Tafinlar 50mg, 120 capsule, Novartis

Indicatii
Melanom

Dabrafenib, administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib, este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutatia BRAF V600 (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Tratamentul adjuvant al melanomului

Dabrafenib in asociere cu trametinib este indicat in tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu melanom de stadiul III, cu mutatie BRAF V600, dupa rezectie completa.

Cancer bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC)

Dabrafenib in asociere cu trametinib este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu cancer bronho-pulmonar altul decat cu celule mici, cu mutatie BRAF V600.

Dozaj
Tratamentul cu dabrafenib trebuie initiat si monitorizat de catre un medic specialist, cu experienta in utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Inaintea tratamentului cu dabrafenib, pacienilor trebuie sa li se confirme prin intermediul unui test validat prezenta mutatiei BRAF V600 la nivelul tumorii.

Nu au fost stabilite eficienta si siguranta dabrafenib la pacientii cu melanom BRAF de tip salbatic sau NSCLC BRAF de tip salbatic. Prin urmare, este interzisa administrarea de dabrafenib la pacientii cu melanom BRAF de tip salbatic sau NSCLC BRAF de tip salbatic (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Doze

Doza recomandata de dabrafenib, administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib, este de 150 mg (doua capsule de 75 mg) de doua ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Doza recomandata de trametinib, administrat in asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o data pe zi.

Durata tratamentului

Tratamentul trebuie continuat pana cand pacientul nu mai prezinta beneficii terapeutice sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile (vezi Tabelul 2). In contextul tratamentului adjuvant al melanomului, pacientii trebuie tratati pentru o perioada de 12 luni daca nu are loc recidiva bolii sau daca nu apare toxicitate inacceptabila.

Doze omise

In cazul omiterii unei doze de dabrafenib, aceasta nu trebuie sa fie administrata daca intervalul de timp pana la urmatoarea doza programata este mai mic de 6 ore.

Daca este omisa o doza de trametinib, cand dabrafenib este administrat in asociere cu trametinib, doza de trametinib trebuie administrata numai daca mai sunt peste 12 ore pana la urmatoarea doza

Modificarea dozei

Capsulele de dabrafenib sunt disponibile in doua versiuni, de 50 mg si 75 mg, pentru o gestionare eficienta a situatiilor in care se impune modificarea dozei.

Gestionarea reactiilor adverse poate necesita reducerea dozei sau intreruperea temporara/oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 si 2).

Modificarea dozei sau intreruperea tratamentului nu este recomandata in cazul reactiilor adverse asociate carcinomului cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) sau unui melanom primar nou aparut (vezi pct. 4.4).

Nu sunt necesare modificari ale dozei in tratamentul uveitei atata timp cat terapiile locale eficace pot controla inflamatia oftalmica. Daca uveita nu raspunde terapiei locale oftalmice, se intrerupe administrarea dabrafenib pana la rezolvarea inflamatei oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doza redusa cu un nivel (vezi pct. 4.4).

Reducerile recomandate ale dozei si recomandarile privind modificarea dozei sunt mentionate in Tabelele 1, respectiv 2.

Tabelul 1 Reduceri recomandate ale dozei

* Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse (CTC-AE) v4.0

Atunci cand reactiile adverse ale unui individ sunt controlate in mod eficient, poate fi luata in considerare o crestere a dozei cu acelasi nivel utilizat si pentru reducerea acesteia. Doza de dabrafenib nu trebuie sa depaseasca 150 mg de doua ori pe zi.

Febra

Daca temperatura unui pacient este 38°C, tratamentul trebuie intrerupt (tratamentul cu dabrafenib, atunci cand este utilizat in monoterapie, si tratamentul cu dabrafenib si trametinib, atunci cand sunt administrate in asociere). In cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, intrerupt la aparitia primului simptom alfebrei. Trebuie initiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avuta in vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orala in cazurile in care administrarea antipireticelor nu este suficienta. Pacientii trebuie evaluati pentru a identifica semnele si simptomele infectiei si, daca este necesar, tratati conform ghidurilor in vigoare (vezi pct. 4.4). Administrarea dabrafenib sau administrarea dabrafenib si trametinib, atunci cand sunt utilizate in asociere, trebuie reluata daca pacientul nu prezinta simptome timp de cel putin 24 de ore, fie (1) cu aceeasi doza, fie (2) cu o treapta terapeutica inferioara a dozei, daca febra este recidivanta si/sau a fost insotita de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arteriala sau insuficienta renala.

Daca apar reactii de toxicitate asociate tratamentului cand dabrafenib este administrat in asociere cu trametinib atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau intrerupte temporar sau definitiv. Cand sunt necesare ajustari ale dozei numai pentru unul dintre cele doua tratamente, exceptiile sunt detaliate mai jos pentru uveita, neoplazii non-cutanate cu mutatie RAS (in principal, legate de dabrafenib), reducerea fractiei de ejectie ventriculara stanga (LVEF), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar al retinei (DEPR) si boala pulmonara interstitiala (BPI)/pneumonita (in principal, legate de trametinib).

Exceptii privind modificarile dozei (in cazurile in care se reduce numai doza uneia dintre terapii) pentru reactii adverse selectate

Uveita

Nu sunt necesare modificari ale dozei in cazul uveitei atata timp cat terapiile locale eficace pot controla inflamatia oculara. Daca uveita nu raspunde la terapia oftalmica locala, administrarea dabrafenib trebuie intrerupta pana la rezolvarea inflamatiei oftalmice, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluata dupa ce este redusa cu o treapta de dozare. Nu este necesara modificarea dozei de trametinib cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Neplazii non-cutanate cu mutatie RAS

Se vor avea in vedere beneficiile si riscurile inainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacientii cu neoplazie non-cutanata, cu mutatie RAS. Nu este necesara modificarea dozei de trametinib cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib.

Scaderea fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS)/Insuficienta ventriculara stanga

Daca dabrafenib este utilizat in asociere cu trametinib si in conditiile unei scaderi absolute de mai mult de 10% a FEVS comparativ cu nivelul de baza si fractia de ejectie este sub limita de jos a normalului (LJN), va rugam sa cititi RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instructiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand este administrat in asociere cu trametinib.

Ocluzia venei retiniene (OVR) si dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (DEPR)

Daca pacientii raporteaza tulburari vizuale noi, cum sunt reducerea vederii centrale, vedere incetosata sau pierderea vederii in orice moment in timpul terapiei combinate cu dabrafenib si trametinib, va rugam sa cititi RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instructiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand este administrat in asociere cu trametinib in cazuri confirmate de OVR sau DEPR.

Boala pulmonara interstitiala (BPI)/Pneumonita

La pacientii suspectati de BPI sau pneumonita, tratati cu dabrafenib in asociere cu trametinib, inclusiv pacientilor care prezinta simptome si semne pulmonare noi sau progresive, incluzand tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurala sau infiltratii, care urmeaza sa fie supuse investigatiilor clinice, va rugam sa cititi RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.2) pentru instructiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand este administrat in asociere cu trametinib in cazurile de BPI sau pneumonita.

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacientii cu insuficienta renala severa, astfel incat nu poate fi stabilita o eventuala necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Dabrafenib trebuie administrat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa cand este administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara o ajustare a dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacientii cu insuficienta hepatica moderata si severa, astfel incat nu poate fi stabilita o eventuala necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Metabolizarea la nivelul ficatului si secretia biliara constituie principalele cai de eliminare a dabrafenib si a metabolitilor sai, astfel incat pacientii cu insuficienta hepatica moderata si severa pot prezenta expunere crescuta. Dabrafenib trebuie sa fie administrat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica moderata si severa cand este administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib.

Grupe speciale de pacienti Pacienti non-caucazieni

Date limitate privind siguranta si eficacitatea dabrafenib la pacientii non-caucazieni. Analiza farmacocinetica populationala nu a evidentiat diferente semnificative privind farmacocinetica dabrafenib intre pacientii asiatici si caucazieni. Nu este necesara ajustarea dozei de dabrafenib la pacientii asiatici.

Varstnici

Nu este necesara o modificare a dozei initiale la pacientii cu varsta mai mare de 65 de ani.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea dabrafenib la copii si adolescenti (mai mici de 18 ani) nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reactii adverse ale dabrafenib care nu au fost observate si la animalele adulte (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Tafinlar este pentru administrare orala. Capsulele trebuie inghitite intregi, cu apa. Acestea nu trebuie mestecate sau deschise si nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilitatii chimice a dabrafenib.

Se recomanda ca dozele de dabrafenib sa fie luate la aceleasi ore in fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore intre doze. Cand dabrafenib si trametinib sunt administrate concomitent, doza zilnica de trametinib trebuie administrata la aceeasi ora in fiecare zi, fie cu doza de dimineata, fie cu doza de seara de dabrafenib.

Dabrafenib trebuie luat cu minimum o ora inaintea unei mese sau la minimum doua ore dupa masa.

Daca pacientul vomita dupa administrarea dabrafenib, nu trebuie sa ia doza din nou, ci doza urmatoare programata.

Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib pentru informatii privind modul de administrare cand este administrat in asociere cu dabrafenib.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Cand dabrafenib este administrat in asociere cu trametinib, trebuie citit RCP-ul trametinib inainte de inceperea tratamentului. Pentru informatii suplimentare privind avertizarile si precautiile privind tratamentul cu trametinib, va rugam sa cititi RCP-ul trametinib.

Testare BRAF V600

Nu au fost stabilite eficienta si siguranta dabrafenib la pacientii cu melanom BRAF de tip salbatic sau NSCLC BRAF de tip salbatic; prin urmare, este interzisa administrarea de dabrafenib la pacientii cu melanom BRAF de tip salbatic sau NSCLC BRAF de tip salbatic (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Dabrafenib administrat in asociere cu trametinib la pacientii cu melanom care au prezentat progresia bolii la administrarea unui inhibitor BRAF

Exista date limitate la pacientii carora li se administreaza o asociere de dabrafenib cu trametinib si la care boala a progresat la administrarea anterioara a unui inhibitor BRAF Aceste date evidentiaza faptul ca eficacitatea asocierii va fi mai mica la acesti pacienti (vezi pct. 5.1). Prin urmare, trebuie avute in vedere alte optiuni de tratament inainte de administrarea in asociere la aceasta categorie de pacienti la care s-au administrat anterior inhibitori BRAF. Nu a fost stabilita succesiunea tratamentelor dupa progresie la administrarea unui inhibitor BRAF.

Neoplazii noi

Pot aparea neoplazii noi, cutanate si non-cutanate, cand dabrafenib este utilizat in monoterapie sau in asociere cu trametinib.

Afectiuni maligne cutanate

Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC)

La pacientii tratati cu dabrafenib, in monoterapie sau in asociere cu trametinib, au fost raportate cazuri de cuSCC (inclusiv keratoacantom) (vezi pct. 4.8). In studiile clinice de faza III, MEK115306 si MEK116513 la pacienti cu melanom inoperabil sau metastatic, cuSCC a aparut la 10% (22/211) dintre pacientii carora li s-a administrat dabrafenib in monoterapie, respectiv la 18% (63/349) dintre pacientii carora li s-a administrat vemurafenib in monoterapie. In grupul de siguranta integrat al pacientilor cu melanom in stadiu metastatic si NSCLC in stadiu avansat, cuSCC a aparut la 2% (19/1076) dintre pacientii carora li s-a administrat dabrafenib in asociere cu trametinib. Timpul median pana la diagnosticarea primei aparitii a cuSCC in studiul MEK115306 a fost de 223 zile (interval de 56 pana la 510 zile) in bratul de tratament in care s-a administrat asocierea si 60 zile (interval de 9 pana la 653 zile) in bratul de tratament in care s-a administrat dabrafenib in mnoterapie. In studiul de faza III, BRF115532 (COMBI-AD), privind tratamentul adjuvant al melanomului, au dezvoltat cuSCC 1% (6/435) dintre pacientii la care s-a administrat dabrafenib in asociere cu trametinib fata de 1% (5/432) dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Timpul median pana la debutul primei aparitii a cuSCC in bratul de tratament in care s-a administrat asocierea din studiul privind tratamentul adjuvant a fost de aproximativ 18 saptamani si de 33 saptamani in bratul la care s-a administrat placebo.

Se recomanda evaluarea dermatologica a tuturor pacientilor inaintea initierii tratamentului cu dabrafenib, lunar pe toata durata acestuia si pana la sase luni dupa incheierea tratamentului impotriva cuSCC. Monitorizarea trebuie sa continue timp de 6 luni dupa intreruperea tratamentului cu dabrafenib sau pana la initierea unui alt tratament antineoplazic.

La pacientii cu cuSCC, solutia este excizia dermatologica si continuarea tratamentului cu dabrafenib sau, daca acesta este administrat in asociere, dabrafenib si trametinib, fara ajustarea dozei. Pacientii trebuie instruiti sa informeze imediat medicul la aparitia oricarei leziuni la nivelul pielii.

Melanom primar, nou aparut

In studiile clinice au fost raportate melanoame primare, nou aparute, la pacientii tratati cu dabrafenib. In studiile clinice privind melanomul in stadiu inoperabil sau metastatic, aceste cazuri au fost identificate in primele 5 luni de tratament cu dabrafenib in monoterapie. Cazurile de melanom primar nou pot fi tratate prin excizie si nu necesita modificarea tratamentului. Monitorizarea pentru leziuni cutanate trebuie sa se realizeze conform modalitatii descrise mai sus pentru cuSCC.

Afectiuni maligne non-cutanate

Experimentele in vitro au demonstrat activarea paradoxala a protein-kinazei activate de mitogen (MAP-kinaza) in celulele BRAF de tip salbatic cu mutatii RAS la expunerea la inhibitorii BRAF.

Acest lucru poate creste riscul de tumori maligne non-cutanate cu expunere la dabrafenib (vezi pct. 4.8), in special cele cu mutatii RAS. In studii clinice, au fost raportate tumori maligne induse de RAS in cazul tratamentului cu inhibitori BRAF (leucemie mielomonocitara cronica si SCC non-cutanat al capului si al gatului) precum si cu dabrafenib in monoterapie (adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al cailor biliare) si cu dabrafenib in asociere cu inhibitorul MEK, trametinib (cancer colorectal, cancer pancreatic).

Inainte de initierea tratamentului pacientilor le trebuie efectuata o examinare a capului si a gatului cu inspectarea vizuala minima a mucoasei orale si palparea ganglionilor limfatici, precum si un examen tomografic computerizat (CT) al toracelui / abdomenului. In timpul tratamentului pacientii trebuie monitorizati clinic adecvat ceea ce include o examinare clinica adecvata a capului si gatului la fiecare fiecare 3 luni si un CT al toracelui / abdomenului la fiecare 6 luni. Examinarea anala si controlul ginecologic (pentru femei) sunt recomandate inainte si la sfarsitul tratamentului sau cand se considera indicat clinic. Trebuie efectuate hemoleucograma completa si analize de biochimie atunci cand este indicata din punct de vedere clinic.

Beneficiile si riscurile trebuie luate in considerare inainte de administrarea dabrafenib la pacientii cu o afectiune maligna anterioara sau concomitenta asociata cu mutatii RAS. Nu este necesara modificarea dozei de trametinib cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib.

Dupa intreruperea tratamentului cu dabrafenib, monitorizarea afectiunilor maligne secundare / recurente non-cutanate trebuie continuata timp de pana la 6 luni sau pana la initierea unei alte terapii anti-neoplazice. Rezultate anormale trebuie gestionate in acord cu practicile clinice.

Hemoragie

Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore si hemoragii letale, au avut loc la pacientii carora li s-a administrat asocierea de dabrafenib cu trametinib (vezi pct. 4.8). Va rugam sa completati RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.4) pentru informatii suplimentare.

Afectare vizuala

In studiile clinice, au fost raportate reactii oftalmologice, inclusiv uveita, iridociclita si irita la pacientii tratati cu dabrafenib in monoterapie si in asociere cu trametinib. Pacientii trebuie monitorizati de rutina pentru detectarea eventualelor semne si simptome (cum sunt tulburari de vedere, fotofobie si dureri la nivelul ochilor) in timpul administrarii tratamentului.

Nu sunt necesare modificari ale dozei atat timp cat terapiile locale eficace pot controla inflamatia oftalmica. Daca uveita nu raspunde terapiei locale oftalmice, se intrerupe administrarea dabrafenib pana la rezolvarea inflamatei oftalmice, apoi se reia administrarea dabrafenib la o doza redusa cu un nivel. Nu este necesara modificarea dozei de trametinib cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib dupa stabilirea diagnosticului de uveita.

Pot aparea DEPR si OVR la administrarea dabrafenib in asociere cu trametinib. Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.4). Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand acesta este administrat in asociere cu trametinib dupa stabilirea diagnosticului de OVR sau DEPR.

Pirexie

A fost raportata febra in studiile clinice efectuate cu dabrafenib administrat in monoterapie si in asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). La 1% dintre pacientii din studiile clinice cu dabrafenib administrat in monoterapie, au fost identificate evenimente febrile neinfectioase, definite ca febra, insotita de rigiditate severa, deshidratare, hipotensiune arteriala si/sau insuficienta renala acuta de origine prerenala la persoanele cu functie renala normala la momentul initial (vezi pct. 4.8). Debutul acestor evenimente febrile neinfectioase grave a fost, in general, in prima luna de administrare a dabrafenib in monoterapie. Pacientii cu evenimente febrile neinfectioase grave au raspuns bine la intreruperea dozei si/sau scaderea dozei si la tratamentul de sustinere.

Incidenta si severitatea febrei sunt crescute la administrarea terapiei combinate. In bratul de tratament in care s-a administrat asocierea terapetica din studiul MEK115306 la pacientii cu melanom inoperabil sau in stadiu metastatic, febra a fost raportata la 57% (119/209) dintre pacienti, din care 7% febra de gradul 3, comparativ cu bratul de tratament in care s-a administrat dabrafenib in monoterapie, 33% (69/211) dintre pacienti raportand febra, din care 2% febra de gradul 3. In studiul BRF113928, de faza II, la pacientii cu NSCLC in stadiu avansat, incidenta si severitatea febrei au crescut usor cand dabrafenib a fost utilizat in asociere cu trametinib (48%, 3% gradul 3) comparativ cu dabrafenib in monoterapie (39%, 2% gradul 3). In studiul de faza III, BRF115532, privind tratamentul adjuvant al melanomului, incidenta si severitatea febrei au fost mai mari in bratul de tratament la care s-a administrat dabrafenib in asociere cu trametinib (67%; 6% Gradul 3/4) comparativ cu bratul de tratament la care s-a administrat placebo (15%; mai putin de 1% Gradul 3).

La pacientii cu melanom inoperabil sau in stadiu metastatic carora li s-a administrat dabrafenib in asociere cu trametinib si la care a aparut febra, aproximativ jumatate din primele aparitii ale febrei au avut loc in prima luna de tratament si aproximativ o treime dintre pacienti au prezentat 3 sau mai multe evenimente.

Tratamentul cu dabrafenib, atunci cand este administrat in monoterapie, si dabrafenib si trametinib, cand sunt administrate in asociere, trebuie intrerupt in cazul in care temperatura pacientului este 38ºC (vezi pct. 5.1). Trebuie initiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avuta in vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orala in cazurile in care administrarea antipireticelor nu este suficienta. Pacientii trebuie evaluati in vederea identificarii eventualelor semne sau simptome ale unei infectii. Tratamentul poate fi reluat imediat ce febra a fost tratata profilactic. In cazul in care febra este asociata cu alte semne sau simptome severe, tratamentul trebuie sa fie reluat prin administrarea unei doze reduse dupa disparitia febrei si conform indicatiilor clinice (vezi sectiunea 4.2).

Scadere FEVS/Insuficienta ventriculara stanga

S-a raportat ca dabrafenib in asociere cu trametinib scade FEVS (vezi pct. 4.8). Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib pentru informatii suplimentare (vezi pct. 4.4). Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand acesta este administrat in asociere cu trametinib.

Insuficienta renala

A fost identificata insuficienta renala la mai putin de 1% dintre pacientii tratati cu dabrafenib in monoterapie si la 1% of dintre pacientii tratati cu dabrafenib in asociere cu trametinib. Cazurile observate au fost, in general, asociate cu febra si deshidratare si au raspuns favorabil la intreruperea administrarii dozei si la masuri generale de sustinere. A fost raportata nefrita granulomatoasa (vezi pct. 4.8). Creatinina serica trebuie monitorizata frecvent in timpul tratamentului. Daca creatinina este crescuta, tratamentul cu dabrafenib trebuie sa fie intrerupt dupa caz. Dabrafenib nu a fost studiat la pacientii cu insuficienta renala (creatinina mai mult de 1,5 x LSN). Prin urmare, se recomanda prudenta in acest context (vezi pct. 5.2).

Evenimente hepatice

Au fost raportate evenimente hepatice adverse in cadrul studiilor clinice cu dabrafenib administrat in asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Se recomanda ca pacientilor la care se administreaza tratamentul cu trametinib sa li se monitorizeze functiile hepatice la fiecare patru saptamani timp de 6 luni dupa inceperea tratamentului cu trametinib. Monitorizarea hepatica poate fi continuata si dupa aceea conform indicatiilor clinice. Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib pentru informatii suplimentare.

Hipertensiune arteriala

S-au raportat cresteri ale tensiunii arteriale asociate cu dabrafenib administrat in asociere cu trametinib, la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala pre-existenta (vezi pct. 4.8). Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib pentru informatii suplimentare.

Boala pulmonara interstitiala (BPI)/Pneumonita

Au fost raportate cazuri de pneumonita sau BPI in studiile clinice cu dabrafenib in asociere cu trametinib. Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib, pct. 4.4, pentru informatii suplimentare. Daca este administrat in asociere cu trametinib atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeasi doza.

Eruptii cutanate tranzitorii

In studiile clinice, au fost observate eruptii cutanate tranzitorii la circa 24% dintre pacienti cand dabrafenib este utilizat in asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 si nu au necesitat intreruperea sau reducerea dozei. Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib, pct. 4.4, pentru informatii suplimentare.

Rabdomioliza

A fost raportata rabdomioliza la pacientii carora li s-a administrat dabrafenib in asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib, pct. 4.4, pentru informatii suplimentare.

Pancreatita

Pancreatita a fost raportata la un procent mai mic de 1% din pacientii tratati cu dabrafenib in monoterapie si in asociere cu trametinib in studiile clinice privind melanomul inoperabil sau in stadiu metastatic si aproximativ 4% dintre pacientii tratati cu dabrafenib in asociere cu trametinib in studiul clinic privind NSCLC. Unul dintre aceste evenimente a aparut in prima zi de administrare a dabrafenib la un pacient cu melanom in stadiu metastatic si a reaparut ca urmare a unei noi incercari la o doza mai redusa. In studiul privind tratamentul adjuvant al melanomului, a fost raportata pancreatita la mai putin de 1% (1/435) dintre pacientii la care s-a administrat dabrafenib in asociere cu trametinib si la niciun pacient dintre cei la care s-a administrat placebo. In cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie sa fie investigate imediat prin teste care sa includa masurarea amilazei si a lipazei serice.

Pacientii trebuie atent monitorizati dupa reluarea tratamentului cu dabrafenib in urma unui episod de pancreatita.

Tromboza venoasa profunda/Embolie pulmonara

Embolia pulmonara sau tromboza venoasa profunda pot aparea cand dabrafenib este administrat in asociere cu trametinib. Daca pacientii prezinta simptome ale emboliei pulmonare sau tromboza venoasa profunda, cum sunt dispnee, durere toracica sau umflare a bratelor sau picioarelor, acestia trebuie sa solicite imediat asistenta medicala. Se va intrerupe definitiv administrarea trametinib si dabrafenib in cazul aparitiei emboliei pulmonare care poate fi letala.

Reactii adverse cutanate grave

In timpul terapiei asociate cu dabrafenib/trametinib, au fost raportate cazuri de reactii adverse cutanate grave (RACG), inclusiv sindromul Stevens-Johnson, si reactie la medicament insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Inainte de inceperea tratamentului, pacientii trebuie sa fie atentionati cu privire la semne si simptome si monitorizati cu atentie cu privire la reactiile cutanate. Daca apar semnele si simptomele RACS, se va intrerupe administrarea dabrafenib si trametinib.

Tulburari gastro-intestinale

Colita si perforatia gastro-intestinala, inclusiv cu evolutie letala, au fost raportate la pacientii la care se administreaza dabrafenib in asociere cu trametinib (vezi pct. 4.8). Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib pentru informatii suplimentare (vezi pct. 4.4).

Sarcoidoza

La unii pacienti tratati cu dabrafenib in asociere cu trametinib au fost raportate cazuri de sarcoidoza, cele mai multe afectand pielea, plamanii, ochii si ganglionii limfatici. In majoritatea cazurilor a fost mentinut tratamentul cu dabrafenib si trametinib. In cazul stabilirii diagnosticarii de sarcoidoza, trebuie avut in vedere un tratament relevant. Este important ca sarcoidoza sa nu fie interpretata eronat ca fiind o progresie a bolii.

Efectele altor medicamente asupra dabrafenib

Dabrafenib este un substrat al enzimelor CYP2C8 si CYP3A4. Asocierea cu inductori potenti ai acestor enzime trebuie evitata pe cat posibil, deoarece acesti agenti pot diminua eficacitatea dabrafenib (vezi pct. 4.5).

Efectele dabrafenib asupra altor medicamente

Dabrafenib este un inductor al enzimelor metabolice, care poate determina o pierdere a eficacitatii multora dintre medicamentele utilizate frecvent (vezi exemplele de la pct. 4.5). Prin urmare, realizarea unei evaluari cu privire la utilizarea medicamentului (EUM) este esentiala inainte de inceperea tratamentului cu dabrafenib. In general, utilizarea dabrafenib concomitent cu medicamente care constituie substraturi sensibile ale anumitor enzime metabolice sau transportori (vezi pct. 4.5) trebuie evitata, in eventualitatea in care monitorizarea eficacitatii si ajustarea dozei nu sunt posibile.

Administrarea concomitenta a dabrafenib cu warfarina determina scaderea ratei de expunere a warfarinei. Atunci cand dabrafenib este administrat concomitent cu warfarina si la intreruperea tratamentului cu dabrafenib, este necesara precautie si trebuie avuta in vedere monitorizarea INR (raportul normalizat international) suplimentara (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta a digoxinei cu dabrafenib poate determina scaderea expunerii digoxinei. Este necesara prudenta si se recomanda monitorizarea suplimentara a digoxinei cand digoxina (substrat transportor) este utilizata concomitent cu dabrafenib si la intreruperea tratamentului cu dabrafenib (vezi pct. 4.5).

Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra dabrafenib

Dabrafenib este un substrat al enzimelor metabolice CYP2C8 si CYP3A4, iar metabolitii sai activi hidroxi-dabrafenib si desmetil-dabrafenib sunt substraturi ale CYP3A4. Prin urmare, este posibil ca medicamentele care constituie inhibitori sau inductori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 sa creasca, respectiv sa diminueze concentratiile de dabrafenib. Atunci cand este posibil, se recomanda utilizarea unor agenti alternativi concomitent cu administrarea de dabrafenib. Este necesara precautie atunci cand dabrafenib este administrat impreuna cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodona, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir). Evitati asocierea dabrafenib cu inductori puternici ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital sau sunatoare (Hypericum perforatum)).

Administrarea de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4) 400 mg o data pe zi in asociere cu dabrafenib 75 mg de doua ori pe zi, a determinat o crestere cu 71% a valorilor ASC ale dabrafenib si o crestere cu 33% a valorilor Cmax ale dabrafenib, in raport cu administrarea de dabrafenib 75 mg de doua ori pe zi in monoterapie. Administrarea concomitenta a dus la cresterea valorilor ASC ale hidroxi-dabrafenib si desmetil-dabrafenib (cresteri cu 82% si respectiv 68%). O scadere cu 16% a ASC a fost observata pentru carboxi-dabrafenib.

Administrarea de gemfibrozil (un inhibitor al CYP2C8) 600 mg de doua ori pe zi, in asociere cu dabrafenib 75 mg de doua ori pe zi, a determinat o crestere cu 47% a valorilor ASC ale dabrafenib, dar nu a modificat valorile Cmax ale dabrafenib in raport cu administrarea de dabrafenib 75 mg de doua ori pe zi in monoterapie. Gemfibrozil nu a avut efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la metabolitii dabrafenibului (13%).

Administrarea de rifampicina (un inductor al CYP3A4/CYP2C8) 600 mg o data pe zi, in asociere cu dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi, a determinat, la administrarea repetata a dozei, o scadere a valorilor Cmax (27%) si ASC (34%) ale dabrafenib. Nu s-a observat nicio modificare relevanta a ASC pentru hidroxi-dabrafenib. A existat o crestere a ASC cu 73% pentru carboxi-dabrafenib si o scadere a ASC cu 30% pentru desmetil-dabrafenib.

Administrarea concomitenta de doze repetate de dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi si medicamentul care determina cresterea pH-ului, rabeprazol 40 mg o data pe zi, a determinat o crestere cu 3% a ASC si o scadere cu 12% a Cmax dabrafenib. Aceste modificari ale ASC si Cmax ale dabrafenib nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu se anticipeaza ca medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonisti ai receptorilor H2, antacide) sa reduca biodisponibilitatea dabrafenib.

Efectele dabrafenib asupra altor medicamente

Dabrafenib este un inductor enzimatic care accelereaza sinteza enzimelor cu rol in metabolismul medicamentelor, inclusiv CYP3A4, CYP2Cs si CYP2B6 si care poate accelera sinteza proteinelor transportatoare. Acest lucru are ca efect reducerea concentratiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste enzime si poate afecta unele medicamente transportate. Reducerea concentratiilor plasmatice poate determina pierderea sau diminuarea efectelor clinice ale medicamentelor respective. Exista, de asemenea, riscul de formare a unei proportii mari de metaboliti activi ai acestor medicamente. Printre enzimele care pot fi induse se numara CYP3A la nivelul ficatului si intestinului, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 si enzimele UGT (enzime responsabile de procesul de glucuronoconjugare). Proteina transportoare Pgp, precum si alte proteine transportoare, ca de exemplu MRP-2 pot fi, de asemenea, induse. Inductia OATP1B1/1B3 si BCRP nu se bazeaza pe observatii dintr-un studiu clinic privind rosuvastatina.

In vitro, dabrafenib a generat cresteri ale CYP2B6 si CYP3A4 in functie de doza. In cadrul unui studiu clinic care a evaluat interactiunea medicamentelor, valorile Cmax si ASC ale midazolam administrat oral (un substrat al CYP3A4) au scazut cu 47%, respectiv 65% la administrarea concomitenta cu o doza repetata de dabrafenib.

Administrarea de dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi in asociere cu warfarina, a determinat o scadere a valorilor ASC ale S- si R-warfarinei cu 37% si respectiv 33% comparativ cu administrarea de warfarina in monoterapie. Valorile Cmax ale S- si R-warfarinei au crescut cu 18% si respectiv 19%.

Pot aparea interactiuni cu numeroase medicamente eliminate prin metabolizare sau printr-un mecanism de transport activ. In cazul in care efectul terapeutic al acestora are o importanta majora pentru pacient si nu pot fi efectuate ajustari usoare ale dozei pe baza monitorizarii eficacitatii sau a concentratiilor plasmatice, administrarea acestor medicamente trebuie evitata sau acestea trebuie administrate cu precautie. Se presupune ca riscul leziunilor hepatice dupa administrarea de paracetamol este mai mare la pacientii carora li se administreaza concomitent inductori enzimatici.

Se estimeaza ca numarul medicamentelor afectate este ridicat, cu toate ca amploarea interactiunii variaza de la un medicament la altul. Grupele de medicamente care pot fi afectate includ, dar fara a se limita la:

• Analgezice (de exemplu, fentanil, metadona)
• Antibiotice (de exemplu, claritromicina, doxicilina)
• Medicamente antineoplazice (de exemplu, cabazitaxel)
• Anticoagulante (de exemplu, acenocumarol, warfarina, vezi pct. 4.4)
• Antiepileptice (de exemplu, carbamazepina, fenitoina, primidona, acid valproic)
• Antipsihotice (de exemplu, haloperidol)
• Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)
• Glicozide cardiace (de exemplu, digoxina, vezi pct. 4.4)
• Corticosteroizi (de exemplu, dexametazona, metilprednisolon)
• Antivirale HIV (de exemplu, amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
• Contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6)
• Hipnotice (de exemplu, diazepam, midazolam, zolpidem)
• Imunosupresoare (de exemplu, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
• Statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, atorvastatina, simvastatina)

Cel mai probabil, inductia apare dupa 3 zile de la repetarea dozei de dabrafenib. La intreruperea tratamentului cu dabrafenib, inductia enzimatica dispare treptat, concentratiile de enzime sensibile CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 si CYP2C19, UDP glucuronoziltransferaza (UGT) si substraturile pentru transportori (de exemplu, Pgp sau MRP-2) pot creste, iar pacientii trebuie atent monitorizati in privinta toxicitatii si poate fi necesara ajustarea dozei acestor medicamente.

In vitro, dabrafenib este un inhibitor al CYP3A4 pe baza de mecanism. Prin urmare, in primele zile de tratament poate fi observata o inhibare tranzitorie a CYP3A4.

Efectele dabrafenib asupra sistemelor transportoare de substanta

In vitro, dabrafenib este un inhibitor al polipeptidei anionice organice transportoare (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 si BCRP. In urma administrarii concomitente a unei doze unice de rosuvastatina (substrat al OATP1B1, OATP1B3 si BCRP) in asociere cu o doza repetata de dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi, la 16 pacienti, Cmax al rosuvastatinei a crescut de 2,6 ori, in timp de ASC a prezentat o modificare minima (crestere 7%). Este improbabil ca Cmax crescuta a rosuvastatinei sa prezinte relevanta clinica.

Administrarea concomitenta cu trametinib

Administrarea concomitenta a dozelor repetate de trametinib 2 mg o data pe zi si dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi nu a dus la modificari semnificative din punct de vedere clinic ale Cmax si ASC ale trametinib sau dabrafenib, cu cresteri de 16, respectiv 23% ale Cmax si ASC ale dabrafenib. A fost estimata o crestere minora a biodisponibilitatii trametinib, care a corespuns unei scaderi a ASC de 12%, cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, un inductor CYP3A4, utilizand o analiza farmacocinetica populationala.

Cand dabrafenib este administrat concomitent cu trametinib, se vor avea in vedere recomandarile din interactiunile privind medicamentul de la pct. 4.4 si 4.5 din RCP-urile dabrafenib si trametinib.

Efectele alimentelor asupra dabrafenib

Dabrafenib, administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib, trebuie sa fie administrat pacientilor cu cel putin o ora inainte sau cu cel putin 2 ore dupa masa din cauza efectului alimentelor asupra absorbtiei acestuia (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficiente in timpul tratamentului si timp de 2 saptamani dupa intreruperea administrarii dabrafenib si timp de 16 saptamani de la ultima doza de trametinib cand este administrat in asociere cu dabrafenib. Dabrafenib poate scadea eficacitatea contraceptivelor hormonale orale sau a oricaror contraceptive hormonale sistemice; prin urmare, se recomanda utilizarea unei metode alternative eficace de contraceptie (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu exista date privind utilizarea dabrafenib de catre femeile gravide. Studiile pe animale au demonstrat toxicitate reproductiva si toxicitate in dezvoltarea embriofetala, inclusiv efecte teratogenice (vezi pct. 5.3). Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decat daca beneficiul posibil pentru mama depaseste riscul posibil pentru fat. In cazul in care pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie sa fie informata cu privire la riscurile potentiale pentru fat. Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.6) cand acesta este utilizat in asociere cu trametinib.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca dabrafenib se excreta in laptele uman. Deoarece multe medicamente se excreta in laptele uman, nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru mama, trebuie luata fie decizia intreruperii alaptarii, fie a intreruperii tratamentului cu dabrafenib.

Fertilitatea

Nu exista date privind fertilitatea la om privind dabrafenib, administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib. Dabrafenib poate afecta fertilitatea la barbati si femei, luand in considerare faptul ca in cadrul studiilor pe animale au fost raportate reactii adverse la nivelul organelor de reproducere atat la masculi, cat si la femele (vezi pct. 5.3). Pacientii barbati, care iau dabrafenib in monoterapie sau in asociere cu trametinib, trebuie informati cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibila. Va rugam sa cititi RCP-ul trametinib (vezi pct. 4.6) cand acesta este utilizat in asociere cu trametinib.

Condus auto
Dabrafenib are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie sa se tina cont de starea clinica a pacientului si de profilul reactiilor adverse al dabrafenib atunci cand este evaluata capacitatea pacientului de a efectua actiuni ce necesita aptitudini de judecata, motrice sau cognitive. Pacientii trebuie informati referitor la potentialul de a prezenta fatigabilitate sau probleme oculare, care pot fi un motiv pentru a nu desfasura astfel de activitati.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta dabrafenib administrat in monoterapie se bazeaza pe un grup de siguranta integrat din cinci studii clinice, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2),

BRF113220 si BRF112680, care au inclus 578 de pacienti cu melanom cu mutatie BRAF V600, inoperabil sau metastatic, tratati cu dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi. Cele mai frecvente reactii adverse (RA) (incidenta 15%) raportate la dabrafenib sunt hiperkeratoza, cefalee, pirexie, artralgie, oboseala, greata, papilom, alopecie, eruptie cutanata tranzitorie si varsaturi.

Siguranta dabrafenib administrat in asociere cu trametinib a fost evaluata in grupul de siguranta integrat, ce a cuprins 1076 pacienti cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutatie BRAF V600, melanom de stadiu III, cu mutatie BRAF V600, dupa rezectie completa (tratament adjuvant), si NSCLC in stadiu avansat, tratati cu dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi si trametinib 2 mg o data pe zi. Dintre acesti pacienti, 559 au fost tratati cu combinatia pentru melanom cu mutatie BRAF V600 in doua studii randomizate de faza III, MEK115306 (COMBI-d) si MEK116513(COMBI-v), 435 au fost tratati cu combinatia de tratament adjuvant de stadiul III pentru melanom cu mutatie BRAF V600, melanom cu mutatie dupa rezectie completa intr-un studiu randomizat, de faza III, BRF115532 (COMBI-AD) si 82 au fost tratati cu combinatia pentru NSCLC cu mutatie BRAF V600, intr-un studiu cu mai multe cohorte, nerandomizat, de faza II, BRF113928 (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta 20%) pentru dabrafenib in asociere cu trametinib au fost febra, fatigabilitate, greata, frisoane, cefalee, diaree, varsaturi, artralgie si eruptii cutanate tranzitorii.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate sunt prezentate mai jos utilizand clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe si frecventa de aparitie, utilizand conventia urmatoare: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (1/1000 si mai putin de 1/100), rare (1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei categorii de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii.

Tabelul 3 Reactii adverse raportate in grupul de siguranta integrat la care s-a administrat dabrafenib in monoterapie in studiile BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 si BRF112680 (n=578)

a Profilul de siguranta rezultat din MEK116513 este, in general, similar cu cel rezultat din MEK115306, cu urmatoarele exceptii: 1) Urmatoarele reactii adverse sunt incluse intr-o categorie mai mare de frecventa comparativ cu MEK115306: spasme musculare (foarte frecvent); insuficienta renala si limfedem (frecvent); insuficienta renala acuta (mai putin frecvente); 2) Urmatoarele reactii adverse au aparut in MEK116513, dar nu si in MEK115306: insuficienta cardiaca, disfunctie ventriculara stanga, boala pulmonara intestitiala (mai putin frecvent). 3) Urmatoarele reactii adverse au aparut in MEK116513 si BRF115532, dar nu si in MEK115306 si BRF113928: rabdomioliza (mai putin frecvente)

b Carcinom celular cutanat scuamos (cu SCC): SCC, SCC cutanat, SCC in situ (boala Bowen) si keratoacantom

c Papilom, papilom cutanat

d Melanom malign, melanom malign metastatic si melanom superficial extins, de stadiu III

e Include hipersensibilitate la medicamente

f Hemoragie cu diverse localizari, inclusiv hemoragie intracraniana si hemoragie letala

g Durere la nivelul superior si inferior al abdomenului

h Eritem, eritem generalizat

i Spasme musculare, rigiditate musculoscheletica

Descrierea reactiilor adverse selectate

Carcinom cutanat cu celule scuamoase

Pentru dabrafenib administrat in monoterapie in studiul MEK115306, carcinomul cutanat cu celule scuamoase (inclusiv cel clasificat drept subtipul keratoacantom sau keratoacantom mixt) a aparut la 10% dintre pacienti si aproximativ 70% dintre evenimente au aparut in primele 12 saptamani de tratament, cu un timp median pana la debut de 8 saptamani. In grupul de siguranta integrat la care s-a administrat dabrafenib in asociere cu trametinib, 2% dintre pacienti au dezvoltat cuSCC si evenimentele au aparut mai tarziu decat in cazul administrarii dabrafenib in monoterapie, cu un timp median pana la debut de 18-31 saptamani. Toti pacientii tratati cu dabrafenib in monoterapie sau in asociere cu trametinib, care au prezentat cuSCC, au continuat tratamentul fara modificarea dozei.

Melanom primar, nou aparut

In studiile clinice cu dabrafenib, administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib, au fost raportate melanoame primare, nou aparute, in studiile privind melanomul. Aceste cazuri au fost tratate prin excizie si pacientii au continuat tratamentul fara ajustarea dozei (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate cazuri de melanom primar nou aparut in studiul privind NSCLC, de faza II (BRF113928).

Tumoare maligna non-cutanata

Activarea MAP-kinazei in celulele BRAF de tip salbatic expuse la inhibitori BRAF poate creste riscul de tumori maligne non-cutanate, inclusiv cele cu mutatii RAS (vezi pct. 4.4). Tumori maligne

non-cutanate au fost raportate la mai putin de 1% (8/1076) in grupul de siguranta integrat la care s-a administrat dabrafenib in monoterapie si la 1%