Sintrom 4mg, 20 comprimate, Novartis

Indicatii
Tratamentul si profilaxia bolilor tromboembolice.

Dozaj
Doze
Populatia generala tinta

Sensibilitatea la anticoagulante prezinta variantii inter-individuale si, de asemenea, se poate modifica pe parcursul tratamentului. De aceea, este necesara efectuarea periodica a timpului protrombinei (TP)/International Normalized Ratio (INR) si adaptarea dozelor pacientului in functie de rezultate. In lipsa acestei posibilitati, Sintrom nu trebuie folosit.
Sintrom trebuie administrat in priza unica zilnica.
Pentru adaptarea dozei la diferite stari clinice, vezi, de asemenea, pct. 4.4 si pct. 4.5.

Doza initiala
Doza de Sintrom trebuie individualizata. Daca valoarea TP/INR inainte de inceperea tratamentului se situeaza in intervalul normal, doza initiala recomandata de Sintrom este intre 2 mg pe zi si 4 mg pe zi fara administrarea unei doze de atac. De asemenea, tratamentul poate fi inceput cu doze de atac, de obicei 6 mg in prima zi, urmata de 4 mg in cea de-a doua zi.

Daca valoarea TP/INR inainte de inceperea tratamentului este anormala, tratamentul trebuie inceput cu precautie.
Pacientii varstnici (≥ 65 ani), pacientii cu boala hepatica sau insuficienta hepatica severa cu congestie hepatica sau pacientii malnutriti pot necesita doze mai mici in timpul initierii tratamentului si pe perioada de intretinere (vezi pct. 4.4).

Trebuie determinata zilnic valoarea TP/INR incepand cu a doua sau a treia doza de Sintrom si pana cand status-ul coagularii este stabilizat in intervalul-tinta. Ulterior, intervalul dintre teste poate fi extins, in functie de gradul de stabilitate a rezultatelor TP/INR. Se recomanda ca probele de sange pentru analizele de laborator sa fie recoltate de fiecare data in acelasi moment al zilei.

Tratamentul de intretinere si testele de coagulare:
Doza de intretinere difera de la pacient la pacient si faptul ca este adecvata trebuie verificat individual pe baza valorilor TP/INR. Raportul TP/INR trebuie determinat periodic, de exemplu o data pe luna.

De obicei, dozele de intretinere variaza intre 1 si 8 mg pe zi, in functie de pacient, boala de baza, indicatia clinica si intensitatea dorita a anticoagularii.

In functie de indicatia clinica, intensitatea optima a anticoagularii sau intervalul tinta este situat in general intre valori ale INR de 2,0 si 3,5 (vezi tabelul 1). In anumite cazuri, pot fi necesare valori INR mai mari, de pana la 4,5.

Tabelul 1 INR recomandat* pentru tratament anticoagulant oral

Intreruperea tratamentului
In general, tratamentul cu Sintrom poate fi intrerupt fara a fi nevoie de reducerea treptata a dozelor. Cu toate acestea, s-a observat in cazuri extrem de rare si la anumiti pacienti cu risc crescut (de exemplu dupa infarct miocardic) aparitia „hipercoagulabilitatii de rebound”. La acesti pacienti, intreruperea tratamentului anticoagulant trebuie sa fie realizata gradual.

Doze uitate
Efectul anticoagulant al Sintrom persista mai mult de 24 ore. Daca pacientul uita sa administreze doza prescrisa de Sintrom la ora programata, doza trebuie administrata cat mai curand posibil in aceeasi zi. Pacientul nu trebuie sa administreze doza uitata prin dublarea dozei zilnice pentru a compensa dozele uitate, dar trebuie sa ceara sfatul medicului.
Trecerea de la tratamentul cu heparina la anticoagulant oral
In situatii clinice care necesita o anticoagulare rapida se prefera tratamentul initial cu heparina deoarece efectul anticoagulant al Sintrom este intarziat. Trecerea de la tratamentul cu heparina la Sintrom poate incepe concomitent cu tratamentul cu heparina sau poate fi intarziata, in functie de starea clinica. Pentru a asigura anticoagulare continua, este recomandata continuarea prescrierii tratamentului cu heparina timp de minimum 4 zile dupa inceperea tratamentului cu Sintrom si continuarea tratamentului cu heparina pana cand INR se situeaza in intervalul-tinta timp de cel putin doua zile consecutive. In timpul fazei de tranzitie este necesara monitorizarea atenta a anticoagularii.

Tratamentul in timpul interventiilor stomatologice si chirurgicale
Pacientii care utilizeaza Sintrom si care sunt supusi unei interventii chirurgicale sau unor proceduri invazive necesita o supraveghere atenta a coagularii. In anumite situatii, de exemplu cand zona de operare este limitata si accesibila pentru a permite utilizarea eficienta a procedurilor locale pentru hemostaza, procedurile stomatologice sau procedurile chirurgicale minore pot fi efectuate in timpul anticoagularii continue fara risc exagerat de hemoragie. Decizia pentru intreruperea Sintrom, chiar si pentru o scurta perioada de timp, trebuie sa aiba atent in vedere riscurile si beneficiile individuale. Introducerea tratamentului anticoagulant cumulativ, de exemplu cu heparina trebuie sa se bazeze pe evaluarea atenta a riscurilor probabile de tromboembolism si hemoragie.

Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Nu se recomanda utilizarea Sintrom la pacientii cu insuficienta renala severa din cauza riscului crescut de hemoragie. Trebuie avuta grija la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (vezi pct. 4.3, pct. 4.4 si pct. 5).

Insuficienta hepatica
Nu se recomanda utilizarea Sintrom la pacientii cu insuficienta hepatica severa din cauza riscului crescut de hemoragie. Trebuie avuta grija la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.3, pct. 4.4 si pct. 5).

Utilizarea la copii
Experienta cu anticoagulantele orale, inclusiv acenocumarolul, la copii ramane limitata. Se recomanda prudenta si monitorizarea mai frecventa a timpului protrombinei si INR (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la varstnici (≥65 ani)
Pacientii varstnici pot necesita doze initiale si de intretinere mai mici. Se recomanda prudenta si o monitorizare mai frecventa a timpului de protrombina si a INR-ului (vezi pct. 4.4 si pct.5).

Mod de administrare
Doza zilnica trebuie luata intotdeauna in acelasi moment al zilei. Comprimatul trebuie inghitit intreg, cu un pahar cu apa.

Contraindicații

• Hipersensibilitate lasubstanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Sarcina.
• Incapacitatea de cooperare a pacientului și pacienţi nesupravegheaţi (de exemplu pacienţi senili nesupravegheaţi, alcoolici și pacienți cu tulburări psihice).
• De asemenea, Sintrom este contraindicat în stările în care riscul de hemoragie este mai mare decât beneficiul clinic posibil, de exemplu:
• Diateze hemoragice și/sau discrazii sanguine hemoragice.
• Imediat înaintea sau ulterior intervenţiilor chirurgicale la nivelul sistemului nervos central, precum și al ochiului sau intervenţii intens traumatizante care implică expunerea extinsă a ţesuturilor.
• Ulcere peptice sau hemoragii gastro-intestinale, urogenitale, ale aparatului respirator, precum şi hemoragii vasculare cerebrale, pericardită acută, revărsat pericardic, endocardite bacteriene.
• Hipertensiune arterială severă.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Insuficienţă renală severă.
• Activitate fibrinolitică crescută după intervenţii chirurgicale la nivel pulmonar, la nivelul prostatei, la nivelul uterului.

Atentionari
Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata se impune o atentie deosebita, deoarece sinteza factorilor de coagulare poate fi alterata sau poate exista o disfunctie plachetara asociata (vezi, de asemenea, pct. 4.2 si pct. 5).

Insuficienta renala

Din cauza posibilitatii de acumulare a metabolitilor in cazul functiei renale afectate, se recomanda precautie la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. (vezi si pct. 4.2 si pct. 5)

Insuficienta cardiaca

In cazul insuficientei cardiace severe este necesara stabilirea unei scheme de tratament foarte precaute, deoarece activarea sau gama-carboxilarea factorilor de coagulare poate fi redusa in prezenta congestiei hepatice (vezi, de asemenea, pct. 4.2). Cu toate acestea, dupa compensarea disfunctiei hepatice, poate fi necesara cresterea dozei.

Tulburari hematologice

Trebuie exercitata precautie la pacientii cu deficienta cunoscuta sau suspectata (de exemplu sangerare anormala dupa ranire) de proteina C sau S (vezi pct. 4.8).

Calcifilaxie

Calcifilaxia este un sindrom rar de calcificare vasculara cu necroza cutanata, asociata cu un grad mare de mortalitate. Afectiunea este observata, in principal, la pacientii cu boala renala in stadiu terminal care efetueaza sedinte de hemodializa sau la pacientii cu factori de risc cunoscuti, de exemplu deficit de proteina C sau S, hiperfosfatemie, hipercalcemie sau hipoalbuminemie. La pacientii carora li s-au administrat antagonisti ai vitaminei K, inclusiv Sintrom, au fost raportate cazuri rare de calcifilaxie si in absenta bolii renale. In cazul diagnosticarii calcifilaxiei, trebuie sa se inceapa tratamentul adecvat si sa se ia in considerare oprirea tratamentului cu Sintrom.

Hemoragie

Sintrom poate provoca hemoragii majore (inclusiv soc hemoragic si hipovolemic) sau letale. Factorii de risc pentru sangerare includ intensitate crescuta a anticoagularii (INR> 4,0), varsta ≥ 65 ani, istoric de INR cu variabilitate ridicata, istoric de hemoragie gastrointestinala, hipertensiune arteriala, boala cerebrovasculara, boala cardiaca grava, anemie, nepoplasm malign, traumatisme, insuficienta renala,

medicamente concomitente (vezi pct. 4.5 Interactiuni) si durata lunga a tratamentului cu Sintrom. Monitorizarea periodica a INR trebuie efectuata la toti pacientii tratati.

Grupe speciale de pacienti

La copii, adolescenti si varstnici, (≥65 ani), se recomanda prudenta si o monitorizare mai frecventa a timpului de protrombina si a INR-ului (vezi, de asemenea, pct. 4.2).

Alte situatii

In afectiunile sau bolile care determina legarea acenocumarolului in proportie redusa de proteinele plasmatice (de exemplu tireotoxicoza, tumori, boli renale, infectii, inflamatii), este necesara administrarea Sintrom sub stricta supraveghere medicala.

Bolile ce afecteaza absorbtia gastro-intestinala pot modifica efectul anticoagulant al Sintrom.

In timpul tratamentului anticoagulant, injectiile intramusculare pot determina hematoame, motiv pentru care trebuie evitata aceasta cale de administrare. Pe de alta parte, injectiile subcutanate sau intravenoase nu conduc la aparitia acestor complicatii.

Scurtarea timpului de protrombina impusa de interventii diagnostice sau terapeutice (de exemplu angiografie, punctie lombara, interventii chirurgicale minore, extractii dentare) trebuie realizata cu mare prudenta.

Comprimatele de Sintrom contin lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Exista multe interactiuni posibile intre derivatii cumarinici si alte medicamente. Mecanismele implicate in aceste interactiuni sunt: tulburarile de absorbtie, inhibarea sau activarea sistemului enzimatic de metabolizare (in principal CYP2C9, vezi, de asemenea, pct. 5.2) si scaderea cantitatii de vitamina K necesara gama-carboxilarii factorilor de coagulare. Este important de notat ca anumite medicamente pot interactiona prin mai mult decat un mecanism. Desi numai un numar limitat de interactiuni au semnificatie, orice tratament concomitent prezinta riscul unei interactiuni. De aceea, este necesara supravegherea atenta, regulata (de 2 ori pe saptamana) a timpilor de coagulare in cazul prescrierii oricarui tratament in asociere cu Sintrom sau la intreruperea unui medicament administrat concomitent.

Interactiuni care nu recomanda utilizarea concomitenta Efectele altor medicamente asupra acenocumarolului

Urmatoarele medicamente potenteaza activitatea anticoagulanta a acenocumarolului si/sau modifica hemostaza, crescand astfel riscul de aparitie a hemoragiei:

• heparina, (cu exceptia situatiilor care necesita anticoagulare rapida; vezi pct. 4.2),
• inhibitori ai agregarii plachetare cum sunt acid salicilic si derivatii sai (de exemplu acidul acetilsalicilic, acidul para-aminosalicilic, diflunisalul), clopidogrel, ticlopidin,
• fenilbutazona si alti derivati pirazolonici (de exemplu sulfinpirazona) si alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene incluzand inhibitorii ciclooxigenazei 2 (de exemplu celecoxib),

Astfel, utilizarea Sintrom cu aceste substante nu este recomandata. Cand Sintrom este prescris in asociere cu aceste medicamente trebuie efectuate mai frecvent testele de coagulare.

Cresterea INR a fost raportata la pacientii care au luat glucozamina si antagonisti ai vitaminei K orale. Prin urmare, pacientii tratati cu antagonisti ai vitaminei K cu administrare orala trebuie monitorizati indeaproape la momentul initierii sau incheierii tratamentului cu glucozamina

Interactiuni de luat in considerare

Urmatoarele medicamente pot potenta efectul anticoagulant al acenocumarolului: allopurinol, steroizi anabolizanti, androgeni, antiaritmice (de exemplu amiodarona, chinidina), antibiotice (de exemplu amoxicilina, cefalosporine de generatia a doua si a treia, cloramfenicol, eritromicina, fluorochinolone, neomicina, tetracicline), cimetidina, disulfiram, acid etacrinic, fibrati (de exemplu acid clofibric), glucagon, derivati imidazolici (de exemplu metronidazol si miconazol administrat chiar si local), paracetamol, inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei ISRS (de exemplu citalopram, fluoxetina, sertralina), statine (de exemplu fluvastatina, atorvastatina, simvastatina), sulfonamide incluzand cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim), sulfoniluree (cum sunt tolbutamida si clorpropamida), hormoni tiroidieni (inclusiv dextrotiroxina), tamoxifen, tramadol, inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu, omeprazol), activatori de plasminogen (de exemplu, urokinaza, streptokinaza si alteplaza), inhibitori ai trombinei (de exemplu, argatroben), agenti prokinetici (de exemplu, cisaprida), antiacide (de exemplu, hidroxid de magneziu) si viloxazin, vitamina E, corticosteroizi (de exemplu, metilprednisolon, prednison), si inhibitori ai CYP2C9.

Urmatoarele medicamente pot diminua efectul anticoagulant al acenocumarolului: aminoglutetimide, medicamente antineoplazice (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbiturice (de exemplu fenobarbital), carbamazepina, colestiramina (vezi pct. 4.9), inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir, nelfinavir), griseofulvina, anticonceptionale orale, rifampicina, sunatoarea (Hypericum perforatum) (aceasta interactiune a fost descrisa pentru warfarina si fenprocumona si nu poate fi exclusa pentru acenocumarol).

Inductorii CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4 pot scadea efectul anticoagulant al acenocumarolului.

Deoarece nici severitatea, nici semnele precoce de interactiune nu pot fi prevazute, pacientii tratati cu Sintrom si in special cei cu disfunctii hepatice nu trebuie sa consume alcool etilic.

Componente ale alimentelor cu continut ridicat de vitamina K

Alimentele cu continut ridicat de vitamina K pot diminua efectele acenocumarolului.

Efectele Acenocumarol asupra altor medicamente

In timpul tratamentului concomitent cu derivati hidantoinici (cum este fenitoina), concentratia plasmatica a hidantoinei poate creste.

Sintrom poate potenta efectul hipoglicemic al derivatilor de sulfoniluree.

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente in timpul tratamentului cu Sintrom.

Sarcina

Utilizarea Sintrom ca si a altor derivati cumarinici se poate asocia cu malformatii congenitale ale embrionului. Astfel, Sintrom este contraindicat in timpul sarcinii (vezi si pct. 4.3).

Alaptarea

Desi Sintrom se elimina in lapte, cantitatile din lapte sunt mici si, de obicei, reactiile adverse la nou nascut nu sunt de asteptat.

Decizia de alaptare trebuie evaluata cu atentie si poate include teste de coagulare si evaluarea status-ului vitaminei K la nou nascuti inainte de sfatuirea femeilor sa alapteze. Femeile care alapteaza si sunt tratate cu Sintrom trebuie monitorizate cu atentie pentru a se asigura ca valorile recomandate ale TP/INR nu sunt depasite.

In cazul alaptarii, noului nascut trebuie sa i se administreze profilactic 1 mg vitamina K1 pe saptamana.

Fertilitatea

Nu exista date disponibile privind utilizarea Sintrom si efectul sau asupra fertilitatii la om.

Condus auto
Sintrom nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacții adverse
Reacţiile adverse (Tabelul 2) sunt enumerate în conformitate cu recomandările clasificării MedDRA (14.0) pe sisteme, aparate şi organe. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus categoria corespondentă de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100, <1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000, <1/100); rare (> 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând raportări izolate.

Hemoragie

Hemoragiile cu diverse localizări reprezintă reacţii adverse asociate frecvent cu Sintrom, apariţia lor fiind în funcţie de doză, vârsta pacientului, natura bolii de bază (dar nu şi de durata tratamentului).

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare:

Tulburări vasculare

Frecvente:

Foarte rare:

Tulburări gastro-intestinale

Rare:

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare:

Hipersensibilitate (de exemplu urticarie, erupţii cutanate)

Hemoragie Vasculită

Scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături Leziuni hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare: Alopecie

Foarte rare: Necroză cutanată* (hemoragică) Cu frecvență „necunoscută” Calcifilaxie

Tabelul 2 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse la medicament

*De obicei, asociată cu deficienţă congenitală a proteinei C sau cofactorul ei, proteina S

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Chiar daca doza administrata – care poate fi mare – nu este, de obicei, periculoasa, utilizarea indelungata a unor doze zilnice mai mari decat cele terapeutice duce la aparitia manifestarilor clinice de supradozaj.

Semne si simptome

Debutul si severitatea simptomelor depind de sensibilitatea individuala la anticoagulante orale, severitatea supradozajului si durata administrarii.

Hemoragia este principalul semn al intoxicarii cu medicamente anticoagulante orale. Cele mai frecvente simptome sunt: hemoragie cutanata (80%), hematurie (52%), hematoame, hemoragie gastro-intestinala, hematemeza, hemoragii uterine, epistaxis, sangerari gingivale si hemoragii la nivelul articulatiilor.

Testele de laborator releva valori foarte crescute ale TP/INR, prelungirea marcata a timpului de recalcifiere sau a timpului de tromboplastina si perturbarea gama-carboxilarii factorilor II, VII, IX, X.

Tratament

Necesitatea sau oportunitatea tratamentului cu sirop de ipeca, lavaj gastric suplimentar administrarii de carbune activat si colestiramina este controversata. Beneficiile acestor tratamente trebuie evaluate impreuna cu riscul de hemoragie pentru fiecare pacient.

Masuri de urgenta si de sustinere

In situatii de urgenta provocate de hemoragie severa, la orice valori ale INR, factorii de coagulare pot fi adusi la normal prin administrarea de sange integral proaspat sau plasma proaspata inghetata, concentrat complex de protrombina sau factor recombinat VIIa impreuna cu vitamina K1.

Antidot

Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul inhibitor al Sintrom asupra gama-carboxilarii hepatice a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K in 3-5 ore.

In cazul aparitiei hemoragiei nesemnificative din punct de vedere clinic (INR 10), fara hemoragie semnificativa, intrerupeti tratamentul cu Sintrom si administrati oral 1-5 mg de vitamina K1.

Daca exista dovada unei hemoragii semnificative (la orice valoare a INR), trebuie intrerupt tratamentul cu Sintrom si trebuie administrate i.v., foarte incet, 5-10 mg vitamina K1 (la o viteza care sa nu depaseasca 1 mg pe minut).

Tratamentul cu Sintrom trebuie reluat cand INR se situeaza in intervalul tinta in cazul hemoragiei moderate pana la severe.

Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: produse antitrombotice, antagonişti ai vitaminei K, codul ATC: B01AA07

Acenocumarolul, substanţa activă din Sintrom, este un derivat cumarinic şi acţionează ca şi antagonist al vitaminei K. Antagoniştii vitaminei K realizează efectul lor anticoagulant prin inhibarea reductazei epoxid-vitamina K, cu scăderea ulterioară a gama-carboxilării unor molecule de acid glutamic situate în porţiunea terminală a factorilor de coagulare II (protrombină), VII, IX, X şi a proteinei C sau a cofactorului ei, proteina S. Gama-carboxilarea are o influenţă semnificativă asupra interacţiunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu. Fără această reacţie nu se poate iniţia coagularea sanguină.

În funcţie de mărimea dozei iniţiale, acenocumarolul determină alungirea TP/INR cu aproximativ 36-72 ore.

La întreruperea medicaţiei, TP/INR revine, de obicei, la normal în câteva zile.
 
Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie

Acenocumarolul, un amestec reacemic de enantiomeri R(+) şi S(-), se absoarbe rapid, biodisponibilitatea după administrarea orală fiind de cel puţin 60%. Concentraţia plasmatică maximă, de 0,3±0,05 µg/ml, este atinsă în 1-3 ore după administrarea unei doze unice de 10 mg. Concentraţia plasmatică maximă şi aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) sunt proporţionale cu doza în intervalul de 8-16 mg.

Deoarece concentraţia plasmatică variază individual foarte mult, nu se poate stabili o corelaţie între concentraţia plasmatică a acenocumarolului şi nivelul aparent al protrombinei.

Distribuţie

Cea mai mare parte din acenocumarolul administrat este distribuit în plasmă, 98,7% fiind legat de proteinele plasmatice (în special, albumina). Volumul aparent de distribuţie este de 0,16-0,18 l/kg pentru enantiomerul R(+) şi de 0,22-0,34 l/kg pentru enantiomerul S(-).

Acenocumarolul se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici practic nedetectabile prin metode analitice curente. De asemenea, el traversează bariera feto-placentară (vezi pct. 4.6).

Metabolizare

Acenocumarolul se metabolizează în cea mai mare parte. 6- şi 7- hidroxilarea ambilor enantiomeri ai acenocumarolului sunt principalii metaboliţi şi citocromul P450 2C9 este principalul catalizator în formarea acestor patru metaboliţi. Alte enzime implicate în metabolismul (R)-acenocumarol sunt CYP1A2 şi CYP2C19. Reducerea grupării ceto duce la formarea a doi metaboliţi carbinolici. Prin reducerea grupării nitro se formează un metabolit amino. Toţi aceşti produşi de metabolizare a acenocumarolului par a fi inactivi la om dar sunt toţi activi într-un model animal. Variabilitatea genetică asociată CYP2C9 realizează 14% din variabilitatea interindividuală a răspunsului farmacodinamic al acenocumarolului.

Eliminare

Acenocumarolul este eliminat din plasmă cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 8-11 ore. Clearance-ul aparent plasmatic după administrarea orală este 3,65 l/oră. Clearance-ul total plasmatic al enantiomerului R (+) al acenocumarolului, care are o activitate anticoagulantă mai mare, este mai mic decât cel al enantiomerului S(-).

Numai 0,12-0,18% din doză se excretă nemodificată prin urină. Excreţia cumulativă de metaboliţi şi acenocumarol în decursul unei săptămâni reprezintă 60% din doza eliminată urinar şi 29% din doza eliminată prin fecale.

Grupe speciale de pacienţi

Caracteristici la pacienţii vârstnici

Într-un studiu, concentraţiile plasmatice de acenocumarol care au determinat o anumită concentraţie de protrombină au fost mai mari la pacienţii peste 70 ani faţă de pacienţii tineri, deşi dozele administrate nu au fost mai mari.

Insuficienţă renală

Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice privind administrarea acenocoumarol la pacienţii cu insuficienţă renală. În funcţie de eliminarea acenocumarolului pe cale renală, nu poate fi exclusă posibilitatea acumulării metaboliţilor la pacienţi cu funcţie renală afectată. Prin urmare, utilizarea acenocumarolului este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă renală severă şi trebuie avută grijă la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi și pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile informaţii farmacocinetice privind administrarea acenocumarol la pacienţii cu insuficienţă hepatică. În funcţie de metabolizarea acenocumarolului şi posibilelor activităţi enzimatice reduse, CYP2C9, CYP1A2 şi CYP3A4, eliminarea poate fi redusă. Prin urmare, utilizarea acenocumarolului este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă şi trebuie avută grijă la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi și pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Etnia

Sistemele enzimatice CYP2C9 sunt exprimate polimorfic, iar frecvenţa acestora diferă de la o etnie la alta. La caucazieni, frecvenţa CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 este de 12%, respectiv 8%. Pacienţii cu una sau mai multe dintre aceste alele CYP2C9 prezintă o eliminare mai redusă a S-acenocumarolului. La pacienţii de origine africană, CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 apar cu frecvenţe mai mici de 1-4%, respectiv 0,5-2,3%, comparativ cu caucazienii. Populaţia japoneză prezintă frecvenţe mai mici ale alelelor de 0,1%, respectiv 1-6%, pentru CYP2C9*2 şi CYP2C9*3.

Doza de întreţinere de acenocumarol diferă în funcţie de genotip.

Informaţii detaliate privind doza medie şi mediană de întreţinere bazată pe genotipul CYP2C9 sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 0-1 Genotip CYP2C9 şi doza de întreţinere a acenocumarolului 

Studii clinice

Nu au fost efectuate recent studii clinice cu Sintrom.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate

Dupa o singura doza (acuta) administrata oral si/sau intravenos, acenocumarolul a prezentat un mic grad de toxicitate la soarece, sobolan si iepure. La caine a aparut toxicitate orala acuta ridicata.

In studiile cu doze repetate, ficatul pare a fi principalul organ tinta in ceea ce priveste toxicitatea derivatilor cumarinici, inclusiv acenocumarolul. Administrarea acestor substante in doze excesive farmacologic poate determina hemoragii.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere, teratogenitate

Nu s-au efectuat experimente privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la animale cu acenocumarol. Cu toate acestea, interferentele placentare si transplacentare cu factorii de coagulare dependenti de vitamina K pot determina anormalitati embrionice si fetale si hemoragii la nou nascuti atat la animale cat si la oameni (vezi si pct. 4.6).

Mutagenitate

Din investigatiile in vitro asupra bacteriilor si sistemelor celulare de mamifere, incluzand determinarea repararii ADN-ului asupra hepatocitelor de sobolan, se poate concluziona ca acenocumarolul si/sau metabolitii sai nu manifesta niciun efect mutagenic. Un studiu in vitro asupra limfocitelor umane a demonstrat o activitate mutagena moderata la o concentratie de acenocumarol de 500 pana la 1000 de ori mai mari decat concentratiile determinate in plasma umana dupa tratament cu acenocumarol.

Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii la animale de expunere pe toata perioada vietii la acenocumarol.

Cumarina a indus o crestere a incidentei tumorilor pulmonare si hepatice benigne la soareci si a tumorilor renale benigne la sobolan. Tumorile hepatice la sobolani si tumorile pulmonare la soareci sunt considerate a fi asociate cu cai metabolice specifice speciei la aceste specii. Hepatotoxicitatea cumarinei si a derivatilor sai la sobolan este implicit asociata cu inductia enzimatica si calea de metabolizare a cumarinei si/sau a metabolitilor sai specifice la aceasta specie de rozatoare. Tumorile renale observate la soareci masculi sunt considerate un efect specific speciei.