Simvastatin LPH 10mg, 30 comprimate filmate, Labormed

Indicatii

Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, cand raspunsul la regimul alimentar si la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu: exercitii fizice, scadere ponderala), nu este adecvat;

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca adjuvant al regimului alimentar si al altor tratamente de scadere a lipidemiei (de exemplu, LDL afereza) sau daca aceste tratamente nu sunt adecvate.

Preventie cardiovasculara

Scaderea mortalitatii cardiovasculare si a morbiditatii la pacientii cu afectiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea factorilor de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct.5.1).

Dozaj

Doze

Intervalul de doze este cuprins intre 5-80 mg pe zi, administrate oral in priza unica, seara. Ajustarea dozelor, daca este necesara, se va face la intervale de cel putin 4 saptamani, pana la maxim 80 mg pe zi, administrata in priza unica, seara. Doza de 80 mg pe zi este recomandata numai pacientilor cu hipercolesterolemie severa si cu risc mare de complicatii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici si atunci cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie sa urmeze un regim hipocolestrolemiant standard si va continua acest regim in timpul tratamentului cu simvastatina. Doza initiala uzuala recomandata este de 10-20 mg pe zi, administrata in priza unica, seara. Pacientii care necesita o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot incepe tratamentul cu 20-40 mg pe zi, administrate in priza unica, seara. Ajustarea dozelor, daca este necesara, se va face conform recomandarilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Ca urmare a rezultatelor obtinute in studii clinice controlate, dozele de simvastatina recomandate sunt de 40 mg pe zi seara sau 80 mg pe zi divizate in trei prize dupa cum urmeaza 20 mg dimineata, 20 mg la amiaza si 40 mg seara. Simvastatina va fi utilizata ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu, LDL afereza) la acesti pacienti sau daca aceste tratamente nu sunt disponibile.

Preventia cardiovasculara

La pacientii cu risc crescut de boala cardiaca coronariana (cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuala recomandata de simvastatina este de 20 pana la 40 mg pe zi, administrata in priza unica, seara. Tratamentul medicamentos poate fi initiat simultan cu regimul alimentar si exercitiile fizice. Ajustarea dozelor, daca este necesara, se va face conform recomandarilor de mai sus.

Tratamentul concomitent

Simvastatina este eficace in monoterapie sau in asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrata cu cel putin 2 ore inainte sau cel putin 4 ore dupa administrarea unui chelator al acizilor biliari.

In cazul pacientilor care sunt tratati concomitent cu fibrati, altii decat gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat, dozele de simvastatina nu vor depasi 10 mg pe zi. La pacientii care sunt tratati cu amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem concomitent cu Simvastatin LPH, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Dozaj in insuficienta renala

Nu este necesara modificarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala moderata.

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg pe zi se vor administra cu atentie si, daca este imperios necesar, se vor introduce in terapie cu precautie.

Administrarea la varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor.

Utilizarea la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

La copii si adolescenti (baieti in stadiul Tanner II si superior si fete la care a trecut cel putin un an de la menarha, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 10 mg, o data pe zi seara. Inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa urmeze un regim alimentar standard pentru scaderea colesterolemiei; acest regim trebuie sa fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatina.

Dozele recomandate sunt cuprinse in intervalul de 10 si 40 mg pe zi; doza maxima recomandata este de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate in functie de obiectivul recomandat al tratamentului, asa cum a fost stabilit de recomandarile pentru tratamentul la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel putin 4 saptamani.

Experienta utilizarii simvastatinei la copii aflati in perioada prepubertara este limitata. Mod de administrare

Administrare orala.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Afectiuni hepatice active sau cresteri persistente inexplicabile ale concentratiilor serice ale transaminazelor hepatice.

Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6).

Administrare concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult, de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona) (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Administrare concomitenta de gemfibrozil, ciclosporina sau danazol (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Atentionari

Miopatie/rabdomioliza

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, poate produce ocazional miopatii manifestate ca o durere, sensibilitate sau slabiciune musculara asociate cu valori ale creatinfosfokinazei (CPK) de 10 ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia ia forma rabdomiolizei, asociata sau nu cu insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei, foarte rar fiind raportate cazuri de deces. Riscul de aparitie al miopatiei este crescut de concentratiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie al miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doza. Intr-o baza de date pentru studii clinice, 41413 pacienti au fost tratati cu

simvastatina. 24747 pacienti (aproximativ 60%) au urmat tratamentul pentru cel putin 4 ani. Incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,03% la pacientii tratati cu doze de 20 mg pe zi, 0,08% la pacientii tratati cu doze de 40 mg pe zi si 0,61% la pacientii tratati cu doze de 80 mg pe zi. In timpul acestor studii pacientii au fost atent monitorizati si anumite medicamente care ar fi putut determina interactiuni au fost excluse.

Intr-un studiu clinic in care pacientii cu antecedente de infarct miocardic au fost tratati cu simvastatina 80 mg/zi (cu un timp mediu de urmarire de 6,7 ani), incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% pentru pacientii cu 20 mg simvastatina pe zi. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in timpul fiecarui an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%. (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacientii tratati cu simvastatina 80 mg, comparativ cu alte terapii cu statine cu efect similar de scadere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg simvastatina trebuie sa fie utilizata numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicatii cardiovasculare care nu au atins obiectivele lor de tratament la doze mai mici si atunci cand beneficiile depasesc riscurile potentiale. La pacientii care iau simvastatina 80 mg, pentru care este necesar un medicament care poate interactiona cu aceasta, trebuie utilizata o doza mai mica de simvastatina sau o alta statina, cu un potential mai mic de interactiune (a se vedea mai jos Masuri pentru a reduce riscul de miopatie cauzat de interactiuni medicamentoase si pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Masurarea creatinfosfokinazei

Creatinfosfokinaza (CPK) nu va fi masurata dupa exercitii fizice extenuante sau in prezenta altor cauze care ar putea determina cresterea valorilor acesteia, ceea ce ar face dificila interpretarea rezultatelor. Daca valorile initiale ale CPK sunt crescute semnificativ (mai mare de 5 x LSVN), se vor efectua noi masuratori dupa 5-7 zile pentru a reconfirma rezultatele.

Inainte de tratament

Toti pacientii care incep tratament cu simvastatina sau cei carora le sunt crescute dozele de simvastatina, vor fi avertizati asupra riscului de miopatie si vor fi sfatuiti sa raporteze prompt orice durere musculara, sensibilitate sau slabiciune musculara inexplicabila.

Sunt necesare precautii in cazul pacientilor cu factori predispozanti de rabdomioliza. Pentru a stabili o valoare initiala de referinta, trebuie masurata valoarea CPK inainte de inceperea tratamentului in urmatoarele situatii:

varstnici (varsta mai mare sau egala cu 65 ani);

sex feminin;

insuficienta renala;

hipotiroidism necontrolat;

antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare;

antecedente de toxicitate musculara la administrarea statinelor sau fibratilor;

abuz de alcool etilic.

In asemenea situatii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu posibilele beneficii, si se recomanda monitorizarea clinica. Daca un pacient a prezentat anterior tulburari musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o alta substanta din aceeasi clasa trebuie inceput cu precautie.

Daca valorile CPK sunt crescute semnificativ fata de valoarea initiala (mai mare de 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie inceput.

In cursul tratamentului

Daca in timpul tratamentului cu o statina la un pacient apar dureri musculare, slabiciune sau crampe, se va masura valoarea CPK. Daca in absenta activitatii fizice sustinute, se observa ca aceste valori sunt crescute semnificativ (mai mare de 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit imediat. Daca simptomele musculare sunt severe si produc discomfort zilnic, chiar daca valoarea CPK este mai mic de 5 x LSVN, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului. Daca, indiferent de motiv, se suspecteaza declansarea miopatiei, tratamentul trebuie intrerupt.

Daca simptomele dispar si valoarea CPK revine la normal, reintroducerea ulterioara a statinei sau introducerea unei statine alternative poate fi luata in considerare la cele mai mici doze si sub monitorizare stricta.

O frecventa mai mare a miopatiei a fost observata la pacienti pentru doza de 80 mg (vezi pct. 5.1). Masuratori periodice ale CPK sunt recomandate, deoarece acestea pot fi utile pentru a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu exista nicio garantie ca o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatina va fi oprit temporar cu cateva zile inainte de interventii chirurgicale majore de electie si cand intervin conditii medicale sau chirurgicale majore.

Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzate de interactiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut semnificativ la administrarea concomitenta a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol,voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona), precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol. Utilizarea concomitenta a acestora cu simvastatina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie si rabdomioliza este crescut prin administrarea concomitenta de amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5) sau la administrarea concomitenta de statine cu acid fusidic (vezi pct. 4.5).

In consecinta, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicata administrarea concomitenta a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5). Daca tratamentul cu inhibitorii puternici ai CYP3A4 (agenti care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, administrarea de simvastatina se va intrerupe in timpul tratamentului cu acestea, sau se va lua in considerare utilizarea unei alte statine. In plus, este necesara prudenta in cazul asocierii simvastatinei cu alti inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Trebuie evitata ingestia concomitenta de suc de grapefruit si simvastatina.

Utilizarea concomitenta a simvastatinei cu gemfibrozil este contraindicata (vezi pct.4.3). Datorita riscului crescut de miopatie si rabdomioliza, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi la pacientii tratati si cu fibrati, cu exceptia fenofibratului (vezi pct.4.2 si 4.5). Se impune precautie in cazul asocierii dintre fenofibrat si simvastatina, deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie cand este administrata in monoterapie.

Simvastatina nu trebuie asociata cu acid fusidic, deoarece au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv deces) la pacientii tratati cu aceasta combinatie (vezi pct. 4.5). Daca tratamentul sistemic cu acid fusidic este considerat esential, administrarea statinei va fi intrerupta pe durata acestuia. Pacientii vor fi sfatuiti sa contacteze imediat medicul daca observa durere, sensibilitate sau slabiciune musculara. Tratamentul cu statine poate fi reinceput dupa 7 zile de la ultima doza de acid fusidic. In situatii exceptionale, cum ar fi tratament sistemic prelungit cu acid fusidic pentru infectii severe, asocierea simvastatinei cu acid fusidic trebuie evaluata de la caz la caz, sub supraveghere medicala stricta.

Se va evita administrarea concomitenta a simvastatinei in doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 si pct. 4.5).

Riscul de miopatie poate fi crescut la asocierea simvastatinei, in special la doze mari, cu inhibitori moderati ai CYP3A4 (agenti care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori). Poate fi necesara reducerea dozelor de simvastatina. Pentru anumiti inhibitori moderati CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomanda o doza maxima de 20 mg simvastatina (vezi pct.4.2).

Au fost raportate cazuri rare de miopatie/rabdomioliza la administarea concomitenta a statinelor cu doze hipolipemiante ( ≥ 1 g/zi) de acid nicotinic (niacina) deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie la administrarea ca monoterapie. Daca se are in vedere aceasta asociere, trebuie evauat cu grija raportul beneficiu-risc si pacientii vor fi urmariti atent pentru orice semn de durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, in special pe parcursul primelor luni de tratament sau la cresterea dozelor.

Intr-o analiza intermediara a rezultatelor unui studiu clinic in desfasurare, un comitet independent de monitorizare a sigurantei a identificat o incidenta a cazurilor de miopatie mai mare decat cea anticipata la pacientii chinezi carora li s-a administrat simvastatina 40 mg si acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg. De aceea, este necesara prudenta in cazul pacientilor chinezi tratati cu simvastatina (in special, doze de 40 mg sau mai mari) administrata concomitent cu doze hipolipemiante (mai mare sau egal cu 1 g/zi) de niacina (acid nicotinic) sau cu medicamente care contin niacina. Deoarece riscul de aparitie a miopatiei este dependent de doza de statine, utilizarea de simvastatina 80 mg cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (acid nicotinic) sau medicamente care contin niacina nu este recomandata la pacientii chinezi. Nu se cunoaste daca exista un risc crescut de aparitie a miopatiei la alti pacienti asiatici tratati concomitent cu simvastatina si doze hipolipemiante (mai mare sau egal cu 1 g/zi) de niacina (acid nicotinic) sau medicamente care contin niacina.

Efecte hepatice

In studiile clinice, au fost raportate cateva cazuri de cresteri persistente ale valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor (pana la mai mare de 3 x LSVN) la pacienti adulti tratati cu simvastatina. Cand tratamentul cu simvastatina a fost intrerupt temporar sau definitiv la acesti pacienti, valorile transaminazelor au scazut de obicei lent, pana la valorile masurate inaintea tratamentului.

Se recomanda efectuarea testelor functionale hepatice inainte de inceperea tratamentul si apoi ori de cate ori este indicat din punct de vedere clinic.

Pacientii care a caror doza se stabileste prin crestere treptata la 80 mg simvastatina pe zi ar trebui sa efectueze un test suplimentar inainte de stabilirea dozei, la 3 luni dupa stabilirea dozei la 80 mg, si apoi periodic (de exemplu, semestrial) in primul an de tratament. Se va acorda o atentie speciala pacientilor la care se produc cresteri ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor si, pentru acestia, se vor repeta masuratorile imediat si apoi mult mai frecvent. Daca se observa o crestere progresiva si persistenta a valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor, la valori de 3 ori mai mari decat LSVN, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt. Deoarece ALT poate proveni din muschi, cresteri ale ALT si CPK pot indica prezenta miopatiei (vezi mai sus pct.

Miopatie/Rabdomioliza).

Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri rare de insuficienta hepatica, uneori grava, la pacientii tratati cu statine, inclusiv simvastatina. Administrarea simvastatinei trebuie intrerupta imediat daca apar semne clinice de afectare hepatica semnificativa si/sau hiperbilirubinemie sau icter. Daca nu este identificata o alta cauza a acestor manifestari, tratamentul cu simvastatina nu trebuie reinceput.

Simvastatina se va utiliza cu precautie la pacientii care consuma cantitati semnificative de alcool etilic.

Similar altor medicamente hipolipemiante, dupa tratamentul cu simvastatina au fost raportate cresteri moderate (mai mic de 3 x LSVN) ale valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor. Aceste modificari au aparut imediat dupa initiarea tratamentului cu simvastatina, foarte des au fost tranzitorii, si nu au fost insotite de simptome clinice, nefiind necesara intreruperea administrarii.

Diabetul zaharat

Exista dovezi care sugereaza ca statinele cresc glicemia si, la unii pacienti cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Totusi, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea

tratamentului cu statine. Pacientii cu risc crescut (valori ale glicemiei in conditii de repaus alimentar intre 5,6 si 6,9 mmol/l, IMC mai mare de 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati clinic si paraclinic, in acord cu ghidurile nationale.

Boala pulmonara interstitiala

Pentru unele statine, inclusiv simvastatina, s-au raportat cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala,in special in tratamentul de lunga durata ( vezi pct.4.8.). Simptomele prezentate pot include dispnee,tuse neproductiva si alterarea starii generale(fatigabilitate,scadere ponderala si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii interstitiale pulmonare, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Utilizare la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

Siguranta si eficacitatea administrarii simvastatinei la pacienti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani, cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, au fost evaluate intr-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenti baieti aflati in stadiul Tanner II sau superior si fete la care a trecut cel putin un an de la menarha. Pacientii tratati cu simvastatina au prezentat un profil al reactiilor adverse in general similar cu cel al pacientilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la aceasta categorie de pacienti. In acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la adolescentii baieti sau fete sau orice efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1). In timpul tratamentului cu simvastatina, fetele adolescente trebuie sa fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 si 4.6). La pacientii cu varsta sub 18 ani, eficacitatea si siguranta nu au fost studiate pentru perioade de tratament mai mari de 48 saptamani, iar efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiata la pacienti cu varsta mai mica de 10 ani si nici la copii aflati in perioada prepubertara sau la fete aflate in perioada pre-menstruala.

Excipienti

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza - galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti

Interactiuni farmacodinamice

Interactiuni cu medicamente hipolipemiante care pot produce miopatie atunci cand sunt administrate in monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut in timpul administrarii concomitente cu fibrati. In plus, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozilul care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi mai jos "Interactiuni farmacocinetice" si pct. 4.3 si pct. 4.4). Daca simvastatina si fenofibratul sunt administrate concomitent, nu exista nici o dovada ca riscul de miopatie depaseste suma riscurilor individuale ale fiecareia dintre substante. Nu sunt disponibile date farmacocinetice si de farmacovigilenta adecvate pentru alti fibrati. Au fost raportate cazuri rare de miopatie/rabdomioliza la administarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante de niacina ( ≥ 1 g/zi) (vezi pct. 4.4).

Interactiuni farmacocinetice

Recomandarile de prescriere in cazul interactiunii cu alte medicamente sunt prezentate in tabelul urmator (informatii suplimentare pot fi gasite la pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Interactiuni medicamentoase care conduc la un risc crescut de aparitie a miopatiei si a rabdomiolizei

Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei

Interactiuni cu inhibitori de CYP3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei prin cresterea concentratiilor plasmatice active ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza in timpul tratamentului cu simvastatina. Acesti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir si nefazodona. Administrarea concomitenta de itraconazol a crescut de 10 ori expunerea la acidul simvastatinic (metabolitul activ beta-hidroxiacid). Telitromicina a crescut de 11 ori expunerea la acidul simvastatinic.

De aceea, este contraindicata administrarea concomitenta a simvastatinei cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV(de ex. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona, ca si asocierea cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol(vezi pct. 4.3). Daca tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4(agenti care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, administrarea de simvastatina trebuie intrerupta pe perioada tratamentului cu acestea sau se poate lua in considerare utilizarea unei alte statine. Simvastatina se va asocia cu precautie cu alti inhibitori mai slabi ai CYP3A4: fluconazol, verapamil sau diltiazem (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Fluconazol

La asocierea simvastatinei cu fluconazol s-a raportat rar rabdomioliza (vezi pct. 4.4).

Ciclosporina

Riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este crescut prin administrarea concomitenta a ciclosporinei cu simvastatina; de aceea, asocierea este contraindicata(vezi pct. 4.3 si pct. 4.4). Desi mecanismul nu este complet inteles, ciclosporina creste ASC a inhibitorilor de HMG-CoA reductaza. Cresterea ASC a acidului simvastatinic este probabil partial datorata inhibarii CYP3A4.

Danazol

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta a danazol cu simvastatina; asocierea este contraindicata (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozilul creste ASC a acidului simvastatinic de 1,9 ori, posibil ca urmare a inhibarii glucuronoconjugarii; asocierea este contraindicata (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Acid fusidic

Riscul de aparitie a miopatiei (inclusiv rabdomioliza) poate fi crescut de asocierea acidului fusidic administrat sistemic cu statine; asocierea poate duce la valori plasmatice crescute pentru ambele medicamente. Mecanismul farmacocinetic sau farmacodinamic al acestei interactiuni nu este inca stabilit. Au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliza (inclusiv grave). Daca utilizarea acidului fusidic este considerata necesara, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt pe toata durata administrarii de acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Amiodarona

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut de administrarea concomitenta a amiodaronei cu simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic, miopatia a fost raportata la 6% dintre pacientii tratati cu 80 mg simvastatina pe zi si amiodarona. De aceea, doza de simvastatina nu va depasi 20 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu amiodarona.

Blocante ale canalelor de calciu

Verapamil

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitenta de verapamil cu doze de 40 mg sau 80 mg de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu verapamil a determinat o crestere de 2,3 ori a expunerii la acidul simvastatinic, probabil, in parte, datorita inhibarii CYP3A4. Ca urmare, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg la pacientii tratati concomitent cu verapamil.

Diltiazem

Riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei este crescut la administrarea concomitenta de diltiazem cu doze de 80 mg simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta a diltiazem a determinat o crestere de 2,7 ori a expunerii la acid simvastatinic, probabil datorata, in parte, inhibarii CYP3A4. De aceea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi la pacientii tratati concomitent cu diltiazem.

Amlodipina

Pacientii tratati concomitent cu amlodipina si simvastatina prezinta un risc crescut de aparitie a miopatiei. Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta cu amlodipina a determinat o crestere de 1,6 ori a expunerii la acidul simvastatinic. Ca urmare, doza zilnica de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg la pacientii tratati concomitent cu amlodipina.

Inhibitori moderati ai CYP 3A4

Riscul de aparitie a miopatiei este mai mare, in special la asociere cu simvastatina in doze mari (vezi pct.4.4).

Niacina (acid nicotinic)

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (acid nicotinic). Intr-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitenta a unei doze unice de 2 g acid nicotinic cu eliberare prelungita cu simvastatina 20 mg a condus la o crestere modesta a ASC pentru simvastatina si acid simvastatinic si a concentratiilor plasmatice maxime (Cmax) de acid simvastatinic.

Suc de grapefruit

Sucul de grapefruit inhiba citocromul P450 3A4. Consumul concomitent al unor cantitati mari (peste 1 litru pe zi) de suc de grapefruit si simvastatina a determinat o crestere de 7 ori a expunerii la acid simvastatinic. Consumul a 240 ml de suc de grapefruit dimineata si administrarea de simvastatina seara a determinat, de asemenea, o crestere de 1,9 ori. De aceea, trebuie evitat consumul de suc de grapefruit in timpul tratamentului cu simvastatina.

Colchicina

Au fost raportate miopatie si rabdomioliza la administrarea concomitenta de colchicina si simvastatina la pacienti cu insuficienta renala. Se recomanda monitorizarea clinica atenta a acestor pacienti daca aceasta combinatie este necesara.

Rifampicina

Deoarece rifampicina este un inductor puternic al CYP3A4, pacientii care sunt in tratament de lunga durata cu rifampicina (de exemplu, tratamentul tuberculozei) pot prezenta o reducere a eficacitatii simvastatinei.

Intr-un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sanatosi, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a acidului simvastatinic a scazut cu 93% in cazul administrarii concomitente cu rifampicina.

Efectul simvastatinei asupra farmacocineticii altor substante

Simvastatina nu are un efect inhibitor asupra citocromului P450 3A4. De aceea, simvastatina nu va afecta concentratiile plasmatice ale substantelor metabolizate de citocromul P450 3A4.

Anticoagulante orale

In doua studii clinice, unul la voluntari sanatosi si celalalt la pacienti cu hipercolesterolemie, s-a dovedit ca simvastatina, in doze de 20-40 mg pe zi potenteaza modest efectul anticoagulantelor cumarinice; timpul de protrombina, exprimat sub forma International Normalised Ratio (INR), a crescut de la valoarea initiala 1,7 la 1,8 la voluntarii sanatosi si de la 2,6 la 3,4 la pacientii cu hipercolesterolemie. Au fost raportate foarte rar cresteri ale INR. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombina trebuie determinat inaintea inceperii tratamentului cu simvastatina si, frecvent, in faza initiala de tratament pentru a evidentia o eventuala modificare semnificativa a timpului de protrombina. Dupa stabilizarea valorilor timpului de protrombina, este posibila monitorizarea acestui parametru la intervalele recomandate uzual pacientilor tratati cu anticoagulante cumarinice. In cazul modificarii dozei de simvastatina sau intreruperii tratamentului, este necesara repetarea procedurii descrise mai sus. La pacientii carora nu li se administreaza anticoagulante, nu au fost raportate sangerari sau modificari ale timpului de protrombina in timpul tratamentului cu simvastatina.

Sarcina

Sarcina

Simvastatina este contraindicata in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu a fost stabilita siguranta administrarii la gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu administrare de simvastatina la gravide. Rareori au fost primite raportari asupra malformatiilor congenitale consecutive expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductaza. Totusi, o analiza a 200 de sarcini urmarite prospectiv, gravidele fiind expuse la simvastatina sau alti compusi inruditi inhibitori de HMG-CoA reductaza in timpul primului trimestru de sarcina, a aratat o incidenta comparabila a malformatiilor congenitale cu cea estimata la populatia generala. Acest numar de sarcini a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o crestere de 2,5 ori sau mai mare a malformatiilor congenitalale in baza incidentei calculate.

Cu toate ca nu exista dovezi ca incidenta malformatiilor congenitale la urmasii pacientelor care au fost tratate cu simvastatina sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza similar, difera de cea observata la populatia generala, tratamentul mamei cu simvastatina poate reduce concentratia mevalonatului fetal, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar intreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui sa aiba un impact mic asupra riscului de lunga durata asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, simvastatina nu trebuie administrata la gravide, la femei care incearca sa ramana gravide sau la cele la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt pe durata sarcinii sau pana la excluderea clara a unei posibile sarcini (vezi pct.4.3 si 5.3).

Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca simvastatina sau metabolitii sai se excreta in lapte. Deoarece, la om, multe medicamente se excreta in lapte si datorita riscului de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile tratate cu simvastatina nu trebuie sa alapteze (vezi pct. 4.3).

Condus auto

Simvastatina nu are nici o influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, se va avea in vedere faptul ca, in experienta dupa punerea pe piata, au fost raportate, in rare cazuri, ameteli.

Reactii adverse

Frecventele urmatoarelor evenimente adverse, care au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, sunt clasificate pe baza unei evaluari a valorilor incidentei acestora in cadrul unor studii clinice ample, de lunga durata, placebo-controlate, incluzand studiile HPS (Heart Protection Study), studiu privind protectia cardiovasculara, si 4S in care au fost inclusi 20536, respectiv 4444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru studiul HPS, au fost inregistrate doar evenimentele adverse grave, precum si mialgia, cresterea valorilor serice ale transaminazelor si ale CPK. Pentru studiul 4S, au fost inregistrate toate reactiile adverse mentionate mai jos. Daca in aceste studii valorile incidentei pentru simvastatina au fost mai mici sau egale cu cele pentru placebo si daca au existat reactii adverse similare raportate spontan, cu legatura cauzala rezonabila, aceste reactii adverse au fost clasificate ca „rare”.

In studiul HPS (vezi pct. 5.1), care a inclus 20536 pacienti tratati cu simvastatina 40 mg/zi (n = 10269) sau la care s-a administrat placebo (n = 10267), profilurile de siguranta au fost comparabile intre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg si pacientii carora li s-a administrat placebo, pe o durata medie de studiu de 5 ani. Procentul celor care au intrerupt tratamentul din cauza reactiilor adverse a fost comparabil (4,8% dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 5,1% dintre pacientii la care s-a administrat placebo). Incidenta miopatiei a fost mai mic de 0,1% la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg. Valori serice crescute ale transaminazelor (mai mare de 3 x LSVN, confirmate prin teste repetate) au aparut la 0,21% (n = 21) dintre pacientii tratati cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 0,09% (n = 9) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Frecventa reactiilor adverse este clasificata dupa cum urmeaza: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100, mai putin de 1/10), mai putin frecvente (mai mult sau egal cu 1/1000, mai putin de 1/100), rare (mai mult sau egal cu 1/10000, mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tulburari hematologice si limfatice

Rare: anemie

Tulburari psihice

Foarte rare: insomnie

Cu frecventa necunoscuta: depresie

Tulburari ale sistemului nervos

Rare: cefalee, parestezii, ameteala, neuropatie periferica Foarte rare: tulburari de memorie.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Cu frecventa necunoscuta: boala pulmonara interstitiala (vezi pct 4.4)

Tulburari gastrointestinale

Rare: constipatie, dureri abdominale, flatulenta, dispepsie, diaree, greata, varsaturi, pancreatita

Tulburari hepatobiliare

Rare: hepatita/icter

Foarte rar: insuficienta hepatica, uneori grava

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Rare: eruptii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Rare: miopatie* (inclusiv miozita), rabdomioliza cu sau fara insuficienta renala acuta (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare

* Intr-un studiu clinic, miopatia a aparut frecvent la pacientii tratati cu simvastatina 80 mg pe zi, comparativ cu pacientii tratati cu 20 mg pe zi (1,0%, respectiv 0,02%)(vezi pct. 4.4 si pct.4.5).

Cu frecventa necunoscuta: tendinopatie, uneori complicata cu ruptura

Tulburari ale aparatului genital si ale sanului

Cu frecventa necunoscuta: disfunctie erectila

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Rare: astenie

In cazuri rare, s-a semnalat un sindrom de hipersensibilitate aparent care a fost asociat cu unele dintre urmatoarele simptome: edem angioneurotic, sindrom asemanator celui din lupus, polimialgie reumatica, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie, eozinofilie, cresterea VSH, artrite si artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febra, inrosire tranzitorie a tegumentelor cu senzatie de caldura, dispnee si stare generala de rau.

Investigatii diagnostice

Rare: cresteri ale valorilor transaminazelor serice (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, gama-glutamil transpeptidaza) (vezi pct.4.4), cresteri ale fosfatazei alcaline si cresterea valorii CPK (vezi pct. 4.4).

In timpul tratamentului cu statine, inclusiv simvastatina, s-au raportat cresteri ale nivelului glicemiei ajeun si a hemoglobinei glicate HbA1c.

Dupa punerea pe piata, s-au raportat rar tulburari cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, uitare, amnezie, tulburari de memorie, confuzie) asociate cu utilizarea statinelor, inclusiv simvastatina. Tulburarile raportate sunt in general usoare si reversibile la intreruperea statinei, cu durata variabila de instalare a debutului simptomelor (de la o zi pana la cativa ani) si de reducere a simptomelor (o medie de 3 saptamani).

La unele statine, s-au raportat urmatoarele evenimente adverse:

Tulburari de somn, inclusiv cosmaruri;

Tulburari de memorie;

Disfunctii sexuale;

Diabet zaharat: frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (valori ale glicemiei in conditii de repaus alimentar ≥ 5,6 mmol/l, IMC mai mare de 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, antecedente de hipertensiune arteriala).

Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

Intr-un studiu cu durata de 48 saptamani, efectuat la copii si adolescenti (baieti in stadiul Tanner II si superior si fete la care a trecut cel putin un an de la menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani, cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (n = 175), profilul de siguranta si tolerabilitate al grupului tratat cu simvastatina a fost, in general, similar cu cel al grupului la care s-a administrat placebo.

Efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. In prezent, nu sunt disponibile date suficiente privind situatia dupa un an de tratament. (Vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului

national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

Pana in prezent, au fost raportate cateva cazuri de supradozaj; doza maxima utilizata a fost de 3,6 g simvastatina. Recuperarea s-a facut fara sechele la toti pacientii. Nu este disponibil un tratament specific in caz de supradozaj. In acest caz sunt necesare masuri generale de tratament, simptomatice si de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: sistem cardiovascular, hipolipemiante, hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante, inhibitori de HMG CoA reductaza, codul ATC: C10AA01.

Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata in ficat la forma activa corespondenta, de acid beta-hidroxilat, care are o activitate puternica in sensul inhibarii HMG- CoA reductazei (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA-reductaza). Aceasta enzima catalizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat, o etapa precoce a biosintezei colesterolului, care limiteaza rata de producere a acestuia.

S-a demonstrat ca simvastatina determina reducerea atat a concentratiilor plasmatice normale, cat si a concentratiilor plasmatice crescute de LDL-colesterol. LDL este format dintr-o lipoproteina cu densitate foarte mica (VLDL) si este catabolizat predominant prin receptorul LDL de inalta afinitate. Mecanismul efectului simvastatinei de scadere a concentratiilor plasmatice de LDL poate fi datorat atat reducerii concentratiei plasmatice a VLDL-colesterolului (VLDL-C) cat si activarii receptorului LDL, ducand la reducerea cantitatii produse si la accelerarea catabolizarii LDL-C. Concentratia plasmatica a apolipoproteinei B scade, de asemenea, in mod semnificativ in timpul tratamentului cu simvastatina. In plus, simvastatina determina cresterea moderata a concentratiei plasmatice a HDL-C si reduce concentratia plasmatica a trigliceridelor (TG). Ca rezultat al acestor modificari, scade raportul colesterol total/HDL-C si raportul LDL-C/HDL-C.

Risc crescut de boala cardiaca coronariana (BCC) sau boala cardiaca coronariana preexistenta

In cadrul studiului privind protectia cardiovasculara, HPS (Heart Protection Study), au fost evaluate efectele terapiei cu simvastatina la 20536 pacienti (cu varsta cuprinsa intre 40-80 ani), cu sau fara hiperlipidemie si diagnosticati cu boala cardiaca coronariana, alte boli arteriale ocluzive sau diabet zaharat. In cadrul acestui studiu, 10296 pacienti au fost tratati cu simvastatina 40 mg/zi si la 10297 pacienti s-a administrat placebo, pentru o perioada medie de 5 ani. La momentul initial, 6793 pacienti (33%) au avut valori ale LDL-C sub 116 mg/dl; 5063 pacienti (25%) au avut valori cuprinse intre 116 mg/dl si 135 mg/dl iar 8680 pacienti (42%) au avut valori mai mari de 135 mg/dl.

Tratamentul cu simvastatina 40 mg/zi a redus semnificativ riscul mortalitatii de orice cauza comparativ cu placebo (1328 [12,9%] pentru pacientii tratati cu simvastatina comparativ cu 1507 [14,7%] pentru pacientii carora li s-a administrat placebo; p = 0,0003), datorita unei reduceri cu 18% a ratei mortalitatii de cauza coronariana (587 [5,7%] comparativ cu 707 [6,9%]; p = 0,0005; reducere a riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortalitatii de cauza non-cardiovasculara nu a fost statistic semnificativa. Simvastatina reduce, de asemenea, riscul aparitiei de evenimente coronariene majore (criteriul final de evaluare fiind compus din infarctele miocardice non-letale si decesele din cauza BCC) cu 27% (p mai mic de 0,0001). Simvastatina a redus necesitatea procedurilor de revascularizare coronariana (incluzand grefarea unui bypass al arterei coronariene sau angioplastia coronariana transluminala percutanata), precum si necesitatea altor proceduri de revascularizare periferice si non- coronariene cu 30 % (p mai mic de 0,0001), respectiv 16 % (p = 0,006). Simvastatina reduce riscul de accidente

cerebrale vasculare cu 25 % (p mai mic de 0,0001), fapt ce se poate atribui unei reduceri cu 30% a accidentelor cerebrale vasculare ischemice (p mai mic de 0,0001). Suplimentar, in cadrul subgrupului de pacienti cu diabet zaharat, simvastatina a redus riscul de aparitie a complicatiilor macrovasculare, inclusiv a necesitatii procedurilor de revascularizare periferice (interventie chirurgicala sau angioplastie), numarul amputarilor de membre inferioare sau a cazurilor de ulceratii la nivelul picioarelor cu 21 % (p = 0,0293). Reducerea proportionala a incidentei acestor evenimente a fost similara pentru fiecare subgrup de pacienti studiat, inclusiv pentru cei fara boli coronariene, dar care prezentau boli arteriale cerebrovasculare sau periferice, barbati si femei, persoane cu varsta mai mica sau mai mare de 70 ani la data includerii in studiu, in prezenta sau absenta hipertensiunii arteriale si, in mod remarcabil, la cei cu valori ale LDL-colesterolului sub 3,0 mmol/l la data includerii in studiu.

In cadrul unui studiu scandinav privind supravietuirea in cazul administrarii simvastatinei (Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)), efectul tratamentului cu simvastatina asupra mortalitatii totale a fost evaluat la 4444 pacienti cu BCC, cu o valoare initiala a colesterolului total cuprinsa intre 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat fata de placebo, pacientii diagnosticati cu angina pectorala sau cu infarct miocardic (IM) in antecedente au urmat un regim alimentar, au primit asistenta medicala standard si li s-a administrat fie simvastatina 20-40 mg/zi (n = 2221), fie placebo (n = 2223), pe o durata mediana a tratamentului de 5,4 ani. Simvastatina a redus riscul de deces cu 30% (reducere a riscului absolut de 3,3%). Riscul de deces din cauza BCC a fost redus cu 42% (reducere a riscului absolut de 3,5%). De asemenea, simvastatina a redus riscul aparitiei evenimentelor coronariene majore (decese prin BCC plus infarcte miocardice confirmate in spital si infarcte miocardice silentioase, non-letale) cu 34%. In plus, simvastatina a redus semnificativ riscul de evenimente cerebrovasculare letale si non-letale (accidente cerebrale vasculare si atacuri ischemice tranzitorii) cu 28%. Nu a existat o diferenta semnificativa statistic intre grupuri in ceea ce priveste mortalitatea de cauza non-cardiovasculara.

Studiul Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) a evaluat efectul tratamentului cu 80 mg simvastatina comparativ cu 20 mg (urmarire medie de 6,7 ani) asupra evenimentelor vasculare majore (EVM; definite ca boala coronariana cardiaca fatala, infarct miocardic nonfatal, procedura de revascularizare coronariana, accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, sau procedura de revascularizare periferica) la 12064 de pacienti cu antecedente de infarct miocardic. Nu a fost nici o diferenta semnificativa a incidentei EVM intre cele 2 grupuri; 20 mg simvastatina (n = 1553; 25,7%) fata de 80 mg simvastatina (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, II 95% : 0,88-1,01 . Diferenta absoluta a LDL colesterolului, intre cele doua grupuri pe parcursul studiului a fost 0,35 ± 0,01 mmol /

L. Profilurile de siguranta au fost similare intre cele doua grupuri de tratament, cu exceptia faptului ca incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0% pentru pacientii tratati cu 80 mg simvastatina, comparativ cu 0,02% pentru pacientii cu 20 mg. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de miopatie au aparut in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in fiecare an ulterior de tratament a fost de aproximativ 0,1%.

Hipercolesterolemie primara si hiperlipidemie mixta

In cadrul studiilor comparative privind eficacitatea si siguranta administrarii simvastatinei in doze zilnice de 10, 20, 40 si 80 mg la pacientii cu hipercolesterolemie, reducerile medii ale LDL-C au fost de 30%, 38%, 41%, respectiv de 47%. In studiile in care au fost inclusi pacienti cu hiperlipidemie combinata (mixta), tratati cu doze de simvastatina de 40 mg si 80 mg, reducerile mediane ale trigliceridelor au fost de 28%, respectiv de 33% (placebo: 2%) si cresterile medii ale HDL-C au fost de 13%, respectiv de 16% (placebo: 3%).

Studii clinice la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani)

Intr-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, 175 pacienti (99 baieti aflati in stadiul Tanner II si superior si 76 fete la care a trecut cel putin un an de la menarha) cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (varsta medie 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familiala heterozigota (HFhe) au fost repartizati randomizat in grupul de tratament cu simvastatina sau in grupul la care s-a administrat placebo, timp de 24 saptamani (studiul de baza). Includerea in studiu a necesitat o valoare initiala a LDL-C cuprinsa intre 160 si 400 mg/dl si cel putin un parinte cu valori ale LDL-C mai mare de 189 mg/dl. Doza de simvastatina (o data pe zi, seara) a fost de 10 mg in primele 8 saptamani, 20 mg in urmatoarele 8 saptamani si 40 mg ulterior. Intr-o extensie de 24 saptamani, au fost selectionati 144 pacienti sa continue tratamentul si li s-a administrat doza de 40 mg simvastatina sau placebo.

Simvastatina a redus semnificativ concentratiile plasmatice ale LDL-C, trigliceridelor si alipoproteinei B. Rezultatele provenite din extensia la 48 saptamani au fost comparabile cu cele observate in studiul de baza. Dupa 24 saptamani de tratament, concentratia plasmatica a LDL-C a atins o valoare medie de 124,9 mg/dl (intervalul: 64,0-289,0 mg/dl) in cadrul grupului tratat cu simvastatina 40 mg, comparativ cu 207,8 mg/dl (intervalul: 128,0-334,0 mg/dl) in grupul la care s-a administrat placebo.

Dupa 24 saptamani de tratament cu simvastatina (in doze care au crescut de la 10, 20 mg pana la 40 mg pe zi, cresterea efectuandu-se la intervale de 8 saptamani), simvastatina a redus valorile medii ale LDL-C cu 36,8% (placebo: 1,1% crestere fata de momentul initial), alipoproteinei B cu 32,4% (placebo: 0,5%) si valorile mediane ale TG cu 7,9% (placebo: 3,2%) si a crescut valorile medii ale HDL-C cu 8,3% (placebo: 3,6 %). Beneficiile pe termen lung ale simvastatinei asupra evenimentelor cardio-vasculare la copiii cu heFH nu sunt cunoscute.

Siguranta si eficacitatea dozelor mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copiii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota. Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu simvastatina administrat in copilarie pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la maturitate nu a fost stabilita.

Proprietati farmacocinetice
Simvastatina este o lactona inactiva, care este rapid hidrolizata in vivo la acidul beta-hidroxi corespunzator, un inhibitor puternic al HMG-CoA reductazei. Hidroliza are loc in principal in ficat; viteza hidrolizei in plasma umana este foarte lenta.

Proprietatile farmacocinetice au fost evaluate la adulti. Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii si adolescenti.

Absorbtie

La om, simvastatina este absorbita in proportie mare si prezinta o metabolizare marcata la primul pasaj hepatic. Metabolizarea la nivelul ficatului este dependenta de fluxul sanguin hepatic. Ficatul este primul loc de actiune al metabolitului activ. Dupa administrarea orala a unei doze de simvastatina, s-a constatat o disponibilitate a acidului beta-hidroxi in circulatia sistemica mai mica de 5% din doza.

Concentratiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse dupa aproximativ 1-2 ore de la administrarea simvastatinei. Consumul concomitent de alimente nu afecteaza absorbtia.

Parametrii farmacocinetici determinati dupa administrarea in doza unica sau dupa doze repetate de simvastatina au aratat ca medicamentul nu se acumuleaza dupa administrarea de doze repetate.

Distributie

Legarea de proteinele plasmatice a simvastatinei si a metabolitului sau activ este mai mare de 95%.

Eliminare

Simvastatina este un substrat al CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5). Metabolitii majori ai simvastatinei prezenti in plasma umana sunt acidul beta-hidroxi si patru metaboliti activi aditionali. La om, dupa administrarea orala de simvastatina radiomarcata, 13% din radioactivitate a fost excretata in urina si 60% in materiile fecale, in decurs de 96 de ore. Cantitatea recuperata in materiile fecale reprezinta echivalenti ai medicamentului absorbit excretati in bila, precum si medicament neabsorbit. Dupa administrarea prin injectare intravenoasa a metabolitului acid beta-hidroxi, timpul mediu de injumatatire al acestuia a fost de 1,9 ore. In medie, doar 0,3% din doza administrata intravenos a fost excretata in urina, sub forma de inhibitori.

Date preclinice de siguranta

Pe baza studiilor conventionale farmacologice efectuate la animale, privind evaluarea farmacodinamiei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si carcinogenitatea, nu exista alte riscuri potentiale pentru pacient, cu exceptia celor asteptate ca urmare a mecanismului farmacologic. Dupa administrarea dozelor maxime tolerate atat la sobolan, cat si la iepure, simvastatina nu a produs niciun fel de malformatii fetale si nu a avut niciun efect asupra fertilitatii, functiei de reproducere sau dezvoltarii neonatale.