Rixathon 500mg 10mg/ml, 50ml, Sandoz

Indicatii
Rixathon este utilizat la adulti pentru urmatoarele indicatii: Limfom non-Hodgkin (LNH)

Rixathon este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom folicular stadiul III-IV, netratati anterior, in asociere cu chimioterapie.

Terapia de intretinere cu Rixathon este indicata pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom folicular, care au raspuns la terapia de inductie.

Monoterapia cu Rixathon este indicata pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom folicular stadiul III-IV, chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori dupa chimioterapie.

Rixathon este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B, cu marker CD20 pozitiv, in asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolon).

Rixathon in asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacientilor copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 18 ani) cu limfom difuz cu celula mare B, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior (DLBCL), limfom Burkitt (BL)/leucemie Burkitt (leucemie acuta cu celule mature B) (BAL) sau limfom asemanator limfomului Burkitt (BLL).

Leucemie limfocitara cronica (LLC)

Rixathon in asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacientilor cu LLC netratata anterior si cea cu recaderi/refractara. Sunt disponibile numai date limitate de eficacitate si siguranta pentru pacientii tratati anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv rituximab sau pacientii refractari la tratament anterior cu rituximab plus chimioterapie.

Pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1.

Poliartrita reumatoida

Rixathon in asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu poliartrita reumatoida activa, severa, care au avut un raspuns inadecvat sau intoleranta la alte antireumatice care modifica boala (DMARD) incluzand unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroza tumorala (TNF).

S-a demonstrat ca rituximabul reduce rata de progresie a afectarii articulare, determinata prin metode radiologice, si imbunatateste functia fizica, atunci cand se administreaza in asociere cu metotrexat.

Granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Rixathon, administrat in asociere cu glucocorticoizi, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti

cu GPA (Wegener) activa, severa si MPA.

Rixathon, administrat in asociere cu glucocorticoizi, este indicat pentru inductia remisiunii la pacientii copii si adolescenti (cu varsta 2 pana la mai putin de 18 ani) cu GPA activa, severa (Wegener) si MPA.

Pemfigus vulgar (PV)

Rixathon este indicat pentru tratamentul pacientilor cu PV moderat pana la sever.

Dozaj
Rixathon trebuie administrat sub supravegherea atenta a unui profesionist experimentat din domeniul sanatatii si intr-un spatiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare (vezi pct. 4.4).

Premedicatia si medicatia profilactica

Premedicatia constand dintr-un antipiretic si un antihistaminic, de exemplu paracetamol si difenhidramina, trebuie intotdeauna administrata inaintea fiecarei perfuzii de Rixathon.

La pacientii adulti cu LNH si LLC, premedicatia cu glucocorticoizi trebuie luata in considerare daca

Rixathon nu este administrat in asociere cu chimioterapie care contine glucocorticoizi.

La pacientii copii si adolescenti cu LNH, premedicatia cu paracetamol si antihistamina H1 (= difenhidramina sau echivalent) ar trebui sa se administreze cu 30-60 minute inainte de inceperea perfuziei cu Rixathon. In plus, ar trebui sa se administreze prednison conform indicatiilor din Tabelul 1.

Pentru reducerea riscului de aparitie a sindromului de liza tumorala la pacientii cu LLC, este recomandata profilaxia cu hidratare corespunzatoare si administrarea de uricostatice incepand cu 48 de ore inainte de initierea tratamentului. Pentru pacientii cu LLC la care numarul de limfocite este

mai mare 25 x 109/l, este recomandat sa se administreze 100 mg de prednison/prednisolon pe cale intravenoasa cu putin timp inaintea perfuziei cu Rixathon pentru a scadea frecventa si severitatea reactiilor acute asociate perfuziei si/sau a sindromului de eliberare de citokine.

La pacientii cu poliartrita reumatoida, GPA sau MPA sau PV, premedicatia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie finalizata cu 30 minute inainte de administrarea fiecarei perfuzii cu Rixathon, pentru a reduce incidenta si severitatea reactiilor legate de perfuzie (IRR).

La pacientii adulti cu GPA sau MPA, inainte de administrarea primei perfuzii de Rixathon se recomanda tratament cu metilpredninsolon administrat intravenos timp de 1 pana la 3 zile in doza de 1000 mg pe zi (ultima doza de metilpredninsolon poate fi administrata in aceeasi zi cu prima perfuzie de Rixathon). Acesta trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fara a depasi

80 mg/zi si scazut treptat cat mai rapid posibil pe baza necesitatii clinice), in timpul tratamentului si dupa terminarea perioadei de inductie de 4 saptamani a tratamentului cu Rixathon.

La pacientii adulti cu GPA sau MPA sau PV se recomanda tratamentul profilactic impotriva pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PJP) in timpul si dupa tratamentul cu Rixathon, in conformitate cu ghidurile de practica clinica locala.

Copii si adolescenti

La pacientii copii si adolescenti cu GPA sau MPA, inainte de administrarea primei perfuzii intravenoase de Rixathon se recomanda tratament cu metilprednisolon administrat intravenos timp de trei zile in doza de 30 mg/kg/ zi (fara a se depasi 1 g/zi) pentru tratamentul simptomelor severe de vasculita. Pot fi administrate maximum trei doze suplimentare zilnice de 30 mg/kg de metilprednisolon intravenos inainte de prima perfuzie de Rixathon.

Dupa incheierea administrarii de metilprednisolon intravenos, pacientii trebuie sa primeasca prednison administrat oral 1 mg/kg/zi (fara a se depasi 60 mg/zi) si scazut treptat cat mai rapid posibil pe baza necesitatii clinice (vezi pct. 5.1).

La pacientii copii si adolescenti cu GPA sau MPA se recomanda profilaxia PJP in timpul si dupa

tratamentul cu Rixathon, dupa cum este cazul. Doze

Este important sa se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur ca se administreaza pacientului forma farmaceutica corespunzatoare, asa cum a fost prescrisa.

Limfom non-Hodgkin (LNH)

Limfom folicular non-Hodgkin

Terapie asociata

Doza recomandata de Rixathon in asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inductie la pacientii netratati anterior sau pacienti cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2 suprafata corporala pe ciclu, pentru 8 cicluri.

Rixathon trebuie administrat in ziua 1 a fiecarui ciclu de chimioterapie, dupa administrarea intravenoasa a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, daca este cazul.

Terapie de intretinere

Limfom folicular netratat anterior

Doza recomandata de Rixathon utilizata ca tratament de intretinere pentru pacientii cu limfom folicular netratat anterior care au raspuns la tratamentul de inductie este: 375 mg/m2 suprafata corporala o data la 2 luni (incepand la 2 luni dupa ultima doza a tratamentului de inductie) pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maximum doi ani (12 perfuzii, in total).

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandata de Rixathon utilizata ca tratament de intretinere pentru pacientii cu limfom folicular refractar/recidivat care au raspuns la tratamentul de inductie este: 375 mg/m2 suprafata corporala o data la 3 luni (incepand la 3 luni dupa ultima doza a tratamentului de inductie) pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maximum doi ani (8 perfuzii, in total)..

Monoterapie

Limfom folicular refractar/recidivat

Doza recomandata de Rixathon in monoterapie utilizata ca tratament de inductie pentru pacientii adulti cu limfom folicular stadiul IIIIV, chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori dupa chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata in perfuzie intravenoasa, o data pe saptamana, timp de patru saptamani.

Pentru repetarea tratamentului cu Rixathon in monoterapie pentru pacientii care au raspuns la tratamentul anterior cu rituximab in monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza recomandata este: 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, o data pe saptamana, timp de patru saptamani (vezi pct. 5.1).

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celula mare B, la pacientii adulti

Rixathon trebuie utilizat in asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandata este de 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata in ziua 1 a fiecarui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, dupa administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea rituximabului in asociere cu alte tipuri de chimioterapie in LNH difuz, cu celula mare B.

Ajustarea dozei in timpul tratamentului

Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de Rixathon. Atunci cand Rixathon se administreaza in asociere cu chimioterapie, trebuie aplicata schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice.

Leucemie limfocitara cronica (LLC)

Doza recomandata de Rixathon in asociere cu chimioterapie pentru pacienti netratati anterior si cei cu recaderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafata corporala administrata in ziua 0 a primului ciclu de tratament urmata de o doza de 500 mg/m2 suprafata corporala administrata in ziua 1 a fiecarui ciclu ulterior, pentru 6 cicluri in total. Chimioterapia trebuie administrata dupa perfuzia cu Rixathon.

Poliartrita reumatoida

Pacientii tratati cu Rixathon trebuie sa primeasca un card de atentionare a pacientului la fiecare perfuzie.

O serie de tratament cu Rixathon consta in doua perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza recomandata de Rixathon este de 1000 mg, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata de a doua perfuzie intravenoasa de 1000 mg, dupa doua saptamani.

La 24 de saptamani de la seria de tratament anterioara trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare. Repetarea tratamentului trebuie efectuata la acel moment daca activitatea reziduala a bolii persista, altfel repetarea tratamentului trebuie intarziata pana cand reapare activitatea bolii.

Datele disponibile sugereaza ca raspunsul clinic este obtinut, in general, in decurs de 16-24 saptamani de la cura initiala de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderata cu grija la pacientii care nu prezinta nicio dovada de beneficiu terapeutic in aceasta perioada.

Granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Pacientii tratati cu Rixathon trebuie sa primeasca cardul de atentionare al pacientului la fiecare perfuzie.

Inductia remisiunii la adulti

Doza recomandata de Rixathon pentru inductia tratamentului de remisiune la pacientii adulti cu GPA si MPA este de 375 mg/m2 suprafata corporala, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa o data pe saptamana, timp de 4 saptamani (in total patru perfuzii).

Tratamentul de intretinere la adulti

Dupa inductia remisiunii cu Rixathon, tratamentul de intretinere la pacientii adulti cu GPA si MPA nu

trebuie initiat la un interval mai scurt de 16 saptamani dupa ultima perfuzie cu rituximab.

Dupa inductia remisiunii cu alte tratamente imunosupresoare standard, tratamentul de intretinere cu Rixathon trebuie initiat in interval de 4 saptamani de la obtinerea remisiunii bolii.

Rixathon se va administra sub forma a doua perfuzii de 500 mg pe cale intravenoasa separate printr-un interval de doua saptamani, ulterior administrandu-se cate o perfuzie intravenos de 500 mg la intervale de 6 luni. Pacientilor li se va administra Rixathon pe o perioada de minimum 24 de luni dupa obtinerea remisiunii (absenta semnelor si simptomelor clinice). In cazul pacientilor care pot fi expusi unui risc crescut de recurenta a bolii, medicii trebuie sa ia in considerare prelungirea duratei terapiei de intretinere cu Rixathon, pana la 5 ani.

Pemfigus vulgar (PV)

Pacientii tratati cu Rixathon trebuie sa primeasca un card de atentionare a pacientului la fiecare perfuzie.

Doza recomandata de Rixathon pentru tratamentul PV este de 1000 mg, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa, urmata la interval de doua saptamani de o a doua doza de 1000 mg in perfuzie administrate intravenos, in asociere cu glucocorticoizi in doze reduse progresiv.

Tratamentul de intretinere

La 12 si 18 luni si ulterior, la intervale de 6 luni sau in functie de evaluarea clinica, daca este necesar, se va administra o doza de intretinere de 500 mg intravenos.

Tratamentul recurentelor

In eventualitatea unei recurente a bolii, pacientilor li se poate administra o doza de 1000 mg intravenos. Profesionistul din domeniul sanatatii trebuie sa ia in considerare, de asemenea, reluarea tratamentului cu glucocorticoizi sau cresterea dozei de glucocorticoid, pe baza unei evaluari clinice.

Perfuziile ulterioare nu trebuie administrate la interval mai scurt de 16 saptamani dupa perfuzia anterioara.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Limfomul non-Hodgkin (LNH)

La pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 18 ani cu DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior, ar trebui sa se foloseasca Rixathon in asociere cu chimioterapia sistemica pentru limfom Malin B (LMB) (vezi Tabelele 1 si 2). Doza recomandata de Rixathon este de 375 mg/m2 suprafata corporala, administrat sub forma de perfuzie intravenoasa. Nu sunt necesare alte ajustari ale dozei de Rixathon decat pe baza suprafetei corporale.

Siguranta si eficacitatea rituximabului la pacientii copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 18 ani nu au fost stabilite in alte indicatii decat cele de DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior. Sunt disponibile numai date limitate pentru pacientii cu varsta sub 3 ani. Pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1.

Rixathon nu trebuie administrat la pacientii copii si adolescenti de la nastere si pana la mai putin de 6 luni cu limfom difuz cu celula mare B, cu marker CD20 pozitiv (vezi pct. 5.1).

Tabel 1 Doze in cazul administrarii rituximabului pentru pacientii copii si adolescenti cu LNH

BAL = leucemie Burkitt (leucemie acuta cu celule B mature); CSF = Lichid cefalorahidian; SNC = Sistem Nervos Central; HDMTX = Metotrexat in doze mari; LDH = Lactat dehidrogenaza

Granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Inductia remisiunii

Doza recomandata de Rixathon pentru inductia tratamentului de remisiune la pacientii copii si adolescenti cu GPA sau MPA activa, severa, este de 375 mg/ m2 suprafata corporala, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa o data pe saptamana timp de 4 saptamani.

Siguranta si eficacitatea Rixathon la copii si adolescenti (cu varsta 2 pana la mai putin de 18 ani) nu au fost stabilite in alte indicatii decat GPA sau MPA activa, severa.

Rixathon nu trebuie administrat pacientilor cu GPA sau MPA activa, severa, cu varste mai mici de 2 ani, intrucat exista posibilitatea unui raspuns imun inadecvat la vaccinurile destinate prevenirii bolilor obisnuite ale copilariei care pot fi prevenite prin vaccinare (de exemplu, rujeola, oreion, rubeola si poliomielita) (vezi pct. 5.1).

Pacienti varstnici

Nu este necesara vreo ajustare a dozei la pacientii varstnici (varsta mai mare de 65 ani).

Mod de administrare

Rixathon este destinat administrarii intravenoase. Solutia preparata de Rixathon trebuie administrata sub forma de perfuzie intravenoasa pe o linie venoasa specifica. Nu trebuie administrata intravenos rapid sau in bolus.

Pacientii vor fi monitorizati cu atentie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4). In cazul pacientilor care prezinta manifestari ale unor reactii severe, in special dispnee severa, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie intrerupta imediat. Pacientii cu LNH trebuie apoi evaluati pentru depistarea dovezilor de sindrom de liza tumorala, incluzand teste de laborator adecvate si radiografii toracice pentru a se verifica existenta unei infiltrari pulmonare. In cazul tuturor pacientilor, perfuzia nu va fi reluata pana la remisiunea completa a tuturor simptomelor si normalizarea valorilor testelor de laborator si rezultatelor radiografiei. In aceasta etapa, perfuzia poate fi reluata cu cel mult jumatate din viteza anterioara. In cazul in care se manifesta aceleasi reactii adverse grave, se va lua in considerare intreruperea tratamentului, pe baza evaluarii individuale.

Reactiile usoare si moderate la perfuzie (IRR) (pct. 4.8) raspund, in general, la reducerea vitezei de perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescuta dupa ameliorarea simptomelor.

Prima perfuzie

Viteza de perfuzie initiala recomandata este de 50 mg/ora; dupa primele 30 minute, aceasta poate fi crescuta treptat cu cate 50 mg/ora, la intervale de 30 minute, pana la maximum 400 mg/ora.

Perfuziile ulterioare

Toate indicatiile

Dozele ulterioare de Rixathon pot fi perfuzate initial cu o viteza de 100 mg/ora si crescute apoi cu cate

100 mg/ora, la intervale de 30 minute, pana la maximum 400 mg/ora.

Pacientii copii si adolescenti limfom non-Hodgkin

Prima perfuzie

Viteza de perfuzie initiala recomandata este de 0,5 mg/kg/ora (maximum 50 mg/ora); aceasta poate fi crescuta treptat cu cate 0,5 mg/kg/ora, la intervale de 30 minute, daca nu apar reactii de hipersensibilitate sau reactii asociate perfuziei, pana la maximum 400 mg/ora.

Perfuziile ulterioare

Dozele ulterioare de Rixathon pot fi perfuzate initial cu o viteza de 1 mg/kg/ora (maximum

50 mg/ora); aceasta poate fi crescuta treptat cu cate 1 mg/kg/ora la intervale de 30 minute pana la

maximum 400 mg/h.

Doar poliartrita reumatoida

Schema de perfuzare alternativa, ulterioara, mai rapida:

Daca pacientii nu au avut o reactie grava legata de perfuzie cu prima pefuzie sau urmatoarele perfuzii la o doza de 1000 mg Rixathon administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi administrata o perfuzie mai rapida pentru a doua pefuzie sau urmatoarele perfuzii folosind aceeasi concentratie ca in perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). Incepeti cu o rata de

250 mg/ora in primele 30 minute si apoi 600 mg/ora in urmatoarele 90 minute. Daca este tolerata o perfuzare mai rapida, aceasta schema de perfuzare poate fi utilizata la administrarea perfuziilor ulterioare.

Pacientilor care sufera de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv aritmii sau care au avut IRR-uri anterioare grave la orice terapie biologica prealabila sau la rituximab, nu trebuie sa li se administreze perfuzia mai rapida.

Contraindicatii
Contraindicatii pentru utilizarea in limfomul non-Hodgkin (LNH) si leucemia limfocitara cronica

(LLC)

Hipersensibilitate la substanta activa, la proteinele murine sau la oricare dintre excipientii enumerati la

pct. 6.1.

Infectii severe, active (vezi pct. 4.4). Pacienti cu statusul imunitar sever afectat.

Contraindicatii pentru utilizarea in poliartrita reumatoida, granulomatoza cu poliangeita (GPA),

poliangeita microscopica (MPA) si pemfigus vulgar (PV)

Hipersensibilitate la substanta activa sau la proteinele murine sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Infectii severe, active (vezi pct. 4.4). Pacienti cu statusul imunitar sever afectat.

Insuficienta cardiaca severa (clasa IV New York Heart Association) sau boala cardiaca necontrolata, severa (vezi pct. 4.4 pentru informatii privind alte boli cardiovasculare).

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)

Toti pacientii tratati cu Rixathon pentru poliartrita reumatoida, GPA, MPA sau PV trebuie sa primeasca un card de atentionare a pacientului la fiecare perfuzie. Cardul de atentionare contine informatii importante de siguranta pentru pacienti privind riscul potential crescut de infectii, LMP.

Au fost raportate cazuri foarte rare de LPM letala ca urmare a utilizarii rituximabului. Pacientii trebuie sa fie monitorizati la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Daca este suspectata o LMP, doza ulterioara nu trebuie administrata pana cand LMP este exclusa. Medicul trebuie sa evalueze pacientul pentru a determina daca simptomele sunt sugestive pentru disfunctia neurologica si daca sunt, trebuie vazut daca aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de catre un neurolog trebuie considerata ca fiind indicata clinic.

Daca exista orice indoiala, trebuie luate in considerare noi evaluari, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC si evaluari neurologice repetate.

Medicul trebuie sa fie atent in special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea sa nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacientii trebuie, de asemenea, sfatuiti sa isi informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care ii ingrijesc, intrucat acestia pot observa simptome de care pacientul nu este constient.

Daca un pacient manifesta LMP, tratamentul cu Rixathon trebuie intrerupt permanent.

Dupa reechilibrarea imunitara la pacientii imunocompromisi cu LMP, a fost observata o stabilizare sau imbunatatirea starii pacientilor. Ramane necunoscut daca descoperirea precoce a LMP sau suspendarea terapiei de rituximab poate duce la stabilizare similara sau rezultat imbunatatit.

Limfom non-Hodgkin (LNH) si leucemie limfocitara cronica (LLC)

Reactii legate de perfuzie (IRR)

Tratamentul cu rituximab este asociat cu aparitia de reactii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine si/sau alti mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine sa nu poata fi deosebit din punct de vedere clinic de reactiile de hipersensibilitate acuta.

Acest grup de reactii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liza tumorala si reactii anafilactice si de hipersensibilitate, este descris mai jos.

In perioada ulterioara punerii pe piata a formei farmaceutice cu administrare intravenoasa a rituximabului, au fost raportate reactii severe legate de perfuzie cu evolutie letala, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la inceperea primei perfuzii de rituximab administrat intravenos. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare si in unele cazuri, au inclus liza tumorala rapida si caracteristici ale sindromului de liza tumorala, la care se adauga febra, frisoane, rigiditate, hipotensiune arteriala, urticarie, angioedem si alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizeaza prin dispnee marcata, adesea insotita de bronhospasm si hipoxie la care se adauga febra, frisoane, rigiditate, urticarie si angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liza tumorala ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienta renala acuta, cresterea lactat dehidrogenazei (LDH) si poate fi asociat cu insuficienta respiratorie acuta si deces. Insuficienta respiratorie acuta poate fi insotita de evenimente precum infiltratia interstitiala pulmonara sau edem, vizibile la radiografia toracica. Acest sindrom se manifesta adesea in interval de una sau doua ore de la inceperea primei perfuzii. Pacientii cu insuficienta respiratorie in antecedente sau cei cu infiltratie tumorala pulmonara pot prezenta un risc crescut si trebuie tratati cu o atentie deosebita. In cazul pacientilor care dezvolta un sindrom sever de eliberare de citokine, se va intrerupe imediat perfuzia (vezi pct. 4.2) si se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul ca ameliorarea initiala a simptomelor clinice poate fi urmata de o deteriorare, pacientii trebuie atent monitorizati pana cand sindromul de liza tumorala si infiltrarea pulmonara se vor stabiliza sau vor disparea. Tratamentul ulterior al pacientilor dupa remisiunea completa a semnelor si simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacientii cu o incarcatura tumorala mare sau cu un numar mare de celule maligne circulante ( 25 x 109/l), cum sunt pacientii cu LLC, care in mod special prezinta un risc mai mare de

manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie sa fie tratati cu maxima prudenta. Acesti pacienti trebuie sa fie monitorizati foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La acesti pacienti se va avea in vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o impartire a dozei pe durata a doua zile in timpul primului ciclu si pentru orice cicluri ulterioare daca numarul de limfocite este inca mai mare de 25 x 109/l.

La 77% dintre pacientii tratati cu rituximab au fost observate reactii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine insotit de hipotensiune arteriala si bronhospasm la 10% dintre pacienti) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt in general reversibile ca urmare a intreruperii perfuziei cu rituximab si administrarii unui antipiretic, a unui antihistaminic si

ocazional, a oxigenului, a unei solutii injectabile de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare si glucocorticoizi, daca este necesar. Pentru reactiile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

Au fost raportate reactii anafilactice si alte reactii de hipersensibilitate, ca urmare a administrarii intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reactiile de hipersensibilitate apar, de obicei, la cateva minute de la debutul perfuziei. Medicatia pentru tratamentul reactiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrina (adrenalina), antihistaminice si glucocorticoizi, trebuie sa se afle la indemana medicului pentru a fi utilizata imediat in cazul aparitiei unei reactii alergice in timpul administrarii rituximabului. Manifestarile clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reactiile atribuite hipersensibilitatii au fost constatate mai rar decat cele atribuite eliberarii de citokine.

Reactii suplimentare raportate in unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilatie atriala, edem

pulmonar si trombocitopenie acuta reversibila.

Intrucat in decursul administrarii rituximabului poate sa apara hipotensiune arteriala, se va avea in vedere intreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore inainte de inceperea administrarii medicamentului.

Tulburari cardiace

La pacientii tratati cu rituximab au fost semnalate episoade de angina pectorala, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial si fibrilatia atriala, insuficienta cardiaca si/sau infarct miocardic. De aceea, pacientii cu antecedente de boli cardiace si/sau chimioterapie cardiotoxica trebuie atent monitorizati.

Toxicitate hematologica

Desi rituximabul in monoterapie nu are potential mielosupresiv, se va acorda o atentie deosebita atunci cand se preconizeaza administrarea tratamentului unor pacienti la care numarul neutrofilelor este mai mic de 1,5 x 109/l si/sau numarul trombocitelor este mai mic de 75 x 109/l, intrucat experienta clinica referitoare la aceasta categorie de pacienti este limitata. Rituximab a fost utilizat pentru tratamentul a 21 pacienti care au fost supusi transplantului autolog de maduva osoasa si la alte grupuri de risc cu functie medulara presupus redusa, fara a se constata mielotoxicitate.

In timpul terapiei cu Rixathon trebuie sa se monitorizeze regulat hemograma completa, inclusiv verificarea numarului neutrofilelor si trombocitelor.

Infectii

In timpul tratamentului cu rituximab se pot produce infectii serioase, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). Rixathon nu trebuie administrat la pacientii cu o infectie activa, severa (de exemplu tuberculoza, sepsis si infectii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie sa fie precauti la initierea tratamentului cu Rixathon la pacientii cu antecedente de infectii cronice sau recurente sau cu afectiuni asociate care pot predispune ulterior pacientii la infectii grave (vezi pct. 4.8).

La subiectii aflati in tratament cu rituximab, s-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv hepatita fulminanta finalizata cu deces. Totodata, majoritatea subiectilor erau expusi si la chimioterapie citotoxica. Informatii limitate provenite dintr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu LLC refractara/cu recaderi sugereaza ca tratamentul cu rituximab poate avea drept efect si inrautatirea rezultatului infectiilor primare cu virusul hepatitei B. Inainte de initierea tratamentului cu medicamentul Rixathon, toti pacientii trebuie supusi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel putin statusul AgHBs si statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzatoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacientii cu forma activa a hepatitei B nu trebuie tratati cu medicamentul Rixathon. Pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B

(AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultati de catre specialisti in boli hepatice inainte de a incepe tratamentul si trebuie sa fie monitorizati si controlati conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a rituximabului in LNH si LLC (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacientilor au primit rituximab in asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Imunizari

Siguranta imunizarii cu vaccinuri virale vii atenuate dupa tratamentul cu rituximab nu a fost studiata pentru pacientii cu LNH si LLC, de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacientii tratati cu Rixathon pot primi vaccinuri inactivate; totusi, cu vaccinurile inactivate, ratele de raspuns pot fi scazute. Intr-un studiu nerandomizat, pacientii adulti cu LNH cu grad scazut cu recadere care au primit rituximab in monoterapie cand au fost comparati cu grupurile de control cu voluntari sanatosi netratati, au avut o rata de raspuns mai scazuta la vaccinarea rapel antitetanic (16% vs. 81%) si la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% la o determinare de mai mult de 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacientii cu LLC sunt presupuse rezultate similare luand in considerare asemanarile dintre cele doua afectiuni, dar aceasta nu a fost investigata in studii clinice.

Media titrurilor de anticorpi impotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidita epidemica, rubeola, varicela) inainte de tratament s-a mentinut pentru o perioada de cel putin 6 luni dupa tratamentul cu rituximab.

Afectiuni cutanate

Au fost raportate afectiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell) si sindromul Stevens-Johnson, unele cu evolutie letala (vezi pct. 4.8). In cazul in care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea rituximabului, tratamentul trebuie intrerupt permanent.

Copii si adolescenti

Sunt disponibile numai date limitate pentru pacientii cu varsta sub 3 ani. Pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1.

Poliartrita reumatoida, granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA) si pemfigus vulgar (PV)

Populatia cu poliartrita reumatoida care nu a fost tratata cu metotrexat (MTX)

La pacientii care nu au fost tratati cu MTX nu este recomandata administrarea de rituximab deoarece nu a fost stabilita o relatie beneficiu-risc favorabila.

Reactii legate de perfuzie (IRR)

Tratamentul cu rituximab este asociat cu IRR, ce pot fi asociate cu eliberarea de citokine si/sau alti mediatori chimici.

Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate la pacienti cu poliartrita reumatoida, IRR severe, finalizate cu deces. In poliartrita reumatoida, majoritatea evenimentelor legate de perfuzie raportate in studiile clinice au fost de severitate usoara pana la moderata. Cele mai frecvente simptome au fost reactiile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritatie faringiana, hiperemie faciala, eruptie cutanata, urticarie, hipertensiune si pirexie. In general, proportia pacientilor care au prezentat orice reactie determinata de perfuzie a fost mai mare dupa prima perfuzie decat dupa urmatoarea perfuzie a oricarei serii de tratament. Incidenta IRR a scazut cu urmatoarele serii de tratament (vezi pct. 4.8). Reactiile

raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a intreruperii perfuziei de rituximab si administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic si ocazional, a oxigenului, a unei solutii injectabile de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%) administrata intravenos sau a unor bronhodilatatoare si glucocorticoizi, daca este necesar. Pacientii cu afectiuni cardiace preexistente si cei care au prezentat anterior reactii adverse cardiopulmonare trebuie atent monitorizati. In functie de severitatea IRR si de masurile ce trebuie luate, tratamentul cu Rixathon trebuie intrerupt temporar sau permanent. In cele mai multe cazuri, perfuzia poate fi reluata cu o viteza redusa cu 50% (de exemplu, de la 100 mg/ora la 50 mg/ora), dupa remiterea completa a simptomelor.

Medicatia pentru tratamentul reactiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrina (adrenalina), antihistaminice si glucocorticoizi, trebuie sa fie la indemana medicului pentru a fi utilizata imediat in cazul unor asemenea manifestari, in timpul administrarii Rixathon.

Nu sunt disponibile date privind siguranta administrarii rituximabului la pacientii cu insuficienta cardiaca moderata (NYHA, clasa III) sau boala cardiovasculara necontrolata, severa. La pacientii tratati cu rituximab s-a observat ca afectiunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi angina pectorala si, de asemenea, s-au observat fibrilatie atriala si flutter. Ca urmare, la pacientii cu antecedente cardiace cunoscute si la cei care au prezentat anterior reactii adverse cardiopulmonare, riscul complicatiilor cardiovasculare ca urmare a reactiilor legate de perfuzie trebuie luat in considerare inaintea initierii tratamentului cu Rixathon si pacientii trebuie monitorizati cu atentie in timpul administrarii. Deoarece hipotensiunea poate aparea in timpul perfuziei cu rituximab, trebuie luata in considerare intreruperea medicatiei antihipertensive cu 12 ore inaintea perfuziei cu Rixathon.

IRR la pacientii cu GPA, MPA si PV au fost in concordanta cu cele observate in studiile clinice si dupa punerea pe piata a medicamentului, la pacientii cu poliartrita reumatoida (vezi pct. 4.8).

Tulburari cardiace

La pacientii tratati cu rituximab au fost semnalate episoade de angina pectorala, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial si fibrilatia atriala, insuficienta cardiaca si/sau infarct miocardic. De aceea, pacientii cu antecedente de boli cardiace trebuie atent monitorizati (vezi Reactii legate de perfuzie, de mai sus).

Infectii

Pe baza mecanismului de actiune al rituximabului si cunoscand faptul ca celulele B joaca un rol important in mentinerea unui raspuns imun normal, pacientii prezinta un risc crescut de infectii dupa tratamentul cu rituximab (vezi pct. 5.1). In timpul tratamentului cu rituximab pot aparea infectii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). Rixathon nu se administreaza la pacientii cu infectii severe, active (de exemplu tuberculoza, infectii oportuniste si sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacientii sever imunocompromisi (de exemplu, in cazurile in care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte scazute). Medicii trebuie sa fie precauti la initierea tratamentului cu rituximab la pacientii cu antecedente de infectii cronice sau recurente sau cu afectiuni asociate care pot predispune ulterior pacientii la infectii grave, de exemplu, hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomanda determinarea valorilor imunoglobulinelor inaintea initierii tratamentului cu Rixathon.

Pacientii care raporteaza semne si simptome de infectie dupa terapia cu Rixathon trebuie evaluati cu promptitudine si tratati corespunzator. Inaintea administrarii unei cure ulterioare de Rixathon, pacientii trebuie reevaluati pentru identificarea oricarui risc potential de infectii.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) letala ca urmare a utilizarii rituximabului pentru tratamentul poliartritei reumatoide si afectiunilor autoimune, incluzand lupusul eritematos sistemic (LES) si vasculita.

Infectii cu hepatita B

La pacientii cu poliartrita reumatoida, GPA si MPA carora li se administreaza rituximab au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, incluzand cazuri cu rezultat letal.

Inainte de initierea tratamentului cu medicamentul Rixathon, toti pacientii trebuie supusi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel putin statusul AgHBs si statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzatoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacientii cu forma activa a hepatitei B nu trebuie tratati cu rituximab. Pacientii la care s-a depistat serologie pozitiva a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultati de catre specialisti in boli hepatice inainte de a incepe tratamentul si trebuie sa fie monitorizati si controlati conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Neutropenie cu debut intarziat

Inaintea fiecarei serii de tratament cu Rixathon, in mod regulat pana la 6 luni dupa intreruperea tratamentului si la aparitia semnelor sau simptomelor de infectie, trebuie masurate valorile neutrofilelor din sange (vezi pct. 4.8).

Afectiuni cutanate

Au fost raportate afectiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermica toxica (sindromul Lyell) si sindromul Stevens-Johnson, unele cu evolutie letala (vezi pct. 4.8). In cazul in care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea Rixathon, tratamentul trebuie intrerupt permanent.

Imunizare

Inainte de tratamentul cu Rixathon, medicii trebuie sa reevalueze statusul vaccinarii pacientilor si pacientii trebuie sa fie adusi la zi, daca este posibil, cu toate imunizarile care sunt in acord cu ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie incheiata cu cel putin 4 saptamani inainte de prima administrare de Rixathon.

Siguranta imunizarii cu vaccinuri virale vii atenuate dupa tratamentul cu rituximab nu a fost studiata. De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandata in timpul terapiei cu Rixathon sau in timpul depletiei de celule B periferice.

Pacientii tratati cu Rixathon pot primi vaccinuri inactive; totusi, ratele de raspuns cu vaccinuri inactive pot fi scazute. Intr-un studiu clinic randomizat, pacientii cu poliartrita reumatoida tratati cu rituximab si metotrexat au avut rate de raspuns comparabile la rapelul antitetanic (39% vs. 42%), rate scazute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43% vs. 82% la cel putin 2 serotipuri de anticorpi pneumococici) si neoantigenul KLH (47% vs. 93%), administrate la 6 luni dupa tratamentul cu rituximab, comparativ cu pacientii care au primit numai metotrexat. Daca sunt necesare vaccinuri inactive in timpul terapiei cu rituximab, acestea trebuie finalizate cu cel putin 4 saptamani inainte de inceperea urmatoarei cure de rituximab.

In experienta globala de tratament repetat cu rituximab pe durata unui an in poliartrita reumatoida, proportiile de pacienti cu titruri pozitive de anticorpi impotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei, varicelei si tetanosului toxoid au fost in general similare cu proportiile la momentul initial.

Utilizarea concomitenta/secventiala a altor DMARD in poliartrita reumatoida

Utilizarea concomitenta de Rixathon si medicatii antireumatice, altele decat cele specificate in indicatiile si dozele pentru poliartrita reumatoida, nu este recomandata.

Nu exista date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare completa a sigurantei utilizarii secventiale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) dupa terapia cu rituximab (vezi pct. 4.5). Datele disponibile indica faptul ca rata infectiilor relevante clinic este neschimbata cand aceste terapii sunt utilizate la pacientii tratati anterior cu rituximab, totusi pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru

identificarea semnelor de infectie, daca se administreaza agenti biologici si/sau DMARD dupa terapia

cu rituximab.

Malignitate

Imunomodulatoarele pot creste riscul de malignitate. Cu toate acestea, datele disponibile nu sugereaza un risc crescut de malignitate pentru rituximab, utilizat in indicatiile afectiunilor autoimune dincolo de cel asociat deja cu afectiunea autoimuna asociata.

Excipienti

Acest medicament contine 2,3 mmoli (sau 52,6 mg) sodiu pe flacon de 10 ml si 11,5 mmoli (sau 263,2 mg) sodiu pe flacon de 50 ml echivalent cu 2,6% (pentru flaconul de 10 ml) si 13,2% (pentru flaconul de 50 ml) din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Interactiuni
In prezent, exista date limitate referitoare la posibile interactiuni ale rituximabului cu alte

medicamente.

La pacientii cu LLC, administrarea concomitenta cu rituximab nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. In plus, nu a existat niciun efect aparent al fludarabinei si ciclofosfamidei asupra farmacocineticii rituximabului.

Administrarea concomitenta cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii rituximabului la pacientii cu poliartrita reumatoida.

Pacientii cu titruri de anticorpi umani anti-soarece (HAMA) sau anticorpi anti-medicament (ADA) pot dezvolta reactii alergice sau de hipersensibilitate atunci cand li se administreaza alti anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

La pacientii cu poliartrita reumatoida, 283 pacienti au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic dupa terapia cu rituximab. La acesti pacienti rata infectiilor clinic relevante in timpul terapiei cu rituximab a fost de 6,01 din 100 pacienti pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacienti pe an dupa terapia cu un DMARD biologic.

Sarcina
Contraceptia la barbati si femei

Datorita timpului mare de retentie a rituximab la pacientii cu depletie a celulelor B, femeile aflate in perioada fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de 12 luni dupa tratamentul cu Rixathon.

Sarcina

Este cunoscut faptul ca imunoglobulinele IgG traverseaza bariera feto-placentara.

Numarul de celule B la nou-nascutii umani, dupa expunerea materna la rituximab, nu a fost analizat in studiile clinice. Desi nu exista date adecvate si bine controlate din studii la femei gravide, totusi, au fost raportate depletia tranzitorie a celulelor B si limfocitopenie la unii sugari ai caror mame au fost expuse la rituximab in timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate in studiile la animale (vezi pct. 5.3). Din aceste motive, Rixathon nu trebuie administrat femeilor gravide decat daca beneficiile posibile justifica riscul potential.

Alaptarea

Datele limitate privind excretia rituximabului in laptele matern sugereaza concentratii foarte scazute de rituximab in lapte (doza relativa la sugar mai mica de 0,4%). Putine cazuri de monitorizare a sugarilor alaptati descriu cresterea si dezvoltarea normala pana la 2 ani. Cu toate acestea, deoarece aceste date sunt limitate si rezultatele pe termen lung ale sugarilor alaptati raman necunoscute, alaptarea nu este recomandata in timpul tratamentului cu rituximab si in mod optim timp de 6 luni dupa incheierea tratamentului cu rituximab.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele rituximabului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, desi activitatea farmacologica si reactiile adverse constatate pana in prezent sugereaza faptul ca rituximabul nu ar avea vreo influenta sau ar avea o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Experienta din limfomul non-Hodgkin si leucemia limfocitara cronica (LLC), la pacientii adulti

Rezumatul profilului de siguranta

Profilul general de siguranta pentru rituximab in limfomul non-Hodgkin si LLC se bazeaza pe datele pacientilor din studiile clinice si din experienta de dupa punerea pe piata. Acesti pacienti au fost tratati fie cu rituximab in monoterapie (ca terapie de inductie sau terapie de intretinere dupa terapia de inductie) sau in asociere cu chimioterapie.

Cele mai frecvente reactii adverse (RA) observate la pacientii tratati cu rituximab au fost IRR care au aparut la majoritatea pacientilor in timpul primei perfuzii. Incidenta simptomelor legate de perfuzie scade substantial cu perfuziile ulterioare si este mai mica de 1% dupa opt doze de rituximab.

In timpul studiilor clinice, evenimentele infectioase (predominant bacteriene si virale) au aparut la aproximativ 30-55% dintre pacientii cu LNH si la 30-50% dintre pacienti cu LLC.

Cele mai frecvent raportate sau observate reactii adverse grave au fost:

IRR (incluzand sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liza tumorala), vezi pct. 4.4.

Infectiile, vezi pct. 4.4.

Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.

Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B si LMP (vezi pct. 4.4).

Lista tabelara a reactiilor adverse

Frecventele RA raportate la rituximab in monoterapie sau in asociere cu chimioterapie sunt listate in Tabelul 3. Frecventele sunt definite ca foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000) si foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul oricarui grup de frecventa reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

RA identificate numai in timpul perioadei ulterioare punerii pe piata si pentru care frecventa nu a putut fi estimata sunt enumerate sub cu frecventa necunoscuta.

Tabel 3 RA raportate in studiile clinice sau in timpul perioadei ulterioare punerii pe piata la pacientii cu LNH si LLC tratati cu rituximab in monoterapie/intretinere sau in asociere cu chimioterapie

Urmatorii termeni au fost raportati ca evenimente adverse in timpul studiilor clinice, totusi, au fost raportati cu o incidenta similara sau mai scazuta in bratele cu rituximab comparativ cu bratele de control: hematotoxicitate, infectie neutropenica, infectia tractului urinar, tulburari senzoriale, pirexie.

Semne si simptome sugestive unei reactii legate de perfuzie au fost raportate la mai mult de 50% dintre pacientii din studiile clinice si au fost predominant observate in timpul primei perfuzii, de obicei in primele doua ore. Aceste simptome au cuprins in principal febra, frisoane, rigiditate. Alte simptome au inclus hiperemie faciala, angioedem, bronhospasm, varsaturi, greata, urticarie/eruptie cutanata, fatigabilitate, cefalee, iritatie faringiana, rinita, prurit, durere, tahicardie, hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala, dispnee, dispepsie, astenie si aspecte ale sindromului de liza tumorala. Reactii grave legate de perfuzie (cum ar fi bronhospasm, hipotensiune arteriala) au aparut la pâna la 12% dintre cazuri.

Reactii suplimentare raportate in unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilatie atriala, edem pulmonar si trombocitopenie acuta reversibila. Agravarea afectiunilor cardiace preexistente, ca de exemplu angina pectorala sau insuficienta cardiaca congestiva sau tulburari cardiace grave (insuficienta cardiaca, infarct miocardic, fibrilatie atriala), edemul pulmonar, insuficienta multipla de organe, sindromul de liza tumorala, sindromul de eliberare de citokine, insuficienta renala si insuficienta respiratorie au fost raportate cu frecventa mai mica sau necunoscuta. Incidenta simptomelor legate de perfuzie a scazut substantial cu perfuziile ulterioare si apare la mai mic 1% dintre pacienti pâna la ciclul opt de terapie cu rituximab.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Infectii

Rituximab a indus scaderea numarului celulelor B la 70-80% din pacienti, dar a fost asociata cu o scadere a nivelului imunoglobulinelor serice doar la un numar mic de pacienti.

Infectii localizate cu candida si Herpes zoster au fost raportate cu o incidenta mai mare in bratul care contine rituximab din studiile randomizate. Infectii grave au fost raportate la aproximativ 4% dintre pacienti tratati cu rituximab in monoterapie. Frecvente mai mari de infectii generale, inclusiv infectii de grad 3 sau 4, au fost observate in timpul tratamentului de intretinere cu rituximab de pâna la 2 ani comparativ cu observatia. in decursul unei perioade de tratament de 2 ani, nu s-a raportat o toxicitate cumulativa in ceea ce priveste infectiile. in plus, alte infectii virale grave, fie noi, reactivate sau agravate, dintre care unele au fost letale, au fost raportate in timpul tratamentului cu rituximab.

Majoritatea pacientilor au fost tratati cu rituximab in asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem. Exemple de aceste infectii virale grave sunt infectiile determinate de virusuri herpetice (Citomegalovirus, Virus Varicelo-Zosterian si Virus Herpes Simplex), virusul JC (leucoencefalopatia multifocala progresiva [LMP]) si virusul hepatitic C. in studiile clinice au fost raportate, de asemenea, cazuri de LMP letala aparuta dupa progresia bolii si repetarea tratamentului. Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, majoritatea acestora fiind la pacientii la care s-a administrat rituximab in asociere cu chimioterapie citotoxica. La pacientii cu LLC cu recaderi/refractara, incidenta infectiei cu virus hepatic B grad 3/4 (reactivare si infectie primara) a fost de 2% pentru R-FC vs. 0% pentru FC. La pacientii expusi la rituximab cu sarcom Kaposi preexistent s-a observat progresia sarcomului Kaposi. Aceste cazuri au aparut in indicatii neaprobate si majoritatea pacientilor erau HIV pozitivi.

Reactii adverse hematologice

in studiile clinice cu rituximab in monoterapie administrat pentru 4 saptamâni, afectarile hematologice au aparut la un numar mic de pacienti si au fost in general usoare si reversibile. Neutropenie severa (grad 3/4) a fost raportata la 4,2% din numarul pacientilor, anemie severa a fost raportata la 1,1% dintre pacienti si trombocitopenie severa a fost raportata la 1,7% dintre pacienti. in timpul terapiei de intretinere cu rituximab de pâna la 2 ani, leucopenia (5% vs. 2%, grad 3/4) si neutropenia (10% vs.

4%, grad 3/4) au fost raportate cu o incidenta mai mare comparativ cu observatia. Incidenta trombocitopeniei a fost scazuta (mai mic 1%, grad 3/4) si nu au fost diferente intre bratele de studiu. in timpul curei de tratament in studiile cu rituximab in asociere cu chimioterapie, leucopenia grad 3/4 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs. CVP 14%;

R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC 19% in LLC netratata anterior), pancitopenia (R-FC 3% vs. FC 1% in LLC netratata anterior) au fost obisnuit raportate cu o frecventa mai mare comparativ cu chimioterapia singura. Totusi, incidenta mai mare a neutropeniei la pacientii tratati cu rituximab si chimioterapie nu a fost asociata cu o incidenta mai mare a infectiilor si infestarilor comparativ cu pacientii tratati numai cu chimioterapie. Studiile in LLC netratata anterior si cu recaderi/refractara au stabilit ca pâna la 25% dintre pacientii tratati cu R-FC au prezentat neutropenie prelungita (definita ca numarul neutrofilelor care ramâne sub 1 x 109/l intre zilele 24 si 42 dupa ultima doza) sau aparuta cu un debut intârziat (definita ca numarul neutrofilelor sub 1 x 109/l la mai mult de 42 zile dupa ultima doza la pacientii fara antecedente de neutropenie prelungita sau care s-au recuperat inainte de ziua 42) dupa tratamentul cu rituximab plus FC. Nu au fost diferente raportate pentru incidenta anemiei. Au fost raportate unele cazuri de neutropenie tardiva aparuta la mai mult de patru saptamâni dupa ultima perfuzie de rituximab. in studiile clinice de prima linie in LLC, pacientii cu stadiul C Binet au avut mai multe reactii adverse in bratul R-FC comparativ cu cei din bratul FC (R-FC 83% vs. FC 71%). in studiul clinic in LLC cu recaderi/refractara a fost raportata trombocitopenie grad 3/4 la 11% dintre pacienti in grupul R-FC comparativ cu 9% dintre pacienti in grupul FC.

in studiile clinice cu rituximab la pacienti cu macroglobulinemie Waldenstrom s-a observat cresterea tranzitorie a nivelurilor serice ale IgM dupa initierea terapiei, care a putut fi asociata cu hipervâscozitate si simptome asociate. De obicei, cresterea tranzitorie a IgM a revenit cel putin la nivelul initial in urmatoarele 4 luni.

Reactii adverse cardiovasculare

Reactiile cardiovasculare in timpul studiilor clinice cu rituximab in monoterapie au fost raportate la 18,8% din pacienti, cele mai frecvent raportate evenimente fiind hipotensiunea arteriala si hipertensiunea arteriala. Au fost raportate cazuri de aritmii grad 3 sau 4 (inclusiv tahicardie ventriculara si supraventriculara) si angina pectorala in timpul perfuziei. in timpul terapiei de

intretinere, incidenta tulburarilor cardiace de grad 3/4 a fost comparabila intre pacientii tratati cu rituximab si cei din observatie. Evenimentele cardiace au fost raportate ca evenimente adverse grave (inclusiv fibrilatie atriala, infarct miocardic, insuficienta ventriculara stânga, ischemie miocardica) la 3% dintre pacientii tratati cu rituximab comparativ cu mai mic 1% dintre cei aflati pe observatie. in studiile care au evaluat rituximab in asociere cu chimioterapie, incidenta aritmiilor cardiace de grad 3 si 4, predominant aritmii supraventriculare cum ar fi tahicardia si flutter/fibrilatie atriala, a fost mai mare in grupul R-CHOP (14 pacienti, 6,9%) comparativ cu grupul CHOP (3 pacienti, 1,5%). Toate aceste aritmii au aparut, fie in contextul perfuziei cu rituximab sau asociate cu conditii predispozante cum ar fi febra, infectia, infarctul miocardic acut sau afectiuni respiratorii si cardiovasculare preexistente. Nu s-a observat o diferenta intre grupul R-CHOP si CHOP in incidenta altor evenimente cardiace de

grad 3 si 4 incluzând insuficienta cardiaca, boala miocardica si manifestari de boala arteriala coronariana. in LLC, incidenta globala a afectiunilor cardiace de grad 3 sau 4 a fost mica in ambele studii clinice, cel de prima linie (4% R-FC, 3% FC) si cel din LLC cu recaderi/refractara (4% R-FC, 4% FC).

Aparat respirator

Au fost raportate cazuri de boala pulmonara interstitiala, unele finalizate cu deces.

Tulburari neurologice

in timpul perioadei de tratament (faza tratamentului de inductie continând R-CHOP pentru cel mult opt cicluri), patru pacienti (2%) din grupul R-CHOP, toti cu factori de risc cardiovascular, au prezentat accidente tromboembolice cerebrovasculare in timpul primului ciclu de tratament. Nu a fost nicio diferenta intre cele doua grupuri de tratament privind incidenta altor evenimente tromboembolice. in schimb, trei pacienti din grupul CHOP (1,5%) au prezentat evenimente cerebrovasculare care au aparut in perioada urmatoare tratamentului. in LLC, incidenta globala a afectiunilor sistemului nervos de grad 3 sau 4 a fost mica in ambele studii clinice, cel de prima linie (4% R-FC, 4% FC) si cel din LLC cu recaderi/refractara (3% R-FC, 3% FC).

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila (SLPR). Semnele si simptomele au inclus tulburari de vedere, cefalee, convulsii si stare psihica alterata, cu sau fara hipertensiune asociata. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesita confirmarea prin imagistica cerebrala. Cazurile raportate au dus la recunoasterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arteriala, terapia imunosupresiva si/sau chimioterapia.

Tulburari gastro-intestinale

La pacientii care au primit rituximab pentru tratamentul LNH au fost observate cazuri de perforatii gastro-intestinale, care au dus in unele cazuri la deces. in majoritatea acestor cazuri, rituximabul a fost administrat cu chimioterapie.

Valorile IgG

in studiul clinic care a evaluat terapia de intretinere cu rituximab in limfomul folicular refractar/recidivat, valorile mediane IgG au fost sub limita inferioara a valorilor normalului (LIN) (mai mic 7 g/l) dupa tratamentul de inductie in ambele grupuri, observational si rituximab. in grupul observational, valoarea mediana IgG a crescut ulterior peste LIN, dar a ramas constanta in grupul cu rituximab. Proportia de pacienti cu valorile IgG sub LIN a fost de aproximativ 60% in grupul cu

rituximab pentru perioada de tratament de 2 ani, in timp ce in grupul observational a scazut (36% dupa 2 ani).

La pacientii copii si adolescenti tratati cu rituximab a fost observat un numar mic de cazuri raportate spontan si din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, in unele cazuri severa si necesitând tratament de substitutie cu imunoglobulina pe termen lung. Consecintele pe termen lung ale depletiei celulelor B la pacientii copii si adolescenti nu se cunosc.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell) si sindrom Stevens- Johnson, unele cu evolutie letala.

Grupe speciale de pacienti - rituximab in monoterapie

Vârstnici (≥ 65 ani)

Incidenta RA de toate gradele si a RA de grad 3/4 a fost similara la pacientii vârstnici comparativ cu pacientii tineri (mai mic 65 ani).

Pacienti cu masa tumorala mare

Pacientii cu masa tumorala mare au avut o incidenta mai mare a RA de grad 3/4 fata de pacientii fara aceasta forma a bolii (25,6% vs. 15,4%). Incidenta RA de orice tip a fost similara in ambele grupuri.

Un nou ciclu de monoterapie

Procentul pacientilor cu mai multe cicluri de terapie cu rituximab la care s-au raportat RA a fost similar cu cel al pacientilor care au raportat RA dupa expunerea pentru prima data la terapie (orice grad si RA de grad 3/4).

Grupe speciale de pacienti - rituximab in terapie asociata

Vârstnici (≥ 65 ani)

Incidenta reactiilor adverse sanguine si limfatice de grad 3/4 a fost mai mare la pacientii vârstnici comparativ cu pacientii tineri (mai mic 65 ani), cu LLC netratata anterior sau cu recaderi/refractara.

Experienta in DLBCL/BL/BAL/BLL la pacientii copii si adolescenti

Rezumatul profilului de siguranta

La pacientii copii si adolescenti (cu vârsta cuprinsa intre 6 luni și 18 ani) cu DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior, a fost efectuat un studiu randomizat multi- centric, deschis, de chimioterapie destinata limfomului Malin B (LMB) cu sau fara rituximab.

S-a administrat rituximab unui numar total de 309 pacienti copii si adolescenti și au fost incluși in populatia de analiza de siguranta. Pacientilor copii si adolescenti randomizati pentru bratul cu chimioterapie LMB și rituximab, sau inscriși in unicul brat care face parte din studiu, li s-au administrat o doza de 375 mg/m2 suprafata corporala de rituximab și au primit in total șase perfuzii intravenoase de rituximab (doua in timpul fiecaruia din cele doua cicluri de tratament de inductie și una in timpul fiecaruia dintre cele doua cicluri de tratament de consolidare din schema destinata LMB).

Profilul de siguranta al rituximabului la pacientii copii si adolescenti (cu vârsta cuprinsa intre 6 și

18 ani) cu DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior, a fost, in general in conformitate cu tipul, natura și severitatea profilului de siguranta cunoscut la pacientii adulti cu NHL și CLL. Adaugarea rituximabului la chimioterapie a dus la o creștere a riscului unor evenimente, incluzând infectii (inclusiv sepsis), comparativ cu chimioterapia singura.

Experienta in poliartrita reumatoida

Rezumatul profilului de siguranta

Profilul general de siguranta al rituximabului in poliartrita reumatoida se bazeaza pe datele de la pacienti din studii clinice si din experienta dupa punerea pe piata.

Profilul de siguranta al rituximabului la pacientii cu poliartrita reumatoida (PR) severa este rezumat in sectiunile de mai jos. in studiile clinice mai mult de 3100 pacienti au primit cel putin o cura de tratament si au fost monitorizati pentru perioade cuprinse intre 6 luni si peste 5 ani; aproximativ

2400 de pacienti au urmat doua sau mai multe cure de tratament, mai mult de 1000 dintre ei urmând 5 sau mai multe serii de tratament. Informatiile de siguranta colectate din timpul experientei dupa punerea pe piata reflecta profilul reactiilor adverse posibile, asa cum au fost evidentiate in studiile clinice cu rituximab (vezi pct. 4.4).

Pacientilor li s-a administrat 2 x 1000 mg rituximab, la interval de doua saptamâni; in asociere cu metotrexat (10-25 mg/saptamâna). Perfuziile de rituximab au fost administrate dupa o perfuzie intravenoasa de 100 mg metilprednisolon; pacientilor li s-a administrat, de asemenea, tratament oral cu prednison timp de 15 zile.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Reactiile adverse sunt enumerate in Tabelul 4. Frecventele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). in cadrul oricarui grup de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Cele mai frecvente reactii adverse, considerate a fi in legatura cu administrarea rituximab, au fost IRR. Incidenta globala a IRR in studiile clinice a fost de 23% la prima perfuzie si a scazut cu perfuziile ulterioare. IRR grave au fost mai putin frecvente (0,5% dintre pacienti) si au fost observate predominant in timpul curei initiale. Suplimentar reactiilor adverse observate in studiile clinice cu rituximab in PR, in timpul perioadei de dupa punerea pe piata au fost raportate leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) (vezi pct. 4.4) si reactii asemanatoare bolii serului.

Tabel 4 Sumarul reactiilor adverse raportate in studiile clinice sau in timpul perioadei dupa autorizare aparute la pacientii cu poliartrita reumatoida tratati cu rituximab

Cure multiple de tratament

Curele multiple de tratament sunt asociate cu un profil de RA similar celui observat dupa prima expunere. Rata tuturor RA dupa prima expunere la rituximab a fost mai ridicata in timpul primelor 6 luni, scazând dupa aceasta perioada. Aceasta este reprezentata in cea mai mare parte de IRR (cele mai frecvente in timpul primei cure de tratament), exacerbarea PR si infectii, toate acestea fiind mai frecvente in primele 6 luni de tratament.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii legate de perfuzie

Cele mai frecvente RA evidentiate in timpul studiilor clinice cu rituximab au fost IRR (a se vedea Tabelul 4). Dintre cei 3189 pacienti tratati cu rituximab, 1135 (36%) au prezentat cel putin o IRR, cu 733/3189 (23%) dintre pacienti care au experimentat o IRR dupa administrarea primei perfuzii la prima expunere la rituximab. Incidenta IRR a scazut cu perfuziile ulterioare. in studiile clinice, mai putin de 1% (17/3189) dintre pacienti au prezentat o IRR grava. in studiile clinice, nu au fost IRR gradul 4 CTC si decese determinate de IRR. Proportia evenimentelor de grad 3 CTC si de IRR care sa determine intreruperea tratamentului a scazut cu fiecare cura si au fost rare de la seria a 3-a de tratament. Premedicatia cu un glucocorticoid intravenos reduce semnificativ incidenta si severitatea IRR (vezi pct. 4.2 si 4.4). Dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate IRR grave, finalizate cu deces.

intr-un studiu clinic realizat la pacientii cu poliartrita reumatoida, pentru a evalua siguranta unei perfuzii de rituximab mai rapide, a fost permisa administrarea perfuziei intravenoase de 2 ore de rituximab pacientilor cu PR activa moderata pâna la severa care nu au manifestat o RA grava legata de perfuzie pe parcursul sau in intervalul a 24 de ore de la prima perfuzie studiata. Pacientii care au prezentat in antecedente o reactie adversa grava legata de perfuzie la un tratament biologic pentru PR au fost exclusi de la incrierea in studiu. Incidenta, tipurile si severitatea RA au fost in concordanta cu cele observate in trecut. Nu au fost observate RA grave.

Infectii

Pentru pacientii tratati cu rituximab, rata globala a infectiilor raportate in studiile clinice a fost de aproximativ 94 din 100 pacienti pe an. Infectiile au fost predominant usoare pâna la moderate si au constat, in principal, in infectii ale tractului respirator si infectii ale tractului urinar. Incidenta infectiilor care au fost grave sau au necesitat antibiotic intravenos a fost de aproximativ 4 din

100 pacienti pe an. Rata infectiilor grave nu a demonstrat o crestere semnificativa dupa cure multiple

cu rituximab. in timpul studiilor clinice au fost raportate infectii ale tractului respirator inferior

(incluzând pneumonii), cu o incidenta similara in bratele cu rituximab comparativ cu bratele de

control.

Dupa punerea pe piata, au fost raportate infectii virale grave la pacientii cu PR tratati cu rituximab.

Au fost raportate cazuri letale de leucoencefalopatie multifocala progresiva ca urmare a utilizarii rituximabului pentru tratamentul afectiunilor autoimune. Acestea includ poliartrita reumatoida si alte afectiuni autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) si vasculita.

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacientii cu limfom non-Hodgkin tratati cu rituximab in asociere cu chimioterapie citotoxica (vezi limfomul non-Hodgkin). Reactivarea infectiei cu hepatita B a fost, de asemenea, raportata foarte rar la pacientii cu PR tratati cu rituximab (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse cardiovasculare

Reactii cardiace grave au fost raportate cu o frecventa de 1,3 din 100 pacienti pe an la pacientii tratati cu rituximab, comparativ cu 1,3 din 100 pacienti pe an la pacientii tratati cu placebo. Proportia pacientilor care au prezentat reactii cardiace (totale sau grave) nu a crescut dupa curele multiple de tratament.

Evenimente neurologice

Au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR) / sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila (SLPR). Semnele si simptomele au inclus tulburari de vedere, cefalee, convulsii si stare psihica alterata, cu sau fara hipertensiune arteriala asociata.

Diagnosticul de SEPR/SLPR necesita confirmarea prin imagistica cerebrala. Cazurile raportate au dus la recunoasterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arteriala, terapia imunosupresiva si/sau chimioterapia.

Neutropenie

Au fost observate evenimente de neutropenie asociate tratamentului cu rituximab, dintre care majoritatea au fost tranzitorii si de severitate usoara sau moderata. Neutropenia poate sa apara la câteva luni dupa administrarea rituximabului (vezi pct. 4.4).

in perioadele controlate placebo din studiile clinice, 0,94% (13/1382) dintre pacientii tratati cu rituximab si 0,27% (2/731) dintre pacientii tratati cu placebo au prezentat neutropenie severa.

Evenimentele neutropenice, incluzând neutropenia severa cu debut intârziat si persistenta, au fost raportate rar dupa punerea pe piata, unele dintre acestea fiind asociate cu infectii letale.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell) si sindrom Stevens- Johnson, unele cu evolutie letala.

Valori anormale ale testelor de laborator

La pacientii cu PR tratati cu rituximab a fost observata hipogamaglobulinemia (valorile IgG sau IgM sub limita inferioara normala). Dupa scaderea valorilor IgG sau IgM, rata tuturor infectiilor sau a infectiilor grave nu a crescut (vezi pct. 4.4).

La pacientii copii si adolescenti tratati cu rituximab a fost observat un numar mic de cazuri raportate spontan si din literatura de specialitate de hipogamaglobulinemie, in unele cazuri severa si necesitând tratament de substitutie cu imunoglobulina pe termen lung. Consecintele pe termen lung ale depletiei celulelor B la pacientii copii si adolescenti nu se cunosc.

Experienta in granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Inductia remisiunii la adulti (Studiul 1 privind GPA/MPA)

in Studiul 1 privind GPA/MPA, 99 de pacienti adulti au fost tratati pentru inductia remisiunii GPA si MPA cu rituximab (375 mg/m2, o data pe saptamâna timp de 4 saptamâni) si glucocorticoizi (vezi pct. 5.1).

RA listate in Tabelul 5 au fost toate evenimente adverse care au aparut cu o incidenta ≥ 5% in grupul

tratat cu rituximab si cu o frecventa mai mare decât la cei din grupul comparator.

Tabel 5 Reactii adverse care au aparut la 6 luni la ≥ 5% dintre pacientii adulti tratati cu rituximab in Studiul 1 privind GPA/MPA (Rituximab n=99, cu o frecventa mai mare decât la cei din grupul comparator) sau in timpul supravegherii de dupa punerea pe piata.

1 Observata in timpul supravegherii de dupa punerea pe piata. A se vedea, de asemenea, sectiunea Infectii de mai jos.

Tratamentul de intretinere la pacientii adulti (Studiul 2 privind GPA/MPA)

in Studiul 2 privind GPA/MPA, un numar total de 57 de pacienti adulti cu GPA activa, severa si MPA au fost tratati cu rituximab in scopul mentinerii remisiunii (vezi pct. 5.1).

Tabel 6 Reactii adverse induse de medicament care au aparut la ≥ 5% dintre pacientii adulti ai Studiului 2 privind GPA/MPA tratati cu rituximab (Rituximab n=57) la o frecventa mai mare decât in grupul comparator sau in timpul supravegherii de dupa punerea pe piata.

Profilul de siguranta general a fost concordant cu profilul de siguranta bine stabilit al rituximab pentru indicatiile aprobate privind afectiunile autoimune, inclusiv GPA și MPA. in total, 4% dintre pacientii bratului tratat cu rituximab au prezentat reactii adverse care au condus la intreruperea tratamentului.

Cele mai multe evenimente adverse din bratul cu rituximab au fost usoare sau moderate ca severitate. Niciun pacient din bratul cu rituximab nu a prezentat evenimente adverse letale.

Evenimentele adverse cel mai frecvent raportate ca RA induse de medicament au fost reactiile legate de perfuzie si infectiile.

Monitorizarea pe termen lung (Studiul 3 privind GPA/MPA)

in cadrul unui studiu observational privind siguranta, derulat pe termen lung, 97 de pacienti cu GPA și MPA au primit tratament cu rituximab (in medie, 8 perfuzii [interval 1-28]) pe o perioada de pâna la 4 ani, in functie de practica uzuala a medicului si decizia acestuia. Profilul de siguranta general a fost

concordant cu profilul de siguranta bine stabilit al Rituximab in PR si GPA și MPA, nefiind raportate reactii adverse noi.

Copii și adolescenti

S-a realizat un studiu deschis, cu un singur brat, care a inclus 25 pacienti copii sau adolescenti cu GPA sau MPA activa, severa. Perioada totala de studiu a constat intr-o faza de 6 luni de inductie a remisiunii, cu o perioada de monitorizare de minimum 18 luni, pâna la 4,5 ani in total. in cursul fazei de monitorizare, Rituximab a fost administrat conform deciziei investigatorului (17 din cei 25 de pacienti au primit tratament suplimentar cu rituximab). A fost permis tratamentul concomitent cu alta terapie imunosupresoare (vezi pct. 5.1).

RAM considerate ca evenimente adverse au fost cele care au survenit cu o incidenta ≥ 10%. Acestea au inclus: infectii (17 pacienti [68%] in faza de inductie a remisiunii; 23 pacienti [92%] in perioada totala a studiului), IRR (15 pacienti [60%] in faza de inductie a remisiunii; 17 pacienti [68%] in perioada totala a studiului) si greata (4 pacienti [16%] in faza de inductie a remisiunii; 5 pacienti [20%] in perioada totala a studiului).

Pe perioada totala a studiului, profilul de siguranta al rituximabului a fost similar cu cel raportat in decursul fazei de inductie a remisiunii.

Profilul de siguranta al rituximabului la pacientii copii si adolescenti cu GPA sau MPA a fost similar ca tip, natura si severitate cu profilul de siguranta cunoscut la pacientii adulti, in indicatiile aprobate ale bolilor autoimune, inclusiv GPA sau MPA la pacientii adulti.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii legate de perfuzie

in Studiul 1 privind GPA/MPA (studiu de inductie a remisiunii la adulti), IRR au fost definite ca orice eveniment advers care apare in interval de 24 ore de la administrarea perfuzie si considerat de catre investigatorii in siguranta populatiei ca fiind cauzat de perfuzie. Din cei 99 de pacienti tratati cu rituximab, 12 (12%) au manifestat cel putin o IRR. Toate IRR au fost de grad 1 sau 2 CTC. Cele mai frecvente IRR au inclus sindrom de eliberare de citokine, hiperemie faciala, iritatie faringiana si tremor. Rituximabul a fost administrat intravenos in asociere cu glucocorticoizi care pot reduce incidenta si severitatea acestor evenimente.

in Studiul 2 privind GPA/MPA (studiu cu terapie de intretinere, la pacientii adulti), 7/57 pacienti (12%) din grupul tratat cu Rituximab au prezentat cel putin o reactie legata de perfuzie (IRR).

Frecventa simptomelor IRR a fost mai mare pe durata sau ulterior administrarii primei perfuzii (9%) si a scazut la administrarea perfuziilor ulterioare (mai mic 4%). Toate simptomele IRR au fost usoare sau moderate si cele mai multe au fost raportate pentru urmatoarele clase de aparate, sisteme si organe: tulburari respiratorii, toracice si mediastinale si afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat.

in studiul clinic realizat la pacienti copii si adolescenti cu GPA sau MPA, IRR raportate au fost observate predominant la prima perfuzie (8 pacienti [32%]) și apoi au scazut in timp odata cu numarul perfuziilor de rituximab (20% la a doua perfuzie, 12% la a treia perfuzie si 8% la a patra perfuzie).

Cele mai frecvente simptome ale IRR raportate in cursul fazei de inductie a remisiunii au fost: cefalee, eruptie cutanata tranzitorie, rinoree si pirexie (8%, pentru fiecare simptom). Simptomele observate ale IRR au fost similare cu cele cunoscute la pacientii adulti cu GPA sau MPA tratati cu rituximab.

Majoritatea IRR au fost de grad 1 si grad 2, au existat doua IRR de grad 3 lipsite de gravitate si nu s-au raportat IRR de grad 4 sau 5. Un singur IRR grav de grad 2 (edem generalizat care s-a remis sub tratament) a fost raportat la un pacient (vezi pct. 4.4).

Infectii

in Studiul 1 privind GPA/MPA, rata globala a infectiilor a fost de aproximativ 237 la 100 pacienti pe an (Ii 95% 197-285) la criteriul final primar la 6 luni. Infectiile au fost predominant usoare pâna la moderate si au constat in mare parte in infectii ale tractului respirator superior, herpes zoster si infectii ale tractului urinar. Rata infectiilor grave a fost de aproximativ 25 la 100 pacienti pe an. Infectia grava raportata cel mai frecvent in grupul tratat cu rituximab a fost pneumonia, cu o frecventa de 4%.

in Studiul 2 privind GPA/MPA, la pacientii adulti, 30 din cei 57 pacienti (53%) din grupul tratat cu Rituximab au prezentat infectii. Frecventa infectiilor, indiferent de gradul severitatii, a fost similara intre bratele de tratament. Infectiile au fost preponderent usoare pâna la moderate. Cele mai frecvente infectii din bratul cu Rituximab au fost infectiile la nivelul tractului respirator superior, gastroenterita, infectiile la nivelul tractului urinar si zona zoster. Frecventa infectiilor grave a fost similara in cele doua brate de tratament (aproximativ 12%). Infectia grava raportata cel mai frecvent in grupul cu Rituximab a fost bronsita usoara sau moderata ca severitate.

in studiul clinic realizat la pacienti copii si adolescenti cu GPA activa, severa si MPA, 91% dintre infectiile raportate au fost lipsite de gravitate si 90% au fost usoare pâna la moderate.

Cele mai frecvente infectii pe perioada totala a studiului au fost: infectiile de tract respirator superior (ITRS) (48%), gripa (24%), conjunctivita (20%), nazofaringita (20%), infectiile de tract respirator

inferior (16%), sinuzita (16%), ITRS virale (16%), otita (12%), gastroenterita (12%), faringita (12%), infectii de tract urinar (12%). Infectii grave au fost raportate la 7 pacienti (28%) si au inclus: gripa (2 pacienti [8%]) și infectia tractului respirator inferior (2 pacienti [8%]) drept evenimentele cel mai frecvent raportate.

Dupa punerea pe piata, au fost raportate infectii virale grave la pacientii cu GPA/MPA tratati cu rituximab.

Malignitati

in Studiul 1 privind GPA/MPA la pacientii adulti, incidenta aparitiei de malignitati la pacientii tratati cu rituximab pentru GPA si MPA, in studiul clinic, a fost de 2,00 la 100 pacienti pe an la data programata de inchidere a studiului clinic (atunci când ultimul pacient a terminat perioada de monitorizare). Pe baza ratelor standardizate de incidenta, incidenta malignitatilor pare sa fie similara cu cea raportata anterior la pacientii cu vasculite asociate-ANCA.

in studiul clinic efectuat la copii și adolescenti, nu s-au raportat malignitati pe o perioada de monitorizare de pâna la 54 de luni.

Reactii adverse cardiovasculare

in Studiul 1 privind GPA/MPA, evenimentele cardiace au aparut cu o rata de aproximativ 273 la 100 pacienti pe an (95% Ii 149-470), la criteriul final primar de la 6 luni. Incidenta

evenimentelor cardiace grave a fost de 2,1 la 100 pacienti pe an (95% Ii 3-15). Evenimentele raportate cel mai frecvent au fost tahicardia (4%) si fibrilatia atriala (3%) (vezi pct. 4.4).

Evenimente neurologice

La pacientii cu afectiuni autoimune au fost raportate cazuri de sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)/sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila (SLPR). Semnele si simptomele au inclus tulburari de vedere, cefalee, convulsii si stare psihica alterata, cu sau fara hipertensiune arteriala asociata. Diagnosticul de SEPR/SLPR necesita confirmarea prin imagistica cerebrala. Cazurile raportate au dus la recunoasterea factorilor de risc pentru SEPR/SLPR, incluzând boala de fond a pacientului, hipertensiunea arteriala, terapia imunosupresiva si/sau chimioterapia.

Reactivarea hepatitei B

La pacientii cu GPA si MPA carora li s-a administrat rituximab, s-a raportat in perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului, un numar mic de cazuri de reactivare a hepatitei B, unele cu evolutie letala.

Hipogamaglobulinemie

La pacientii adulti, copii și adolescenti cu GPA si MPA tratati cu rituximab a fost observata hipogamaglobulinemie (IgA, IgG sau IgM sub limita inferioara a normalului).

in Studiul 1 privind GPA/MPA , la 6 luni, in grupul tratat cu rituximab, valorile IgA, IgG si IgM au scazut la respectiv 27%, 58% si 51% dintre pacientii care au avut valorile imunoglobulinei normale la momentul initial, in comparatie cu 25%, 50% si 46% in grupul tratat cu ciclofosfamida. Rata infectiilor totale și a infectiilor grave nu a crescut dupa scaderea titrurilor de IgA, IgG sau IgM.

in Studiul 2 privind GPA/MPA nu au fost constatate diferente semnificative clinic intre cele doua brate de tratament sau scaderi ale nivelurilor imunoglobulinei totale, IgG, IgM sau IgA pe durata studiului.

in studiul clinic realizat la copii și adolescenti, pe durata totala a studiului, 3/25 (12%) dintre pacienti au raportat un episod de hipogamaglobulinemie, 18 pacienti (72%) au avut valori prelungite (definite ca niveluri ale Ig sub limita inferioara a normalului timp de cel putin 4 luni) ale IgG scazut (dintre aceștia, 15 pacienti au avut și valori prelungite ale IgM scazut). Trei pacienti au primit tratament cu imunoglobuline intravenoase (IG-IV). Pe baza datelor limitate nu se pot trage concluzii ferme cu privire la faptul ca valorile prelungite, ale IgG și IgM scazute, au dus la un risc crescut de infectii grave la acești pacienti. Consecintele pe termen lung ale depletiei celulelor B la pacientii copii si adolescenti nu se cunosc.

Neutropenie

in Studiul 1 privind GPA/MPA, 24% dintre pacientii din grupul tratat cu rituximab (schema unica de tratament) si 23% dintre pacientii din grupul tratat cu ciclofosfamida au dezvoltat neutropenie de grad 3 CTC sau mai mare. Neutropenia nu a fost asociata cu o crestere a numarului de infectii grave observate la pacientii tratati cu rituximab.

in Studiul 2 privind GPA/MPA, frecventa neutropeniei de orice grad a fost 0% pentru pacientii tratati cu rituximab fata de 5% la pacientii tratati cu azatioprina.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:

Au fost raportate foarte rar cazuri de necroliza epidermica toxica (sindrom Lyell) si sindrom Stevens- Johnson, unele cu evolutie letala.

Experienta din studiile clinice privind pemfigusul vulgar

Rezumatul profilului de siguranta in Studiul 1 PV (Studiul ML22196) si Studiul 2 PV (Studiul WA29330)

Profilul de siguranta a rituximab in asociere cu glucocorticoizi administrati in doze reduse, pe termen scurt, in tratamentul pacientilor cu PV a fost studiat intr-un studiu clinic de faza 3, randomizat, controlat, deschis, multicentric, care a inclus 38 de pacienti cu PV randomizati la grupul de tratament cu rituximab (Studiul 1 PV). Pacientii randomizati la grupul de tratament cu rituximab au primit o doza initiala de 1000 mg pe cale intravenoasa in ziua 1 si o a doua doza de 1000 mg intravenos in ziua de studiu 15. Dozele de intretinere de 500 mg intravenos au fost administrate in lunile 12 si 18.

Pacientii puteau primi o doza de 1000 mg intravenos in momentul recurentei bolii (vezi pct. 5.1).

in Studiul 2 PV, un studiu randomizat, dublu-orb, dublu-dummy, controlat cu comparator activ, multicentric, care a evaluat eficacitatea si siguranta tratamentului cu rituximab comparativ cu micofenolat mofetil (MMF) la pacienti cu PV moderat pâna la sever care necesitau corticoterapie orala, 67 de pacienti cu PV au fost tratati cu rituximab (doza initiala de 1000 mg administrare intravenos in ziua 1 a studiului si o a doua doza de 1000 mg administrare intravenos in ziua 15, cu repetare in saptamânile 24 si 26) timp de pâna la 52 saptamâni (vezi pct. 5.1).

Profilul de siguranta al rituximab in PV a corespuns cu profilul de siguranta stabilit pentru alte indicatii aprobate in tratamentul bolilor autoimune.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel pentru Studiile 1 si 2 privind PV

Reactiile adverse din Studiile 1 si 2 privind PV sunt prezentate in Tabelul 7. in Studiul 1 PV, RA au fost definite ca evenimente adverse aparute cu o frecventa ≥ 5% in rândul pacientilor cu PV tratati cu rituximab, cu o diferenta absoluta ≥ 2% in ceea ce priveste incidenta intre grupul tratat cu rituximab si cel tratat cu doza standard de prednison pâna in luna 24. Nu a fost retras niciun pacient din cauza RA in Studiul 1. in cadrul Studiului 2 PV, RA au fost definite ca evenimente survenite cu frecventa ≥ 5% in rândul pacientilor din bratul tratat cu rituximab si evaluate ca fiind corelate cu medicamentul.

Tabel 7 Reactiile adverse aparute la pacientii cu PV tratati cu rituximab in Studiul 1 PV (pâna in luna 24) si in Studiul 2 PV (pâna in saptamâna 52) sau in timpul supravegherii de dupa punerea pe piata

Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii legate de perfuzie

in Studiul 1 PV, reactiile legate de perfuzie au fost frecvente (58%). Aproape toate reactiile legate de perfuzie au fost usoare pâna la moderate. Proportia pacientilor care au prezentat o reactie legata de perfuzie a fost de 29% (11 pacienti), 40% (15 pacienti), 13% (5 pacienti) si 10% (4 pacienti) dupa prima, a doua, a treia si, respectiv, a patra perfuzie. Niciunul dintre pacienti nu a fost retras din studiu din cauza reactiilor legate de perfuzie. Simptomele reactiilor legate de perfuzie au fost similare ca tip si severitate cu cele observate la pacientii cu PR si GPA/MPA.

in Studiul 2 PV, IRR au aparut in special la prima perfuzie, iar frecventa IRR a scazut odata cu perfuziile ulterioare: 17,9%, 4,5%, 3% si respectiv 3% dintre pacienti au manifestat IRR la prima, a doua, a treia si respectiv a patra perfuzie. La 11 din 15 pacienti care au manifestat cel putin o IRR, gradul de severitate al IRR a fost 1 sau 2. La 4 din 15 pacienti au fost raportate IRR de grad ≥ 3 care au condus la intreruperea tratamentului cu rituximab; trei dintre cei patru pacienti au prezentat IRR grave (care au pus viata in pericol). IRR grave au survenit la administrarea primei perfuzii (2 pacienti) sau celei de-a doua perfuzii (1 pacient) si s-au remis prin tratament simptomatic.

Infectii

in Studiul 1 PV, 14 pacienti (37%) din grupul tratat cu rituximab au prezentat infectii asociate cu tratamentul, comparativ cu 15 pacienti (42%) din grupul tratat cu prednison in doza standard. Cele mai frecvente infectii in grupul cu rituximab au fost infectiile cu herpes simplex și zoster, bronsita, infectia la nivelul tractului urinar, infectia fungica si conjunctivita. Trei pacienti (8%) din grupul cu rituximab au prezentat, in total, 5 infectii grave (pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, tromboza infectioasa, discita intervertebrala, infectie pulmonara, sepsis stafilococic) si un pacient (3%) din grupul tratat cu prednison in doza standard a prezentat o infectie grava (pneumonie cu Pneumocystis jirovecii).

in Studiul 2 PV, 42 pacienti (62,7%) din bratul de tratament cu rituximab au dezvoltat infectii. Cele mai frecvente infectii in grupul tratat cu rituximab au fost infectiile la nivelul tractului respirator superior, rinofaringita, candidoza bucala si infectia de tract urinar. sase pacienti (9%) din bratul cu rituximab au prezentat infectii grave.

Dupa punerea pe piata, au fost raportate infectii virale grave la pacientii cu PV tratati cu rituximab.

Valori anormale ale testelor de laborator

in Studiul 2 PV, in bratul de tratament cu rituximab, dupa administrarea perfuziei au fost foarte frecvent observate scaderi temporare ale numarului de limfocite determinate de scaderea populatiilor de limfocite T din sângele periferic, precum si scaderea temporara a concentratiei plasmatice de fosfor. Se considera ca acestea au fost induse de perfuzia intravenoasa cu metilprednisolon administrata ca premedicatie.

in Studiul 2 PV, a fost observata frecvent scaderea nivelurilor de IgG si foarte frecvent scaderea nivelurilor de IgM; cu toate acestea, nu a existat nicio dovada a unui risc crescut de infectii grave ca urmare a acestor scaderi.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
 
Exista experienta limitata in studiile clinice la om cu doze mai mari decât doza aprobata de rituximab forma farmaceutica intravenoasa. Cea mai mare doza intravenoasa de rituximab testata la om pâna in prezent este de 5000 mg (2250 mg/m2), testata intr-un studiu de crestere a dozei la pacientii cu LLC. Nu au fost identificate semne suplimentare de siguranta.

Pacientii care prezinta supradozaj trebuie sa intrerupa imediat perfuzia si sa fie atent monitorizati.

Dupa punerea pe piata, au fost raportate cinci cazuri de supradozaj cu rituximab. Trei dintre cazuri nu au raportat reactii adverse. Cele doua evenimente adverse raportate au fost simptome asemanatoare gripei, la o doza de rituximab 1,8 g si insuficienta respiratorie letala, la o doza de rituximab 2 g.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: agenti antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC02.

Rixathon este un medicament biosimilar. Informatii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agentiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Rituximab se leaga specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteina neglicozilata, situata pe limfocitele pre-B si B mature. Antigenul este prezent la mai mare 95% din numarul total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B.

CD20 se gaseste atât pe celulele B normale, cât si pe cele maligne, dar nu pe celulele stem hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de tesut normal. Acest antigen nu patrunde in interior dupa legarea anticorpilor si nu se desprinde de pe suprafata celulara.

CD20 nu circula in plasma ca un antigen liber si, de aceea, nu intra in competitie pentru legarea

anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leaga de antigenul CD20 de pe limfocitele B si devine capabil sa medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numara citotoxicitatea dependenta de complement (CDC) care rezulta din legarea C1q si citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi (ADCC) mediata prin unul sau mai multi receptori Fcγ pe suprafata granulocitelor, macrofagelor si celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat ca legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafata limfocitelor B induce moartea celulara prin apoptoza.

Numarul celulelor B periferice a scazut sub valoarea normala dupa administrarea primei doze de rituximab. La pacientii tratati pentru malignitati hematologice, recuperarea celulelor B a inceput in decursul a 6 luni de tratament si in general a revenit la limite normale in decurs de 12 luni dupa terminarea tratamentului, desi la unii pacienti aceasta poate dura mai mult timp (pâna la un timp mediu de recuperare de 23 luni dupa tratamentul de inductie). La pacientii cu poliartrita reumatoida, depletia imediata a celulelor B in sângele periferic a fost observata dupa doua perfuzii a 1000 mg cu rituximab, administrate la un interval de 14 zile. Numarul celulelor B din sângele periferic incepe sa creasca din saptamâna 24, iar repopularea cu celule B a fost observata la majoritatea pacientilor din saptamâna 40, indiferent daca rituximabul a fost administrat ca monoterapie sau in combinatie cu metotrexat. Un

procent mic de pacienti a prezentat depletie de celule B periferice prelungita o perioada de 2 ani sau mai mult, de la ultima lor doza de rituximab. La pacientii cu GPA sau MPA, numarul de celule B periferice din sânge a scazut la mai mic 10 celule/μl dupa administrarea a doua perfuzii saptamânale de rituximab 375 mg/m2 si au ramas la acest nivel in cazul celor mai multi pacienti pâna la sfârsitul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacientilor (81%) a prezentat semne de revenire la normal a celulelor B, cu un numar mai mare 10 celule/µl in luna 12, crescând la 87% dintre pacienti in luna 18.

Experienta clinica in limfomul non-Hodgkin (LNH) si leucemia limfocitara cronica (LLC)

Limfom folicular

Monoterapie

Terapia initiala, saptamânala, pentru 4 doze

intr-un studiu clinic pivot, 166 pacienti cu limfom non-Hodgkin cu celule B, de grad mic sau folicular, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 rituximab administrat in perfuzie intravenoasa o data pe saptamâna, timp de patru saptamâni. Rata de raspuns globala (RRG) la populatia cu intentie de tratament (ITT) a fost de 48% (Ii95% 41% - 56%) cu un procent de raspuns complet (RC) de 6% si rata de raspuns partiala (RP) de 42%. Timpul pâna la progresia bolii (TPP), median proiectat, pentru pacientii care au raspuns la tratament a fost de 13 luni. intr-o analiza a unui subgrup, RRG a fost mai mare la pacientii cu IWF subtipurile histologice B, C si D comparativ cu IWF subtipul A (58% vs.

12%) si mai mare la pacientii la care cea mai mare leziune a fost mai mic 5 cm fata de mai mare 7 cm in cel mai mare diametru (53% vs. 38%) si mai mare la pacientii care au recidiva chimiosensibila fata de pacientii cu recidiva chimiorezistenta (definita ca durata a raspunsului mai mic 3 luni) (50% vs. 22%). RRG la pacientii tratati anterior cu transplant autolog de maduva osoasa (ABMT) a fost de 78% fata de 43% la pacientii fara transplant autolog. Vârsta, sexul pacientilor, gradul limfomului, diagnosticul initial, prezenta sau absenta unei mase tumorale mari, LDH normala sau crescuta, prezenta sau nu a bolii extraganglionare nu au efect semnificativ statistic (testul Fisher) asupra raspunsului la rituximab. O corelatie semnificativa statistic a fost observata intre ratele de raspuns si afectarea maduvei osoase.

40% din pacientii cu afectare a maduvei osoase au raspuns la tratament fata de 59% din pacientii care nu au prezentat afectarea maduvei osoase (p = 0,0186). Aceste observatii nu au fost sustinute de analiza logistica regresiva in care urmatorii factori au fost identificati ca factori de prognostic: tipul histologic, pozitivitatea bcl-2 la initierea terapiei, rezistenta la ultima chimioterapie si masa tumorala mare.

Tratamentul initial, saptamânal pentru 8 doze

intr-un studiu clinic multicentric, cu brat unic, 37 pacienti cu limfom de grad mic sau folicular

non-Hodgkin, cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 rituximab in perfuzie intravenoasa, administrata saptamânal, in 8 doze. RRG a fost de 57% (95% Interval de incredere (Ii); 41% - 73%; raspuns complet 14% si partial 43%) cu un TPP median proiectat pentru pacientii care raspund la tratament de 19,4 luni (in intervalul de 5,3 pâna la 38,9 luni).

Tratamentul initial, pacienti cu masa tumorala mare, saptamânal pentru 4 doze

in datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacienti cu recidiva sau chimiorezistenta, cu masa tumorala mare (o singura leziune ≥ 10 cm in diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule B de grad mic, au primit 375 mg/m2 rituximab in perfuzie intravenoasa, saptamânal in 4 doze. RRG a fost de 36% (Ii95% 21% - 51%; raspuns complet 3% si partial 33%) cu un TPP median pentru pacientii care au raspuns la terapie de 9,6 luni (in intervalul 4,5 la 26,8 luni).

Reluarea tratamentului, saptamânal pentru 4 doze

intr-un studiu clinic multicentric, cu brat unic, 58 pacienti cu limfom de grad mic sau folicular

non-Hodgkin cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, care au obtinut raspuns clinic obiectiv intr-o prima faza cu terapie cu rituximab, au fost retratati cu 375 mg/m2 rituximab in perfuzie intravenoasa, administrata saptamânal in 4 doze. Trei dintre pacienti au primit 2 cure de tratament cu rituximab inainte de includerea in studiu si o a treia cura in timpul studiului. Doi pacienti au fost retratati de 2 ori in cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluari de tratament, RRG a fost de 38% (Ii95% 26% - 51%; raspuns complet 10% si partial 28%) cu un TPP median proiectat pentru pacientii care raspund terapiei

de 17,8 luni (in interval de 5,4 pâna la 26,6 luni). Acesta este comparabil in mod favorabil cu TPP obtinut dupa prima cura de tratament cu rituximab (12,4 luni).

Terapie initiala, in asociere cu chimioterapie

intr-un studiu clinic deschis randomizat, un numar total de 322 pacienti netratati anterior, cu limfom folicular au fost randomizati sa primeasca fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamida 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 pâna la un maximum de 2 mg in ziua 1 si prednisolon 40 mg/m2/zi in zilele 1-5) la fiecare 3 saptamâni pentru 8 cicluri sau rituximab 375 mg/m2 in asociere cu CVP (R-CVP).

Rituximabul a fost administrat in prima zi a fiecarui ciclu de tratament. Un numar total de 321 pacienti (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie si au fost analizati pentru eficacitatea terapiei. Timpul median de monitorizare a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ fata de CVP pentru obiectivul primar al studiului, timpul pâna la esecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, pmai mic 0,0001, testul log-rank). Proportia pacientilor cu raspuns tumoral (RC, RCu, RP) a fost semnificativ mai mare (pmai mic 0,0001 testul Chi-Square) in grupul R-CVP (80,9%) decât in grupul CVP (57,2%). Tratamentul cu R-CVP a prelungit semnificativ timpul pâna la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni si respectiv 14,7 luni (pmai mic 0,0001, testul log-rank). Durata mediana de raspuns a fost 37,7 luni in grupul R-CVP si de 13,5 luni in grupul CVP (pmai mic 0,0001, testul log-rank).

Diferenta dintre grupurile de tratament cu privire la supravietuirea globala a aratat o diferenta semnificativa clinic (p = 0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravietuire la 53 de luni au fost de 80,9% pentru pacientii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1% pentru pacientii din grupul CVP.

Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit rituximab in asociere cu alt regim chimioterapic in afara de CVP (CHOP, MCP, CHVP/α-Interferon), au aratat de asemenea imbunatatiri semnificative in ratele de raspuns, parametrii dependenti de timp ca si in supravietuirea globala.

Rezultatele cheie din toate cele patru studii sunt rezumate in Tabelul 8.

Tabel 8 Rezumatul rezultatelor cheie din patru studii randomizate de faza III care evalueaza beneficiul rituximabului cu diferite scheme de chimioterapie in limfomul folicular

SFE - Supravietuire fara evenimente TPP – Timp pâna la progresie sau deces SFP – Supravietuirea fara progresie

TPE – Timp pâna la esecul tratamentului

Rate SG – rate de supravietuire globala la momentul analizei

Terapia de intretinere

Limfom folicular netratat anterior

intr-un studiu prospectiv, deschis, international, multicentric, de faza III, 1193 pacienti cu limfom folicular avansat, netratat anterior au primit terapie de inductie cu R-CHOP (n = 881), R-CVP

(n = 268) sau R-FCM (n = 44), in functie de alegerea investigatorului. in total, 1078 pacienti au raspuns la terapia de inductie, dintre care 1018 au fost randomizati pentru terapia de intretinere cu rituximab (n = 505) sau observatie (n = 513). Cele doua grupuri de tratament au fost bine echilibrate in ceea ce priveste caracteristicile initiale si statusul bolii. Tratamentul de intretinere cu rituximab consta in administrarea unei perfuzii de rituximab, 375 mg/m2 suprafata corporala la fiecare 2 luni, pâna la progresia bolii sau pentru o perioada de maximum doi ani.

Analiza primara pre-specificata a fost realizata la un timp median de observatie de 25 de luni de la randomizare, tratamentul de intretinere cu rituximab a dus la obtinerea unei imbunatatiri semnificative statistic si relevante clinic a obiectivului primar al studiului, supravietuirea fara progresie (SFP), evaluat de investigator, in comparatie cu observatia la pacientii cu limfom folicular netratat anterior (Tabel 9).

in analiza primara, a fost observat, de asemenea, un beneficiu semnificativ al tratamentului de intretinere cu rituximab pentru obiectivele secundare ale studiului, supravietuirea fara evenimente (SFE), timpul pâna la urmatorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul pâna la urmatoarea cura de chimioterapie (TNCT) si rata de raspuns globala (RRG) (Tabel 9).

Datele din monitorizarea extinsa a pacientilor din cadrul studiului (timpul median de observatie de 9 ani) au confirmat avantajele pe termen lung ale terapiei de intretinere cu rituximab in ceea ce priveste SFP, SFE, TNLT si TNCT (Tabelul 9).

Tabel 9 Profilul eficacitatii, rezultate pentru rituximab intretinere fata de observatie la analiza primara stabilita in protocol si dupa durata mediana de monitorizare de 9 ani (analiza finala)

* la sfarsitul tratamentului de intretinere/observatie; rezultatele analizei finale pe baza timpului median de observatie de 73 de luni.

FU: monitorizare; NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; TNCT: timpul pana la urmatoarea cura de chimioterapie; TNLT: timpul pana la urmatorul tratament anti-limfom.

Tratamentul de intretinere cu rituximab a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor predefinite testate: sex (barbat, femeie), varsta (mai mic 60 ani, ≥ 60 ani), scorul indexului international de prognostic al limfomului folicular, FLIPI (≤ 1, 2 sau ≥ 3), terapia de inductie (R-CHOP, R-CVP sau R-FCM) si indiferent de calitatea raspunsului la tratamentul de inductie (RC, RCu sau RP). Analiza exploratorie a beneficiului tratamentului de intretinere a aratat un efect mai putin pronuntat la pacientii varstnici

(mai mare 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.

Limfomul folicular refractar/recidivat

intr-un studiu prospectiv, deschis, international, multicentric, de faza III, 465 pacienti cu limfom folicular recidivat/refractar au fost randomizati, intr-o prima etapa, pentru terapia de inductie cu CHOP (ciclofosfamida, doxorubicin, vincristina, prednison; n = 231) sau rituximab plus CHOP (R-CHOP,

n = 234). Cele doua grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile initiale si statusul bolii. Un total de 334 pacienti care au prezentat remisiune completa sau partiala dupa terapia de inductie au fost randomizati, in a doua etapa, pentru terapia de intretinere (n = 167) sau observatie (n = 167). Tratamentul de intretinere cu rituximab consta in administrarea unei perfuzii de rituximab, 375 mg/m2 suprafata corporala la fiecare 3 luni, pentru o perioada de maximum doi ani sau pana la progresia bolii.

Analiza finala a eficacitatii a inclus toti pacientii randomizati in ambele etape ale studiului. Dupa o perioada de observatie de 31 luni pentru pacientii randomizati in etapa de inductie, rezultatele pentru bratul R-CHOP au fost semnificativ imbunatatite comparativ cu bratul CHOP, la pacientii cu limfom folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 10).

Tabel 10 Etapa de inductie: profilul eficacitatii, rezultate pentru CHOP fata de R-CHOP

(timp median de observatie 31 luni)

1) Estimarile au fost calculate pe baza rapoartelor de risc

2) Ultimul raspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic “primar” pentru “raspuns” a fost testul trend pentru RC versus RP versus non-responsivi (p mai mic 0,0001)

Abrevieri: na, nu este disponibil; RRG: rata de raspuns globala; RC: raspuns complet; RP: raspuns partial

Pentru pacientii randomizati in etapa de intretinere a studiului, timpul median de observatie a fost de 28 luni. Tratamentul de intretinere cu rituximab duce la o imbunatatire semnificativa statistic si relevanta clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare in etapa de intretinere pana la recadere, progresia bolii sau deces) comparativ cu bratul observational (p mai mic 0,0001 testul log-rank). Valoarea mediana a SFP a fost de 42,2 luni in bratul cu rituximab ca tratament de intretinere comparativ cu 14,3 luni in bratul observational. Folosind analiza de regresie cox, riscul de boala progresiva sau deces a fost redus cu 61% in bratul cu rituximab ca tratament de intretinere comparativ cu bratul observational (Ii 95%, 45% - 72%). Estimarile ratelor fara progresie Kaplan- Meier la 12 luni au fost de 78% in grupul cu rituximab fata de 57% in grupul observational. O analiza a supravietuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de intretinere cu rituximab comparativ cu grupul observational (p = 0,0039 testul log-rank). Tratamentul de intretinere cu rituximab reduce riscul de deces cu 56% (Ii 95%; 22% - 75%).

Tabel 11 Etapa de intretinere: profilul eficacitatii, rezultate pentru rituximab fata de bratul observational (timp median de observatie 28 luni)

NR: neatins; a: aplicabil numai la pacientii care au prezentat RC

Beneficiul tratamentului de intretinere cu rituximab a fost confirmat in toate subgrupurile analizate, indiferent de schema terapeutica de inductie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea raspunsului la tratamentul de inductie (RC sau RP) (Tabel 11). Tratamentul de intretinere cu rituximab a prelungit semnificativ valoarea mediana a SFP la pacientii care au raspuns la terapia de inductie cu CHOP

(valoarea mediana a SFP de 37,5 luni fata de 11,6 luni, p mai mic 0,0001), precum si la cei care au raspuns la terapia de inductie cu R-CHOP (valoarea mediana a SFP 51,9 luni fata de 22,1 luni, p mai mic 0,0071).

Tratamentul de intretinere cu rituximab aduce un beneficiu semnificativ in termeni de supravietuire globala, atat pentru pacientii care au raspuns la CHOP, cat si pentru cei care au raspuns la R-CHOP, desi subgrupurile au fost mici si este necesara o monitorizare mai lunga pentru confirmarea acestei observatii.

Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B, la pacientii adulti

intr-un studiu randomizat deschis, un total de 399 pacienti varstnici (cu varste intre 60 si 80 ani) netratati anterior, cu limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B, au primit chimioterapia standard CHOP (ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 pana la maximum 2 mg in ziua 1 si prednisolon 40 mg/m2 si zi in zilele 1-5) la fiecare 3 saptamani timp de 8 cicluri de tratament sau rituximab 375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituximabul a fost administrat in prima zi a ciclului de tratament.

Analiza finala a eficacitatii a inclus toti pacientii randomizati (197 CHOP, 202 R-CHOP), cu un timp median de monitorizare de aproximativ 31 luni. Cele doua grupuri de tratament au fost bine echilibrate in ceea ce priveste caracteristicile initiale si statusul bolii. Analiza finala confirma ca tratamentul cu

R-CHOP a fost asociat cu o imbunatatire relevanta clinic si semnificativa statistic a duratei de supravietuire fara evenimente (parametrii eficacitatii primare; in cazurile in care evenimentele au fost decesul, recaderea sau progresia limfomului sau instituirea unui nou tratament anti-limfom)

(p = 0,0001). Estimarile Kaplan-Meier ale timpului median de supravietuire fara evenimente au fost de 35 luni in bratul R-CHOP comparativ cu 13 luni in bratul CHOP, reprezentand o reducere a riscului de 41%. La 24 luni, estimarile pentru supravietuirea globala au fost de 68,2% in bratul R-CHOP comparativ cu 57,4% in bratul CHOP. O analiza subsecventa a supravietuirii globale, efectuata intr-o perioada mediana de monitorizare de 60 luni, a confirmat beneficiile tratamentului cu R-CHOP fata de tratamentul cu CHOP (p = 0,0071), reprezentand o reducere a riscului de 32%.

Analiza tuturor parametrilor secundari (ratele de raspuns, supravietuirea fara progresia bolii, supravietuirea fara semne de boala, durata raspunsului) demonstreaza efectele tratamentului cu

R-CHOP comparativ cu tratamentul cu CHOP. Rata raspunsului complet dupa 8 cicluri de tratament a fost de 76,2% in grupul R-CHOP si de 62,4% in grupul CHOP (p = 0,0028). Riscul de progresie a bolii a fost redus cu 46% iar riscul de recadere cu 51%. in toate subgrupurile de pacienti (sex, varsta, IPI ajustat in functie de varsta, stadiul Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulina, LDH, albumina, simptomele B, masa tumorala mare, localizarile extraganglionare, afectarea maduvei osoase), ratele de risc pentru supravietuirea fara evenimente si supravietuirea globala (R-CHOP comparativ cu CHOP) au fost mai mici de 0,83 respectiv 0,95.

R-CHOP a fost asociat cu imbunatatirea rezultatelor atat a pacientilor cu risc mare cat si a celor cu risc

mic, in concordanta cu IPI ajustat in functie de varsta.

Rezultate ale testelor clinice de laborator

La 67 pacienti testati pentru anticorpi umani antisoarece (HAMA), nu s-a observat niciun raspuns. Din 356 pacienti testati pentru anticorpi anti-medicament (ADA), 1,1% (4 pacienti) au fost pozitivi.

Leucemia limfocitara cronica (LLC)

in doua studii deschise, randomizate, un numar total de 817 pacienti netratati anterior si 552 pacienti cu LLC cu recaderi/refractara au fost randomizati sa primeasca fie chimioterapie FC (fludarabina

25 mg/m2, ciclofosfamida 250 mg/m2, in zilele 1-3) la fiecare 4 saptamani pentru 6 cicluri, fie rituximab in asociere cu FC (R-FC). Rituximabul a fost administrat in doza de 375 mg/m2 in timpul primului ciclu, cu o zi inainte de chimioterapie si in doza de 500 mg/m2 in ziua 1 a fiecarui ciclu ulterior de tratament. Pacientii au fost exclusi din studiu, in LLC cu recaderi/refractara, daca au fost tratati anterior cu anticorpi monoclonali sau daca au fost refractari (definit ca esec de a obtine o remisiune partiala pentru cel putin 6 luni) la fludarabina sau orice analog nucleozidic. Un numar total de 810 pacienti (403 R-FC, 407 FC) din studiul de prima linie (Tabel 12a si Tabel 12b) si 552 pacienti

(276 R-FC, 276 FC) din studiul in LLC cu recaderi/refractara (Tabel 13) au fost analizati pentru eficacitate.

in studiul de prima linie, dupa un timp median de observatie de 48,1 luni, valoarea mediana a SFP a fost de 55 luni in grupul R-FC si de 33 luni in grupul FC (p mai mic 0,0001, testul log-rank). Analiza supravietuirii globale a aratat un beneficiu semnificativ al tratamentului R-FC fata de chimioterapia FC singura (p = 0,0319, testul log-rank) (Tabel 12a). Beneficiul in termenii SFP a fost observat in majoritatea subgrupurilor de pacienti analizate conform cu riscul de boala la momentul initial (de exemplu stadii A-C Binet) (Tabel 12b).

Tabel 12a Tratamentul de prima linie al LLC

Privire generala asupra rezultatelor eficacitatii pentru rituximab plus FC vs. monoterapia FC - timp median de observatie 48,1 luni

Rata de raspuns si ratele RC au fost analizate folosind Testul Chi-patrat.

*: aplicabil numai la pacientii care au prezentat un RC, nRP, RP; NR: neatins n.a. nu este disponibil

**: aplicabil numai la pacientii care au prezentat un RC;

Rezultatele din alte studii de suport care folosesc rituximab in asociere cu alte scheme de chimioterapie (inclusiv CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina si cladribina) pentru tratamentul pacientilor cu LLC netratata anterior si/sau cu recaderi/refractara au demonstrat, de asemenea, rate de raspuns global cu beneficiu in termenii ratelor SFP, desi cu o toxicitate usor mai crescuta (in special mielotoxicitate). Aceste studii sustin utilizarea de rituximab fara nicio chimioterapie.

Date de la aproximativ 180 pacienti tratati anterior cu rituximab au demonstrat beneficiu clinic (inclusiv RC) si sustin repetarea tratamentului cu rituximab.

Copii si adolescenti

S-a efectuat un studiu randomizat, multi-centric, deschis de chimioterapia destinata limfomului Malin B (LMB) (corticosteroizi, vincristina, ciclofosfamida, metotrexat in doze mari, citarabina, doxorubicina, etoposid și terapie intratecala cu trei medicamente [metotrexat/citarabina/corticosteroid]) singura sau in asociere cu rituximab la pacientii copii si adolescenti cu DLBCL/BL/BAL/BLL, cu marker CD20 pozitiv, in stadiu avansat, netratat anterior.

Stadiul avansat este definit ca Stadiul III cu nivel ridicat de LDH („B ridicate”), (LDH mai mare dublul limitei superioare a valorilor normale ale unui pacient adult [mai mare Nx2]) sau orice stadiu IV sau BAL. Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra fie chimioterapie LMB, fie șase perfuzii intravenoase cu rituximab la o doza de 375 mg/m2 suprafata corporala in asociere cu chimioterapia LMB (doua in timpul fiecareia din cele doua cicluri de tratament de inductie și una in timpul fiecaruia din cele doua cicluri de tratament de consolidare) conform schemei destinate LMB. in analiza de eficacitate s-a inclus un numar total de 328 pacienti randomizati, dintre care un pacient cu varsta sub 3 ani a primit rituximab in asociere cu chimioterapie LMB.

Cele doua brate de tratament, LMB (chimioterapia LMB) și R-LMB (chimioterapia LMB cu rituximab) au fost bine echilibrate in ceea ce priveste caracteristicile de referinta. Pacientii au avut o varsta medie cuprinsa intre 7 și 8 ani in bratul LMB și respectiv bratul R-LMB. Aproximativ jumatate dintre pacienti erau in Grupul B (50,6% in bratul LMB și 49,4% in bratul R-LMB), 39,6% in Grupul C1 in ambele brate și 9,8% și 11,0% erau in Grupul C3 in bratele LMB și respectiv R-LMB. Pe baza stadializarii Murphy, majoritatea pacientilor sufereau fie de BL in stadiul III (45,7% in bratul LMB și 43,3% in bratul R-LMB), fie de BAL, SNC negativ (21,3% in bratul LMB și 24,4% in bratul R-LMB).

Mai putin de jumatate dintre pacienti (45,1% in ambele brate) prezentau o afectare a maduvei osoase, iar majoritatea pacientilor (72,6% in bratul LMB și 73,2% in bratul R-LMB) nu au prezentat o afectare a SNC. Obiectivul principal al eficacitatii a fost EFS, unde un eveniment a fost definit ca aparitia unei boli progresive, recidiva, a doua malignitate, deces din orice cauza sau lipsa raspunsului, dupa cum se evidentiaza prin detectarea celulelor viabile in reziduuri dupa cel de-al doilea ciclu de tratament CYVE, indiferent care apare primul. Obiectivele secundare ale eficacitatii au fost SG și RC (remisiunea completa).

La analiza intermediara pre-specificata, cu aproximativ un an de monitorizare mediana, s-a observat o imbunatatire relevanta din punct de vedere clinic a obiectivului principal al SFE, cu estimari ale ratei la un an de 94,2% (Ii 95%, 88,5% - 97,2%) in bratul R-LMB comparativ cu 81,5% (Ii 95%, 73,0% - 87,8%) in bratul LMB și Cox RR ajustat 0,33 (Ii 95%, 0,14 - 0,79). La recomandarea IDMC (comitetul independent de monitorizare a datelor) pe baza acestui rezultat, randomizarea a fost oprita, iar pacientilor din bratul LMB li s-a permis sa treaca pe rituximab.

Analizele de eficacitate primara au fost efectuate la 328 de pacienti randomizati cu o monitorizare mediana de 3,1 ani. Rezultatele sunt descrise in Tabelul 14.

Tabel 14 Prezentarea generala a rezultatelor de eficacitate primara (populatia ITT)

Analiza de eficacitate primara a indicat un beneficiu SFE al rituximabului in plus fata de chimioterapia LMB peste chimioterapia LMB administrata individual, cu o SFE RR 0,32 (Ii 90% 0,17 - 0,58) dintr-o analiza de regresie Cox care se adapteaza la grupul national, histologie și grup terapeutic. Deși nu au fost observate diferente majore intre cele doua grupuri de tratament privind numarul de pacienti care au prezentat RC, beneficiul adaugarii rituximabului la chimioterapia LMB a fost, de asemenea, indicat in obiectivul secundar al SG, cu SG RR de 0,36 (Ii 95%, 0,16 - 0,81).

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rituximab la toate subgrupele de copii si adolescenti in limfomul folicular si LLC si la populatia de copii si adolescenti de la nastere si pana la mai mic 6 luni in limfomul difuz cu celula mare B, cu marker CD20 pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Experienta clinica in poliartrita reumatoida

Eficacitatea si siguranta tratamentului cu rituximab in remiterea semnelor si simptomelor poliartritei reumatoide la pacientii cu un raspuns inadecvat la inhibitori TNF au fost demonstrate intr-un studiu clinic pivot, multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb (Studiul clinic 1).

Studiul clinic 1 a evaluat 517 pacienti care au prezentat un raspuns inadecvat sau intoleranta la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF. Pacientii eligibili au fost diagnosticati cu poliartrita reumatoida

activa, conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (ACR). Rituximabul a fost administrat in doua perfuzii intravenoase la interval de 15 zile. Pacientii au primit 2 x 1000 mg perfuzii intravenoase de rituximab sau placebo in asociere cu MTX. Toti pacientii au primit concomitent 60 mg prednison oral, in zilele 2-7 si 30 mg in zilele 8-14, dupa prima perfuzie.

Obiectivul primar a fost proportia de pacienti care realizeaza un raspuns ACR20 in saptamana 24. Pentru obiectivele pe termen lung, pacientii au fost monitorizati si dupa saptamana 24, inclusiv evaluarea radiografica la 56 saptamani si la 104 saptamani. Ca urmare a extensiei protocolului ca studiu deschis, 81% dintre pacienti, din grupul placebo stabilit initial, au primit rituximab in intervalul dintre saptamana 24 si 56.

Studiile clinice cu rituximab la pacientii cu poliartrita in stadiu incipient (pacienti care nu au fost tratati anterior cu metotrexat si pacienti care au avut un raspuns inadecvat la metotrexat, dar care nu au fost inca tratati cu inhibitori TNF-alfa) si-au atins obiectivul primar. Rituximabul nu este indicat acestor pacienti, deoarece datele de siguranta ale tratamentului pe termen lung cu rituximab sunt insuficiente, mai ales in ceea ce priveste riscul dezvoltarii malignitatilor si LMP.

Rezultatele activitatii bolii

Rituximabul in asociere cu metotrexat a crescut semnificativ proportia pacientilor care au prezentat o imbunatatire cu cel putin 20% a scorului ACR comparativ cu pacientii tratati cu metotrexat in monoterapie (Tabel 15). in toate studiile de dezvoltare, beneficiul tratamentului pentru pacienti a fost similar, independent de varsta, sex, suprafata corporala, rasa, numarul tratamentelor anterioare si statusul bolii.

O imbunatatire semnificativa clinic si statistic a fost, de asemenea, observata in toate componentele individuale ale raspunsului ACR (numarul articulatiilor inflamate si sensibile, evaluarea globala a pacientului si medicului, index scor de dizabilitate (HAQ), evaluarea durerii si Proteina C Reactiva (mg/dl).

Tabel 15 Rezultatele raspunsului clinic privind obiectivul primar in Studiul clinic 1

(Populatie ITT)

†Rezultat la 24 saptamani

Diferenta semnificativa fata de placebo + MTX la momentul principal de evaluare: ***p ≤ 0,0001

Pacientii tratati cu rituximab in asociere cu metotrexat au prezentat o reducere semnificativ mai mare a scorului activitatii bolii (DAS28) comparativ cu pacientii tratati cu metotrexat in monoterapie

(Tabel 15). Similar, un numar semnificativ mai mare de pacienti tratati cu rituximab si metotrexat au prezentat un raspuns European League Against Rheumatism (EULAR) bun pana la moderat, comparativ cu pacientii tratati cu metotrexat in monoterapie (Tabel 15).

Raspuns radiografic

Afectarea structurala a articulatiei a fost evaluata radiografic si exprimata prin modificare in Scorul Sharp Total modificat (mTSS) si a componentelor sale, scorul eroziunii articulare si scorul ingustarii spatiului articular.

in Studiul clinic 1, la pacientii tratati cu rituximab in asociere cu metotrexat care au prezentat un raspuns inadecvat sau intoleranta la una sau mai multe terapii cu inhibitori TNF, s-a demonstrat la examenul radiografic, dupa 56 saptamani, o progresie semnificativ mai redusa comparativ cu pacientii care au primit initial metotrexat in monoterapie. La 81% dintre pacientii care au primit initial metotrexat in monoterapie, s-a administrat rituximab fie ca terapie de salvare in intervalul dintre saptamanile 16-24, fie ca urmare a extensiei studiului inainte de saptamana 56. De asemenea, o proportie mai mare de pacienti carora li s-a administrat initial rituximab/MTX nu a prezentat progresie eroziva in intervalul de 56 saptamani (Tabel 16).

Tabel 16 Rezultate radiografice la 1 an (populatia mITT)

150 pacienti randomizati initial cu placebo + MTX in Studiul clinic 1 au primit cel putin o serie de tratament de RTX + MTX pe o perioada de un an *p mai mic 0,05, **p mai mic 0,001. Abreviere: NS, nesemnificativ

De asemenea, a fost observata pe termen lung inhibarea ratei afectarii articulare progresive. Analiza radiografica la 2 ani in Studiul clinic 1 a demonstrat reducerea semnificativa a progresiei afectarii structurii articulare la pacientii care au primit rituximab in asociere cu metotrexat, comparativ cu cei cu metotrexat in monoterapie, precum si o proportie semnificativ mai mare de pacienti fara progresia afectarii articulare pe o perioada de 2 ani.

Rezultate privind functia fizica si calitatea vietii

La pacientii tratati cu rituximab s-a observat o reducere semnificativa a indexului de dizabilitate (HAQ-DI) si a scorului fatigabilitatii (FACIT-Fatigabilitate), comparativ cu pacientii tratati cu metotrexat in monoterapie. Proportia pacientilor tratati cu rituximab arata o diferenta importanta clinic minima (MCID) a HAQ-DI (definit ca reducere a scorului total individual mai mare 0,22) si a fost de asemenea mai mare decat in randul pacientilor tratati cu metotrexat in monoterapie (Tabel 17).

imbunatatirea semnificativa a starii de sanatate raportata la calitatea vietii a fost de asemenea observata cu imbunatatirea semnificativa a scorului de sanatate fizica (PHS) si a scorului de sanatate mentala (MHS) a SF-36. Ulterior, o proportie semnificativ mai mare de pacienti a atins MCID pentru aceste scoruri (Tabel 17).

Tabel 17 Rezultatele privind functia fizica si calitatea vietii la saptamana 24 in Studiul clinic 1

†Rezultat la saptamana 24

Diferenta semnificativa fata de placebo la momentul principal de evaluare:

*p mai mic 0,05, **p mai mic 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS mai mare 5,42, MCID SF-36 MHS mai mare 6,33

Eficacitatea la pacienti seropozitivi la autoanticorpi (RF si/sau anti-CCP)

Pacientii seropozitivi la Factorul Reumatoid (RF) si/sau anticorpii indreptati impotriva peptidelor citrulinate ciclic (anti-CCP) care au fost tratati cu rituximab in asociere cu metotrexat au aratat un raspuns crescut comparativ cu pacientii negativi la ambele.

Rezultatele eficacitatii la pacientii tratati cu rituximab au fost analizate pe baza statusului autoanticorpilor inainte de inceperea tratamentului. La saptamana 24, pacientii care au fost seropozitivi la RF si/sau anti-CCP la momentul initial au avut o probabilitate semnificativ crescuta de realizare a raspunsurilor ACR20 si 50 comparativ cu pacientii seronegativi (p = 0,0312 si p = 0,0096) (Tabel 18). Aceste constatari au fost repetate la saptamana 48, cand autoanticorpii seropozitivi au crescut de asemenea semnificativ probabilitatea realizarii ACR70. La saptamana 48 pacientii seropozitivi au putut atinge raspunsuri ACR de 2-3 ori mai mult comparativ cu pacientii seronegativi. Pacientii seropozitivi au prezentat o scadere semnificativ mai mare in DAS28-ESR comparativ cu pacientii seronegativi (Figura 1).

Tabel 18 Rezumatul eficacitatii statusului autoanticorpilor la momentul initial

Nivelurile semnificative au fost definite ca *p mai mic 0,05, **p mai mic 0,001, ***p mai mic 0,0001.

Figura 1: Modificare fata de momentul initial a DAS28-ESR prin statusul autoanticorpilor la momentul initial

Eficacitatea pe termen lung in curele multiple de tratament

Tratamentul cu rituximab in asociere cu metotrexat pe parcursul curelor multiple de tratament a condus la imbunatatiri sustinute ale semnelor si simptomelor clinice ale PR, asa cum este evidentiat prin raspunsurile ACR, DAS28-ESR si EULAR care au fost evidente in toate populatiile de pacienti studiate (Figura 2). A fost observata imbunatatirea functiei fizice, asa cum este indicat in scorul HAQ- DI si proportia de pacienti care au realizat MCID pentru HAQ-DI.

Figura 2: Raspunsurile ACR pentru 4 serii de tratament (24 saptamani dupa fiecare serie (intre pacienti, intre vizite)) la pacienti cu un raspuns inadecvat la inhibitori TNF (n = 146)

Evaluari clinice de laborator

Un total de 392/3095 (12,7%) pacienti cu poliartrita reumatoida au fost ADA pozitivi, in studiile clinice, dupa terapia cu rituximab. La majoritatea pacientilor, aparitia ADA nu a fost asociata cu deteriorare clinica sau cu un risc crescut de reactii la perfuziile ulterioare. Prezenta ADA poate fi asociata cu agravarea reactiilor alergice sau legate de perfuzie dupa a doua perfuzie a seriilor ulterioare de tratament.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rituximab la toate subgrupele de copii si adolescenti in artrita autoimuna (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Experienta clinica in granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Inductia remisiunii la adulti

in Studiul 1 privind GPA/MPA, un numar total de 197 pacienti cu varsta de 15 ani sau mai mare, cu GPA activa, severa (75%) si MPA (24%) au fost inrolati si tratati intr-un studiu clinic de non- inferioritate, multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, cu comparator activ.

Pacientii au fost randomizati in raport de 1:1 pentru a li se administra fie ciclofosfamida pe cale orala zilnic (2 mg/kg/zi) timp de 3-6 luni, fie rituximab (375 mg/m2) o data pe saptamana timp de

4 saptamani. Toti pacientii din bratul cu ciclofosfamida au utilizat tratament de intretinere cu azatioprina in perioada de monitorizare. Pacientilor din ambele brate li s-au administrat 1000 mg de metilpredninsolon (sau alt corticosteroid in doza echivalenta) pe zi, intravenos (IV) in puls terapie, timp de 1 pana la 3 zile, urmat de prednison pe cale orala (1 mg/kg/zi, fara a depasi 80 mg/zi).

Scaderea treptata a dozei de prednison s-a realizat astfel incat tratamentul sa se desfasoare pe durata a 6 luni de la inceperea studiului clinic.

Criteriul final primar a fost obtinerea remisiunii complete la 6 luni, definita dupa scorul Birmingham al gradului de activitate al vasculitelor pentru granulomatoza Wegener (BVAS/WG) ca 0, si intreruperea tratamentului cu glucocorticoizi. Limita de non-inferioritate predefinita pentru diferenta intre tratamente a fost de 20%. Studiul a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu rituximab fata de ciclofosfamida pentru remisiunea completa (RC) la 6 luni (Tabel 19).

Eficacitatea a fost observata atat pentru pacientii nou diagnosticati cat si pentru pacientii cu recadere (Tabel 20).

Tabel 19 Procentul de pacienti adulti care au obtinut remisiune completa la 6 luni (populatia cu intentie de tratament*)

Situatia ce mai nefavorabila se aplica pentru pacientii cu date lipsa

Remisiune completa la 12 luni si 18 luni

in grupul tratat cu rituximab, 48% dintre pacienti au obtinut RC la 12 luni si 39% dintre pacienti au obtinut RC la 18 luni. in cazul pacientilor tratati cu ciclofosfamida (urmata de azatioprina pentru intretinerea remisiunii complete), 39% dintre pacienti au obtinut remisiune completa la 12 luni, iar 33% dintre pacienti au obtinut RC la 18 luni. De la luna a 12-a la luna a 18-a, au fost observate in grupul tratat cu rituximab 8 cazuri de recaderi comparativ cu patru in grupul tratat cu ciclofosfamida.

Evaluari de laborator

Un total de 23/99 (23%) de pacienti tratati cu rituximab din cadrul studiului clinic privind inductia remisiunii au fost ADA pozitivi la 18 luni. Niciunul dintre cei 99 pacienti tratati cu rituximab nu au fost ADA pozitivi la screening. Nu a existat nicio tendinta vizibila sau un efect negativ aparent al prezentei ADA asupra profilului de siguranta si eficacitate in cadrul studiului de inductie a remisiunii.

Tratamentul de intretinere la adulti

intr-un studiu prospectiv, multicentric, controlat, deschis, au fost randomizati in total 117 de pacienti (88 cu GPA, 24 cu MPA si 5 cu vasculita asociata cu ANCA si implicare exclusiv renala) cu remisiune a bolii pentru a primi azatioprina (59 pacienti) sau rituximab (58 pacienti). Pacientii inclusi au avut varste cuprinse intre 21 si 75 de ani si boala nou diagnosticata sau recurenta aflata in remisiune completa dupa tratamentul combinat cu glucocorticoizi si ciclofosfamida administrata in pulsterapie.

Majoritatea pacientilor au fost ANCA pozitivi la stabilirea diagnosticului sau in decursul evolutiei bolii; au prezentat vasculita necrotizanta a vaselor mici, confirmata histologic, cu fenotip clinic de GPA sau MPA sau vasculita asociata cu ANCA si implicare exclusiv renala sau ambele tipuri de vasculita.

Terapia de inductie a remisiunii a constat din prednison intravenos, conform unei scheme de administrare la decizia medicului, precedat la unii pacienti de pulsterapie cu metilprednisolon, in asociere cu ciclofosfamida in pulsuri pana la obtinerea remisiunii dupa 4-6 luni de tratament. La momentul respectiv si in interval de maximum 1 luna de la ultima doza de ciclofosfamida, pacientii au fost randomizati pentru a primi fie rituximab (doua perfuzii intravenoase de 500 mg la interval de doua saptamani una de cealalta [in ziua 1 si ziua 15], urmate de o doza de 500 mg intravenos administrata la intervale de 6 luni timp de 18 luni), fie azatioprina (administrata pe cale orala in doza de 2 mg/kg/zi timp de 12 luni, apoi in doza de 1,5 mg/kg/zi timp de 6 luni si ulterior in doza de 1 mg/kg/zi timp de 4 luni [tratamentul a fost intrerupt dupa aceasta perioada de 22 luni]). Tratamentul cu prednison a fost administrat in doze reduse progresiv si apoi mentinut in doza redusa (de aproximativ 5 mg pe zi) timp de cel putin 18 luni dupa randomizare. Alegerea schemei de reducere a dozelor de prednison si decizia de oprire a tratamentului cu prednison dupa 18 luni au revenit medicului investigator.

Toti pacientii au fost urmariti pana in luna 28 (10 sau, respectiv, 6 luni dupa administrarea ultimei perfuzii de rituximab sau a ultimei doze de azatioprina). Profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii a fost obligatorie la toti pacientii cu numar al limfocitelor T CD4+ sub pragul de 250 celule pe milimetru cub.

Parametrul principal de evaluare a rezultatelor a fost rata episoadelor de recurenta majora la luna 28.

Rezultate

La luna 28, au fost inregistrate cazuri de recurenta majora (definita prin reaparitia semnelor clinice si/sau valorilor testelor de laborator indicand vasculita activa ([BVAS]mai mare 0) care poate cauza leziuni la nivelul organelor sau insuficienta de organ sau poate pune viata in pericol) la 3 pacienti (5%) din grupul tratat cu rituximab si la 17 pacienti (29%) din grupul tratat cu azatioprina (p=0,0007).

Recurente minore (care nu pun viata in pericol sau nu implica leziuni majore la nivelul organelor) au fost inregistrate la sapte pacienti din grupul tratat cu rituximab (12%) si la opt pacienti din grupul tratat cu azatioprina (14%).

Curbele pentru rata de incidenta cumulata au indicat faptul ca intervalul de timp pana la aparitia primei recurente majore a fost mai lung la pacientii tratati cu rituximab, incepand din luna a 2-a si mentinandu-se pana in luna 28 (Figura 3).

Procentul de pacienti cu prima

recurenta majora

Figura 3: Incidenta cumulata in timp a aparitiei primei recurente majore

Timpul de supravietuire (Luni)

Nota: Pacientii au fost cenzurati la 28 de luni daca nu au avut niciun eveniment

Evaluari de laborator

in total, 6 din 34 pacienti (18%) tratati cu rituximab in cadrul studiului clinic cu terapie de intretinere au dezvoltat anticorpi anti-medicament (ADA). Nu a existat nicio tendinta sau un efect negativ aparent

al prezentei ADA asupra profilului de siguranta si eficacitate in cadrul studiului clinic cu terapie de intretinere.

Copii si adolescenti

Granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Studiul WA25615 (PePRS) a fost un studiu multicentric, deschis, cu un singur brat, fara brat de control, realizat la 25 de pacienti copii și adolescenti (≥ 2 ani pana la mai mic 18 ani) cu GPA sau MPA activa, severa. Varsta mediana a pacientilor din studiu a fost de: 14 ani (limite: 6-17 ani) iar majoritatea pacientilor (20/25 [80%]) au fost de sex feminin. in total, 19 pacienti (76%) aveau GPA iar 6 pacienti (24%) aveau MPA la includerea in studiu. Optsprezece pacienti (72%) aveau boala nou diagnosticata la includerea in studiu (13 pacienti cu GPA si 5 pacienti cu MPA), iar 7 pacienti aveau boala recidivanta (6 pacienti cu GPA si 1 pacient cu MPA).

Design-ul studiului a constat dintr-o perioada initiala de 6 luni de inductie a remisiunii, cu o perioada de monitorizare de minimum 18 luni, pana la maximum 54 de luni (4,5 ani), in total. Pacientii trebuiau sa primeasca minimum 3 doze de metilprednisolon administrat intravenos (30 mg/kg/zi, fara a depasi 1 g/zi) inainte de prima perfuzie intravenoasa de rituximab. Daca din punct de vedere clinic era indicat,

s-au putut administra doze zilnice suplimentare (maximum trei) de metilprednisolon intravenos. Regimul terapeutic de inductie a remisiunii a constat din patru perfuzii intravenoase saptamanale de rituximab in doza de 375 mg/ m2 SC, in zilele 1, 8, 15 si 22 ale studiului in combinatie cu prednisolon sau prednisone, administrate oral in doza de 1 mg/kg/zi (max 60 mg/zi), doza scazuta treptat la minimum 0,2 mg/kg/zi (max 10 mg/zi) pana in Luna 6. Dupa faza de inductie a remisiunii, conform deciziei investigatorului, pacientii au putut primi alte perfuzii de rituximab in sau dupa Luna 6, pentru a mentine remisiunea PVAS si a controla activitatea bolii (inclusiv boala progresiva sau activare) sau de a obtine prima remisiune.

Toti cei 25 de pacienti au primit toate cele patru perfuzii intravenoase saptamanale in faza de 6 luni de inductie a remisiunii. in total, 24 din 25 pacienti au finalizat minimum 18 luni de monitorizare.

Obiectivele acestui studiu au fost evaluarea sigurantei, a parametrilor PK si eficacitatii rituximabului la pacientii copii si adolescenti cu GPA si MPA (≥ 2 pana la mai mic 18 ani). Obiectivele de eficacitate ale studiului au fost exploratorii, fiind evaluate in principal cu ajutorul scorului PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) (Tabelul 21).

Doza cumulativa de glucocorticoizi (administrati intravenos și oral) pana in luna 6:

Douazeci și patru din 25 de pacienti (96%) din Studiul WA25615 au obtinut o reducere a glucocorticoizilor administrati pe cale orala la 0,2 mg/kg/zi (sau mai putin, ori egala cu 10 mg/zi, indiferent care a fost mai mica) la sau pana in Luna 6 in timpul reducerii steroizilor administrati pe cale orala definiti in protocol.

A fost observata o scadere a medianei ratei totale de utilizare a glucorticoizilor orali din saptamana 1 (mediana = 45 mg doza echivalenta de prednison [IQR: 35 – 60]) pana la Luna 6 (mediana = 7,5 mg [IQR: 4-10]), care s-a mentinut ulterior la Luna 12 (mediana = 5 mg [IQR: 2-10]) și la Luna 18 (mediana =5 mg [IQR: 1-5]).

Tratamentul in faza de monitorizare

in timpul perioadei totale a studiului, pacientilor li s-au administrat intre 4 și 28 perfuzii de rituximab (pana la 4,5 ani [53,8 luni]). Pacientilor li s-a administrat pana la 375 mg/m2 x 4 rituximab, aproximativ la fiecare 6 luni conform deciziei investigatorului. in total, un tratament suplimentar cu rituximab s-a administrat unui numar de 17 din 25 pacienti (68%) in sau dupa Luna 6 pana la data inchiderii comune, iar unui numar de 14 din acești 17 pacienti li s-au administrat un tratament suplimentar cu rituximab intre Luna 6 și Luna 18.

Tabel 21 Studiul WA25615 (PePRS) – Remisiunea PVAS pana in Lunile 1, 2, 4, 6, 12 și 18

Evaluarile de laborator

in total, 4/25 pacienti (16%) au prezentat ADA in decursul perioadei totale de studiu. Date limitate

arata ca nu a existat nicio tendinta observata a reactiilor adverse raportate la pacientii cu ADA pozitivi.

Nu a existat nicio tendinta vizibila sau un impact negativ al prezentei ADA asupra sigurantei sau eficacitatii in studiile clinice cu pacienti copii și adolescenti cu GPA și MPA.

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat obligativitatea de a transmite rezultatele studiilor cu rituximab la pacientii copii cu varsta mai mic 2 ani in GPA sau MPA severa, activa (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii și adolescenti).

Experienta clinica in pemfigusul vulgar (PV)

Studiul 1 PV (studiul ML22196)

Eficacitatea si siguranta rituximab in asociere cu terapia pe termen scurt cu glucocorticoizi (prednison) in doza redusa a fost evaluata la pacienti nou diagnosticati cu pemfigus moderat pana la sever (74 cu PV si 16 cu pemfigus foliaceu [PF] in cadrul acestui studiu clinic randomizat, deschis, controlat, multicentric. Pacientii aveau varste cuprinse intre 19 si 79 de ani si nu primisera anterior niciun tratament pentru pemfigus. La nivelul populatiei cu PV, 5 pacienti (13%) din grupul tratat cu rituximab si 3 pacienti (8%) din grupul tratat cu prednison in doze standard au prezentat boala moderata si 33 pacienti (87%) din grupul cu rituximab si 33 pacienti (92%) din grupul cu prednison in doze standard au prezentat boala severa in conformitate cu criteriile de evaluare a severitatii bolii definite de Harman.

Pacientii au fost stratificati in functie de severitatea bolii la inrolare (moderata sau severa) si randomizati in raport de 1:1 pentru a primi fie rituximab si prednison in doza redusa, fie prednison in doza standard. La pacientii randomizati in grupul de tratament cu Rituximab s-a administrat o perfuzie intravenoasa initiala de 1000 mg de rituximab in ziua de studiu 1 in asociere cu prednison pe cale orala, in doza de 0,5 mg/kg/zi redusa progresiv pe parcursul a 3 luni daca acestia prezentau boala moderata sau in doza de 1 mg/kg/zi redusa progresiv pe parcursul a 6 luni daca prezentau boala severa; o a doua perfuzie intravenoasa de 1000 mg a fost administrata in ziua de studiu 15. Dozele de intretinere de 500 mg rituximab au fost administrate in lunile 12 si 18. Pacientii randomizati la grupul cu prednison in doza standard au primit o doza initiala de prednison pe cale orala de 1 mg/kg/zi, redusa progresiv pe parcursul a 12 luni daca prezentau boala moderata sau de 1,5 mg/kg/zi redusa progresiv pe parcursul a 18 luni daca prezentau boala severa. Pacientii din grupul cu rituximab care manifestau recurenta bolii puteau primi o perfuzie suplimentara de 1000 mg de rituximab in asociere

cu reluarea dozelor sau cresterea dozelor de prednison. Perfuziile de intretinere sau in caz de recurenta a bolii au fost administrate la interval de minimum 16 saptamani dupa perfuzia anterioara.

Obiectivul primar al studiului a fost remisiunea completa (epitelializare completa si absenta leziunilor noi si/sau deja stabilite) la luna 24 in absenta tratamentului cu prednison timp de doua luni sau mai mult (fara tratament cu corticosteroizi [RC] timp de ≥ 2 luni).

Rezultatele Studiului 1 PV

Studiul a generat rezultate semnificative din punct de vedere statistic si superioare pentru rituximab si prednison in doza redusa fata de prednison in doza standard in atingerea obiectivului de neutilizare a RC ≥ 2 luni la luna 24 la pacientii cu PV (vezi Tabel 22).

Tabel 22 Proportia pacientilor cu PV care au obtinut remisiunea completa fara a utiliza tratament cu corticosteroizi timp de doua luni sau mai mult la luna 24 (populatia cu intentie de tratament - PV)

Numarul pacientilor care au primit rituximab plus o doza redusa de prednison in cazul neutilizarii tratamentului cu prednison sau o doza minima (doza de prednison de 10 mg sau mai putin pe zi) comparativ cu doza standard de prednison la pacienti o perioada de tratament peste 24 de luni, a aratat un efect al rituximab care permite evitarea corticoterapiei. (Figura 4).

Figura 4: Numarul de pacienti care nu au folosit terapie cu corticosteroizi sau o doza minima de corticosteroizi (≤ 10 mg/zi) in timp

Evaluarea post-hoc a rezultatelor retrospective ale analizelor de laborator

La 18 luni, un total de 19/34 de pacienti (56%) cu PV care au fost tratati cu rituximab au avut rezultate pozitive la testul pentru depistarea anticorpilor ADA. Relevanta clinica a formarii ADA la pacientii cu PV tratati cu rituximab nu este clara.

Studiul 2 PV (studiul WA29330)

in cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, dublu-dummy, controlat cu comparator activ, au fost evaluate eficacitatea si siguranta rituximab comparativ cu ale micofenolatului mofetil (MMF) la pacientii cu PV moderat pana la sever care primesc la intrarea in studiu 60-120 mg/zi prednison administrat oral sau echivalent (1,0-1,5 mg/kg/zi) și scazut treptat pentru a ajunge la o doza de 60 sau 80 mg/zi pana in ziua 1. Pacientii au avut un diagnostic confirmat cu PV in ultimele 24 de luni si dovezi de boala moderata pana la severa (definita printr-un indice de activitate a bolii pemphigus, (Pemphigus Disease Area Index), PDAI, cu un scor de activitate ≥ 15)).

Un numar de 135 de pacienti au fost randomizati la tratament cu rituximab in doza de 1000 mg, administrat in ziua 1, ziua 15, saptamana 24 si saptamana 26 sau la tratament pe cale orala cu MMF 2 g/zi, timp de 52 saptamani, in combinatie cu doze orale de 60 mg sau 80 mg de prednison, planificate a fi scazute progresiv la 0 mg/zi pana in saptamana 24.

Obiectivul de eficacitate principal pentru acest studiu a fost evaluarea la saptamana 52 a eficacitatii rituximab comparativ cu MMF in obtinerea remisiunii complete sustinute, definite prin vindecarea leziunilor si absenta leziunilor noi (mai precis, scor de activitate PDAI de 0) in contextul reducerii dozelor de prednison sau echivalent la 0 mg/zi si mentinerea acestui raspuns timp de minimum 16 saptamani consecutive, pe parcursul perioadei de tratament de 52 de saptamani.

Rezultatele Studiului 2 PV

Studiul a demonstrat superioritatea tratamentului cu rituximab fata de MMF in asociere cu corticoterapia orala in doze scazute progresiv, in atingerea RC de neutilizare a corticosteroizilor timp de ≥ 16 saptamani, la saptamana 52, in randul pacientilor cu PV (Tabelul 23). Majoritatea pacientilor din populatia mITT erau recent diagnosticati (74%) si 26% dintre pacienti aveau boala stabilita (durata a bolii ≥ 6 luni si tratament anterior pentru PV).

Tabel 23 Proportia pacientilor cu PV care au obtinut remisiunea completa sustinuta constand in neutilizarea corticosteroizilor timp de 16 saptamani sau mai mult la saptamana 52 (populatia cu intentie de tratament modificata)

Analiza tuturor parametrilor secundari (inclusiv doza orala cumulata de corticosteroizi, numarul total de exacerbari ale bolii si modificarea calitatii vietii in relatie cu starea de sanatate, masurata prin Indicele Dermatologic de Calitate a Vietii) a confirmat rezultatele statistic semnificative pentru rituximab comparativ cu MMF. Testarea obiectivelor secundare a fost controlata pentru multiplicitate.

Expunerea la glucocorticoizi

Doza orala cumulata de corticosteroizi a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu rituximab. Doza cumulata mediana (min, max) de prednison la saptamana 52 a fost de 2775 mg (450, 22180) in grupul de tratament cu rituximab, comparativ cu 4005 mg (900, 19920) in grupul tratat cu MMF (p=0,0005).

Exacerbarile bolii

Numarul total al exacerbarilor bolii a fost semnificativ mai mic la pacientii tratati cu rituximab, comparativ cu MMF (6 fata de 44, pmai mic 0,0001) și proportia pacientilor cu cel putin un episod de exacerbare a fost mai mica (8,1% comparativ cu 41,3%).

Evaluari de laborator

Pana in saptamana 52, un numar total de 20 din 63 (31,7%) pacienti cu PV tratati cu rituximab au prezentat rezultate pozitive la testul pentru ADA (19 cu ADA indusi de tratament, 1 cu titru ADA amplificat de tratament). Nu a fost observat niciun impact negativ al prezentei ADA asupra sigurantei sau eficacitatii in Studiul 2 privind PV.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Limfom non-Hodgkin (LNH), la pacientii adulti

Pe baza analizei farmacocineticii unei populatii de 298 pacienti cu LNH care au primit o singura perfuzie sau mai multe perfuzii de rituximab, in monoterapie sau in combinatie cu terapie CHOP (dozele de rituximab administrate variaza de la 100 la 500 mg/m2), la populatia caracteristica se estimeaza un clearance nespecific (Cl1) si clearance specific (Cl2), cel mai probabil in colaborare cu celulele B sau incarcatura tumorala si compartimentul central al volumului de distributie (V1), care au fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de injumatatire prin eliminare estimat pentru rituximab a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numarul initial al celulelor CD19-pozitive si marimea leziunilor tumorale masurabile contribuie la o parte a variabilitatii Cl2 al rituximabului in datele de la 161 pacienti care au primit 375 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasa pentru 4 doze saptamanale. Pacientii cu numar mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un Cl2 mai mare. Totusi, o mare componenta a variabilitatii individuale ramane pentru Cl2 dupa corectia pentru numarul celulelor CD19-pozitive sau marimea leziunii tumorale. V1 variaza prin aria suprafetei corporale (BSA) si terapia CHOP. La aceasta variabilitate a V1 (27,1% si 19,0%) a contribuit media BSA (1,53 pana la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurenta, care au fost relativ scazute. Varsta, sexul si statusul de performanta OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii rituximabului. Aceasta analiza sugereaza ca ajustarea dozei de rituximab cu oricare dintre co-variabilele testate se asteapta sa nu determine reduceri semnificative in variabilitatea farmacocineticii sale.

Rituximabul, administrat ca o perfuzie intravenoasa la o doza de 375 mg/m2 la intervale saptamanale pentru 4 doze la 203 pacienti cu LNH netratati anterior cu rituximab, a adus un beneficiu al Cmax medii dupa a patra perfuzie de 486 µg/ml (interval intre 77,5 si 996,6 µg/ml). Rituximab a fost detectabil in serul pacientilor timp de 3 – 6 luni dupa terminarea ultimului tratament.

Dupa administrarea de rituximab in doza de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoasa la intervale saptamanale pentru 8 doze, la 37 pacienti cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie succesiva, situandu-se de la o medie de 243 µg/ml (interval 16-582 µg/ml) dupa prima perfuzie, pana la 550 µg/ml (interval 171-1177 µg/ml) dupa a opta perfuzie.

Profilul farmacocinetic al rituximabului cand este administrat in 6 perfuzii de cate 375 mg/m2 in combinatie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat in cazul administrarii rituximabului in monoterapie.

DLBCL/BL/BAL/BLL la pacientii copii si adolescenti

in studiul clinic care studiaza DLBCL/BL/BAL/BLL pediatric, PK a fost studiat pe un subgrup de 35 de pacienti cu varsta de peste 3 ani. PK a fost comparabil intre cele grupe de varsta (≥ 3 ani pana la mai mic 12 ani comparativ cu ≥ 12 ani mai mic 18 ani). Dupa doua perfuzii intravenoase cu rituximab de 375 mg/m2 in fiecare din cele doua cicluri de tratament de inductie (Ciclul 1 și 2) urmate de o perfuzie intravenoasa cu rituximab de 375 mg/m2 in fiecare din ciclurile de tratament de consolidare (Ciclul 3 și 4), concentratia maxima a fost cea mai ridicata dupa cea de-a patra perfuzie (Ciclul 2) cu o medie geometrica de 347 µg/ml, urmata de concentratiile maxime cu medie geometrica mica (Ciclul 4:

247 µg/ml). Cu acest regim de dozare, s-au mentinut concentratiile minime (geometric inseamna: 41,8 µg/ml (pre-doza Ciclul 2; dupa 1 ciclu), 67,7 µg/ml (pre-doza Ciclul 3, dupa 2 cicluri) și

58,5 µg/ml (pre-doza Ciclul 4, dupa 3 cicluri). Timpul de injumatatire prin eliminare la pacientii copii

si adolescenti cu varsta de peste 3 ani a fost de 26 de zile.

Caracteristicile PK ale rituximabului la pacientii copii si adolescenti cu DLBCL/BL/BAL/BLL au fost similare cu cele observate la pacientii adulti cu LNH.

Cu toate ca nu sunt disponibile date PK la grupul de pacienti cu varsta cuprinsa intre 6 luni și 3 ani, predictia PK a populatiei sustine expunerea sistemica comparabila (ASC, Cmin) la acest grup de varsta cu grupul de pacienti cu varsta ≥ 3 ani (Tabelul 24). Cu toate ca o dimensiune mai mica a tumorii la momentul initial are legatura cu o expunere ridicata datorata unui clearance dependent de timp mai mic, expunerile sistemice impactate de diferite dimensiuni ale tumorii raman in intervalul de expunere care a fost eficient și a avut un profil de siguranta acceptabil.

Tabel 24 Parametrii estimati PK dupa administrarea schemei terapeutice de Rituximab la pacientii copii și adolescenti cu DLBCL/BL/BAL/BLL

Rezultatele sunt prezentate ca medii (min – max); Cmin este pre-doza Ciclul 4.

LLC

Rituximabul a fost administrat sub forma de perfuzie intravenoasa la o doza a primului ciclu de 375 mg/m2 crescuta la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, in asociere cu fludarabina si

ciclofosfamida la pacientii cu LLC. Cmax medie (N = 15) a fost de 408 µg/ml (interval 97-764 µg/ml) dupa a cincea perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de injumatatire terminal a fost de 32 zile (interval 14-62 zile).

Poliartrita reumatoida

Dupa doua perfuzii intravenoase cu rituximab 1000 mg, la diferenta de doua saptamani, timpul de injumatatire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) si volumul de distributie mediu la starea de echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). in urma analizei farmacocinetice a populatiei pentru aceiasi parametri, s-au obtinut aceleasi valori medii ale clearance-ului sistemic si timpului de injumatatire, 0,26 l/zi si respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetica a populatiei a aratat ca BSA si sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explica variabilitatea individuala a parametrilor farmacocinetici. Dupa ajustarea BSA, subiectii de sex masculin au avut un volum mai mare de distributie si un clearance mai rapid comparativ cu subiectii de sex feminin. Diferentele farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante si nu este necesara ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacientii cu insuficienta hepatica sau renala.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluata dupa administrarea intravenoasa a doua doze de 500 mg si 1000 mg in zilele 1 si 15 din patru studii clinice. in toate aceste studii, farmacocinetica rituximab a fost proportionala cu doza in intervalul de doze limita studiat. Cmax medie pentru rituximab seric dupa

prima perfuzie a fost cuprinsa intre 157 pana la 171 μg/ml pentru doza de 2 x 500 mg si intre

298 pana la 341 μg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Dupa a doua perfuzie, Cmax medie variaza intre 183 pana la 198 μg/ml pentru doza de 2 x 500 mg si intre 355 pana la 404 μg/ml pentru doza de

2 x 1000 mg. Timpul mediu de injumatatire prin eliminare este cuprins intre 15 si 16 zile pentru grupul cu doza de 2 x 500 mg si intre 17 si 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost pentru ambele doze cu 16 pana la 19% mai mare dupa a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluata dupa administrarea intravenoasa a doua doze de 500 mg si 1000 mg dupa reluarea tratamentului in a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric dupa prima perfuzie este cuprinsa intre 170 pana la 175 μg/ml pentru o doza de 2 x 500 mg si intre

317 pana la 370 μg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Dupa a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 μg/ml pentru doza de 2 x 500 mg si cuprinsa intre 377 pana la 386 μg/ml pentru doza de 2 x 1000 mg.

Timpul mediu de injumatatire prin eliminare dupa a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru doza de 2 x 500 mg si cuprinsa intre 21 si 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg.

Parametrii farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor doua serii de

tratament.

Pentru populatia cu raspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), dupa schema terapeutica cu aceeasi doza (2 x 1000 mg, IV, la interval de doua saptamani), au fost similari, cu o concentratie plasmatica medie maxima de 369 µg/ml si un timp de injumatatire terminal mediu de 19,2 zile.

Granulomatoza cu poliangeita (GPA) si poliangeita microscopica (MPA)

Populatia adulta

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetica a populatiei provenind de la 97 pacienti cu GPA si MPA carora li s-a administrat 375 mg/m2 rituximab o data pe saptamana timp de patru administrari, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare estimat a fost de 23 zile (interval, de la 9 la 49 zile). Clearance-ul mediu al rituximab si volumul de distributie au fost de 0,313 l/zi (interval, de la 0,116 la 0,726 l/zi) si respectiv 4,50 l (interval de la 2,25 la 7,39). Concentratia maxima in primele 180 de zile (Cmax), concentratia minima in Ziua a 180-a (C180) și aria cumulativa de sub curba dupa cele 180 zile (ASC180) au fost de ([intervalul] mediu) 372,6 (252,3-533,5) µg/ml, 2,1 (0-29,3) µg/ml și, respectiv 10302 (3653-21874) µg/ml*zile. Parametrii PK ai rituximab la pacientii adulti cu GPA și MPA par similari cu cei observati la pacienti cu poliartrita reumatoida.

Copii și adolescenti

Pe baza analizelor de farmacocinetica a populatiei provenind de la 25 de copii (6-17 ani) cu GPA și MPA carora li s-a administrat 375 mg/m2 de rituximab o data pe saptamana timp de patru administrari, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare estimat a fost de 22 de zile (interval, de la 11 la 42 zile). Clearance-ul mediu al rituximab și volumul de distributie au fost de 0,221 l/zi (interval, de la 0,0996 la 0,381 l/zi) și, respectiv 2,27 l (interval, de la 1,43 la 3,17 l). Concentratia maxima in primele 180 de zile (Cmax), concentratia minima in Ziua a 180-a (C180) și aria cumulativa de sub curba dupa cele 180 zile (ASC180) au fost de ([intervalul] mediu) 382,8 (270,6-513,6) µg/ml, 0,9 (0-17,7) µg/ml și, respectiv 9787 (4838-20446) µg/ml*zi. Parametrii PK ai rituximab au fost similari cu cei de la adultii cu GPA sau MPA, dupa ajustarea in functie de efectul SC asupra clearance-ului si a volumului de distributie.

Pemfigus vulgar

Parametrii farmacocinetici la pacientii cu PV adulti carora li s-a administrat rituximab in doza de

1000 mg in zilele 1, 15, 168 si 182 sunt rezumati in Tabelul 25.

Tabel 25 Parametrii farmacocinetici la pacientii cu PV adulti din Studiul 2 PV

Dupa primele doua administrari de rituximab (in ziua 1 si 15, corespunzand ciclului 1), parametrii farmacocinetici la pacientii cu PV au fost similari cu cei ai pacientilor cu GPA/MPA si ai pacientilor cu PR. Dupa ultimele doua administrari (ziua 168 si ziua 182, corespunzand ciclului 2), clearance-ul plasmatic al rituximabului a scazut, in timp ce volumul de distibutie in compartimentul central a ramas nemodificat.

Date preclinice de siguranta

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuata pentru antigenul CD20 de pe celulele B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimutele cynomolgus nu au aratat alt efect decat depletia farmacologica asteptata a celulelor B in circulatia periferica si in tesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimutele cynomolgus, cu doze pana la 100 mg/kg rituximab (tratament in zilele de gestatie 20-50) au aratat ca nu exista toxicitate asupra fatului. Totusi, depletia farmacologica a celulelor B dependenta de doza a fost observata in organele limfoide ale fatului, care a persistat in perioada post-natala si a fost asociata cu o scadere a nivelului IgG la nou-nascutii afectati. Numarul celulelor B revine la normal la aceste animale, in decurs de 6 luni de la nastere si nu compromite reactia de imunizare.

Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru aceasta molecula. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potentialul carcinogen al rituximab.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab asupra fertilitatii. in studiile de toxicitate generala la maimutele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele.