Indicatii
MENOPUR este indicat pentru tratamentul infertilitatii in urmatoarele situatii clinice:
Anovulatie, inclusiv boala ovariana polichistica (PCOD), la femeile care nu au prezentat raspuns la tratamentul cu citrat de clomifen.
Hiperstimulare ovariana controlata pentru inducerea dezvoltarii de foliculi multipli prin tehnologii de reproducere asistata (ART) (de exemplu, fertilizare in vitro/embrio-transfer (IVF/ET), transfer de gameti intrafalopian (GIFT) si injectare intracitoplasmatica de sperma (ICSI)).
Dozaj
Tratamentul cu MENOPUR trebuie initiat sub supravegherea unui medic cu experienta in tratarea problemelor de fertilitate.
Doze
Regimurile terapeutice descrise mai jos sunt identice pentru administrarea pe cale subcutanata si intramusculara.
Exista variatii mari de la o persoana la alta in ceea ce priveste raspunsul ovarelor la administrarea de gonadotropine exogene. Acest lucru face imposibila stabilirea unei scheme terapeutice uniforme. Prin urmare, doza trebuie ajustata individual, in functie de raspunsul ovarian. MENOPUR poate fi administrat singur sau in asociere cu un agonist sau un antagonist al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH). Recomandarile privind dozajul si durata tratamentului se pot modifica in functie de protocolul existent al tratamentului.
Femeile cu anovulatie (inclusiv PCOD):
Scopul terapiei cu MENOPUR este dezvoltarea unui singur folicul graafian, de la nivelul caruia va fi eliberat un ovocit, dupa administrarea de gonadotropina corionica umana (hCG).
Terapia cu MENOPUR trebuie initiata in primele 7 zile ale ciclului menstrual. Doza initiala recomandata de MENOPUR este de 75-150 UI zilnic, doza care trebuie mentinuta timp de cel putin 7 zile. Pe baza monitorizarii clinice (incluzand doar monitorizare ecografica ovariana sau in asociere cu masurarea nivelurilor de estradiol), dozele urmatoare pot fi ajustate, in functie de raspunsul individual al pacientei. Ajustarile dozei nu trebuie efectuate mai frecvent decat o data la fiecare 7 zile. Cresterea recomandata a dozei este de cate 37,5 UI per ajustare si nu trebuie sa depaseasca 75 UI. Doza maxima zilnica nu trebuie sa fie mai mare de 225 UI. Daca o pacienta nu raspunde adecvat dupa 4 saptamani de tratament, acel ciclu de tratament trebuie intrerupt, iar pacienta trebuie sa reia tratamentul la o doza initiala mai mare decat in ciclul de tratament intrerupt anterior.
Atunci cand se obtine un raspuns optim, trebuie administrata o singura injectie cu 5000 pana la 10000 UI hCG la 1 zi de la ultima administrare MENOPUR. Pacientei i se recomanda sa aiba contact sexual in ziua in care s-a administrat hCG si in ziua urmatoare. Alternativ, poate fi realizata inseminarea intrauterina (IUI). Daca este obtinut un raspuns exacerbat in urma administrarii MENOPUR, tratamentul trebuie intrerupt, doza de hCG nu trebuie administrata (vezi pct. 4.4) si pacienta trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva de tip bariera sau sa nu aiba contact sexual, pana la inceperea urmatoarei perioade de sangerare menstruala.
Femei la care s-a efectuat hiperstimulare ovariana controlata, pentru dezvoltarea de foliculi multipli, in cadrul tehnicilor de reproducere asistata (ART)
In cadrul unui protocol care implica inhibitia cu un agonist GnRH, terapia cu MENOPUR trebuie initiata la aproximativ 2 saptamani de la inceperea tratamentului cu agonist. In cadrul unui protocol care implica inhibitia cu un antagonist GnRH, terapia cu MENOPUR trebuie initiata in a doua sau a treia zi a ciclului menstrual. Doza initiala recomandata de MENOPUR este de 150-225 UI, administrata zilnic, cel putin pe parcursul primelor 5 zile de tratament. Pe baza monitorizarii clinice (incluzand doar monitorizare ecografica ovariana sau in asociere cu masurarea nivelurilor de estradiol), dozele urmatoare trebuie ajustate in functie de raspunsul individual al pacientei si nu trebuie sa depaseasca 150 UI per ajustare. Doza maxima zilnica administrata nu trebuie sa fie mai mare de 450 UI pe zi si, in cele mai multe cazuri, nu este recomandata administrarea timp de mai mult de 20 de zile.
In momentul in care un numar adecvat de foliculi au atins o dimensiune potrivita, trebuie administrata o singura injectie de pana la 10000 UI hCG pentru a induce maturarea foliculara finala, in vederea pregatirii recuperarii ovocitului. Pacientele trebuie monitorizate atent timp de cel putin 2 saptamani dupa administrarea hCG. Daca este obtinut un raspuns exacerbat in urma administrarii MENOPUR, tratamentul trebuie intrerupt, doza de hCG nu trebuie administrata (vezi pct. 4.4) si pacienta trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva de tip bariera sau sa evite contactul sexual pana la inceperea urmatoarei perioade de sangerare menstruala.
Insuficienta renala/hepatica
Nu au fost incluse in studiile clinice paciente cu insuficienta renala si hepatica (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
MENOPUR nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti.
Mod de administrare
MENOPUR este destinat administrarii prin injectare subcutanata (s.c.) sau intramusculara (i.m.) dupa reconstituire cu solventul furnizat. Pulberea trebuie sa fie reconstituita inainte de utilizare. Pentru a evita injectarea unor volume mari de solutie, un numar de pana la 3 flacoane cu pulbere pot fi dizolvate in 1 ml solvent.
Observatii generale
Se recomanda sa se evite agitarea cu putere. Solutia nu trebuie utilizata daca contine particule sau nu este limpede.
Contraindicatii
MENOPUR este contraindicat la femeile care prezinta:
- Tumori ale glandei hipofize sau hipotalamusului
- Carcinoame ovariene, uterine sau mamare
- Pe perioada sarcinii sau a alaptarii
- Hemoragie ginecologica de etiologie necunoscuta
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
- Chisturi ovariene sau supradimensionare a ovarelor care nu se datoreaza bolii ovariene polichistice.
- In urmatoarele situatii este putin probabil ca rezultatul tratamentului sa fie favorabil si, in consecinta, nu se recomanda administrarea MENOPUR:
- Insuficienta ovariana primara
- Malformatie a organelor sexuale incompatibila cu sarcina
- Tumori fibroide uterine incompatibile cu sarcina
Atentionari
MENOPUR este o gonadotropina cu potenta mare, care poate cauza reactii adverse usoare pana la severe, si care trebuie utilizata doar de catre medici cu o vasta experienta asupra problemelor de infertilitate si tratamentului acestora.
Terapia pe baza de gonadotropina solicita din partea medicilor si personalului medical auxiliar o anumita implicare sub raportul timpului alocat, si necesita monitorizarea regulata a raspunsului ovarian prin examen ecografic, separat sau in asociere cu masurarea nivelelor serice de estradiol. Exista o variabilitate considerabila de la o pacienta la alta in ceea ce priveste raspunsul la administrarea de menotropina, cu posibilitatea unui raspuns foarte scazut la unele paciente. Se recomanda utilizarea celei mai mici doze eficace in raport cu obiectivul tratamentului.
Prima injectie cu MENOPUR trebuie efectuata sub supraveghere medicala directa.
Inainte de inceperea tratamentului, infertilitatea cuplului trebuie evaluata corespunzator, si trebuie determinate contraindicatiile putative pentru sarcina. In particular, pacientele trebuie evaluate pentru hipotiroidism, deficit de hormon adrenocortical, hiperprolactinemie si tumori hipofizare sau hipotalamice, urmand sa li se administreze tratamentul adecvat.
Pacientele care urmeaza tratament de stimulare pentru crestere foliculara, fie in cadrul unui tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru proceduri ART, pot prezenta supradimensionare ovariana sau hiperstimulare ovariana. Respectarea dozei si regimului de administrare recomandate pentru MENOPUR, precum si monitorizarea atenta a tratamentului vor micsora incidenta unor astfel de efecte. Pentru interpretarea acuta a indicilor dezvoltarii si maturizarii foliculare este necesara prezenta unui medic cu experienta in interpretarea testelor respective.
Sindromul de hiperstimulare ovariana (OHSS)
OHSS este un efect medical diferit de supradimensionarea fara complicatii a ovarelor. OHSS este un sindrom care se poate manifesta cu grade crescande de severitate. Cuprinde supradimensionarea ovariana marcata, valori serice ridicate ale steroizilor sexuali, si o crestere a permeabilitatii vasculare care poate conduce la acumularea de lichid in cavitatea peritoneala, pleurala, si rareori, pericardica.
Urmatoarele simptome pot fi observate in cazurile severe de OHSS: durere abdominala, distensie abdominala, supradimensionare ovariana severa, crestere in greutate, dispnee, oligurie si simptome gastrointestinale incluzand greata, varsaturi si diaree. Evaluarea clinica poate evidentia hipovolemie, hemoconcentratie, dezechilibre ale electrolitilor, ascita, hemoperitoneu, revarsate pleurale, hidrotorax, tulburare pulmonara acuta, si efecte tromboembolice.
Raspunsul ovarian exacerbat la tratamentul cu gonadotropina determina rareori aparitia sindromului OHSS, daca hCG nu este administrata pentru stimularea ovulatiei. Prin urmare, in cazurile de hiperstimulare ovariana este prudent sa opriti administrarea hCG si sa recomandati pacientei sa evite raporturile sexuale sau sa utilizeze metode tip bariera timp de cel putin 4 zile. OHSS poate progresa rapid (de la 24 de ore pana la cateva zile) devenind un efect medical grav, si prin urmare este indicata urmarirea pacientelor timp de cel putin doua saptamani dupa administrarea hCG.
Respectarea dozei de MENOPUR recomandate, a regimului de administrare si monitorizarea atenta a tratamentului vor micsora riscul de hiperstimulare ovariana si sarcina multipla (vezi pct. 4.2 si 4.8). In cadrul tehnicilor ART, aspirarea tuturor foliculilor inainte de ovulatie poate reduce riscul aparitiei hiperstimularii.
OHSS poate deveni mai sever si de mai lunga durata in cazul aparitiei unei sarcini. Cel mai adesea, OHSS se produce dupa intreruperea tratamentului hormonal si atinge nivelul maxim de severitate la aproximativ sapte – zece zile dupa tratament. De obicei, OHSS se rezolva in mod spontan o data cu debutul menstruatiei.
Daca se produce OHSS in forma severa, se recomanda intreruperea tratamentului cu gonadotropina, daca este inca in desfasurare, spitalizarea pacientei si initierea unui tratament specific pentru OHSS.
Acest sindrom apare cu o incidenta mai mare la pacientele cu boala ovariana polichistica.
Sarcina multipla
Sarcina multipla, in special in numar mare, comporta un risc crescut de efecte adverse atat in plan maternal cat si perinatal.
La pacientele care urmeaza tratament cu gonadotropine pentru inducerea ovulatiei, incidenta sarcinilor multiple este crescuta in comparatie cu conceptia pe cale naturala. Majoritatea conceptiilor multiple sunt sarcini gemelare. Pentru micsorarea riscului de sarcina multipla, se recomanda monitorizarea atenta a raspunsului ovarian.
La pacientele care urmeaza proceduri ART, riscul unei sarcini multiple este determinat in principal de numarul de embrioni implantati, de calitatea acestora si de varsta pacientei.
Inainte de inceperea tratamentului pacienta trebuie avertizata asupra riscului potential de nasteri multiple.
Pierderea sarcinii
Incidenta pierderii sarcinii prin nefinalizare sau avort este mai ridicata la pacientele care urmeaza tratament de stimulare a cresterii foliculare pentru proceduri ART, fata de populatia obisnuita.
Sarcina ectopica
Femeile care au suferit in trecut de o boala a trompelor uterine prezinta risc de sarcina ectopica, indiferent daca sarcina este obtinuta prin conceptie spontana sau in urma unui tratament de fertilitate. Prevalenta sarcinii ectopice raportata dupa IVF a fost de 2-5%, in comparatie cu 1-1,5% la populatia generala.
Neoplasme la nivelul sistemului de reproducere
S-au raportat pana in prezent neoplasme la nivelul ovarului si a altor organe ale sistemului de reproducere, atat benigne cat si maligne, la femeile care au urmat mai multe regimuri de tratament pentru infertilitate. Nu s-a stabilit inca cu certitudine daca tratamentul cu gonadotropine creste riscul initial de aparitie a acestor tumori la femeile infertile.
Malformatii congenitale
Prevalenta malformatiilor congenitale dupa procedurile ART poate fi usor mai crescuta decat in cazul conceptiilor spontane. Se considera ca acest lucru se datoreaza diferentelor dintre caracteristicile parentale (de exemplu, varsta mamei, caracteristicile spermei) si sarcinilor multiple.
Efecte tromboembolice
2
Femeile cu factori de risc general recunoscuti pentru efecte tromboembolice, cum ar fi antecedente personale sau colaterale, obezitate severa (indicele de masa corporala mai mare de 30 kg/m ) sau trombofilie pot prezenta un risc crescut de efecte tromboembolice la nivel venos sau arterial, in timpul sau dupa incheierea tratamentului cu gonadotropine. La aceste femei, beneficiile administrarii gonadotropinei trebuie evaluate in comparatie cu riscurile. Trebuie remarcat, cu toate acestea, ca sarcina in sine comporta un risc crescut de efecte tromboembolice.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii la om privind interactiunile MENOPUR cu alte medicamente.
Desi nu exista experienta clinica controlata, se estimeaza ca utilizarea concomitenta de MENOPUR si citrat de clomifen ar putea creste raspunsul folicular. In cazul in care se utilizeaza un agonist GnRH pentru desensibilizare hipofizara, ar putea fi necesara o doza mai mare de MENOPUR pentru obtinerea raspunsului folicular adecvat.
Sarcina
Fertilitatea
MENOPUR este indicat pentru utilizare in cazuri de infertilitate (vezi pct. 4.1).
Sarcina
MENOPUR este contraindicat la femeile care sunt insarcinate (vezi pct. 4.3).
Datele provenite din utilizarea menotropinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Nu au fost efectuate studii la animale pentru evaluarea efectelor MENOPUR in timpul sarcinii (vezi pct. 5.3).
Alaptarea
MENOPUR este contraindicat femeilor care alapteaza (vezi pct. 4.3).
Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este putin probabil ca MENOPUR sa influenteze capacitatea pacientei de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Cele mai grave si frecvente reactii adverse la medicament raportate in timpul tratamentului cu MENOPUR in studiile clinice sunt sindromul de hiperstimulare ovariana (OHSS), durere abdominala, cefalee, distensie abdominala si durere la locul injectarii. Niciuna dintre aceste reactii adverse la tratament nu a fost raportata cu o incidenta mai mare de 5%. Tabelul de mai jos prezinta principalele reactii adverse la femeile tratate cu MENOPUR in studiile clinice, distribuite in functie de clasificarea pe sisteme, organe si aparate (SOC) si de frecventa. De asemenea, reactiile adverse la tratament observate pe parcursul experientei ulterioare punerii pe piata sunt mentionate ca avand o frecventa necunoscuta.
| Clasificare pe sisteme, organe si aparate | Frecvente(> 1/100 şi < 1/10) | Mai putin frecvente (>1/1000 şi <1/100) | Rare (>1/10000 şi<1/1000) | Cu frecventa necunoscuta |
| Tulburari oculare | aTulburări de vedere | |||
| Tulburari gastrointestinale | Durere abdominala, distensie abdominala, greata, abdomen marit | Varsaturi, disconfort abdominal, diaree | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Reactii la locul binjectarii | Oboseala | Pirexie, stare generala de rau | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii de c hipersensibilitate | |||
| Investigatii diagnostice | Crestere în greutate | |||
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Durere la nivel d muscular si osos | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Ameteala | ||
| Tulburari ale aparatului genital | eOHSS ,fdurere pelviana | Chist ovarian, a cu zegla nivelul sanului | e Torsiune ovariana | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Acnee, eruptie cutanată | Prurit, urticarie | ||
| Tulburari vasculare | Bufeuri | eTromboembolie |
a-Cazuri individuale de amauroza temporara, diplopie, midriaza, scotom, fotopsie, opacitati plutitoare in corpul vitros, vedere neclara si afectarea vederii au fost raportate ca tulburari de vedere in perioada ulterioara punerii pe piata a medicamentului.
b-Cea mai frecventa reactie raportata la locul injectarii a fost durerea la locul injectarii.
c-Au fost raportate rareori cazuri de reactii alergice localizate sau generalizate, inclusiv reactie anafilactica, impreuna cu simptomatologia asociata.
d-Durerile la nivel muscular si osos includ artralgie, durere de spate, durere la nivelul gatului si durere la nivelul extremitatilor.
e-In studiile clinice cu MENOPUR au fost raportate simptome gastrointestinale asociate cu OHSS precum distensie abdominala si disconfort abdominal, greata, varsaturi, diaree. In cazurile de OHSS sever, au fost raportate complicatii rare precum ascita si acumulare de lichid in zona pelviana, revarsat pleural, dispnee, oligurie, evenimente tromboembolice si torsiune ovariana.
f-Durerile pelviene includ durere la nivelul ovarelor si durere la nivelul anexelor uterului.
g-Acuzele la nivelul sanului includ durere la nivelul sanului, sensibilitate la nivelul sanului, disconfort la nivelul sanului, durere in zona mamelonului si inflamatie la nivelul sanului.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Nu se cunosc efectele in caz de supradozaj; cu toate acestea ar putea fi de asteptat sa apara sindromul de hiperstimulare ovariana (vezi pct. 4.4).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Gonadotropine, codul ATC: G03GA02
MENOPUR este produs din urina umana a femeilor aflate in post-menopauza. Gonadotropina corionica umana (hCG), un hormon produs pe cale naturala si aflat in urina post-menopauza, este prezenta in MENOPUR, contribuind in mod esential la activitatea LH.
Menotropina, care contine atat activitatea hormonului FSH cat si activitatea hormonului LH, induce cresterea si dezvoltarea foliculilor ovarieni, precum si producerea de steroizi gonadali la femeile care nu prezinta insuficienta ovariana primara. FSH este stimulentul primar al recrutarii si cresterii foliculilor in stadiile incipiente ale foliculogenezei, in timp ce LH este important in steroidogeneza ovariana si este implicat in procesele fiziologice care conduc la dezvoltarea unui folicul pre-ovulator competent. Cresterea foliculara poate fi stimulata de FSH in absenta totala a LH, dar foliculii rezultati se dezvolta aberant si se asociaza cu nivele scazute de estradiol si incapacitate de luteinizare la un stimul ovulator normal.
In linie cu actiunea de activitate LH in stimularea steroidogenezei, nivelele de estradiol asociate cu tratamentul cu MENOPUR sunt mai ridicate decat in cazul preparatelor recombinante cu FSH in ciclurile IVF/ICSI de inhibitie. Acest aspect trebuie luat in considerare in cursul monitorizarii raspunsului pacientelor in functie de nivelele de estradiol. Nu se constata o diferenta intre nivelele de estradiol in cazul utilizarii protocoalelor de inducere a ovulatiei cu doze scazute la paciente cu anovulatie.
Proprietati farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al FSH din MENOPUR a fost documentat. Dupa 7 zile de administrari repetate cu 150 UI MENOPUR la voluntari sanatosi de sex feminin, cu inhibitie (down-reglare), concentratiile FSH maxime la nivel plasmatic (corectate initial) (media ± SD) au fost de 8,9 ± 3,5 UI/l si 8,5 ± 3,2 UI/l in cazul administrarii s.c. si respectiv i.m. Concentratiile FSH maxime au fost atinse in decurs de 7 ore pentru ambele cai de administrare. Dupa administrare repetata, FSH a fost eliminat cu un timp de injumatatire (media ± SD) de 30 ± 11 ore si de 27 ± 9 ore in cazul administrarii s.c. si respectiv i.m. Desi concentratia LH individuala fata de curbele de timp indica o crestere a concentratiei LH dupa administrarea MENOPUR, datele disponibile au fost prea putin omogene pentru a permite efectuarea unei analize farmacocinetice.
Menotropina este excretata in principal pe cale renala.
Nu a fost investigata farmacocinetica MENOPUR la pacientele cu insuficienta renala sau hepatica.
Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu evidentiaza niciun risc special la om, care sa nu fie cunoscut pe baza experientei clinice extinse. Nu au fost efectuate studii privind toxicitatea asupra functiei de reproducere pentru evaluarea efectelor MENOPUR in perioada de sarcina sau postpartum, deoarece MENOPUR nu este indicat in aceste perioade. MENOPUR este constituit din hormoni obtinuti pe cale naturala si ar fi de asteptat sa nu prezinte efecte genotoxice. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate deoarece indicatia in cazul acestui produs este pentru tratament de scurta durata.