Imipenem/Cilastatin Atb 500mg/500mg, 10 flacoane, Antibiotice

Indicatii
Imipenem/Cilastatin Atb este indicat pentru tratamentul urmatoarelor infectii la adulti si copii cu varsta de 1 an si peste (vezi pct. 4.4 si 5.1):

• infectii complicate intraabdominale
• pneumonie severa incluzand pneumonia nozocomiala si cea asociata ventilatiei mecanice
• infectii intra- si post-partum
• infectii complicate ale tractului urinar;
• infectii complicate cutanate si ale tesuturilor moi

Imipenem/Cilastatin Atb poate fi utilizat in tratamentul pacientilor cu neutropenie insotita de febra, care este suspectata a fi determinata de o infectie bacteriana.

Tratamentul pacientilor cu bacteriemie care apare in asociere cu, sau este suspectata a fi asociata cu, oricare dintre infectiile enumerate mai sus.

Recomandarile trebuie efectuate in concordanta cu ghidurile oficiale de utilizare corespunzatoare a medicamentelor antibiotice.

Dozaj
Doze

Doza recomandata de Imipenem/Cilastatin Atb reprezinta cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrata.

Doza zilnica de Imipenem/Cilastatin Atb trebuie calculata in functie de tipul sau severitatea infectiei, a microorganismului (microorganismelor) izolate, functia renala si greutatea corporala a pacientului (vezi de asemenea pct. 4.4. si 5.1.)

Adulti si adolescenti

Pentru pacientii cu functie renala normala (clearance al creatininei mai mare de 70 ml/min si 1,73 m ), schemele de administrare recomandate sunt:

500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU

1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore.

Pentru cazul infectiilor suspectate sau demonstrate a fi datorate tulpinilor bacteriene mai putin susceptibile (cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) si a infectiilor foarte severe (de exemplu la pacienti neutropenici febrili) se recomanda sa fie tratati cu 1000 mg/1000 mg administrate la fiecare 6 ore.

Este necesara reducerea dozei cand:

• clearance al creatininei este 70 ml/min si 1,73 m (vezi Tabelul 1) sau
• greutatea corporala este mai mica de 70 kg.

Doza proportionata pentru cazul pacientilor cu greutate corporala mai mica de 70 kg, ar trebui calculata folosind urmatoarea formula:

Greutatea corporala actuala (kg) X doza standard /70 (kg)

Doza totala maxima zilnica nu trebuie sa depaseasca 4000 mg/4000 mg pe zi. Insuficienta renala

Pentru a determina scaderea dozei la pacientii adulti cu insuficienta renala:

Trebuie aleasa doza zilnica totala (spre exemplu 2000/2000, 3000/3000 sau 4000/4000 mg) care in mod uzual este pentru cazul pacientilor cu functie renala normala.

Modul de administrare al dozei scazute corespunzator tabelului 1 este selectat in functie de clearance- ul creatininei pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct. Mod de administrare.

*

Tabelul 1: Scaderea dozei la pacienti adulti cu insuficienta renala si greutate corporala 70 kg

O ulterioara scadere proportionala a dozei administrate trebuie efectuata la pacientii cu greutate corporala

mai mica de 70 kg. Doza proportionala pentru pacientii cu greutate corporala mai mica de 70 kg va fi calculata prin impartirea greutatii corporale actuale (in kg) a pacientului la 70 kg si inmultirea cu doza corespunzatoare pentru indicatia recomandata in Tabelul 1.

**

Daca se utilizeaza o doza de 500 mg/500 mg la pacienti cu clearance al creatininei de 6 pana la 20 ml/min si 1,73 m , exista un risc crescut de aparitie a crizelor convulsive.

Pacienti cu clearance al creatininei 5 ml/min si 1,73 m

La acesti pacienti nu trebuie sa li se administreze Imipenem/Cilastatin Atb decat daca hemodializa este initiata in 48 ore.

Pacienti hemodializati 2

Daca pacientii tratati au clearance al creatininei 5 ml/min si 1,73 m si sunt supusi dializei2, se recomanda utilizarea dozei pentru pacientii cu clearance al creatininei de 6 pana la 20 ml/min si 1,73 m (vezi tabelul 1).

Atat imipenemul cat si cilastatinul sunt eliminate din circulatie in timpul hemodializei. Pacientului trebuie sa i se administreze Imipenem/Cilastatin Atb dupa hemodializa si la intervale de 12 ore de la sfarsitul sedintei de hemodializa. Pacientii dializati, in special cei cu antecedente de afectiuni ale sistemului nervos central (SNC), trebuie atent monitorizati; pentru pacientii supusi hemodializei, Imipenem/Cilastatin Atb este recomandat numai daca beneficiul terapeutic depaseste riscul potential de aparitie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile in prezent sunt inadecvate pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin Atb la pacientii supusi dializei peritoneale.

Insuficienta hepatica

Nu se impun ajustari ale dozelor pentru cazul pacientilor cu functie hepatica alterata (vezi pct. 5.2).

Pacienti varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici cu functie renala normala (vezi pct 5.2).

Copii si adolescenti cu varsta 1 an

Pentru copii si adolescenti cu varsta 1 an, doza recomandata este de 15/15 sau 25/25 mg/kg/doza administrata la fiecare 6 ore.

Infectiile suspectate sau confirmate a fi cu specii bacteriene mai putin sensibile (cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) si infectiile severe (de exemplu la pacienti neutropenici febrili) se recomanda sa fie tratate cu 25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.

Copii cu varsta mai mica de 1 an

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu varsta mai mica de 1 an.

Copii si adolescenti cu insuficienta renala

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii si adolescenti cu insuficienta renala (creatinina serica mai mare de 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.

Mod de administrare

Imipenem/Cilastatin Atb trebuie reconstituit si apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 si 6.6) inainte de administrare. Fiecare doza 500/500 mg trebuie administrata in perfuzie intravenoasa timp de 20 pana la 30 minute.

Fiecare doza mai mare de 500/500 mg trebuie perfuzata timp de 40 pana la 60 minute. La pacientii care prezinta greata in timpul perfuziei, rata de perfuzare poate fi scazuta.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta(ele) activa(e) sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipersensibilitate la oricare alte antibiotice din clasa carbapenemi

Hipersensibilitate severa (cum sunt reactie anafilactica, reactie cutanata severa) la oricare alte antibiotice de tip beta-lactamice (cum sunt peniciline sau cefalosporine).

Atentionari
Generale

Alegerea imipenem/cilastatin pentru a trata un anumit pacient trebuie sa ia in considerare utilizarea corespunzatoare de antibiotice carbapenemice pe baza factorilor cum sunt severitatea infectiei, prevalenta rezistentei la alte antibiotice interschimbabile si riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapeneme.

Hipersensibilitate

Reactiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave si ocazional letale au fost raportate la pacientii la care s-a administrat terapie cu antibiotice beta-lactamice. Aceste reactii sunt mult mai probabil sa apara la subiectii cu antecedente de hipersensibilitate la multipli alergeni. Inainte de initierea tratamentului cu Imipenem/Cilastatin Atb, trebuie efectuata o atenta anamneza privind antecedentele de reactii de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice si alti alergeni (vezi pct. 4.3). Daca apare o reactie alergica la Imipenem/Cilastatin Atb, tratamentul trebuie imediat intrerupt.

Reactiile anafilactice grave necesita imediat tratament de urgenta.
Afectare hepatica

Functia hepatica trebuie atent monitorizata in timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin datorita riscului de toxicitate hepatica (cum sunt cresterea transaminazelor, insuficienta hepatica si hepatita fulminanta).

Utilizarea la pacienti cu afectiuni hepatice: pacientilor cu afectiuni hepatice pre-existente trebuie sa li se monitorizeze functia hepatica in timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin. La acesti pacienti nu este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Afectare hematologica

In timpul tratamentului cu imipenem/cilastatin poate sa apara pozitivarea testului Coombs direct sau indirect.

Spectrul antibacterian

Spectrul antibacterian al imipenem/cilastatin trebuie luat in considerare in special in cazul afectiunilor care pun viata in pericol inainte de initierea oricarui tratament empiric. In plus, datorita sensibilitatii limitate la imipenem/cilastatin a microorganismelor patogene specifice asociate de exemplu cu infectii bacteriene cutanate si ale tesuturilor moi, trebuie manifestata prudenta. Utilizarea imipenem/cilastatin nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infectii decat in cazurile in care microorganismul patogen este deja demonstrat si cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene sa fie sensibile la tratament. Utilizarea concomitenta a antibioticelor adecvate pentru infectiile cu Staphylococcus aureus sensibil la meticilina poate fi indicata cand aceste infectii sunt suspicionate sau dovedite a fi implicate in indicatiile aprobate. Utilizarea concomitenta a unei aminoglicozide poate fi indicata cand infectiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspicionate sau dovedite a fi implicate in indicatiile aprobate (vezi pct. 4.1).

Interactiune cu acidul valproic

Utilizarea concomitenta de imipenem/cilastatin si acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Clostridium difficile

Colita si colita pseudomembranoasa asociate utilizarii de antibiotice au fost raportate cu imipenem/cilastatin si cu aproape toate antibioticele si poate varia de la forme usoare la forme grave care pot pune viata in pericol. Este important sa se ia in considerare acest diagnostic la pacientii care dezvolta diaree in timpul si dupa utilizarea de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.8). Intreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatin si administrarea de tratament specific pentru Clostridium difficile trebuie luate in considerare. Nu trebuie administrate medicamente care inhiba peristaltismul intestinal.

Meningita

Imipenem/Cilastatin Atb nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.

Sistemul nervos central

La nivelul SNC au fost raportate reactii adverse cum sunt mioclonii, stari confuzionale sau crize convulsive, in special cand dozele recomandate pe baza functiei renale si a greutatii corporale au fost depasite. Aceste situatii au fost raportate cel mai frecvent la pacientii cu afectiuni ale SNC (cum sunt leziuni cerebrale sau antecedente de crize convulsive) si/sau functie renala compromisa la care poate sa apara acumularea dozelor administrate. Prin urmare, in special la acesti pacienti se impune respectarea stricta a schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivanta trebuie continuata la pacientii cu afectiuni convulsivante cunoscute.

O atentie speciala trebuie acordata simptomelor neurologice sau convulsiilor la copii cu factori de risc cunoscuti pentru convulsii, sau la tratamentul concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant.

Daca apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacientii trebuie evaluati neurologic si trebuie sa li se administreze tratament anticonvulsant daca acesta nu a fost deja instituit. Daca simptomele SNC continua, doza de Imipenem/Cilastatin Atb trebuie scazuta sau admin2 istrarea trebuie intrerupta.

Pacientilor cu clearance al creatininei 5 ml/min si 1,73 m nu trebuie sa li se

administreze Imipenem/Cilastatin Atb decat daca hemodializa este initiata in 48 ore. Pentru pacientii supusi hemodializei, Imipenem/Cilastatin Atb este recomandat numai daca beneficiul terapeutic depaseste riscul potential de aparitie a convulsiilor (vezi pct. 4.2).

Utilizarea la copii si adolescenti

Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea Imipenem/Cilastatin Atb la copii cu varsta mai mica de 1 an sau la pacienti copii si adolescenti cu insuficienta renala (creatinina serica >2 mg/dl). Vezi si informatiile prezentate mai sus la Sistemul nervos central.

Imipenem/Cilastatin Atb 500 mg/500 mg contine 37,5 mg sodiu (1,6 mmol) care trebuie avut in vedere la pacientii care urmeaza o dieta hiposodata.

Interactiuni
La pacientii care au primit ganciclovir si imipenem/cilastatin au fost raportate crize convulsive generalizate. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent decat daca beneficiul terapeutic depaseste riscurile.

Scaderea concentratiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic a fost raportata cand acidul valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentratiile plasmatice scazute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitenta de imipenem si acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandata si trebuie luate in considerare alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale

Administrarea concomitenta de antibiotice si warfarina poate creste efectele anticoagulante ale acesteia. La pacientii tratati concomitent cu antibiotice au fost multe raportari de crestere a efectelor anticoagulante ale medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orala, inclusiv warfarina. Riscul poate varia cu

infectia preexistenta, varsta si starea generala a pacientului astfel incat contributia antibioticului la cresterea INR (international normalised ratio) este dificil de evaluat. Se recomanda ca INR sa fie monitorizat frecvent in timpul si la scurt timp dupa administrarea concomitenta de antibiotice si anticoagulante orale.

Administrarea concomitenta de imipenem/cilastatin si probenecid determina cresteri minime ale concentratiilor plasmatice si timpului de injumatatire plasmatica al imipenemului. Regasirea in urina a imipenemului activ (nemetabolizat) a scazut la aproximativ 60 % din doza cand imipenem/cilastatin a fost administrat cu probenecid. Administrarea concomitenta de imipenem/cilastatin si probenecid dubleaza concentratiile plasmatice si timpul de injumatatire plasmatica al cilastatinului, dar nu are niciun efect asupra regasirii in urina a cilastatinului.

Sarcina
Sarcina

Nu exista studii adecvate si bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatin la femeile gravide.

Studiile la maimute gravide au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.

Imipenem/Cilastatin Atb nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca beneficiul terapeutic potential depaseste riscul potential la fat.

Alaptarea

Imipenemul si cilastatinul sunt excretate in laptele matern in cantitati mici. Absorbtia mica a fiecarei componente apare dupa administrarea orala. Prin urmare, este putin probabil ca sugarul alaptat la san sa fie expus la cantitati semnificative. Daca utilizarea de Imipenem/Cilastatin Atb este absolut necesara, beneficiul alaptarii la san al copilului trebuie sa depaseasca posibilele riscuri pentru copil.

Fertilitatea

Nu exista date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatin asupra fertilitatii la barbati si femei.

Condus auto
Nu au fost efectuate studii asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, exista unele reactii adverse (cum sunt halucinatii, ameteli, somnolenta si vertij) asociate cu acest medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienti de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
In studiile clinice care au inclus 1723 pacienti tratati cu imipenem/cilastatin i.v. reactiile adverse sistemice cel mai frecvent raportate care au fost cel putin posibil legate de tratament au fost greata (2,0%), diaree (1,8%), varsaturi (1,5%), eruptii cutanate tranzitorii (0,9%), febra (0,5%), hipotensiune arteriala (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameteli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenta (0,2%). Similar, reactiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost flebita/tromboflebita (3,1%), durere la locul de injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) si induratie venoasa (0,2%). Cresterea concentratiilor serice ale transaminazelor si fosfatazei alcaline au fost de asemenea frecvent raportate.

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in studiile clinice sau dupa punerea pe piata a medicamentului. Toate reactiile adverse sunt enumerate in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe: foarte frecvent (1/10), frecvent (1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvent (1/1000 si mai mic de 1/100), rare (1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Copii(cu varsta 3 luni) si adolescenti

In studiile clinice efectuate la 178 copii cu varsta 3 luni si adolescenti, reactiile adverse raportate au fost concordante cu cele raportate la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Simptomele care pot sa apara in supradozaj sunt concordante cu profilul reactiilor adverse; acestea pot include convulsii, confuzie, tremor, greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, bradicardie. Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu imipenemul si cilastatinul. Imipenemul si cilastatinul sodic sunt hemodializabile. Cu toate acestea, utilitatea acestei proceduri in tratamentul supradozajului nu este cunoscuta.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antibiotice de uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01DH51. Mod de actiune

Imipenem/Cilastatin Atb are doua componente: imipenem si cilastatin sodic in proportie de masa de 1:1. Imipenem, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteza al tienamicinei, compusul parental produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.

Imipenemul isi exercita activitatea bactericida prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor Gram-pozitiv si Gram-negativ prin legarea de proteinele receptor care leaga penicilina (PLP).

Cilastatinul sodic este un inhibitor competitiv, reversibil si specific al dehidropeptidazei-I, enzima renala care metabolizeaza si inactiveaza imipenemul. Cilastatinul nu are activitate antibacteriana intrinseca si nu afecteaza activitatea antibacteriana a imipenemului.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamie (FC/FD)

Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul in care concentratiile de imipenem depasesc CMI (Tmai mare de CMI) s- a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.

Mecanismul de rezistenta

Rezistenta la imipenem poate fi datorata urmatoarelor:

Scaderea permeabilitatii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (datorita scaderii sintezei de proteine canal care formeaza pori membranari)

Imipenem poate fi indepartat activ din celula cu o pompa de eflux. Scaderea afinitatii PLP pentru imipenem

Imipenem este stabil la hidroliza de catre majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinaze si cefalosporinaze produse de bacterii Gram-pozitiv si Gram-negativ, cu exceptia relativ rara a beta- lactamazelor care hidrolizeaza carbapenemii. Speciile rezistente la alti carbapenemi determina in general exprimarea rezistentei incrucisate la imipenem. Nu exista o rezistenta incrucisata limitanta intre imipenem si antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide si tetracicline.

Concentratii critice

Valorile critice ale CMI conform EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilitatii Antimicrobiene) pentru imipenem, cu scopul de a separa microorganismele patogene sensibile (S) de cele rezistente (R) sunt dupa cum urmeaza (v 1,1 2010-04-27):

1

Enterobacteriaceae : S 2 mg/l, R mai mare de 8 mg/l

2

Pseudomonas spp. : S 4 mg/l, R mai mare de 8 mg/l

Acinetobacter spp.: S 2 mg/l, R mai mare de 8 mg/l

3

Staphylococcus spp. : indicata de sensibilitatea la cefoxitina

Enterococcus spp.: S 4 mg/l, R mai mare de 8 mg/l

Streptococcus A, B, C, G: sensibilitatea beta-lactamica a streptococului beta-hemolitic de grup A, B, C si G este indicata de sensibilitatea la penicilina.

4

Streptococcus pneumoniae : S 2 mg/l, R mai mare de 2 mg/l

4

Alti streptococi : S 2 mg/l, R mai mare de 2 mg/l

4

Haemophilus influenzae : S 2 mg/l, R mai mare de 2 mg/l

4

Moraxalla catarrhalis : S 2 mg/l, R mai mare de 2 mg/l

Neisseria gonorrhoeae: nu exista suficiente date ca Neisseria gonorrhoeae este o tinta buna pentru tratamentul cu imipenem.

Anaerobi Gram-pozitiv: S 2 mg/l, R mai mare de 8 mg/l Anaerobi Gram-negativ: S 2 mg/l5, R mai mare de 8 mg/l

Valori critice legate de non-specii : S 2 mg/l, R mai mare de 8 mg/l

1

Speciile Proteus si Morganella sunt considerate tinte slabe pentru imipenem.

2

Concentratiile critice pentru Pseudomonas legate de terapia frecventa cu doze mari (1 g la 6 ore).

3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi este indicata de sensibilitatea la cefoxitina. 4

Tulpinile cu valori CMI peste valorile critice de sensibilitate sunt foarte rare si nu au fost inca

raportate. Identificarea si testele de sensibilitate antimicrobiana la oricare aceste izolate trebuie repetate si daca rezultatul se confirma izolat trebuie trimis ca o referinta de laborator. Pana cand va exista o evidenta cu privire la raspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valorile critice de rezistenta curente acestea trebuie raportate ca rezistente.

5

Valorile critice legate de non-specii au fost determinate in special pe baza datelor de FC/FD si sunt independente de distributiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt doar pentru utilizarea la speciile nementionate in prezentarea generala a valorilor critice legate de specii sau in notele de subsol.

Sensibilitatea

Prevalenta rezistentei dobandite poate varia din punct de vedere geografic si temporar pentru speciile selectate si se recomanda cunoasterea informatiilor locale referitoare la rezistenta, mai ales cand se trateaza infectii severe. Daca este necesar, trebuie cerut sfatul expertului cand prevalenta locala a rezistentei este in asa fel incat utilitatea antibioticului in cel putin cateva tipuri de infectii este indoielnica.

*Toti stafilococii rezistenti la meticilina sunt rezistenti la imipenem/cilastatin.

**Se utilizeaza valorile critice pentru non-specii conform EUCAST.

Proprietati farmacocinetice
Imipenem

Concentratiile plasmatice

La voluntarii sanatosi, perfuzarea intravenoasa de imipenem/cilastatin timp de 20 minute a determinat valori ale concentratiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse intre 12 pana la 20 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, intre 21 pana la 58 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, si intre 41 pana la 83 μg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentratiilor plasmatice maxime de imipenem dupa doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg si 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 si respectiv 66 μg/ml. La aceste doze, concentratiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 μg/ml sau mai putin in interval de patru pana la sase ore.

Distributie:

Legarea imipenemului de proteinele serice umane este de aproximativ 20%

Metabolizare si eliminare:

Cand se administreaza singur, imipenemul este metabolizat in rinichi de dehidropeptidaza-I. Proportia care se regaseste in urina variaza individual in intervale cuprinse intre 5 pana la 40 %, cu o valoare medie de 15- 20 % in cateva studii.

Cilastatinul este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I si inhiba eficace metabolizarea imipenemului, astfel incat administrarea concomitenta de imipenem si cilastatin permite atingerea unor concentratii antibacteriene terapeutice de imipenem atat in urina cat si in plasma.

Timpul de injumatatire plasmatica a cilastatinului este de aproximativ o ora. Aproximativ 70 % din doza de cilastatin administrat se elimina nemodificat in urina pe parcursul a zece ore, si nicio urma de cilastatin nu este evidentiata ulterior in urina. Concentratiile urinare de imipenem depasesc 10 μg/ml pentru pana la opt ore dupa o doza de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatin. Restul dozei administrate s-a regasit in urina ca metaboliti inactivi antibacterian, iar eliminarea imipenemului in materiile fecale a fost in principal nula.

La pacientii cu functie renala normala nu a fost observata nicio acumulare a imipenemului in plasma sau urina la dozele de imipenem/cilastatin administrate la o frecventa de sase ore.

Cilastatin

Concentratiile plasmatice

Dupa perfuzarea intravenoasa de imipenem/cilastatin timp de 20 minute, concentratiile plasmatice maxime de cilastatin au fost cuprinse intre 21 pana la 26 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, intre 21 pana la 55 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, si intre 56 pana la 88 μg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Media concentratiilor plasmatice maxime de cilastatin dupa doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg si 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 si respectiv 72 μg/ml.

Distributie

Legarea cilastatinului de proteinele serice umane este de aproximativ 40 %.

Metabolizare si eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica al cilastatinului este de aproximativ o ora. Aproximativ 70-80 % din doza de cilastatin administrat se elimina nemodificat in urina pe parcursul a zece ore de la administrarea de imipenem/cilastatin. Nicio urma de cilastatin nu este evidentiata ulterior in urina. Aproximativ 10% se elimina sub forma metabolitului N-acetil care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabila cu cea a cilastatinului. Activitatea dehidropeptidazei-I in rinichi revine la valori normale la scurt timp dupa eliminarea cilastatinului din circulatie.

Insuficienta renala

Dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice de 250 mg/250 mg imipenem/cilastatin, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori s2i 2,7 ori la subiectii cu insuficienta renala u2soara (clearance al creatininei (CrCL) 50-80 ml/m2in si 1,73 m ), moderata (CrCL 30-mai mic de 50 ml/min si 1,73 m ) si respectiv severa (C2 rCL mai mic de 30 ml/min si 1,73 m ), comparativ cu subiectii cu functie renala normala (CrCL mai mare de 80 ml/min si 1,73 m ), iar ASC a cilastatinului a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori si 6,2 ori la subiectii cu insuficienta renala usoara, moderata si respectiv severa, comparativ cu subiectii cu functie renala normala. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze unice de 250 mg/250 mg imipenem/cilastatin administrata la 24 ore dupa hemodializa, ASC a imipenemului si cilastatinului au fost de 3,7 ori si respectiv 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiectii cu functie renala normala. Regasirea urinara, clearance-ul renal si clearance-ul plasmatic al imipenemului si cilastatinului au scazut cu scaderea functiei renale dupa administrarea intravenoasa de imipenem/cilastatin. Ajustarea dozei este necesara la pacientii cu insuficienta renala usoara (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Farmacocinetica imipenemului la pacientii cu insuficienta hepatica nu a fost stabilita. Datorita gradului limitat de metabolizare hepatica a imipenemului, nu este de asteptat ca datele de farmacocinetica sa fie afectate de insuficienta hepatica. Prin urmare, nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Clearance-ul mediu (CL) si volumul de distributie (Vd) ale imipenemului au fost cu aproximativ 45 % mai mari la copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 14 ani) comparativ cu pacientii adulti. Dupa administrarea a 15 mg/kg imipenem la copii si adolescenti ASC a fost cu aproximativ 30 % mai mare decat expunerea la adulti la care s-a administrat o doza de 500 mg. La doze mai mari, dupa administrarea a 25 mg/kg imipenem la copii expunerea a fost cu 9 % mai mare comparativ cu expunerea la adulti la care s-a administrat o doza de 1000 mg/1000 mg.

Pacienti varstnici:

La voluntari varstnici sanatosi (cu varsta cuprinsa intre 65 si 75 ani, cu functia renala normala pentru varsta lor), dupa administrarea intravenoasa timp de 20 minute a unei doze unice de imipenem/cilastatin 500 mg/500 mg parametrii farmacocinetici au fost concordanti cu cei estimati la subiectii cu insuficienta renala usoara la care se considera ca nu este necesara ajustarea dozei. Timpul mediu de injumatatire plasmatica al imipenemului si cilastatinului au fost de 91 ± 7,0 minute si respectiv 69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau ai cilastatinului, si nu s-a observat acumularea dozei de imipenem/cilastatin (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitatea dupa doze repetate si a genotoxicitatii.

Studiile la animale au aratat ca toxicitatea determinata de imipenem, ca o singura entitate, a fost limitata la rinichi. Administrarea concomitenta de cilastatin si imipenem intr-o proportie de 1:1 previne efectele nefrotoxice ale imipenemului la sobolan si maimuta. Datele disponibile sugereaza ca cilastatinul previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrarii imipenemului in celulele tubulare.

Un studiu teratologic efectuat la maimutele cynomolgus gestante la care s-a administrat imipenem-cilastatin sodic in doze de 40 mg/kg si zi (sub forma unei injectii intravenoase in bolus) a dus la toxicitate materna care a inclus varsaturi, inapetenta, scadere in greutate, diaree, avort si in unele cazuri deces. Cand dozele de imipenem-cilastatin sodic (aproximativ 100 mg/kg si zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuala zilnica administrata intravenous recomandata la om) au fost administrate la maimutele cynomolgus gestante la o rata de perfuzare care imita utilizarea clinica la om, a fost observata intoleranta maternala minima (ocazional emeza), fara deces maternal, fara evidenta de teratogenitate, dar o usoara crestere a pierderii embrionilor comparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6).

Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a evalua potentialul carcinogen al imipenemului/cilastatinului.