Gilenya 0.5mg, 28 capsule, Novartis

Indicatii
Gilenya este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroza multipla recidivanta- remitenta extrem de activa la urmatoarele grupe de pacienti adulti si pacienti copii si adolescenti cu varsta de 10 ani si peste:

• Pacienti cu boala extrem de activa in ciuda administrarii unei scheme complete si adecvate de tratament, cu cel putin un tratament de modificare a bolii (pentru exceptii si informatii privind perioadele de eliminare completa, vezi pct. 4.4 si 5.1).

sau

• Pacienti cu scleroza multipla recidivanta-remitenta severa, cu evolutie rapida, definita de 2 sau mai multe recidive care implica dizabilitate intr-un an si 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o crestere semnificativa a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si supervizat de un medic cu experienta in tratamentul sclerozei multiple.

Doze

La adulti, doza recomandata de fingolimod este de o capsula 0,5 mg, administrata oral, o data pe zi.

La pacienti copii si adolescenti (cu varsta de 10 ani si peste), doza recomandata este dependenta de greutatea corporala a pacientului:

• Pacienti copii si adolescenti cu greutate corporala ≤40 kg: o capsula de 0,25 mg, administrata oral, o data pe zi.
• Pacienti copii si adolescenti cu greutate corporala mai mare de 40 kg: o capsula de 0,5 mg, administrata oral, o data pe zi.
• Pacientii copii si adolescenti care incep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg si ulterior ating o greutate corporala stabila de peste 40 kg trebuie sa treaca la utilizarea de capsule de 0,5 mg.

Cand se face trecerea de la doza zilnica de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomanda repetarea aceleiasi urmariri ca la initierea tratamentului.

Se recomanda aceeasi urmarire dupa administrarea primei doze ca si in cazul initierii tratamentului cand acesta este intrerupt pentru 1 zi sau mai mult in primele 2 saptamani de tratament.

Mai mult de 7 zile in timpul saptamanilor 3 si 4 de tratament.

Mai mult de 2 saptamani dupa o luna de tratament.

Daca perioada de intrerupere a tratamentului este mai scurta decat cele mentionate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza urmatoare conform schemei de tratament (vezi pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Gilenya trebuie utilizat cu precautie la pacienti cu varsta de 65 de ani si peste aceasta varsta, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Fingolimod nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta renala in cadrul studiilor pivot privind scleroza multipla. Pe baza studiilor farmacologice clinice, nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacienti cu insuficienta renala usoara pana la severa.

Insuficienta hepatica

Gilenya nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). Desi nu sunt necesare ajustari ale dozei la pacienti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata, trebuie procedat cu precautie cand se incepe tratamentul la acesti pacienti (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea fingolimod la copii cu varsta sub 10 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Exista date foarte limitate disponibile la copiii cu varsta cuprinsa intre 10 si 12 ani (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Mod de administrare

Acest medicament este pentru administrare orala. Gilenya poate fi luat cu sau fara alimente.

Capsulele trebuie inghitite intotdeauna intacte, fara a fi deschise.

Contraindicatii
Sindrom imunodeficitar.

Pacienti cu risc crescut de infectii oportuniste, inclusiv pacienti imunocompromisi (inclusiv cei carora li se administreaza in prezent terapii imunosupresoare sau cei imunocompromisi de terapiile anterioare).

Infectii active severe, infectii cronice active (hepatita, tuberculoza).

Neoplazii active.

Insuficienta hepatica severa (Child-Pugh clasa C).

Pacienti care in ultimele 6 luni au avut infarct miocardic (IM), angina pectorala instabila, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitor (AIT), insuficienta cardiaca decompensata (care necesita tratament in spital) sau insuficienta cardiaca clasa III/IV New York Heart Association (NYHA) (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu aritmii cardiace severe care necesita tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu bloc AV Mobitz II de gradul doi sau trei, sindromul sinusului bolnav sau care nu au pacemaker (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu interval QTc la momentul initial ≥500 msec (vezi pct. 4.4).

In timpul sarcinii si la femeile cu potential fertil care nu utilizeaza metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 si 4.6).

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Bradiaritmie

Inceperea tratamentului duce la diminuarea tranzitorie a frecventei cardiace si poate fi asociata si cu intarzieri ale conducerii atrioventriculare, inclusiv raportari izolate de bloc AV complet tranzitoriu, cu remitere spontana (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Dupa administrarea primei doze, scaderea frecventei cardiace incepe in interval de o ora si atinge valoarea maxima in 6 ore. Efectul de dupa administrarea dozei persista in decursul urmatoarelor zile, desi, de regula, este mai usor si, de regula, dispare in urmatoarele saptamani. In cazul administrarii continue, frecventa cardiaca medie revine spre valoarea initiala in interval de o luna. Cu toate acestea, este posibil ca la unii pacienti frecventa cardiaca sa nu revina la valoarea initiala pana la sfarsitul primei luni de tratament. Tulburarile de conducere au fost, in general, tranzitorii si asimptomatice. De obicei, acestea nu necesita tratament si se remit in primele 24 de ore de tratament. Daca este necesar, scaderea frecventei cardiace indusa de fingolimod este reversibila prin administrarea parenterala de doze de atropina sau isoprenalina.

Tuturor pacientilor trebuie sa li se efectueze un ECG si sa li se masoare tensiunea arteriala inaintea administrarii primei doze de Gilenya si la 6 ore dupa aceasta. Toti pacientii trebuie tinuti sub observatie o perioada de 6 ore pentru depistarea semnelor si simptomelor bradicardiei, cu masurarea frecventei cardiace si a tensiunii arteriale la fiecare ora. Se recomanda monitorizarea continua (in timp real) a ECG-ului in aceasta perioada de 6 ore.

Atunci cand pacientii trec de la administrarea zilnica a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomanda aceleasi masuri de precautie ca la administrarea primei doze.

In cazul in care apar simptome asociate bradiaritmiei dupa administrarea dozei, trebuie inceput tratamentul adecvat afectiunii si trebuie continuata urmarirea pacientului pana la remiterea simptomelor. Daca un pacient necesita tratament medicamentos in timpul urmaririi dupa administrarea primei doze, trebuie instituita monitorizare peste noapte intr-o unitate medicala si urmarirea dupa administrarea primei doze trebuie repetata dupa administrarea celei de-a doua doze de Gilenya.

Daca frecventa cardiaca la 6 ore atinge valoarea cea mai mica de la administrarea primei doze (sugerand faptul ca este posibil ca efectul farmacodinamic maxim asupra cordului sa nu fie inca vizibil), urmarirea trebuie prelungita cu minim 2 ore si pana cand frecventa cardiaca creste din nou. In plus, daca, dupa 6 ore, frecventa cardiaca este mai mic de 45 bpm la adulti, este mai mic de 55 bpm la adolescenti cu varsta de 12 ani si peste sau este mai mic de 60 bpm la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 10 si sub 12 ani sau ECG-ul indica un nou debut de bloc AV de gradul doi sau un grad mai mare sau un interval QTc ≥500 msec, trebuie sa se prelungeasca urmarirea (cel putin monitorizare peste noapte) pana la rezolvarea simptomelor. De asemenea, aparitia in orice moment a oricarui bloc AV de gradul III trebuie sa duca la prelungirea urmaririi (cel putin monitorizare peste noapte).

Efectele asupra frecventei cardiace si conducerii atrioventriculare pot aparea la reluarea tratamentului cu fingolimod in functie de durata intreruperii si perioada scursa de la initierea tratamentului. Se recomanda aceeasi monitorizare dupa administrarea primei doze ca si in cazul initierii tratamentului cand acesta este intrerupt (vezi pct. 4.2).

Au fost raportate cazuri foarte rare de inversare a undei T la pacientii adulti tratati cu fingolimod. In cazul inversarii undei T, medicul prescriptor trebuie sa se asigure ca nu exista semne sau simptome asociate ischemiei miocardice. Daca se suspecteaza ischemia miocardica, se recomanda consultarea unui medic cardiolog.

Din cauza riscului aparitiei de tulburari grave ale frecventei cardiace sau bradicardie semnificativa, Gilenya nu trebuie administrat la pacientii cu bloc cardiac sino-atrial, antecedente de bradicardie simptomatica, sincopa recurenta sau stop cardiac sau la pacientii cu prelungire semnificativa a QT (QTc mai mare de 470 msec [pacienti adulti, de sex feminin] , QTc mai mare de 460 msec [pacienti copii si adolescenti, de sex feminin] sau mai mare de 450 msec [pacienti adulti, adolescenti si copii, de sex masculin]), hipertensiune arteriala necontrolata sau apnee nocturna severa (vezi si pct. 4.3). La acesti pacienti, tratamentul cu Gilenya trebuie avut in vedere numai daca beneficiile anticipate depasesc posibilele riscuri. Daca tratamentul este luat in considerare la acesti pacienti trebuie cerut sfatul unui cardiolog inainte de inceperea tratamentului, pentru a stabili supravegherea optima. Se recomanda urmarirea prelungita, cel putin peste noapte, pentru inceperea tratamentului (vezi si pct. 4.5).

Fingolimod nu a fost studiat la pacienti cu aritmii care necesita tratament cu medicamente antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidina, disopiramida) sau clasa III (de exemplu amiodarona, sotalol).

Medicamentele antiaritmice clasa Ia si clasa III au fost asociate cu cazuri de aritmie tip torsada varfurilor la pacientii cu bradicardie (vezi pct. 4.3).

Experienta referitoare la utilizarea Gilenya este limitata la pacienti carora li s-a administrat terapie concomitenta cu beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu care scad frecventa cardiaca (cum sunt verapamil sau diltiazem) sau alte substante care pot incetini frecventa cadiaca (de exemplu, ivabradina, digoxina, medicamente anticolinesterazice sau pilocarpina). Deoarece initierea tratamentului cu fingolimod este asociata si cu incetinirea frecventei cardiace (vezi si pct. 4.8 Bradiaritmia), administrarea concomitenta a acestor substante in timpul initierii tratamentului poate fi asociata cu bradicardie severa si bloc cardiac. Din cauza efectului suplimentar posibil asupra frecventei cardiace, tratamentul cu Gilenya nu trebuie initiat la pacientii carora li se administreaza concomitent aceste substante (vezi si pct. 4.5). La acesti pacienti, trebuie avut in vedere tratamentul cu Gilenya numai daca beneficiile anticipate depasesc posibilele riscuri. Daca este avut in vedere tratamentul cu Gilenya, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind trecerea la terapia cu medicamente care nu incetinesc frecventa cardiaca inainte de inceperea tratamentului. Daca nu poate fi intrerupta administrarea unui tratament care scade frecventa cardiaca, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog, pentru a stabili monitorizarea la administrarea primei doze, recomandandu-se prelungirea monitorizarii, cel putin peste noapte (vezi si pct. 4.5).

Interval QT

In cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, in cazul administrarii de doze de 1,25 sau 2,5 mg de fingolimod, la starea de echilibru, in conditiile in care era inca prezent un efect cronotrop negativ al fingolimod, tratamentul cu fingolimod a dus la o prelungire a QTcI, cu limita superioara a intervalului de incredere de 90% ≤13,0 ms. Nu exista nicio relatie de raspuns intre doza administrata sau expunerea la fingolimod si prelungirea QTcI. Nu exista niciun semnal uniform privind incidenta crescuta a valorilor minime extreme ale QTcI, fie valoarea absoluta, fie valori modificate fata de valoarea initiala, asociata cu tratamentul cu fingolimod.

Relevanta clinica a acestei descoperiri este necunoscuta. In cadrul studiilor privind scleroza multipla, nu au fost observate efecte clinic relevante privind prelungirea intervalului QTc, dar nu au fost inclusi in aceste studii clinice pacienti care prezentau risc de prelungire a intervalului QT.

Medicamentele care pot prelungi intervalul QTc trebuie evitate la pacienti cu factori de risc relevanti, de exemplu hipokaliemie sau interval QT prelungit congenital.

Efecte imunosupresoare

Fingolimod are un efect imunosupresor care predispune pacientii la un risc de aparitie a infectiilor, inclusiv infectii oportuniste care pot fi letale, si creste riscul dezvoltarii limfoamelor si altor neoplazii, mai ales cutanate. Medicii trebuie sa monitorizeze cu atentie pacientii, mai ales pe cei cu boli concomitente sau factori cunoscuti de risc, spre exemplu, terapie imunosupresoare anterioara. Daca se suspecteaza existenta acestui risc, medicul trebuie sa aiba in vedere, de la caz la caz, intreruperea tratamentului (vezi si pct. 4.4 „Infectii” si „Neoplazii cutanate” si pct. 4.8 „Limfoame”).

Infectii

Un efect farmacodinamic esential al fingolimod este scaderea numarului de limfocite periferice, dependent de doza, la 20-30% dintre valorile initiale. Acesta este cauzat de sechestrarea reversibila a limfocitelor in tesuturile limfoide (vezi pct. 5.1).

Inainte de inceperea tratamentului cu Gilenya, trebuie obtinuta o hemoleucograma (HLG) (vechime de cel mult 6 luni sau dupa intreruperea tratamentului anterior). Pe perioada tratamentului se recomanda evaluari periodice ale HLG, in luna 3 si cel putin anual dupa aceea, dar si in cazul aparitiei semnelor de infectie. Daca se obtin valori este mai mic de 0,2x109/l la numaratoarea limfocitelor, acestea trebuie sa duca la intreruperea tratamentului pana la normalizarea valorilor, deoarece, in studiile clinice, tratamentul cu fingolimod a fost intrerupt la pacienti cu numar absolut de limfocite este mai mic de 0,2x109/l.

Inceperea tratamentului cu Gilenya trebuie amanata la pacientii cu infectii active severe pana la rezolvarea acestora.

Efectele Gilenya asupra sistemului imunitar pot creste riscul de aparitie al infectiilor, inclusiv infectii oportuniste (vezi pct. 4.8). Trebuie utilizate strategii de diagnostic si terapeutice eficiente la pacientii cu simptome de infectie in timpul tratamentului. Cand se evalueaza un pacient cu suspiciune de infectie care poate fi grava, trebuie avuta in vedere trimiterea acestuia la un medic cu experienta in tratarea infectiilor. In timpul tratamentului, pacientii trebuie instruiti sa informeze prompt medicului de aparitia simptomelor de infectie.

Daca un pacient dezvolta o infectie grava, trebuie avute in vedere intreruperea tratamentului cu Gilenya si reevaluarea raportului beneficiu-risc inainte de reluarea tratamentului.

Eliminarea fingolimodului dupa intreruperea tratamentului poate dura pana la doua luni si, prin urmare, vigilenta pentru depistarea infectiei trebuie continuata pe parcursul acestei perioade. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze simptomele de infectie timp de pana la 2 luni dupa intreruperea tratamentului cu fingolimod.

Infectie cu virusul herpes

La administrarea Gilenya, in orice moment al tratamentului, au aparut cazuri grave, cu potential letal, si uneori letale de encefalita, meningita sau meningoencefalita cauzate de virusul herpes sau varicela zoster. Daca apar encefalita, meningita sau meningoencefalita, administrarea Gilenya trebuie intrerupta si trebuie administrat tratament adecvat pentru infectia respectiva.

Pacientilor trebuie sa li se evalueze imunitatea la varicela (varsat de vant) inainte de inceperea tratamentului cu Gilenya. Se recomanda ca pacientii care nu au antecedente de varsat de vant confirmate de un profesionist din domeniul sanatatii sau documentatie care sa ateste efectuarea schemei complete de vaccinare cu vaccin pentru varicela sa fie supusi testarii pentru detectarea anticorpilor la virusul Varicela zoster (VVZ) inainte de inceperea tratamentului cu fingolimod. La pacientii cu rezultat negativ la testul anticorpilor, se recomanda o schema completa de vaccinare cu vaccin pentru varicela, inainte de inceperea tratamentului cu Gilenya (vezi pct. 4.8). Initierea tratamentului cu fingolimod trebuie amanata timp de 1 luna pentru a se asigura instalarea efectului complet al vaccinarii.

Meningita criptococica

Au fost raportate cazuri de meningita criptococica (o infectie fungica), uneori letala, in experienta de dupa punerea pe piata, dupa aproximativ 2-3 ani de tratament, desi nu se cunoaste o relatie exacta cu durata tratamentului (vezi pct. 4.8). Pacientii care prezinta simptome si semne ale meningitei criptococice (de exemplu, cefalee insotita de modificari psihice, cum sunt confuzie, halucinatii si/sau modificari ale personalitatii) trebuie sa fie supusi unei prompte evaluari in scopul diagnosticarii. Daca se stabileste diagnosticul de meningita criptococica, trebuie intrerupta administrarea fingolimod si trebuie initiat tratament adecvat. Trebuie efectuata o examinare multidisciplinara (si anume, de catre un medic specialist in boli infectioase) daca este necesara reinitierea administrarii fingolimod.

Eliminarea fingolimod dupa intreruperea tratamentului poate dura pana la doua luni, si de aceea, vigilenta cu privire la posibilitatea aparitiei infectiei trebuie continuata pe intreaga perioada. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze simptomele de infectie timp de pana la 2 luni de la intreruperea tratamentului cu fingolimod.

Leucoencefalopatie multifocala progresiva

Dupa obtinerea autorizatiei de punere pe piata, la administrarea tratamentului cu fingolimod, a fost raportata aparitia leucoencefalopatiei multifocale progresive (LMP) (vezi pct. 4.8). LMP este o infectie oportunista cauzata de virusul John Cunningham (JCV), care poate fi letala sau poate determina handicap sever. Cazurile de LMP au aparut dupa aproximativ 2-3 ani de tratament in monoterapie, fara o expunere anterioara la natalizumab. Desi riscul estimat pare sa creasca odata cu cresterea expunerii cumulate in timp, nu se cunoaste o relatie exacta cu durata tratamentului. Alte cazuri de LMP au aparut la pacientii tratati anterior cu natalizumab, cunoscandu-se faptul ca natalizumabul este asociat cu aparitia LMP. LMP poate aparea numai in prezenta unei infectii cu JCV. Daca se fac teste pentru depistarea JCV, trebuie avut in vedere faptul ca influenta limfopeniei asupra acuratetii testarii pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu a fost studiata la pacientii tratati cu fingolimod. De asemenea, trebuie avut in vedere faptul ca un rezultat negativ la testul pentru detectarea anticorpilor anti-JCV nu exclude posibilitatea unei infectari ulterioare cu JCV. Inainte de inceperea tratamentului cu fingolimod, trebuie sa fie disponibil rezultatul unei examinari RMN (de obicei, nu mai vechi de 3 luni), care va fi utilizat ca punct de referinta. Modificarile RMN pot fi observate inainte de aparitia semnelor sau simptomelor clinice. In timpul efectuarii examinarii RMN de rutina (in conformitate cu recomandarile nationale si locale), medicii trebuie sa fie atenti pentru a depista leziuni care sa sugereze prezenta LMP. Examenul RMN poate fi considerat parte din strategia de vigilenta sporita la pacientii considerati a prezenta risc crescut de aparitie a LMP. La pacientii tratati cu fingolimod, au fost raportate cazuri de LMP asimptomatice, depistate pe baza rezultatelor examenului RMN, precum si prezenta ADN JCV in lichidul cefalorahidian. Daca se suspicioneaza LMP, trebuie efectuata imediat o examinare RMN pentru diagnosticare si trebuie suspendat tratamentul cu fingolimod, pana cand diagnosicul LMP este exclus.

Infectie cu papiloma virus

Infectia cu papiloma virus (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi si neoplazie asociata cu HPV, a fost raportata pe durata tratamentului cu fingolimod, in contextul de dupa punerea pe piata (vezi

pct. 4.8). Date fiind proprietatile imunosupresoare ale fingolimod, inainte de initierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avuta in vedere vaccinarea impotriva HPV, urmandu-se recomandarile privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomanda un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau.

Edemul macular

Edemul macular, cu sau fara simptome vizuale, a fost raportat la 0,5% dintre pacientii tratati cu fingolimod 0,5 mg, aparand mai ales in primele 3-4 luni de tratament (vezi pct. 4.8). Ca urmare, se recomanda o evaluare oftalmologica la 3-4 luni de la initierea tratamentului. Daca pacientii raporteaza tulburari de vedere in orice moment pe durata tratamentului, trebuie efectuata o examinare a fundului de ochi, inclusiv a maculei.

Pacientii cu antecedente de uveita si pacientii cu diabet zaharat prezinta un risc crescut de aparitie a edemului macular (vezi pct. 4.8). Fingolimod nu a fost studiat la pacientii cu scleroza multipla care au si diabet zaharat. Se recomanda ca pacientii cu scleroza multipla si diabet zaharat sau cu antecedente de uveita sa fie evaluati oftalmologic anterior inceperii tratamentului si sa fie evaluati ulterior in timpul tratamentului.

Nu a fost evaluata continuarea tratamentului la pacientii cu edem macular. Se recomanda ca tratamentul sa fie interupt daca pacientul prezinta edem macular. Decizia de a relua tratamentul cu Gilenya dupa remiterea edemului macular trebuie sa aiba in vedere posibilele beneficii si riscuri pentru fiecare pacient in parte.

Afectare hepatica

La pacientii cu scleroza multipla tratati cu fingolimod, au fost raportate valori crescute ale enzimelor hepatice, mai ales ale alaninaminotransaminazei (ALT), dar si ale gama glutamil transferazei (GGT) si aspartataminotransaminazei (AST). Au fost raportate si unele cazuri de insuficienta hepatica acuta, care necesita transplant renal, si afectare hepatica clinic semnificativa. Semnele afectarii hepatice, inclusiv valori plasmatice mult crescute ale enzimelor hepatice si hiperbilirubinemie totala, au aparut la un interval de numai zece zile de la prima doza si au fost, de asemenea, raportate, dupa utilizare prelungita. In cadrul studiilor clinice, au avut loc cresteri de 3 ori sau mai mult peste limita superioara a valorilor normale (LSN) ale ALT la 8,0% dintre pacientii adulti tratati cu fingolimod 0,5 mg, comparativ cu 1,9% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Cresterile de 5 ori ale LSN au aparut la 1,8% dintre pacientii carora li s-a administrat fingolimod si la 0,9% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. In cadrul studiilor clinice, tratamentul cu fingolimod a fost intrerupt daca cresterea a depasit valori de 5 ori mai mari decat LSN. Recurenta cresterilor valorilor transaminazelor hepatice a aparut la reluarea tratamentului la unii pacienti, sustinand o relatie intre acestea si fingolimod. In cadrul studiilor clinice, cresterile valorilor transaminazelor au aparut in orice moment in timpul tratamentului, desi majoritatea au aparut in primele 12 luni. Valorile transaminazelor plasmatice au revenit la normal in aproximativ 2 luni de la intreruperea tratamentului cu fingolimod.

Fingolimod nu a fost studiat la pacientii cu afectiuni hepatice severe preexistente (Child-Pugh clasa C) si nu trebuie utilizat la acesti pacienti (vezi pct. 4.3).

Din cauza proprietatilor imunosupresoare ale fingolimod, inceperea tratamentului trebuie amanata la pacientii cu hepatita virala activa, pana la remiterea acesteia.

Trebuie sa fie disponibile valori recente (adica din ultimele 6 luni) ale transaminazelor si bilirubinei, inainte de inceperea tratamentului. In absenta simptomelor clinice, trebuie monitorizate valorile plasmatice ale transaminazelor hepatice si valorile plasmatice ale bilirubinei in lunile 1, 3, 6, 9 si 12 de tratament si, ulterior, periodic, pana la 2 luni de la intreruperea administrarii Gilenya. In absenta simptomelor clinice, daca valorile transaminazelor hepatice sunt mai mari de 3, dar mai putin de 5 ori LNS, fara cresterea bilirubinemiei plasmatice, trebuie instituita o monitorizare mai frecventa, inclusiv monitorizarea bilirubinemiei si fosfatazei alkaline (ALP), pentru a determina daca au loc cresteri ulterioare si pentru a stabili daca este prezenta o alta etiologie a disfunctiei hepatice. Daca valorile transaminazelor hepatice sunt de minimum 5 ori LNS sau de minimum 3 ori LNS, in asociere cu orice crestere a bilirubinemiei, administrarea Gilenya trebuie intrerupta. Trebuie continuata monitorizarea hepatica. Daca valorile plasmatice revin la normal (inclusiv daca se identifica o alta cauza a disfunctiei hepatice), administrarea Gilenya poate fi reluata pe baza unei evaluari atente a raportului

risc-beneficiu al pacientului.

Pacientilor care prezinta simptome care sugereaza o disfunctie hepatica, cum sunt greata inexplicabila, varsaturi, durere abdominala, oboseala, anorexie sau icter si/sau urina inchisa la culoare, trebuie sa li se verifice prompt valorile enzimelor hepatice si bilirubinei, iar tratamentul trebuie intrerupt daca se confirma citoliza hepatica semnificativa. Tratamentul nu trebuie reluat daca nu poate fi stabilita o alta etiologie plauzibila pentru semnele si simptomele afectarii hepatice.

Desi nu exista date pentru a stabili daca pacientii cu afectiuni hepatice preexistente prezinta risc crescut de crestere a valorilor serice ale functiei hepatice la administrarea Gilenya, trebuie sa se administreze cu precautie Gilenya la pacienti cu antecedente de afectiuni hepatice majore.

Efecte asupra tensiunii arteriale

Pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata medicamentos au fost exclusi din studiile clinice anterioare punerii pe piata si se recomanda atentie speciala daca pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata sunt tratati cu Gilenya.

In cadrul studiilor clinice privind SM, pacientii tratati cu fingolimod 0,5 mg au prezentat o crestere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice si de aproximativ 1 mmHg a tensiunii arteriale diastolice, cresterea fiind detectata initial la aproximativ 1 luna de la inceperea tratamentului si persistand odata cu continuarea tratamentului. In cadrul unui studiu placebo-controlat, cu durata de doi ani, s-a raportat hipertensiunea arteriala ca reactie adversa la 6,5% dintre pacientii carora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg si la 3,3% la pacientii carora li s-a administrat placebo. Prin urmare, tensiunea arteriala trebuie monitorizata regulat in timpul tratamentului.

Efecte respiratorii

Au fost observate scaderi minore, dependente de doza, ale valorilor volumului expirator fortat (FEV1) si ale capacitatii de difuzie pentru monoxidul de carbon (CDMC), in timpul tratamentului cu fingolimod, incepand cu luna 1, acestea ramanand constante ulterior. Gilenya trebuie administrat cu precautie la pacienti cu boala respiratorie severa, fibroza pulmonara si afectiune pulmonara cronica obstructiva (vezi pct. 4.8).

Sindromul encefalopatiei posterioare reversibile

Au fost raportate cazuri rare de sindrom al encefalopatiei posterioare reversibile (SEPR) la administrarea unei doze de 0,5 mg in cadrul studiilor clinice si dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.8). Simptomele raportate au inclus instalarea brusca a cefaleei severe, greturilor, varsaturilor, status-ului mintal modificat, tulburarilor de vedere si crizelor convulsive. Simptomele SEPR sunt, de regula, reversibile, dar pot evolua pana la accident vascular cerebral ischemic sau hemoragic. Diagnosticarea si tratarea cu intarziere pot duce la sechele neurologice permanente. Daca se suspecteaza existenta SEPR, tratamentul Gilenya trebuie oprit.

Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea eficacitatii si sigurantei fingolimod la trecerea de la tratamentul cu teriflunomid, dimetil fumarat sau alemtuzumab la Gilenya. Cand se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii la terapia cu Gilenya, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare si modul de actiune ale celuilalt tratament trebuie avute in vedere, pentru a evita aparitia unei reactii imunologice suplimentare, in timp ce se reduce la minimum riscul reactivarii bolii. Se recomanda efectuarea unei hemoleucograme inainte de initierea tratamentului cu Gilenya, pentru a se asigura faptul ca s-a remis orice reactie imunologica la tratamentul anterior (adica citopenie).

In general, se poate initia tratamentul cu Gilenya imediat dupa intreruperea administrarii interferon sau glatiramer acetat.

In ce priveste dimetil fumaratul, perioada de eliminare completa trebuie sa fie suficienta pentru normalizarea HLG, inainte de initierea tratamentului cu Gilenya.

Datorita timpului prelungit de injumatatire plasmatica prin eliminare a natalizumab, eliminarea dureaza, de obicei, pana la 2-3 luni dupa intreruperea tratamentului cu natalizumab. De asemenea, teriflunomid este eliminat lent din plasma. Fara o procedura accelerata de eliminare, clearance-ul teriflunomidului din plasma poate dura de la cateva luni la 2 ani. Se recomanda o procedura de eliminare accelerata, asa cum este precizat in Rezumatul caracteristicilor produsului pentru teriflunomid sau, ca alternativa, perioada de eliminare completa nu trebuie sa fie mai scurta de 3,5 luni. Este necesara precautie privind posibilele efecte imunologice concomitente cand se face trecerea de la natalizumab sau teriflunomid la Gilenya.

Alemtuzumab are efecte imunosupresoare profunde si prelungite. Deoarece durata reala a acestor efecte nu este cunoscuta, initierea tratamentului cu Gilenya dupa administrarea de alemtuzumab nu este recomandata daca beneficiile acestui tratament nu depasesc riscurile asociate, evaluarea fiind necesara pentru fiecare pacient in parte.

Decizia de administrare a unui tratament concomitent prelungit cu corticosteroizi trebuie luata dupa o evaluare atenta.

Administrarea concomitenta cu inductori puternici ai CYP450

Administrarea concomitenta a fingolimod cu inductori puternici ai CYP450 trebuie efectuata cu precautie. Administrarea concomitenta cu preparatele cu sunatoare nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Neoplazii

Neoplazii cutanate

Carcinomul bazocelular (CBC) si alte neoplazii cutanate, inclusiv melanom malign, carcinom cu celule scuamoase, sarcom Kaposi si carcinom cu celule Merkel, au fost raportate la pacientii tratati cu Gilenya (vezi pct. 4.8). Este necesara precautie pentru depistarea leziunilor cutanate si se recomanda evaluarea medicala a pielii la initierea tratamentului, si ulterior la intervale de 6 pana la 12 luni , in functie de decizia medicului. Pacientul trebuie indrumat spre consult dermatologic daca se observa aparitia unor leziuni suspecte.

Dat fiind ca exista un risc posibil de aparitie a unor excrescente cutanate maligne, pacientii tratati cu fingolimod trebuie avertizati cu privire la expunerea la lumina solara fara protectie. Acesti pacienti nu trebuie tratati concomitent cu fototerapie cu radiatii UV-B sau fotochemoterapie PUVA.

Limfoame

In studiile clinice si dupa punerea pe piata, au existat cazuri de limfom (vezi pct. 4.8). Cazurile raportate au fost diverse din punctul de vedere al naturii acestora, in principal, limfom non-Hodgkin, inclusiv limfom cu celule B si T. Au fost observate cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoza fungoida). De asemenea, a fost observat un caz letal de limfom cu celule B, determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Daca se suspicioneaza aparitia limfomului, administrarea tratamentului trebuie intrerupta.

Femei cu potential fertil

Din cauza riscului pentru fat, fingolimod este contraindicat in timpul sarcinii si la femeile cu potential fertil care nu utilizeaza metode contraceptive eficace. Inainte de initierea tratamentului, femeile cu potential fertil trebuie informate cu privire la riscul pentru fat, trebuie sa obtina un rezultat negativ la testul de sarcina si trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului si timp de 2 luni de la intreruperea definitiva a tratamentului (vezi pct. 4.3 si 4.6 si informatiile continute in Pachetul cu informatii pentru medici).

Leziuni asociate tumefactiei

Au fost raportate cazuri rare de leziuni cu tumefactie asociate cu recidiva SM in contextul de dupa punerea pe piata. In cazul recidivelor severe, trebuie efectuat un examen RMN, pentru a exclude existenta leziunilor asociate tumefactiei. Medicul trebuie sa aiba in vedere intreruperea definitiva a tratamentului in functie de beneficiile si riscurile individuale.

Reluarea activitatii bolii (recidiva) dupa intreruperea definitiva a fingolimod

In contextul de dupa punerea pe piata, s-a observat rar o exacerbare severa a bolii la unii pacienti care au incetat administrarea de fingolimod. In general, aceasta a fost observata in interval de 12 saptamani de la intreruperea definitiva a fingolimod, dar a fost raportata timp de pana la 24 saptamani de la intreruperea definitiva a fingolimod. Prin urmare, trebuie procedat cu precautie la intreruperea terapiei cu fingolimod. Daca intreruperea definitiva a fingolimod este considerata necesara, trebuie avuta in vedere posibilitatea reaparitiei unei activitati exceptional de crescute a bolii si pacientii trebuie monitorizati pentru a se identifica semne si simptome relevante si trebuie inceput tratament adecvat dupa cum este necesar (vezi „Intreruperea tratamentului” de mai jos).

Intreruperea tratamentului

Daca se ia decizia de intrerupere a tratamentului cu Gilenya, este necesar un interval de 6 saptamani fara tratament, pe baza timpului de injumatatire plasmatica, pentru eliminarea fingolimod din circulatie (vezi pct. 5.2). La majoritatea pacientilor, numarul de limfocite revine la normal, in mod progresiv, intr-un interval de 1-2 luni de la intreruperea tratamentului (vezi pct. 5.1) desi recuperarea completa poate dura semnificativ mai mult la unii pacienti. Initierea altor tratamente in acest interval de timp va duce la expunerea concomitenta la fingolimod. Utilizarea imunosupresoarelor imediat dupa intreruperea tratamentului cu Gilenya poate avea un efect aditiv asupra sistemului imunitar si, ca urmare, se recomanda precautie.

De asemenea, se recomanda precautie la incetarea tratamentului cu fingolimod din cauza riscului de recidiva (vezi „Reluarea activitatii bolii (recidiva) dupa intreruperea definitiva a fingolimod” de mai sus). Daca intreruperea administrarii Gilenya este considerata necesara, pacientii trebuie monitorizati in aceasta perioada pentru a se depista semne relevante ale unei posibile recidive.

Interferenta cu testele de laborator

Deoarece fingolimod scade numarul de limfocite din sange prin redistributie la nivelul organelor limfoide secundare, numarul limfocitelor periferice nu poate fi utilizat pentru a evalua numarul de limfocite la un pacient tratat cu Gilenya. Analizele de laborator care implica utilizarea celulelor mononucleare circulante necesita volume mai mari de sange, din cauza scaderii numarului de limfocite circulante.

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta la pacientii copii si adolescenti este similar celui de la adulti. Prin urmare, atentionarile si precautiile pentru adulti se aplica si la pacientii copii si adolescenti.

In special, trebuie avute in vedere urmatoarele atunci cand se prescrie Gilenya la pacienti copii si adolescenti:

Precautiile trebuie respectate la momentul administrarii primei doze (vezi „Bradiaritmie” mai sus). Atunci cand pacientii trec de la administrarea zilnica a dozei de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, se recomanda aceleasi masuri de precautie ca la administrarea primei doze.

In studiul controlat D2311, efectuat la copii si adolescenti, au fost raportate cazuri de convulsii, anxietate, stare depresiva si depresie, cu o incidenta mai mare la pacientii tratati cu fingolimod, comparativ cu pacienti tratati cu interferon beta-1a. Este necesara precautie la aceasta subcategorie de pacienti (a se vedea „Copii si adolescenti” de la pct. 4.8).

Au fost observate cresteri usoare, izolate, ale bilirubinemiei, la pacientii copii si adolescenti tratati cu Gilenya.

Se recomanda ca, inainte de a incepe terapia cu Gilenya, pacientii copii si adolescenti sa efectueze toate imunizarile, in conformitate cu recomandarile curente privind imunizarea (a se vedea „Infectii” de mai sus).

Exista date foarte limitate disponibile la copiii cu varsta cuprinsa intre 10 si 12 ani, cu greutate corporala sub 40 kg sau cu stadiul Tanner este mai mic de 2 (a se vedea pct. 4.8 si 5.1). Este necesara precautie la aceste subcategorii de pacienti, date fiind informatiile foarte limitate disponibile din studiul clinic.

Nu sunt disponibile date privind siguranta de lunga durata la copii si adolescenti.

Interactiuni
Tratamente anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare

Tratamentele anti-neoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare nu trebuie administrate concomitent, din cauza riscului aparitiei efectelor cumulative asupra sistemului imunitar (vezi pct. 4.3 si 4.4).

De asemenea, trebuie avuta grija la trecerea pacientilor de la tratamente cronice cu efecte asupra sistemului imunitar, cum sunt natalizumab, teriflunomida sau mitoxantron (vezi pct. 4.4). In studiile clinice privind scleroza multipla, tratamentul concomitent al recidivelor, care consta in administrarea pe termen scurt a corticosteroizilor, nu a fost asociat cu o rata crescuta a aparitiei infectiilor.

Vaccinare

In timpul tratamentului si pana la doua luni de la intreruperea tratamentul cu Gilenya, vaccinarea poate fi mai putin eficienta. Utilizarea vaccinurilor cu microorganisme vii atenuate poate duce la un risc de infectii si, ca urmare, trebuie evitata (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Substante care induc bradicardia

Fingolimod a fost studiat in administrare concomitenta cu atenolol si diltiazem. Cand fingolimod a fost administrat concomitent cu atenolol in cadrul unui studiu privind interactiunile medicamentoase la voluntari sanatosi, a avut loc o scadere suplimentara cu 15% a frecventei cardiace la initierea tratamentului cu fingolimod, efect care nu a fost observat la administrarea concomitenta cu diltiazem. Tratamentul cu Gilenya nu trebuie initiat la pacienti carora li se administreaza beta-blocante sau alte substante care pot scadea frecventa cardiaca, cum sunt antiaritmice clasa Ia si III, blocante ale canalelor de calciu (cum sunt verapamil sau diltiazem), ivabradina, digoxina, substante anticolinesterazice sau pilocarpina, din cauza efectelor cumulative posibile asupra frecventei cardiace (vezi pct. 4.4 si 4.8). Daca este avut in vedere tratametul cu Gilenya la acesti pacienti, trebuie solicitat sfatul medicului cardiolog privind schimbarea tratamentului la medicamente care nu incetinesc frecventa cardiaca sau trebuie efectuata o monitorizare adecvata pentru initierea tratamentului, recomandandu-se monitorizare prelungita, cel putin peste noapte, daca nu poate fi intrerupta administrarea medicamentelor care scad frecventa cardiaca.

Interactiuni farmacocinetice ale altor substante asupra fingolimod

Fingolimod este metabolizat, in principal, prin intermediul CYP4F2. Alte enzime precum CYP3A4 pot, de asemenea, contribui la metabolizarea acestuia, mai ales in cazuri inductorilor puternici ai CYP3A4. Se anticipeaza ca inhibitorii potenti ai proteinelor transportatoare nu vor influenta disponibilitatea fingolimod. Administrarea concomitenta a fingolimod cu ketoconazol a dus la o crestere de 1,7 ori a expunerii la fingolimod si fingolimod fosfat (ASC) prin inhibarea CYP4F2.

Trebuie procedat cu precautie la administrarea substantelor care pot inhiba CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice azolice, unele macrolide, cum sunt claritromicina sau telitromicina).

Administrarea concomitenta de carbamazepina 600 mg de doua ori pe zi, la starea de echilibru, cu o doza unica de fingolimod 2 mg a scazut ASC a fingolimod si a metabolitului sau cu aproximativ 40%. Alti inductori puternici ai enzimei CYP3A4, de exemplu, rifampicina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz si sunatoare, pot scadea ASC a fingolimod si metabolitului sau cel putin in aceasta masura. Deoarece acest lucru poate afecta eficacitatea, administrarea concomitenta a acestor medicamente trebuie efectuata cu precautie. Totusi, administrarea concomitenta cu sunatoare nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Interactiuni farmacocinetice ale fingolimod asupra altor substante

Este improbabil ca fingolimod sa interactioneze cu substante care sunt eliminate in principal prin enzimele CYP450 sau prin substraturi ale principalelor proteine transportatoare.

Administrarea concomitenta a fingolimod cu ciclosporina nu a prezentat nicio modificare a expunerii la ciclosporina sau a expunerii la fingolimod. Ca urmare, nu se anticipeaza ca fingolimod va modifica farmacocinetica medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4.

Administrarea concomitenta a fingolimod cu contraceptive orale (etinilestradiol si levonorgestrel) nu a prezentat nicio modificare a expunerii la contraceptivele orale. Nu s-au efectuat studii privind interactiunea cu contraceptive orale care contin alte progestative, totusi, nu se anticipeaza niciun efect al fingolimod asupra expunerii lor.

Sarcina
Femei cu potential fertil/Contraceptia la femei

Fingolimod este contraindicat la femeile cu potential fertil care nu utilizeaza metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Prin urmare, inainte de initierea tratamentului la femeile cu potential fertil, trebuie sa existe un rezultat negativ la testul de sarcina si trebuie asigurata consiliere cu privire la posibila aparitie a unui risc grav pentru fat. Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze contraceptie eficienta pe durata tratamentului si timp de 2 luni de la intreruperea definitiva a tratamentului cu Gilenya, deoarece eliminarea fingolimod din organism dureaza aproximativ 2 luni dupa oprirea definitiva a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sunt incluse, de asemenea, masuri specifice in Pachetul cu informatii pentru medici. Aceste masuri trebuie implementate inainte de prescrierea fingolimod pacientelor si pe durata tratamentului.

La intreruperea terapiei cu fingolimod pentru planificarea unei sarcini, trebuie avuta in vedere recidiva bolii (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Pe baza experientei la om, datele de dupa punerea pe piata sugereaza faptul ca utilizarea fingolimod este asociata cu un risc de doua ori mai mare de aparitie a malformatiilor congenitale majore, atunci cand este administrat pe durata sarcinii, comparativ cu incidenta observata la populatia generala (2- 3%; EUROCAT).

Au fost raportate frecvent urmatoarele malformatii majore:

Boala cardiaca congenitala, de exemplu, defecte septale atriale si ventriculare, tetralogie Fallot

Anomalii renale

Anomalii musculo-scheletice

Nu exista date privind efectele fingolimod asupra travaliului si nasterii.

Studiile la animale au indicat toxicitate asupra functiei de reproducere, inclusiv decesul fetusului si malformatii congenitale, mai ales trunchi arterial persistent si defect septal ventricular (vezi pct. 5.3). Mai mult, se stie ca receptorul afectat de fingolimod (receptorul sfingosin 1-fosfat) este implicat in formarea aparatului circulator in timpul embriogenezei.

Prin urmare, fingolimod este contraindicat in timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Administrarea fingolimod trebuie intrerupta cu 2 luni inainte de a planifica o sarcina (vezi pct. 4.4). Daca o femeie ramane gravida in timpul tratamentului, administrarea fingolimod trebuie intrerupta definitiv. Trebuie oferite recomandari medicale cu privire la riscul efectelor nocive asupra fatului asociate cu tratamentul si trebuie efectuate ecografii.

Alaptarea

Fingolimod este eliminat in laptele animalelor tratate, pe perioada alaptarii (vezi pct. 5.3). Din cauza posibilitatii aparitiei reactiilor adverse grave la fingolimod la sugari , femeile carora li se administreaza Gilenya nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Datele provenite din studiile preclinice nu sugereaza faptul ca fingolimod ar fi asociat cu un risc crescut de scadere a fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Fingolimod nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totusi, pot aparea ocazional ameteli sau somnolenta la inceperea tratamentului. La initierea administrarii de Gilenya se recomanda ca pacientii sa fie monitorizati timp de 6 ore (vezi pct. 4.4 Bradiaritmie).

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta ≥10%) la doza de 0,5 mg au fost cefalee (24,5%), valori crescute ale enzimelor hepatice (15,2%), diaree (12,6%), tuse (12,3%), gripa (11,4%), sinuzita (10,9%) si dorsalgie (10,0%).

Lista a reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate in studiile clinice si derivate din experienta de punere pe piata prin intermediul raportarilor spontane sau al cazurilor din literatura de specialitate sunt mentionate mai jos. Frecventele au fost definite, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si este mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si este mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si este mai mic de 1/1000); foarte rare (este mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In fiecare categorie de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Descrierea anumitor reactii adverse

Infectii

In cadrul studiilor clinice privind scleroza multipla, rata generala a infectiilor (65,1%) la administrarea dozei de 0,5 mg a fost similara celei raportate la administrarea placebo. Totusi, infectiile cailor respiratorii inferioare, mai ales bronsita si, intr-o masura mai mica, infectia cu virusul herpes, si pneumonia au fost raportate mai frecvent la pacientii tratati cu fingolimod. Unele cazuri de infectare diseminata cu virusul herpes, inclusiv cazuri letale, au fost raportate la administrarea dozei de 0,5 mg.

In cadrul experientei ulterioara punerii pe piata, au fost raportate cazuri de infectii cu agenti patogeni oportunisti, respectiv virali (de exemplu virusul varicela zoster [VVZ], virusul John Cunningham [VJC] care determina leucoencefalopatie multifocala progresiva, virusul herpes simplex [VHS]), fungici (de exemplu criptococi, inclusiv meningita criptococica) sau bacterieni, dintre care unele au fost letale, (de exemplu micobacterii atipice) (vezi pct. 4.4).

Infectia cu papiloma virus (HPV), inclusiv papiloame, displazie, negi si neoplazie asociata cu HPV, a fost raportata pe durata tratamentului cu fingolimod in contextul de dupa punerea pe piata (vezi pct. 4.4). Date fiind proprietatile imunosupresoare ale fingolimod, inainte de initierea tratamentului cu fingolimod, trebuie avuta in vedere vaccinarea impotriva HPV, urmandu-se recomandarile privind vaccinarea. Conform protocolului medical standard, se recomanda un screening pentru neoplazii, inclusiv efectuarea testului Papanicolau.

Edem macular

In cadrul studiilor clinice privind scleroza multipla, edemul macular a aparut la 0,5% dintre pacientii tratati cu doza recomandata de 0,5 mg si la 1,1% dintre pacientii tratati cu o doza mai mare, de 1,25 mg. La majoritatea cazurilor acesta a aparut in primele 3-4 luni de tratament. Unii pacienti au prezentat vedere incetosata sau acuitate vizuala scazuta, in timp ce altii au fost asimptomatici si diagnosticati in urma unui examen oftalmologic de rutina. In general, edemul macular s-a ameliorat sau s-a remis spontan dupa intreruperea tratamentului. Riscul recividei dupa reluarea tratamentului nu a fost evaluat.

Incidenta edemului macular este mai mare la pacientii cu scleroza multipla, cu antecedente de uveita (17% la cei cu antecedente de uveita, fata de 0,6% la cei fara antecedente de uveita). Gilenya nu a fost studiat la pacientii cu scleroza multipla si cu diabet zaharat, o afectiune asociata cu un risc crescut de aparitie a edemului macular (vezi pct. 4.4). In cadrul studiilor clinice privind transplantul renal in care au fost inclusi pacienti cu diabet zaharat, tratamentul cu doze de fingolimod de 2,5 mg si 5 mg a dus la o dublare a incidentei edemului macular.

Bradiaritmie

Initierea tratamentului duce la scaderea tranzitorie a frecventei cardiace si poate fi asociata si cu intarzieri de conducere atrioventriculare. In cadrul studiilor clinice privind scleroza multipla, scaderea maxima a frecventei cardiace a fost observata in interval de 6 ore de la initierea tratamentului, inregistrandu-se scaderi medii ale frecventei cardiace cu 12-13 batai pe minut pentru fingolimod 0,5 mg. Rar, s-a observat o frecventa cardiaca sub 40 batai pe minut la adulti, si sub 50 batai pe minut la pacienti copii si adolescenti, la pacientii carora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg. Frecventa cardiaca medie a revenit catre valoarea initiala dupa 1 luna de tratament cronic. In general, bradicardia a fost asimptomatica, dar unii pacienti au prezentat simptome usoare pana la moderate, inclusiv hipotensiune arteriala, ameteli, oboseala si/sau palpitatii, care au disparut in primele 24 de ore de la initierea tratamentului (vezi si pct. 4.4 si 5.1).

In cadrul studiilor clinice privind scleroza multipla, a fost observat bloc atrioventricular de gradul unu (interval PR prelungit pe ECG) dupa initierea tratamentului la pacienti adulti si pacienti copii si adolescenti. In studiile clinice la adulti, acesta a aparut la 4,7% dintre pacientii carora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg, la 2,8% dintre pacientii carora li s-a administrat interferon beta-1a intramuscular si la 1,6% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. A fost observat bloc atrioventricular de gradul doi la mai putin de 0,2% dintre pacientii adulti carora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg.

Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de bloc AV complet, tranzitoriu, cu remitere spontana, in timpul perioadei de monitorizare de sase ore de la administrarea primei doze de Gilenya. Pacientii si-au revenit spontan. Tulburarile de conducere observate atat in timpul studiilor clinice, cat si dupa punerea pe piata au fost, in general, tranzitorii, asimptomatice si au disparut in primele 24 de ore de la initierea tratamentului. Desi majoritatea pacientilor nu a necesitat interventie medicala, unui pacient sub tratament cu fingolimod 0,5 mg i s-a administrat isoprenalina pentru bloc atrioventricular asimptomatic Mobitz I de gradul doi.

Dupa punerea pe piata, au aparut evenimente izolate cu debut intarziat, inclusiv asistole tranzitorii si deces inexplicabil, in maxim 24 de ore de la administrarea primei doze. Aceste cazuri nu sunt relevante din cauza administrarii concomitente de medicamente si/sau boala preexistenta. Relatia dintre aceste evenimente si administrarea Gilenya este incerta.

Tensiunea arteriala

In cadrul studiilor clinice privind scleroza multipla, administrarea de fingolimod 0,5 mg a fost asociata cu o crestere medie de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice si aproximativ 1 mmHg a tensiunii diastolice, care s-a manifestat la aproximativ 1 luna de la initierea tratamentului. Aceasta crestere a persistat la continuarea tratamentului. A fost raportata hipertensiune arteriala la 6,5% de pacienti carora li s-a administrat fingolimod 0,5 mg si la 3,3% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Dupa punerea pe piata, au fost raportate cazuri de hipertensiune arteriala in prima luna de la inceperea tratamentului si in prima zi de tratament, care pot necesita administrarea de medicamente antihipertensive sau intreruperea administrarii Gilenya (vezi si pct. 4.4, Efecte asupra tensiunii arteriale).

Functia hepatica

La pacientii adulti, adolescenti si copii cu scleroza multipla tratati cu fingolimod, s-au raportat valori crescute ale enzimelor hepatice. In cadrul studiilor clinice, 8,0% si 1,8% dintre pacientii adulti tratati cu Gilenya 0,5 mg au prezentat o crestere asimptomatica a valorilor plasmatice ale ALT ≥3x LSN (limita superioara a valorilor normale), respectiv ≥5x LSN. Reaparitia cresterilor valorilor transaminazelor hepatice a avut loc la reluarea tratamentului la unii pacienti, sugerand o relatie cu medicamentul administrat. In cadrul studiilor clinice, cresterile valorilor transaminazelor au aparut in orice moment in timpul tratamentului, desi majoritatea au aparut in primele 12 luni. Valorile ALT au revenit la normal in decurs de aproximativ 2 luni de la intreruperea tratamentului. La un numar mic de pacienti (N=10 carora li s-a administrat doza de 1,25 mg, N=2 carora li s-a administrat doza de 0,5 mg) care au prezentat cresteri ale ALT ≥5x LSN si care au continuat tratamentul cu fingolimod, valorile ALT au revenit la normal in aproximativ 5 luni (vezi si pct. 4.4, Functia hepatica).

Tulburari ale sistemului nervos

In cadrul studiilor clinice, rarele evenimente care au implicat sistemul nervos au aparut la pacientii tratati cu doze mai mari de fingolimod (1,25 sau 5,0 mg), au inclus accidente vasculare ischemice si hemoragice si tulburari neurologice atipice, cum sunt evenimente similare encefalomielitei diseminate acute (ADEM).

Au fost raportate cazuri de convulsii, inclusiv status epilepticus, in asociere cu administrarea fingolimod, in studii clinice si dupa punerea pe piata.

Tulburari vasculare

La pacienti tratati cu fingolimod in doze mai mari (1,25 mg) au aparut cazuri rare de boala arteriala ocluziva periferica.

Sistem respirator

Scaderile minore, dependente de doza, ale valorilor volumului expirator maxim (FEV1) si capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon (CDMC) au fost observate la tratamentul cu Gilenya incepand cu luna 1, ulterior, ramanand stabile. In luna 24, scaderile de la valorile initiale a procentului FEV1 anticipat a fost de 2,7% pentru fingolimod 0,5 mg si de 1,2% pentru placebo, diferenta care a disparut dupa intreruperea tratamentului. Pentru CDMC, scaderile in luna 24 au fost de 3,3% pentru fingolimod 0,5 mg si de 2,7% pentru placebo (vezi si pct. 4.4, Efecte respiratorii).

Limfoame

Au existat cazuri de limfoame de diverse tipuri in cadrul ambelor studii clinice si dupa punerea pe piata, inclusiv un caz letal de limfom cu celule B determinat de virusul Epstein-Barr (EBV). Incidenta limfoamelor non-Hodgkin (cu celule B si T) a fost mai mare in cadrul studiilor clinice decat se astepta la nivelul populatiei generale. Dupa punerea pe piata au fost raportate si unele cazuri de limfom cu celule T, inclusiv cazuri de limfom cutanat cu celule T (micoza fungoida) (vezi si pct. 4.4, Neoplazii).

Sindrom hemofagocitic

Au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom hemofagocitic (SHF) cu rezultat letal la pacientii tratati cu fingolimod in contextul unei infectii. SHF este o boala rara care a fost asociata cu infectii, imunosupresie si o varietate de boli autoimune.

Copii si adolescenti

In studiul controlat D2311 efectuat la copii si adolescenti (a se vedea pct. 5.1), profilul de siguranta la pacientii copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 10 ani si sub 18 ani) carora li s-a administrat zilnic fingolimod 0,25 mg sau 0,5 mg a fost similar, per total, cu profilul observat la pacientii adulti. Cu toate acestea, au existat mai multe tulburari neurologice si psihiatrice observate in studiu. Este necesara precautie la aceasta subcategorie de pacienti, date fiind cunostintele foarte limitate disponibile din studiul clinic.

In studiul efectuat la copii si adolescenti au fost raport