Enap HL 10mg+12.5mg, 20 comprimate, KRKA

Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale in cazul esecului terapeutic al monoterapiei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA).
 
Dozaj
Doze

Dozarea medicamentului se bazeaza in principal pe experienta clinica in utilizarea maleatului de enalapril. Doza uzuala este de 1 comprimat Enap-HL, 10 mg/12,5 mg, o data pe zi. Daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta la doua comprimate, o data pe zi.

Pentru majoritatea pacientilor administrarea a 20 mg (exceptional 40 mg) enalapril sau 50 mg de hidroclorotiazida pe zi este suficienta; de aceea, nu se recomanda o doza mai mare de doua comprimate Enap-HL 10 mg/12,5 mg. Daca nu este obtinut raspunsul terapeutic, se recomanda adaugarea unui al treilea medicament sau schimbarea tratamentului.

Tratament anterior cu diuretice

Dupa administrarea dozei initiale de Enap-HL 10 mg/12,5 mg poate aparea hipotensiune arteriala sinptomatica, mai ales la pacientii cu hipovolemie si/sau depletie de sodiu, rezultat a unui tratament anterior cu diuretice. Se recomanda intreruperea terapiei cu diuretic cu cel putin 2-3 zile inainte de initierea tratamentului cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg.

Pacienti cu disfunctie renala

Diureticele tiazidice pot sa nu fie adecvate pentru pacientii cu insuficienta renala; sunt ineficiente la pacientii cu clearance-ul creatininei de 30 ml/min sau mai putin (insuficienta renala moderata si severa). La pacientii cu un clearance-ul creatininei intre 30 ml/min si 80 ml/min, tratamentul trebuie initiat cu o doza adecvata din substantele active, administrate individual.

Persoane varstnice

In studiile clinice, eficacitatea si tolerabilitatea asocierii maleatului de enalapril si hidroclorotiazida au fost similare la pacientii hipertensivi tineri si varstnici.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Enap-HL 10 mg/12,5 mg nu au fost stabilite la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, deoarece nu exista experienta clinica.

Nu exista limitari ale duratei tratamentului. Mod de administrare

Administrare orala.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la maleat de enalapril, la hidroclorotiazida, sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Antecedente de edem angioneurotic la administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Edem angioneurotic ereditar sau idiopatic. Hipersensibilitate la derivatele de sulfonamida.

Insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei ≤30 ml/min). Anurie.

Stenoza de artera renala.

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6 ). Insuficienta hepatica severa.

Administrarea concomitenta a Enap HL 10 mg/12,5 mg cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
 
Atentionari
Maleat de enalapril-Hidroclorotiazida

Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidro-electrolitic

Similar altor antihipertensive, la unii pacienti poate apare hipotensiune arteriala simptomatica. Aceasta este observata rareori la pacienti cu hipertensiune arteriala necomplicata, insa este probabila in caz de dezechilibru hidroelectrolitic (hipovolemie, hiponatremie, alcaloza hipocloremica, hipomagnezemie sau hipokaliemie) care apare dupa un tratament anterior cu diuretice, dupa restrictie de sare, dializa sau diaree sau varsaturi intercurente (vezi pct. 4.5 si 4.8). La acesti pacienti electrolitemia trebuie determinata la intervale adecvate.

O atentie deosebita trebuie acordata tratamentului pacientilor cu ischemie cardiaca sau boli cerebrovasculare, deoarece scaderea excesiva a tensiunii arteriale poate determina infarct de miocard sau accident vascular cerebral. La pacientii hipertensivi cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala asociata, a fost observata hipotensiune arteriala simptomatica.

Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul va fi plasat in pozitie culcata, cu capul pe o perna joasa si, daca este nevoie, se va corecta volumul plasmatic prin perfuzie cu solutie de ser fiziologic. Hipotensiunea arteriala tranzitorie nu constituie o contraindicatie a continuarii tratamentului. Dupa corectarea presiunii sanguine si a volumului plasmatic tratamentul poate fi reluat cu doze scazute (posibil cu una dintre substantele active).

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Insuficienta renala

Enap-HL 10 mg/12,5 mg nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic 80 ml/min si mai mare 30 ml/min) pana cand doza de enalapril care poate fi administrata in monoterapie este aceeasi cu doza prezenta in aceasta asociere (vezi pct. 4.2).

La unii pacienti hipertensivi fara afectare renala pre-existenta aparenta, a aparut cresterea uremiei si creatininei, in cazul administrarii concomitente de enalapril si diuretic (vezi pct. 4.4). In acest caz, tratamentul cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg trebuie intrerupt. Aceasta situatie poate aparea in caz de stenoza de artera renala (vezi pct. 4.4).

Hiperkaliemie

Asocierea enalaprilululi si a unui diuretic in doza scazuta nu poate exclude aparitia hiperkaliemiei (vezi pct. 4.4).

Litiu

In general, administrarea concomitenta de litiu si enalapril si diuretic nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Maleat de enalapril

Stenoza aortica/ cardiomiopatie hipertrofica

Similar altor vasodilatatoare, inhibitorii ECA trebuie administrati cu precautie la pacientii cu obstructie ventriculara stanga si evitati in caz de soc cardiogen si obstructie semnificativa hemodinamic.

Disfunctie renala

In timpul utilizarii enalaprilului a fost raportata insuficienta renala, mai ales la pacientii cu insuficienta cardiaca severa sau disfunctie renala preexistenta, inclusiv stenoza de artera renala. Daca este diagnosticata prompt si tratata adecvat, insuficienta renala asociata terapiei cu enalapril este, de obicei, reversibila (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Hipertensiune arteriala renovasculara

La unii pacienti cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza arterei renale pe rinichi unic functional, tratati cu inhibitori ECA, creste riscul aparitiei hipotensiunii arteriale si al insuficientei renale, reversibila la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3). Pierderea functiei renale se poate exprima prin modificari usoare ale creatininemiei. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat cu monitorizare atenta clinica si de laborator (functia renala).

Transplant renal

Nu exista experienta clinica privind administrarea de enalapril la pacientii cu transplant renal recent. De aceea, tratamentul cu enalapril nu este recomandat.

Pacienti hemodializati

Utilizarea enalaprilului nu este indicata la pacientii cu insuficienta renala care necesita dializa. La pacientii dializati cu membrane cu flux inalt (cum este AN 69) si tratati concomitent cu un inhibitor ECA, au aparut reactii de hipersensibilitate anafilactoide (edem facial, eritem tranzitoriu, hipotensiune arteriala si dispnee). De aceea, aceasta asociere trebuie evitata. Daca hemodializa este necesara, pacientul trebui intai trecut pe alta clasa de medicament, adecvata indicatiei clinice sau trebuie utilizat un alt tip de membrana de dializa.

Disfunctie hepatica

Rareori, inhibitorii ECA au fost asociati cu apritia unui sindrom ce debuteaza cu icter colestatic sau hepatita si evolueaza spre necroza hepatica fulminanta si, uneori, spre deces. Mecanismul acestui sindrom este necunoscut. Pacientii in tratament cu inhibitori ECA, la care apare icter sau apar cresteri importante ale concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice, trebuie sa intrerupa administrarea inhibitorului ECA si sa fie monitorizati (vezi Atentionari si precautii speciale pentru utilizare, Hidroclorotiazida, Boli hepatice la pct. 4.4).

Neutropenie/Agranulocitoza

La pacientii in tratament cu inhibitori ECA au fost raportate neutropenie/agranulocitoza, trombocitopenie si anemi. la pacientii cu functie renal normala si fara factori de risc, neutropenia apare rareori. Enalaprilul trebuie utilizat cu precautie extrema la pacientii cu boli vasculare de colagen, in terapie imunodepresiva, tratament cu alopurinol sau procainamida sau o asociere a acestori factori de risc, in special in cazul unei disfunctii renale preexistente. Unii dintre acesti pacienti dezvolta infectii severe, care, in unele cazuri, nu raspund la tratament antibiotic intensiv. Daca se utilizeaza enalapril la acesti pacienti, se recomanda monitorizarea periodica a numarului de leucocite iar pacientii sunt sfatuiti sa raporteze orice semn de infectie.

Hiperkaliemie

La unii pacienti tratati cu inhibitori ECA, inclusiv enalapril, au fost observate cresteri ale potasemiei. Factorii de risc ai aparitiei hiperkaliemiei includ insuficienta renala, agravarea functiei renale, varsta (mai mare de 70 ani), diabet zaharat, evenimente intercurente, in particular deshidratarea, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si utilizarea concomitenta a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu; sau acei pacienti care utilizeaza alte medicamente asociate cu cresteri ale potasemiei (de exemplu, heparina).

Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau inlocuitorilor de sare care contin potasiu, in special la pacientii cu disfunctie renala, poate duce la cresteri semnificative ale potasemiei. Hiperkaliemia poate determina aritmii severe, uneori fatale. Daca este necesara utilizarea concomitenta de enalapril si oricare dintre medicamentele enumerate anterior, acestea trebuie utilizate cu mare atentie, iar potasemia trebuie monitorizata frecvent (vezi Atentionari si precautii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril-Hidroclorotiazida, Hiperkaliemie; Hidroclorotiazida, Efecte metabolice si endocrine la pct. 4.4 si 4.5).

Pacienti diabetici

La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, care incep un tratament cu inhibitor ECA, trebuie monitorizata cu atentie aparitia hipoglicemiei, in special in primele luni ale utilizarii asociate (vezi Atentionari si precautii speciale pentru utilizare, Hidroclorotiazida, Efecte metabolice si endocrine la pct. 4.4 si 4.5).

Hipersensibilitate/angioedem

In timpul tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv cu maleat de enalapril, poate apare rerori angioedemul fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui. Acesta poate aparea in orice moment al tratamentului. Daca apare angioedemul tratamentul cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg trebuie intrerupt imediat si pacientul trebuie monitorizat pana la vindecare. Pacientul nu trebuie externat inaintea disparitiei totale a simptomatologiei.

Angioedemul fetei si a buzelor, de obicei, nu necesita tratament; totusi, pot fi utilizate antihistaminice, pentru ameliorarea simptomelor. Chiar si in cazul in care apare numai edem lingual, fara tulburari respiratorii, pacientii pot necesita monitorizare prelungita, deoarece tratamentul cu antihistaminice si corticosteroizi poate sa nu fie suficient.

Foarte rar, datorita angiodemului asociat cu edem laringian sau lingual, au fost raportate decese. Angioedemul laringian poate fi fatal. Angioedemul lingual, glotic sau laringian, care poate determina obstructie respiratorie, trebuie tratat imediat cu adrenalina (administrare subcutanata de 0,3 ml pana la 0,5 ml solutie de adrenalina 1:1000) si/sau trebuie asigurata permeabilitatea cailor respiratorii.

La pacientii de rasa neagra, in tratament cu inhibitori ECA, apare o incidenta crescuta de angioedem, comparativ cu pacientii de alta rasa. Totusi, in general, se pare ca la persoanele de rasa neagra exista un risc crescut de angioedem.

Pacientii cu antecedente de angioedem nelegat de terapia cu inhibitor ECA, prezinta un risc crescut de angioedem in timpul tratamentului cu un inhibitor ECA (vezi pct. 4.3).

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii

Pacientii care utilizeaza inhibitori ECA pot avea rareori reactii alergice cu risc vital (anafilactoide) in timpul procedurilor de desensibilizare la venin de viespe sau albina. Aceste reactii por fi evitate prin intreruperea temporara a terapiei cu inhibitor ECA inaintea fiecarei proceduri de desensibilizare.

Reactii anafilactoide in timpul LDL aferezei

La unii pacienti in tratament cu inhibitori ECA pot aparea reactii alergice anafilactoide, cu risc vitalin timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate scazuta (LDL afereza) cu sulfat de dextran. Aceste reactii pot fi evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitor ECA inainte fiecarei afereze.

Tuse

In timpul tratamentului cu inhibitori ECA poate apare o tuse persistenta, uscata, neproductiva, care dispare la intreruperea tratamentului. Aceasta trebuie luata in considerare in cadrul diagnosticului diferential al tusei.

Interventie chirurgicala/anestezie

La pacienti care sufera o interventie chirurgicala majora sau efectueaza o anestezie cu medicamente care determina hipotensiune arteriala, enalaprilul poate bloca secretia secundara de angiotensina II, datorata eliberarii compensatorii de renina. Daca in urma acestui mecanism apare hipotensiune arteriala, aceasta poate fi corectata prin corectarea volemiei.

Sarcina

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Diferente etnice

Similar altor inhibitori ai enzinei de conversie a angiotensinei, enalaprilul pare mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de rasa neagra, comparativ cu cele de alta rasa, posibil datorita prevalentei mai mari a starilor clinice cu renina scazuta la populatia hipertensiva de rasa neagra.

Hidroclorotiazida
Insuficienta renala

Diureticele tiazidice pot fi mai putin adecvate la pacientii cu insuficienta renala; nu sunt eficace la cei cu valori ale clearance-ului creatininei de 30 ml/min (0,5 ml/s) sau mai putin (cum sunt in insuficienta renala moderata si severa) (vezi pct. 4.2 si Atentionari si precautii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril- Hidroclorotiazida, Disfunctie renala; Maleat de enalapril, Disfunctie renala la pct. 4.4).

Disfunctie hepatica

Tiazidele trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica sau boala hepatica evolutiva, deoarece modificari minore ale echilibrului electrolitic pot precipita coma hepatica (vezi Atentionari si precautii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril, Insuficienta hepatica la pct. 4.4).

Efecte metabolice si endocrine

Tratamentul cu tiazide pot determina tulburari ale tolerantei la glucoza. Poate fi necesara ajustarea antidiabeticului, inclusiv a insulinei (vezi Atentionari si precautii speciale pentru utilizare, Maleat de enalapril, Pacienti diabetici la pct. 4.4).

Terapia cu tiazide poate fi asociata cu cresteri ale colesterolemiei si trigliceridemiei; totusi, la utilizarea unor doze scazute (12,5 mg), nu a fost raportat sau a fost raportat un efect minim. In plus, in studiile clinice cu 6 mg de hidroclorotiazida nu au fost raportate efecte clinice semnificative asupra concentratiilor plasmatice de glucoza, colesterol, trigliceride, sodiu, magneziu sau potasiu.

La anumiti pacienti, terapia cu tiazide poate precipita hiperuricemie si/sau guta. Aceste efect asupra hiperuricemiei pare dependent de doza si, la doza de 6 mg hidroclorotiazida, nu este semnificativ clinic. In plus, enalaprilul poate creste excretia urinara de acid uric, in acest mod atenuand efectul hiperuricemic al hidroclorotiazidei.

Similar oricarui pacient cu terapie diuretica, trebuie determinata periodic electrolitemia, la intervale adecvate.

Tiazidele (incluzand hidroclorotiazida) pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipokalemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Semnele clinice ale dezechilibrului hidroelectrolitic sunt xerostomie, sete, slabiciune, letargie, somnolenta, agitatie, durere sau crampe musculare, fatigabilitate musculara, hipotensiune arteriala, oligurie, tahicardie si tulburari gastrointestinale, cum sunt greata si varsaturi.

Cu toate ca hipokalemia poate aparea in timpul terapiei cu diuretice tiazidice, administrarea concomitenta de enalapril poate reduce hipokaliemia indusa de diuretic. Riscul hipokaliemiei este cel mai mare la pacientii cu ciroza hepatica, la pacientii cu diureza intensa, la cei cu aport oral neadecvat de electroliti si la pacientii cu terapie concomitenta cu corticosteroizi sau ACTH (vezi pct. 4.5).

Hiponatremia poate aparea la pacientii cu edeme, in cazul caniculei. Deficitul de clor este in general usor si nu necesita, de obicei, tratament.

Tiazidele pot scadea excretia urinara a calciului si determina cresteri intermitente si usoare ale calcemiei. O crestere marcata a calcemiei poate fi determinata de o hiperparatiroidie mascata. Inaintea efectuarii testelor functionale paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie intrerupt.

Tiazidele pot scadea excretia urinara a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie.

Teste anti-doping

Hidroclorotiazida din acest medicament poate determina pozitivarea rezultatelor analitice ale testului anti- doping.

Hipersensibilitate

La pacientii care utilizeaza diuretice tiazidice pot apare reactii de hipersensibilitate, atat in prezenta, cat si in absenta unui istoric de alergie sau astm bronsic. De asemenea, a fost raportata exacerbarea sau activarea unui lupus eritematos sistemic.

Informatii importante privind unele componente ale Enap-HL 10 mg/12,5 mg

Enap-HL 10 mg/12,5 mg contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
 
Interactiuni
Maleat de enalapril-Hidroclorotiazida

Alte antihipertensive

Utilizarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectele hipotensive ale enalaprilului si hidroclorotiazidei. Utilizarea concomitenta de nitroglicerina si a altor nitrati sau a altor vasodilatatoare, poate scadea suplimentar tensiunea arteriala.

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Litiu

Utilizarea concomitenta de diuretice, inhibitori ECA si litiu poate duce la intoxicatie cu litiu, deoarece enalaprilul si hidroclorotiazida reduc excretia litiului. Utilizarea concomitenta a diureticelor tiazidice poate determina cresterea suplimentara a litemiei si a riscului de toxicitate al litiului, determinat de utilizarea inhibitorilor ECA.

Utilizarea Enap-HL 10 mg/12,5 mg si litiu nu este recomandata, insa, daca asocierea este necesara, se vor monitoriza cu atentie concentratiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4). Inainte de utilizare, trebuie consultata documentatia de prescriere a preparatelor care contin litiu.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Administrarea indelungata a antiinflamatoarelor non-steroidiene poate reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA sau poate scade efectele diuretice, natriuretice si antihipertensive ale diureticelor.

Totusi, intr-un studiu de farmacologie clinica la pacienti hipertensivi tratati cu indometacin sau sulindac concomitent cu enalapril, nu a existat nici o dovada a scaderii efectului antihipertensiv al enalaprilului.

Mai mult, la tratamentul concomitent cu AINS (incluzand inhibitori COX-2) si inhibitori ECA a fost descris un efect aditiv asupra cresterii potasemiei, iar functia renala poate scadea, in special la pacientii cu functie renala compromisa. Acest efect este, in principiu, reversibil.

Rareori poate aparea insuficienta renala acuta, in special la pacientii cu functie renala compromisa (cum este la varstnicii sau la pacientii cu hipovolemie, inclusiv cei cu tratament diuretic).

Maleat de enalaprilDiuretice care economisesc potasiul sau suplimente de potasiu

Efectul de scadere al concentratiilor potasiului, determinat de diureticele tiazidice este de obicei atenuat de efectul enalaprilului. Potasemia ramane, de obicei, in limite normale, cu toate ca, in studiile clinice cu enalapril, in cateva cazuri a aparut hiperkaliemie.

Utilizarea diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), sau suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu potasiu, in special la pacientii cu disfunctie renala, poate determina hiperkaliemie. Daca, in conditiile hipokaliemiei, este necesara utilizarea concomitenta a oricarui medicament mentionat anterior, va fi utilizat cu precautie sporita si monitorizare frecventa a potasemiei (vezi pct. 4.4).

Diuretice (tiazidice sau de ansa)

Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina hipovolemie si risc de hipotensiune arteriala la initierea tratamentului cu enalapril (vezi pct. 4.2 si 4.4). Efectele hipotensive pot fi reduse prin intreruperea diureticului sau cresterea aportului de lichide sau sare.

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice

Utilizarea concomitenta a anumitor anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice si inhibitori ECA poate determina o scadere suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Simpatomimetice

Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA; pacientii trebuie monitorizati cu atentie pana la obtinerea efectului anticipat.

Alcool etilic

Alcoolul etilic potenteaza efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Antidiabetice (orale si insulina)

Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta de inhibitori ECA si antidiabetice (insuline, hipoglicemiante orale) poate potenta efectul de scaderea al glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil in primele saptamani de tratament asocia si la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 4.8). Studiile pe termen lung, controlate, cu enalapril nu au confirmat aceste evenimente si nu contraindica utilizarea enalaprilului la pacientii diabetici. Totusi, se recomanda monitorizarea acestor pacienti.

Acid acetilsalicilic, trombolitice si betablocante

Enalapril poate fi administrat in siguranta in asociere cu acid acetilsalicilic (in doze cardiologice), trombolitice si beta-blocante.

Aur

La pacientii in tratament cu preparate injectabile cu aur (aurotiomalat de sodiu) si administrare concomitenta de inhibitor ECA, inclusiv enalapril, au fost raportate rareori reactii nitritoide (cu simptome ca eritem facial, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala).

Hidroclorotiazida
Relaxante musculare nedepolarizante

Diureticele tiazidice pot creste efectul tubocurarinei.

Alcool etilic, barbiturice sau analgezice opioide

Poate apare potentarea hipotensiunii arteriale ortostatice.

Antidiabetice (orale si insulina)

Utilizarea concomitenta a antidiabeticelor si diureticelor tiazidice poate necesita ajustarea dozei medicamentului antidiabetic.

Colestiramina si colestipol

Rezinele schimbatoare de anioni pot reduce absorbtia hidroclorotiazidei. Dozele unice de colestiramina sau colestipol reduc absorbtia hidroclorotiazidei din tractul gastrointestinal cu 85% si, respectiv, 43%.

Medicamente care cresc intervalul QT (de exemplu chinidina, procainamida, amiodarona, sotalol)

Cresterea riscului de torsada a varfurilor.

Glicozide digitalice

Hipokaliemia poate sensibiliza sau creste raspunsul miocardului la efectele toxice ale digitalei (de exemplu, creste iritabilitatea ventriculara).

Corticosteroizi, ACTH

Utilizarea concomitenta cu diureticele tiazidice determina cresterea depletiei electrolitilor, in particular determina hipokaliemie.

Diureticele kaliuretice (de exemplu, furosemid), carbenoxolon sau abuzul de laxative

Hidroclorotiazida poate creste pierderile de potasiu si/sau magneziu.

Amine presoare (de exemplu, adrenalina)

Tiazidele pot scadea efectul aminelor presoare, insa nu suficient pentru a le exclude din uz.

Citostatice (de ex.ciclofosfamida, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excretia renala de citostatice si potenteaza efectul lor mielodepresiv.
 
Sarcina
Sarcina

Inhibitori ECA

Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidroamnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). A aparut oligohidramnios matern, reprezentand probabil afectarea functiei renale fetale, care poate duce

la contracturi ale membrelor, deformari craniofaciale si hipoplazie pulmonara.

Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.

Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).

Hidroclorotiazida

Exista date limitate asupra utilizarii hidroclorotiazidei in sarcina, in special in primul trimestru. Datele obtinute din studiile cu animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida trece bariera placentara. Datorita mecanismului de actiune farmacologica al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia in al doilea si al treilea de sarcina poate afecta circulatia feto-placentara si poate determina efecte fetale si neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic si trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata in cazul edemelor din sarcina, hipertensiunii arteriale gestationale si in preeclampsie, datorita riscului de scadere al volumului plasmatic si al perfuziei placentare, fara sa prezinte vreun efect benefic asupra evolutiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizata in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale la femeile gravide, decat in cazuri rare, cand nu se poate efectua alt tratament

Alaptarea

Enalapril

Datele farmacocinetice limitate indica existenta concentratiilor foarte mici in laptele matern (vezi pct. 5.2). Desi aceste concentratii par sa fie irelevante din punct de vedere clinic, utilizarea Enap-HL 20 mg/12,5 mg in timpul alaptarii nu este recomandata in cazul prematurilor si nici in primele saptamani dupa nastere, datorita riscului ipotetic de reactii adverse cardio-vasculare si renale, precum si datorita faptului ca nu exista suficienta experienta clinica. In cazul sugarilor mai mari, utilizarea Enap-HL 20 mg/12,5 mg de catre mamele care alapteaza poate fi luata in considerare daca acest tratament este necesar pentru mama iar copilul va fi supravegheat pentru a observa aparitia oricarei reactii adverse.

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida se excreta in laptele uman in cantitati mici. Tiazidele care in doze mari provoaca diureza intensa, pot inhiba secretia de lapte.Utilizarea Enap HL 10 mg/12,5 mg in timpul alaptarii nu este recomandata. Daca Enap HL 10 mg/12,5 mg este utilizat in timpul alaptarii, dozele trebuie mentinute cat mai scazute posibil.
 
Condus auto
De regula, Enap HL 10 mg/12,5 mg nu afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie luat in considerare faptul ca, ocazional, la utilizarea medicamentului, pot apare ameteli si astenie (vezi pct. 4.8).
 
Reactii adverse
Reactiile adverse raportate individual pentru enalapril sau hidroclorotiazida in timpul studiilor clinice sau dupa punerea pe piata a medicamentului sunt:

• Foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10)
• Frecvente (mai mare sau egal 1/100 la mai mic 1/10)
• Mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 la mai mic 1/100)
• Rare (mai mare sau egal 1/10000 la mai mic 1/1000)
• Foarte rare (mai mic 1/10000),
• Cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii. Frecventa reactiilor adverse pe sisteme de organe:

Tulburari hematologice si limfatice

• mai putin frecvente: anemie (inclusiv anemie aplastica si hemolitica);
• rare: neutropenie, scaderi ale hemoglobinemiei si hematocritului, trombocitopenie, agranulocitoza, leucopenie, pancitopenie, limfadenopatie, boli autoimune, mielodepresie.

Tulburari endocrine

• Cu frecventa necunoscuta: sindrom de secretie neadecvata a hormonului antidiuretic (SIADH).

Tulburari metabolice si de nutritie

• frecvente: hipokaliemie, cresteri ale colesterolemiei, trigliceridemiei, hiperuricemie;
• mai putin frecvente: hipoglicemie (vezi pct. 4.4), hipomagnezemie, guta*;
• rare: cresterea glicemiei;
• foarte rare: hipercalcemie (vezi pct. 4.4);

Tulburari ale sistemului nervos

• frecvente: cefalee;
• mai putin frecvente: parestezii, vertij;
• rare: pareza (datorita hipokaliemiei).

Tulburari psihice

• frecvente: depresien, sincopa, disgeuzie;
• mai putin frecvente: confutie, somnolenta, insomnie, nervozitate, scaderea libidoului*;
• rare: vise anormale, tulburari ale somnului.

Tulburari oculare

• foarte frecvente: vedere incetosata.

Tulburari acustice si vestibulare

• mai putin frecvente: tinitus.

Tulburari cardiace

• foarte frecvente: ameteli;
• frecvente: tulburari ale ritmului cardiac, angina pectorala, tahicardie;
• mai putin frecvente: eritem tranzitor, palpitatii, infarct de miocard posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacientii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).

Tulburari vasculare

• frecvente: hipotensiune arteriala, hipotensiune arteriala ortostatica;
• mai putin frecvente: accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacientii cu risc crescut (vezi pct. 4.4);
• rare: sindrom Raynaud.

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

• foarte frecvente: tuse;
• frecvente: dispnee;
• mai putin frecvente: rinoree, dureri faringiene si disfonie, bronhospasm/astm bronsic ;
• rare: infiltrate pulmonare, detresa respiratorie (incluzand pneumonie si edem pulmonar), rinita, alveolita alergica/pneumonie eozinofilica.

Tulburari gastro-intestinale

• foarte frecvente: greata;
• frecvente: diaree, durere abdominala;
• mai putin frecvente: ileus, pancreatita, varsaturi, dispepsie, ulcer peptic, flatulenta*, constipatie, anorexie, iritatie gastrica, xerostomie;
• rare: stomatita/ulceratii aftoase, glosita;
• foarte rare: angioedem intestinal.

Tulburari hepatobiliare

• rare: insuficienta hepatica, necroza hepatica (cu potential letal), hepatita – fie hepatocelulara sau colestatica, icter, colecistita (in particular la pacientii cu litiaza biliara preexistenta).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

• frecvente: eruptie cutanata tranzitorie (exantem) hipersensibilitate/edem angioneurotic: la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct. 4.4).
• mai putin frecvente: prurit, perspiratie, urticarie, alopecie;
• rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, dermatita exfoliativa, necroliza toxica epidermica, purpura, lupus eritematos cutanat, eritrodermie, pemfigus.

A fost raportat un sindrom complex: hipertermie, serozita, vasculita, mialgie/miozita, artralgie/artrita, ANA pozitiv, cresterea vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), eozinofilie si leucocitoza. Mai pot aparea eruptie cutanata tranzitorie, fotosensibilitate sau alte manifestari dermatologice.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

• frecvente: spasme musculare**;
• mai putin frecvente: artralgie*.

Tulburari renale si ale cailor urinare

• mai putin frecvente: disfunctie renala, insuficienta renala, proteinurie;
• rare: oligurie, nefrita interstittiala.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

• mai putin frecvente: impotenta;
• rare: ginecomastie.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

• foarte frecvente: astenie;
• frecvente: toracalgie, fatigabilitate;
• mai putin frecvente: indispozitie, hipertermie.

Investigatii diagnostice

• frecvente: hiperkaliemie, cresterea creatininemiei;
• mai putin frecvente: cresterea uremiei, hiponatremie;
• rare: cresterea nivelului plasmatic al enzimelor hepatice si a bilirubinemiei.

*Aceste RA sunt relevante numai pentru doze de hidroclorotiazida de 12,5 mg si 25 mg.

** Crampele musculare sunt frecvente la doze de hidroclorotiazida de 12,5 mg si 25 mg; la doza de 6 mg, frecventa este mai scazuta (mai putin frecvente).

Daca apar reactii adverse severe, tratamentul trebuie intrerupt.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
 
Supradozaj
Simptome

Nu exista informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg . Tratamentul cu Enap-HL 10 mg/12,5 mg trebuie intrerupt si pacientul trebuie observat cu atentie.

Tratament

Primele masuri includ inducerea emezei si/sau lavaj gastric, pentru eliminarea imediata a medicamentului ingerat. Tratamentul este simptomatic si de suport al functiilor vitale – masurile generale de corectie a deshidratarii, dezechilibrului electrolitic si al hipotensiunii arteriale.

Maleat de enalapril

Simptome

Cel mai frecvent semn al supradozajului este hipotensiunea arteriala, care incepe la aproximativ sase ore dupa ingestia comprimatelor, concomitent cu blocajul sistemului renina-angiotensina, si stupor. Simptomele asociate cu supradozajul inhibitorilor ECA pot include: soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse. Dupa ingestia de 300 mg si, respectiv, 440 mg maleat de enalapril au fost raportate concentratii plasmatice de enalaprilat de 100 si, respectiv, 200 ori mai crescute decat dozele terapeutice.

Tratament

Tratamentul recomandat al supradozajului este perfuzia i.v. cu ser fiziologic. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientului trebuie plasat in clinostatism. Daca este disponibil, se face tratament perfuzabil cu angiotensina II infusion si/sau catecolamine i.v. Daca ingestia este recenta, se iau masuri de eliminare ale maleatului de enalapril (e.g., emeza, lavaj gastric, administrare de absorbanti si sulfat de sodiu). Enalaprilatul, metabolitul activ al enalaprilului poate fi eliminat prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu pacemaker este indicat in bradicardia refractara la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, electrolitemia si creatininemia.

Hidroclorotiazida
Simptome

Semnele si simptomele cele mai frecvente observate sunt determinate de depletia electrolitica (hipokaliemie, hipocloremie, hiponatremie) si deshidraterea rezultata in urma unei diureze excesive. Daca a afost administrata si digitala, hipokaliemia poate potenta aritmiile cardiace.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA si diuretice, codul ATC: C09B A02.

Enalaprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei. In organism este rapid metabolizat in enalaprilat, care este un inhibitor potent al enzimei de conversie a angiotensinei. Principalele efecte ale inhibitiei enzimei de conversie a angiotensinei sunt: reducerea concentratiilor angiotensinei II si aldosteronului in sangele circulant, inhibitia activitatii angiotensinei II tisulare, eliberare crescuta de renina, stimularea sistemului vasodepresor kalikrein-kininic, supresia sistemului nervos simpatic si cresterea eliberarii de prostaglandine si de factor relaxant din endoteliul vascular.

Enalapril blocheaza astfel degradarea bradikininei, o peptida potential vasodilatatoare. Totusi, rolul bradikininei in efectele terapeutice ale enalaprilului nu sunt inca stabilite. Cu toate ca mecanismul prin care enalapril scade tensiunea arteriala se crede a fi supresia primara a sistemului renina-angiotensina-aldosteron, care joaca un rol major in reglarea tensiunii arteriale, enalapril exercita efect antihipertensiv si la pacientii cu hipertensiune arteriala cu renina scazuta.

Efectul maxim al enalaprilului apare dupa 6 - 8 ore. Efectul persista de obicei pana la 24 ore, astfel incat se pot administra 1 – 2 doze/zi.

Hidroclorotiazida este un diuretic si antihipertensiv care creste activitatea reninei plasmatice. Cu toate ca enalaprilul administrat in monoterapie are efect antihipertensiv chiar si la pacientii cu hipertensiune arteriala cu renina scazuta, administrarea concomitenta de hidroclorotiazida la acesti pacienti duce la o scadere mai mare a tensiunii arteriale.

Administrarea concomitenta a unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei si a hidroclorotiazidei este indicata atunci cand administrarea separata a fiecarui medicament in parte nu este destul de eficienta. Aceasta asociere face posibil un efect terapeutic mai bun la doze mai mici de enalapril si hidroclorotiazida, cu mai putine reactii adverse.

Efectul antihipertensiv al asocierii persista pana la 24 ore, astfel incat se pot administra 1 – 2 doze/zi.

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica.

Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
 
Proprietati farmacocinetice
Enalapril

Absorbtie

Enalaprilul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal, in proportie de 60%. Absorbtia enalaprilului nu este afectata de alimente. Concentratiile maxime plasmatice apar la 1 ora; dupa 4 ore, concentratia scade rapid. Este metabolizat in ficat in substanta activa enalaprilat.

Concentratiile maxime de enalaprilat apar la 3 pana la 4 ore dupa administrarea unei doze orale de enalapril. La persoanele cu functie renala normala, concentratiile de enalaprilat la starea de echilibru au fost atinse in ziua a patra de administrare a enalaprilului.

Distributie

Enalaprilatul este distribuit in majoritatea tesuturilor organismului, mai ales in plamani, rinichi si vasele sanguine, dar nu si la nivel cerebral, in concentratii terapeutice. Timpul de injumatatire plasmatica prin distributie este de 4 ore. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 50 - 60%.

Enalaprilul si enalaprilatul trec prin bariera placentara si sunt excretate in laptele matern uman.

Metabolizare

In afara de conversia enalapril - enalaprilat, nu se evidentiaza o metabolizare semnificativa a enalaprilului.

Eliminare

Excretia enalaprilului este in principal pe cale renala. Principalele componente din urina sunt enalaprilatul (aproximativ 40% din doza) si enalapril sub forma nemodificata.Excretia se produce prin mecanisme combinate: filtrare glomerulara si secretie tubulara. Clearance-ul renal al enalaprilului si enalaprilatului este de 0,005 ml/s (18 l/ora), si, respectiv, de 0,00225-0,00264 ml/s (8,1 - 9,5 l/ora). Excretia se produce in mai multe faze. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare lung indica o legatura puternica intre enalaprilat si forma circulanta a enzimei de conversie a angiotensinei. Timpul de injumatatire metabolica al enalaprilatului, dupa doze repetate de enalapril, este de 11 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al enalaprilatului este de 35 ore.

Enalaprilatul poate fi indepartat din circulatie prin hemodializa sau dializa peritoneala. Clearance-ul prin hemodializa al enalaprilatului este de 0,63-1,03 ml/s (38 - 62 ml/min), iar concentratiile plasmatice de enalaprilat, dupa o hemodializa de 4 ore, sunt reduse cu 45 - 57%.

Hidroclorotiazida

Absorbtie

Hidroclorotiazida este absorbita mai ales din duoden si jejunul proximal. Nivelul absorbtiei este de 70% si creste cu inca 10%, daca hidroclorotiazida este ingerata impreuna cu alimentele. Nivelele plasmatice maxime se ating in 1,5 - 5 ore.

Distributie

Volumul de distributie este de aproximativ 3 l/kg. Se leaga de proteinele plasmatice in procent de 40%. Se acumuleaza de asemenea in eritrocite, printr-un mecanism necunoscut. Hidroclorotiazida penetreaza eficient bariera placentara si se acumuleaza in lichidul amniotic. Nivelele hidroclorotiazidei in laptele matern uman sunt foarte mici.

Metabolizare

Hidroclorotiazida ramane mai ales in forma nemetabolizata; mai mult de 95% din hidroclorotiazida nemetabolizata este eliminata pe cale renala.

Eliminare

Excretia este rezultatul secretiei tubulare. Clearance-ul renal al hidroclorotiazidei la subiectii sanatosi si la pacientii cu HTA este de aproximativ 5,58 ml/s (335 ml/min). Hidroclorotiazida are un profil de eliminare bifazic. Timpul de injumatatire plasmatica este de aproximativ 2,5 ore; timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 5,6 – 14,8 ore.

Alaptarea

Dupa administrarea unei doze orale unice de 20 mg enalapril la 5 femei aflate in perioada post-partum, valoarea medie a concentratiei maxime de enalapril in lapte a fost de 1,7 μg/l (interval 0,54 pana la 5,9 μg/L) la 4 - 6 ore dupa administrare. Valoarea medie a concentratiei maxime de enalaprilat a fost 1,7 μg/l (interval 1,2 pana la 2,3 μg/L); concentratiile maxime s-au inregistrat la momente diferite de timp pe o perioada de 24 ore. Utilizand datele despre concentratia maxima in lapte, ingestia maxima estimata la un sugar alimentat exclusiv la san ar putea fi de aproximativ 0,16 % din doza materna ajustata in functie de greutate. La o femeie care a luat o doza orala zilnica de 10 mg enalapril timp de 11 luni s-a determinat in lapte o concentratie maxima de enalapril de 2 μg/l, dupa 4 ore de la administrare si o concentratie maxima de enalaprilat de 0,75 μg/l la aproximativ 9 ore de la administrare. Concentratia totala de enalapril si enalaprilat masurata in lapte pe o perioada de 24 ore a fost de 1,44 μg/l si respectiv 0,63 μg/l. Concentratiile de enalaprilat din lapte au fost nedetectabile (mai mic de 0,2 μg/l) la 4 ore dupa administrarea unei doze unice de 5 mg enalapril la o mama si 10 mg la doua mame; concentratiile de enalapril nu au fost determinate.

Administrarea concomitenta a enalaprilului si hidroclorotiazidei nu are efect asupra biodisponibilitatii si farmacocineticii medicamentelor, luate separat.

Date preclinice de siguranta

In studiile non-clinice au fost observate efecte numai la concentratii considerate mult in exces fata de dozele maxime recomandate la om, ceea ce prezinta o relevanta clinica scazuta.

Studiile toxicologice efectuate pe soareci si sobolani au demonstrat slaba toxicitate a combinatiei de enalapril si hidroclorotiazida, comparativ cu enalaprilul, luat singur. Valorile DL50 orale ale combinatiei, in proportie de 1:2,5, au depasit 5 g/kg, atat la soareci, cat si la sobolani.

Administrarea prelungita a combinatiei mentionate a produs modificari ale functiei renale si leziuni morfologice ale tractului gastro-intestinal.

Studii de toxicitate asupra reproducerii dupa administrarea separata sau in asociere a substantelor active au demonstrat efectele fetotoxice ale maleatului de enalapril si hidroclorotiazidei.

Nu s-a demonstrat mutagenitatea asocierii de enalapril si hidroclorotiazida. Intrucat nici enalaprilul, nici hidroclorotiazida, luate separat, nu induc carcinogenitate, acelasi lucru este de asteptat si din partea asocierii lor.