Duloxetine Zentiva 60mg, 28 capsule, Zentiva

Indicatii

• Tratamentul tulburarii depresive majore.
• Tratamentul durerii din neuropatia diabetica periferica. Tratamentul tulburarii de anxietate generalizata.
• Duloxetine Zentiva este indicat la adulti. Pentru informatii suplimentare vezi pct. 5.1.

Dozaj
Doze

Tulburarea depresiva majora

Doza initiala si doza de intretinere recomandata este de 60 mg, administrata o data pe zi, cu sau fara alimente. In studiile clinice, au fost evaluate din punct de vedere al sigurantei doze mai mari de 60 mg o data pe zi, pana la doza maxima de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu exista dovezi clinice care sa sugereze ca pacientii care nu raspund la doza initiala recomandata pot sa beneficieze de cresteri treptate ale dozei.

Raspunsul terapeutic se constata, de obicei, dupa 2-4 saptamani de tratament.

Dupa consolidarea raspunsului antidepresiv, se recomanda continuarea tratamentului timp de cateva luni, pentru a se evita recaderile. La pacientii care au raspuns la tratamentul cu duloxetina si care au antecedente personale de episoade depresive majore repetate, poate fi luat in considerare un tratament de durata mai lunga, cu doze de 60 mg pana la 120 mg pe zi.

Tulburarea de anxietate generalizata

Doza initiala recomandata la pacientii cu tulburare de anxietate generalizata este de 30 mg, administrata o data pe zi, cu sau fara alimente. La pacientii cu un raspuns terapeutic insuficient, doza trebuie crescuta la 60 mg, aceasta fiind doza uzuala de intretinere la cei mai multi pacienti.

La pacientii care prezinta ca si comorbiditate o tulburare depresiva majora, doza initiala si doza de intretinere sunt de 60 mg o data pe zi (va rugam sa cititi si recomandarile de administrare de mai sus).

In studiile clinice, doze de pana la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate si au fost evaluate din punct de vedere al sigurantei. Prin urmare, la pacientii cu un raspuns terapeutic insuficient la doza de 60 mg, poate fi luata in considerare o crestere a dozei pana la 90 mg sau 120 mg. Cresterea dozei trebuie sa se bazeze pe raspunsul clinic si tolerabilitate.

Dupa consolidarea raspunsului terapeutic, se recomanda continuarea tratamentului timp de cateva luni, pentru a se evita recaderile.

Durerea din neuropatia diabetica periferica

Doza initiala si doza de intretinere recomandata este 60 mg, administrata o data pe zi, cu sau fara alimente. In studii clinice, au fost evaluate din punct de vedere al sigurantei doze mai mari de 60 mg o data pe zi, pana la doza maxima de 120 mg pe zi, administrata divizat in prize egale. Concentratia plasmatica a duloxetinei manifesta variabilitate inter-individuala mare (vezi pct. 5.2). In consecinta, unii pacienti cu raspuns insuficient la doza de 60 mg, pot avea beneficii la o doza mai mare.

Raspunsul la tratament trebuie evaluat dupa 2 luni. La pacientii cu un raspuns terapeutic initial inadecvat, este putin probabil sa apara un raspuns suplimentar dupa acest interval de timp.

Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel putin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1). Grupe speciale de pacienti

Varstnici

La pacientii varstnici, nu se recomanda ajustarea dozelor numai pe baza varstei. Cu toate acestea, ca in cazul oricarui medicament, este necesara prudenta atunci cand se trateaza varstnici, in special in cazul administrarii dozei de 120 mg duloxetina pe zi pentru tratarea tulburarii depresive majore sau tulburarii de anxietate generalizata, in cazul carora datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Duloxetine Zentiva nu trebuie utilizat la pacientii cu boli hepatice care determina insuficienta hepatica (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (clearance al creatininei intre 30 ml/min si 80 ml/min), nu este necesara ajustarea dozei. Duloxetine Zentiva nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min; vezi pct. 4.3).

Copii si adolescenti

Duloxetina nu trebuie utilizata pentru tratamentul depresiei majore la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranta si eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8 si 5.1).

Siguranta si eficacitatea duloxetinei in tratamentul tulburarii de anxietate generalizata la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2.

Siguranta si eficacitatea duloxetinei in tratamentul durerii din neuropatia diabetica periferica nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date.

Intreruperea tratamentului

Trebuie evitata intreruperea brusca. La oprirea tratamentului cu Duloxetine Zentiva, doza trebuie scazuta treptat pe parcursul unei perioade de cel putin una pana la doua saptamani, pentru a reduce riscul aparitiei reactiilor de intrerupere (vezi pct. 4.4 si 4.8). Daca dupa o scadere a dozei sau la intreruperea tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua in considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua sa scada doza, dar intr-un ritm mai lent.

Mod de administrare

Administrare orala

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Este contraindicata utilizarea concomitenta a Duloxetine Zentiva cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5).

Boli hepatice care determina insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Duloxetine Zentiva nu trebuie utilizat in asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (adica inhibitori puternici ai CYP1A2), deoarece aceasta asociere duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale duloxetinei (vezi pct. 4.5).

Insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Initierea tratamentului cu Duloxetine Zentiva este contraindicata la pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata, care poate expune pacientii unui risc potential de criza hipertensiva (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Atentionari
Manie si convulsii

Duloxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente personale de manie sau cu diagnostic de tulburare afectiva bipolara si/sau cu antecedente personale de convulsii.

Midriaza

In asociere cu duloxetina, s-a raportat midriaza; in consecinta, trebuie luate masuri de precautie atunci cand se prescrie Duloxetine Zentiva la pacientii cu tensiune intraoculara crescuta sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi inchis.

Tensiune arteriala si frecventa cardiaca

La unii pacienti, duloxetina a fost asociata cu cresterea tensiunii arteriale si hipertensiune arteriala semnificativa clinic. Aceasta poate fi determinata de efectul noradrenergic ale duloxetinei. La administrarea duloxetinei, au fost raportate cazuri de criza hipertensiva, in special la pacientii cu hipertensiune arteriala pre-existenta. Prin urmare, la pacientii cu hipertensiune arteriala si/sau alte boli cardiace, se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale, in special in prima luna de tratament.

Duloxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii ale caror afectiuni pot fi agravate de cresterea frecventei cardiace sau de cresterea tensiunii arteriale. De asemenea, trebuie luate masuri de precautie atunci cand duloxetina este utilizata impreuna cu medicamente care ii pot afecta metabolizarea (vezi pct. 4.5). In cazul pacientilor care prezinta o crestere sustinuta a tensiunii arteriale in timpul tratamentului cu duloxetina, trebuie avuta in vedere fie o scadere a dozei, fie intreruperea treptata a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetina nu trebuie initiat la pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala severa care efectueaza hemodializa (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min), apar concentratii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacientii cu insuficienta renala severa, vezi pct. 4.3. Pentru informatii privind pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata, vezi pct. 4.2.

Sindrom serotoninergic

Similar altor medicamente serotoninergice, sindromul serotoninergic, o afectiune care poate pune in pericol viata, poate aparea in cursul tratamentului cu duloxetina, in special in cazul utilizarii concomitente a altor medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei, inhibitori ai recaptarii serotoninei/noradrenalinei, antidepresive triciclice sau triptani), cu medicamente care afecteaza metabolizarea serotoninei, cum sunt IMAO, cu antipsihotice sau alti antagonisti ai dopaminei sau cu opioide cum ar fi buprenorfina (cu sau fara naloxona), tramadol si petidina care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergica (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificari ale starii mintale (de exemplu agitatie, halucinatii, coma), instabilitate vegetativa (de exemplu tahicardie, tensiune arteriala oscilanta, hipertermie), aberatii neuromusculare (de exemplu hiperreflexie, lipsa de coordonare) si/sau simptome gastro-intestinale (de exemplu greata, varsaturi, diaree).

Daca tratamentul concomitent cu duloxetina si alte medicamente serotoninergice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergica si/sau dopaminergic este necesar din punct de vedere clinic, se recomanda supravegherea atenta a pacientului, in special in timpul initierii tratamentului si cresterii dozei.

Daca este suspectat sindromul serotoninergic, in functie de severitatea simptomelor trebuie luata in considerare scaderea dozei sau intreruperea tratamentului.

Sunatoare

In timpul administrarii concomitente de Duloxetine Zentiva si preparate pe baza de plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum), reactiile adverse pot sa apara mai frecvent.

Suicid

Tulburarea depresiva majora si tulburarea de anxietate generalizata:

Depresia se asociaza cu risc crescut de idei suicidare, auto-vatamare si suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persista pana la instalarea remisiunii semnificative. Deoarece este posibil ca ameliorarea sa nu apara in primele cateva sau mai mult saptamani de tratament, pacientii trebuie supravegheati atent pana la aparitia unei astfel de ameliorari. Experienta clinica generala arata ca riscul de suicid poate sa creasca in stadiile initiale ale recuperarii.

Alte afectiuni psihice pentru care se prescrie duloxetina pot fi, de asemenea, asociate cu un risc crescut al evenimentelor legate de suicid. Suplimentar, aceste afectiuni pot coexista cu tulburarea depresiva majora. Prin urmare, atunci cand sunt tratati pacienti cu alte afectiuni psihice, trebuie respectate aceleasi precautii ca in cazul tratarii pacientilor cu tulburare depresiva majora.

Despre pacientii cu antecedente de evenimente asociate suicidului sau cei care prezinta un grad semnificativ de ideatie suicidara inainte de inceperea tratamentului se cunoaste faptul ca prezinta un risc mai mare de ideatie sau comportament suicidar si trebuie monitorizati atent in timpul tratamentului. O meta-analiza a datelor din studii clinice placebo-controlate, efectuate cu medicamente antidepresive utilizate in afectiuni psihice, a aratat un risc crescut de comportament suicidar la pacientii cu varsta sub 25 ani, in cazul administrarii de antidepresive, comparativ cu administrarea placebo.

In timpul tratamentului cu duloxetina sau la scurt timp dupa intreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideatie suicidara si comportament suicidar (vezi pct. 4.8).

Tratamentul medicamentos trebuie insotit de supravegherea atenta a pacientilor, mai ales a celor cu risc crescut, in special in fazele initiale ale tratamentului si dupa modificarea dozei. Pacientii (si persoanele care ii ingrijesc) trebuie atentionati in legatura cu necesitatea de a urmari orice alterare a starii clinice, aparitia ideatiei sau comportamentului suicidar si a modificarilor neobisnuite ale comportamentului si sa solicite imediat asistenta medicala daca aceste simptome sunt prezente.

Durerea din neuropatia diabetica periferica

Similar altor medicamente cu actiune farmacologica similara (antidepresive), in timpul tratamentului cu duloxetina sau la scurt timp dupa intreruperea tratamentului, au fost raportate cazuri izolate de ideatie suicidara si comportamente suicidare. Cu privire la factorii de risc pentru suicid in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie sa incurajeze pacientii sa raporteze, in orice moment, orice ganduri sau sentimente suparatoare.

Utilizarea la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani

Duloxetina nu trebuie utilizata in tratamentul copiilor si adolescentilor cu varsta sub 18 ani. In studiile clinice, la copiii si adolescentii tratati cu antidepresive s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid si ideatie suicidara) si ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozitional si manie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Daca, pe baza necesitatii clinice, se ia totusi decizia de a initia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru aparitia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). In plus, la copii si adolescenti lipsesc datele de siguranta pe termen lung cu privire la cresterea, maturizarea si dezvoltarea cognitiva si comportamentala (vezi pct. 4.8).

Hemoragie

La administrarea de inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS) si de inhibitori ai recaptarii serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetina, s-a raportat aparitia de tulburari hemoragice, cum sunt echimoze, purpura si hemoragie gastro-intestinala. Duloxetina poate creste riscul hemoragiilor postpartum (vezi pct. 4.6). Se recomanda prudenta la pacientii tratati cu anticoagulante si/sau cu medicamente cunoscute pentru faptul ca afecteaza functia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic (AAS)) si la pacientii cu tendinte de sangerare cunoscute.

Hiponatremie

La administrarea duloxetinei, a fost raportata hiponatremie, incluzand cazuri in care natremia a scazut sub 110 mmol/l. Hiponatremia poate fi provocata de sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la varstnici, in special cand au fost asociate antecedente recente de dezechilibru volemic sau afectiuni care predispun la dezechilibru volemic. Este necesara prudenta la pacientii cu risc crescut de hiponatremie, cum sunt pacientii varstnici, cu ciroza sau deshidratati sau la pacientii tratati cu diuretice.

Intreruperea tratamentului

Atunci cand tratamentul este intrerupt, simptomele de sevraj sunt frecvente, in special daca intreruperea este brusca (vezi pct. 4.8). In studiile clinice, evenimentele adverse observate la intreruperea brusca a tratamentului au aparut la aproximativ 45% din pacientii tratati cu duloxetina si la 23% din cei la care s-a administrat placebo. Riscul aparitiei simptomelor de sevraj, observat in cazul administrarii ISRS si IRSN, poate depinde de mai multi factori, incluzand durata tratamentului, doza administrata si viteza de reducere a dozei. Reactiile raportate cel mai frecvent sunt enumerate la pct. 4.8. In general, aceste simptome sunt usoare pana la moderate; totusi, la unii pacienti acestea pot fi de intensitate severa. Simptomele apar, de obicei, in primele cateva zile de la intreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome si la pacienti care au omis accidental o doza. In general, aceste simptome sunt auto-limitante si se remit, de obicei, in decurs de 2 saptamani, cu toate ca la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). In consecinta, atunci cand se intrerupe tratamentul, se recomanda ca doza de duloxetina sa fie redusa treptat, pe parcursul unei perioade de cel puti n 2 saptamani, in functie de necesitatile pacientului (vezi pct. 4.2).

Varstnici

Datele privind utilizarea duloxetinei in doza de 120 mg la pacientii varstnici cu tulburari depresive majore sau cu tulburare de anxietate generalizata sunt limitate. In consecinta, este necesara prudenta atunci cand se trateaza pacienti varstnici cu doze maxime (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Acatizie/neliniste psihomotorie

Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu aparitia acatiziei, caracterizata printr-o stare de neliniste perceputa subiectiv ca neplacuta sau suparatoare si prin nevoia de miscare insotita frecvent de incapacitatea de a sta linistit asezat sau in picioare. Este cel mai probabil sa apara in primele cateva saptamani de tratament. La pacientii care dezvolta aceste simptome, cresterea dozei poate dauna.

Medicamente care contin duloxetina

Duloxetina este utilizata sub diferite denumiri comerciale, in mai multe indicatii (tratamentul durerii din neuropatia diabetica, tulburarea depresiva majora, tulburarea de anxietate generalizata si incontinenta urinara de efort). Trebuie evitata utilizarea concomitenta a mai multor astfel de medicamente.

Hepatita/cresterea concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice

La administrarea duloxetinei, s-au raportat cazuri de leziuni hepatice, incluzand cresterea severa a concentratiei plasmatice a enzimelor hepatice (mai mare de 10 ori limita superioara a valorilor normale), hepatita si icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe au aparut in primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii tratati cu alte medicamente care determina afectare hepatica.

Disfunctie sexuala

Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptarii serotoninei si noradrenalinei (IRSN) pot cauza simptome de disfunctie sexuala (vezi pct. 4.8). Au existat raportari privind disfunctie sexuala de lunga durata in care simptomele s-au mentinut in pofida intreruperii administrarii ISRS/IRSN.

Zahar

Capsulele gastrorezistente de Duloxetine Zentiva contin zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau insuficienta a zaharazei-izomaltazei nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)

Din cauza riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizata in asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau in decurs de cel putin 14 zile de la intreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de injumatatire plasmatica a duloxetinei, trebuie respectat un interval de cel putin 5 zile de la oprirea administrarii Duloxetine Zentiva inainte de a incepe tratamentul cu un IMAO (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandata utilizarea concomitenta de Duloxetine Zentiva si IMAO selectivi, reversibili, cum este moclobemida (vezi pct. 4.4). Antibioticul linezolid este un IMAO neselectiv, reversibil, si nu trebuie administrat la pacientii tratati cu duloxetina (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP1A2

Deoarece izoenzima CYP1A2 este implicata in metabolizarea duloxetinei, administrarea concomitenta de duloxetina si un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat cresterea concentratiei de duloxetina. Fluvoxamina (100 mg o data/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a scazut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% si a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea, Duloxetine Zentiva nu trebuie administrata in asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 cum este fluvoxamina (vezi pct. 4.3).

Medicatia SNC

Riscul utilizarii duloxetinei in asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu exceptia cazurilor descrise la acest punct. In consecinta, se recomanda prudenta atunci cand duloxetina se administreaza in asociere cu alte medicamente sau substante cu actiune centrala, incluzand alcoolul etilic si medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative).

Medicamente serotoninergice

In cazuri rare, la pacientii care au luat ISRS/IRSN concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomanda prudenta daca duloxetina se utilizeaza concomitent cu medicamente serotoninergice cum sunt ISRS, IRSN, antidepresive triciclice precum clomipramina sau amitriptilina, IMAO precum moclobemida sau linezolidul, sunatoarea (Hypericum perforatum) sau triptani, buprenorfina, tramadol, petidina si triptofan (vezi pct. 4.4).

Efectul duloxetinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP1A2

Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectata semnificativ de asocierea cu duloxetina (60 mg de doua ori pe zi).

Medicamente metabolizate de CYP2D6

Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Cand duloxetina a fost administrata in doza de 60 mg de doua ori pe zi impreuna cu o doza unica de desipramina, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramina a crescut de 3 ori. Administrarea concomitenta a duloxetinei (40 mg de doua ori pe zi) creste cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de doua ori pe zi), dar nu afecteaza farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil si nu se recomanda ajustarea dozei. Se recomanda prudenta daca duloxetina este administrata in asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidona, antidepresive triciclice [ATC] cum sunt nortriptilina, amitriptilina si imipramina) in special daca acestea au index terapeutic ingust (cum sunt flecainida, propafenona si metoprololul).

Anticonceptionale orale si alte medicamente steroidiene

Rezultatele studiilor in vitro demonstreaza ca duloxetina nu induce activitatea catalitica a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interactiunilor medicamentoase.

Anticoagulante si antiagregante plachetare

Este necesara prudenta atunci cand duloxetina este asociata cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare, din cauza unui risc potential crescut de sangerare, care poate fi atribuit interactiunii farmacodinamice. In plus, s-au raportat cresteri ale valorilor INR atunci cand duloxetina a fost administrata la pacienti tratati concomitent cu warfarina. Suplimentar, in cadrul unui studiu de farmacologie clinica, administrarea concomitenta a duloxetinei si warfarinei in conditiile atingerii starii de echilibru, la voluntari sanatosi, nu a determinat modificari semnificative ale valorilor INR fata de valorile initiale sau modificari ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei.

Efectele altor medicamente asupra duloxetinei

Antiacide si antagonisti H2

Administrarea concomitenta a duloxetinei cu antiacide care contin aluminiu si magneziu sau a duloxetinei cu famotidina nu a avut efect semnificativ asupra vitezei sau gradului de absorbtie a duloxetinei dupa administrarea orala a unei doze de 40 mg.

Inductori ai CYP1A2

Analize ale farmacocineticii in cadrul populatiei au aratat ca fumatorii au concentratii plasmatice de duloxetina cu aproape 50% mai mici, comparativ cu nefumatorii.

Sarcina
Fertilitatea

In studiile la animale, duloxetina nu a avut efect asupra fertilitatii masculine, si efectele la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate materna.

Sarcina

Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetina mai mici decat expunerea clinica maxima (vezi pct. 5.3).

Doua studii mari observationale nu au indicat un risc general crescut al malformatiilor congenitale majore (un studiu efectuat in SUA care a inclus 2500 paciente expuse la duloxetina in timpul primului trimestru de sarcina si un al doilea studiu efectuat in UE care a inclus 1500 paciente expuse la duloxetina in primul trimestru de sarcina). Rezultatele analizei privind aparitia malformatiilor congenitale specifice, cum ar fi malformatiile cardiace, au fost neconcludente.

In studiul efectuat in UE, expunerea materna la duloxetina in timpul sarcinii avansate (oricand incepand cu saptamana 20 de sarcina pana la nastere) a fost asociata cu un risc crescut de nastere prematura (mai putin de 2 ori, corespunzand la aproximativ 6 nasteri premature aditionale la 100 de femei tratate cu duloxetina in timpul sarcinii avansate). Majoritatea nasterilor au avut loc intre saptamanile 35 si 36 de sarcina. Asocierea nu a fost observata in studiul efectuat in SUA.

In studiul observational efectuat in SUA datele au furnizat dovezi pentru un risc crescut (mai putin de 2 ori) de hemoragie postpartum dupa expunerea la duloxetina cu mai putin de o luna inainte de nastere.

Date epidemiologice au sugerat ca utilizarea ISRS in cursul sarcinii, in special in ultima parte a acesteia, poate creste riscul de aparitie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou-nascut (HAPPN). Cu toate ca nu exista studii care sa fi investigat asocierea dintre HAPPN si tratamentul cu IRSN, acest risc potential nu poate fi exclus in cazul duloxetinei, avand in vedere mecanismul de actiune inrudit (inhibarea recaptarii serotoninei).

Similar altor medicamente serotoninergice, la nou-nascut pot sa apara simptome de intrerupere dupa utilizarea duloxetinei de catre mama in apropierea nasterii. Simptomele de intrerupere observate la duloxetina pot include hipotonie, tremor, agitatie, dificultati de hranire, detresa respiratorie si convulsii. In majoritatea cazurilor, acestea s-au manifestat fie la nastere, fie in primele zile dupa nastere.

Duloxetina trebuie utilizata in cursul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat. Femeilor trebuie sa li se recomande sa anunte medicul daca raman gravide sau daca intentioneaza sa ramana gravide in cursul tratamentului.

Alaptarea

Conform unui studiu efectuat la 6 paciente in perioada de lactatie, care nu isi alaptau copiii, duloxetina se elimina foarte putin in laptele uman. La sugar, doza zilnica exprimata in mg/kg este de aproximativ 0,14% din doza materna (vezi pct. 5.2). Deoarece siguranta duloxetinei la sugari nu este cunoscuta, nu este recomandata utilizarea duloxetinei in cursul alaptarii.

Condus auto
Nu au fost efectuate studii cu privire la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Utilizarea duloxetinei se poate asocia cu sedare si ameteli. Pacientii trebuie instruiti ca in cazul in care prezinta sedare sau ameteli sa evite activitati potential periculoase, cum sunt conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientii tratati cu duloxetina au fost greata, cefalee, xerostomie, somnolenta si ameteala. Totusi, majoritatea reactiilor adverse frecvente au fost usoare pana la moderate, au aparut de obicei precoce in cursul tratamentului si cele mai multe au avut tendinta sa se remita chiar daca tratamentul a continuat.

Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel

Tabelul 1 reda reactiile adverse observate atat din rapotari spontane, cat si in cadrul studiilor clinice placebo-controlate.

Tabelul 1: Reactii adverse

Estimarea frecventei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000).

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

1 Cazuri de convulsii si cazuri de tinitus au fost raportate si dupa intreruperea tratamentului.

2 Cazurile de hipotensiune arteriala ortostatica si sincopa au fost raportate in special la initierea tratamentului.

3 Vezi pct. 4.4.

4 Cazurile de agresivitate si furie au fost raportate in special la inceputul tratamentului sau dupa intreruperea sa.

5 Cazurile de ideatie suicidara si comportament suicidar au fost raportate in cursul tratamentului cu duloxetina sau curand dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

6 Frecventa estimata a reactiilor adverse raportate in cadrul supravegherii dupa punerea pe piata; nu au fost observate in studiile clinice placebo-controlate.

7 Fara diferenta semnificativa statistic fata de placebo.

8 Caderile au fost mai frecvente la varstnici (≥65 de ani).

9 Frecventa estimata pe baza datelor din toate studiile clinice.

10Frecventa estimata pe baza studiilor clinice controlate cu placebo

11Frecventa estimata a reactiilor adverse raportate in urmarirea dupa punerea pe piata; nu au fost observate in studiile clinice controlate cu placebo.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Intreruperea tratamentului cu duloxetina (in special daca este brusca) duce frecvent la simptome de intrerupere. Reactiile cel mai frecvent raportate sunt ameteli, tulburari senzoriale (inclusiv parestezii sau senzatii asemanatoare socurile electrice, in special la nivelul capului), tulburari ale somnului (inclusiv insomnie si vise intense), fatigabilitate, somnolenta, agitatie sau anxietate, greata si/sau varsaturi, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroza si vertij.

In general, in cazul ISRS si IRSN, aceste evenimente sunt usoare pana la moderate si auto-limitate; totusi, la unii pacientii pot fi severe si/sau prelungite. In consecinta, se recomanda ca, atunci cand tratamentul cu duloxetina nu mai este necesar, sa se treaca la intreruperea treptata, prin descresterea graduala a dozelor (vezi pct. 4.2 si 4.4).

In faza initiala de 12 saptamani a trei studii clinice cu duloxetina la pacienti cu neuropatie diabetica dureroasa, la grupul tratat cu duloxetina s-au observat cresteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei in conditii de repaus alimentar. Valoarea HbA1c a fost stabila atat la pacientii tratati cu duloxetina, cat si la cei la care s-a administrat placebo. In faza de extensie a acestor studii, care a durat pana la 52 saptamani, a existat o crestere a valorii HbA1c atat in grupul cu duloxetina, cat si in cel cu asistenta de rutina, dar cresterea medie a fost cu 0,3% mai mare in grupul tratat cu duloxetina. A existat, de asemenea, o mica crestere a glicemiei in conditii de repaus alimentar si a colesterolului total la pacientii tratati cu duloxetina, in timp ce la grupul cu asistenta de rutina analizele de laborator respective au evidentiat o usoara scadere a valorilor.

Intervalul QT corectat pentru frecventa cardiaca la pacientii tratati cu duloxetina nu a diferit de cel constatat la pacientii la care s-a administrat placebo. Nu s-au observat diferente semnificative clinic ale masuratorilor QT, PR, QRS sau QTcB intre pacientii tratati cu duloxetina si cei la care s-a administrat placebo.

Copii si adolescenti

In cadrul studiilor clinice, au fost tratati cu duloxetina un total de 509 pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora, si 241 de pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7 si 17 ani, cu tulburare anxioasa generalizata. In general, profilul reactiilor adverse al duloxetinei la copii si adolescenti a fost similar cu cel observat la adulti.

Un total de 467 de pacienti copii si adolescenti, initial randomizati pentru administrarea duloxetinei in cadrul studiilor clinice, au prezentat o scadere medie in greutate de 0,1 kg dupa 10 saptamani, comparativ cu o crestere medie in greutate de 0,9 kg la 353 de pacienti la care s-a administrat placebo. Ulterior, pe o perioada de patru pana la sase luni de extensie a studiului, pacientii au tins, in medie, spre recuperare la percentila de greutate de la momentul initial, pe baza datelor populationale comparate in functie de varsta si de sex.

In studii cu durata de pana la 9 luni, la copii si adolescenti tratati cu duloxetina, a fost observata o scadere medie globala de 1% a percentilei inaltimii (scadere de 2% la copii (7-11 ani) si cresterea de 0,3% la adolescenti (12-17 ani)) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetina, singura sau in asociere cu alte medicamente, in doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, mai ales, in supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar si cu duloxetina administrata singura, in doza de aproximativ 1000 mg. Semnele si simptomele supradozajului (duloxetina singura sau asociata cu alte medicamente) au inclus somnolenta, coma, sindrom serotoninergic, convulsii, varsaturi si tahicardie.

Nu se cunoaste un antidot specific al duloxetinei, dar daca apare sindrom serotoninergic, se poate lua in considerare tratament specific (cum sunt administrarea de ciproheptadina si/sau controlul temperaturii). Trebuie asigurata permeabilitatea cailor respiratorii. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a semnelor vitale, impreuna cu masuri simptomatice si suportive corespunzatoare.

Spalatura gastrica poate fi indicata daca se efectueaza la putin timp dupa ingestie sau la pacientii simptomatici. Carbunele activat poate fi util pentru a limita absorbtia. Duloxetina are un volum de distributie mare, fiind putin probabil ca diureza fortata, hemoperfuzia si exsanguinotransfuzia sa fie benefice.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte antidepresive, codul ATC: N06AX21 Mecanism de actiune

Duloxetina este un inhibitor comun al recaptarii serotoninei (5-HT) si noradrenalinei (NA). Inhiba slab recaptarea dopaminei, fara afinitate semnificativa fata de receptorii histaminergici, dopaminergici, colinergici si adrenergici. La animale, duloxetina creste in mod dependent de doza valorile concentratiei extracelulare ale serotoninei si noradrenalinei in diferite arii cerebrale.

Efecte farmacodinamice

In cateva modele preclinice ale durerii neuropate si inflamatorii, duloxetina a normalizat pragurile algice si a atenuat comportamentul algic intr-un model experimental de durere persistenta. Se considera ca actiunea duloxetinei de inhibare a durerii este rezultatul potentarii cailor descendente de inhibare a durerii de la nivelul sistemului nervos central.

Eficacitate si siguranta clinica

Tulburarea depresiva majora

Duloxetina a fost studiata intr-un program clinic care a implicat 3158 pacienti (1285 pacienti-ani de expunere), care au indeplinit criteriile DSM-IV de depresie majora. Eficacitatea duloxetinei in doza recomandata de 60 mg o data pe zi a fost demonstrata in trei din trei studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu doza fixa, efectuate la pacienti adulti cu tulburare depresiva majora, in faza acuta, tratati in ambulator. Global, eficacitatea duloxetinei a fost demonstrata la doze zilnice cuprinse intre 60 si 120 mg, intr-un total de cinci din sapte studii, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu doza fixa, efectuate la adultii cu tulburare depresiva majora, in faza acuta, tratati in ambulator.

Duloxetina a demonstrat superioritate statistica fata de placebo, masurata prin imbunatatirea scorului total (incluzand atat simptomele emotionale, cat si cele somatice ale depresiei) pe scala Hamilton pentru depresie cu 17 elemente (17-item Hamilton Depression Rating Scale HAM-D). Ratele de raspuns si de remisiune au fost, de asemenea, semnificativ statistic mai mari pentru duloxetina, comparativ cu placebo. Numai o mica proportie a pacientilor inclusi in studiile clinice pivot au avut depresie severa (scor initial HAM-D mai mare de 25).

Intr-un studiu pentru prevenirea recaderilor, pacientii in faza acuta care au raspuns la tratamentul deschis, cu durata de 12 saptamani, efectuat cu duloxetina in doza de 60 mg, administrata o data pe zi, au fost randomizati fie pentru a li se administra duloxetina 60 mg o data pe zi, fie placebo, timp de inca 6 luni. Duloxetina in doza de 60 mg o data pe zi a demonstrat superioritate semnificativa statistic in comparatie cu placebo (p=0,004) in ceea ce priveste obiectivul primar, prevenirea recaderii depresive, evaluat prin timpul pana la recadere. Incidenta recaderilor in cursul perioadei de 6 luni de urmarire, dublu-orb, a fost de 17% pentru duloxetina si, respectiv, de 29% pentru placebo.

Pe parcursul perioadei de tratament dublu orb, placebo-controlat, cu durata de 52 de saptamani, pacientii cu tulburare depresiva majora (TDM) recurenta tratati cu duloxetina au inregistrat o perioada de timp semnificativ mai lunga (p mai mic de 0,001) pana la aparitia unui nou episod depresiv, comparativ cu pacientii randomizati pentru administrarea de placebo. Toti pacientii au raspuns anterior la duloxetina in decursul fazei deschise (28 pana la 34 de saptamani) de tratament cu duloxetina in doze de 60 mg pana la 120 mg pe zi. In timpul fazei de tratament dublu-orb, placebo-controlat, cu durata de 52 de saptamani, 14,4% din pacientii tratati cu duloxetina si 33,1% din pacientii carora li s-a administrat placebo au prezentat reaparitia simptomelor depresive (p mai mic de 0,001).

Efectul duloxetinei in doza de 60 mg o data pe zi la pacientii depresivi varstnici (≥ 65 ani) a fost investigat specific intr-un studiu care a evidentiat o diferenta semnificativa statistic in scaderea scorului HAM-D 17 la pacientii tratati cu duloxetina, in comparatie cu placebo. Tolerabilitatea duloxetinei in doza de 60 mg administrata o data pe zi la pacientii varstnici a fost comparabila cu cea constatata la adultii mai tineri. Cu toate acestea, datele obtinute la pacientii varstnici expusi la doza maxima (120 mg pe zi) sunt limitate si, in consecinta, se recomanda prudenta in tratamentul acestei grupe de pacienti.

Tulburarea de anxietate generalizata

Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo in cinci din cinci studii clinice, incluzand patru studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo-controlate, de evaluare in faza acuta si un studiu de prevenire a recaderilor la pacienti adulti cu tulburare de anxietate generalizata.

Duloxetina a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo, asa cum s-a masurat prin imbunatatirea scorului total pe scala Hamilton pentru anxietate (HAM-A) si a scorului global al afectarii functionale pe scala Sheehan de dizabilitate (SDS). Raspunsul si ratele de remisiune au fost, de asemenea, mai mari pentru duloxetina, comparativ cu placebo. Duloxetina a demonstrat rezultate privind eficacitatea comparabile cu venlafaxina, in ceea ce priveste imbunatatirea scorului total pe scala HAM-A.

Intr-un studiu de prevenire a recaderilor, pacientii in faza acuta care au raspuns la tratamentul deschis cu duloxetina, cu durata de 6 luni, au fost randomizati pentru administarea timp de inca 6 luni fie a duloxetinei, fie a placebo. Duloxetina in doza de 60 mg pana la 120 mg o data pe zi a demonstrat superioritate semnificativa statistic fata de placebo (p mai mic de 0,001) asupra prevenirii recaderilor, masurata prin timpul pana la recadere. Incidenta recaderilor in timpul perioadei de urmarire cu durata de 6 luni, cu tratament dublu-orb, a fost de 14% pentru duloxetina si de 42% pentru placebo.

Eficacitatea duloxetinei in doza de 30 mg-120 mg (administrare flexibila), administrata o data pe zi la pacientii varstnici (mai mare de 65 ani) cu tulburare anxioasa generalizata a fost evaluata intr-un studiu care a demonstrat o imbunatatire semnificativa statistic in scorul total HAM-A la pacientii tratati cu duloxetina, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo. Eficacitatea si siguranta duloxetinei in doza de 30 mg-120 mg, administrata o data pe zi la pacientii varstnici cu tulburare anxioasa generalizata au fost similare cu cele observate in studiile efectuate la pacienti adulti mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacientii varstnici expusi la doza maxima (120 mg pe zi) sunt limitate si, prin urmare, se recomanda prudenta atunci cand se utilizeaza aceasta doza la varstnici.

Durerea din neuropatia diabetica periferica

Eficacitatea duloxetinei in tratamentul durerii din neuropatia diabetica a fost stabilita in 2 studii radomizate, cu durata de 12 saptamani, dublu-orb, placebo-controlate, cu doza fixa, efectuate la adulti (22-88 ani) care prezentau durere neuropata diabetica de cel putin 6 luni. Pacientii care indeplineau criteriile de diagnostic pentru tulburarea depresiva majora au fost exclusi din aceste studii. Obiectivul primar a fost media saptamanala a durerii medii pe 24 ore, inregistrata de catre pacienti in jurnal zilnic, pe o scala Likert de 11 puncte.

In ambele studii, duloxetina in doza de 60 mg administrata o data pe zi si de 60 mg administrata de doua ori pe zi a redus semnificativ durerea in comparatie cu placebo. La unii pacienti, efectul s-a manifestat in prima saptamana de tratament. Diferenta ameliorarii medii dintre cele doua brate de tratament activ nu a fost semnificativa. La aproximativ 65% din pacientii tratati cu duloxetina, fata de 40% din pacientii la care s-a administrat placebo, s-a consemnat diminuarea cu cel putin 30% a durerii raportate. Cifrele corespunzatoare pentru diminuarea cu cel putin 50% a durerii au fost 50% si, respectiv, 26%. Ratele raspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate in functie de aparitia somnolentei in cursul tratamentului. La pacientii care nu au prezentat somnolenta, raspunsul clinic s-a manifestat la 47% din cei tratati cu duloxetina si la 27% din cei la care s-a administrat placebo. La pacientii care au prezentat somnolenta, ratele raspunsului clinic au fost de 60% pentru duloxetina si de 30% pentru placebo. Este putin probabil ca pacientii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii in decurs de 60 zile de tratament sa atinga acest nivel prin tratament mai indelungat.

Intr-un studiu deschis, de lunga durata, necontrolat, reducerea durerii la pacientii care au raspuns la tratamentul din faza acuta, cu durata de 8 saptamani, cu duloxetina administrata in doza de 60 mg o data pe zi, a fost mentinuta pentru o perioada de timp suplimentara de 6 luni, conform determinarii prin modificarea parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI).

Copii si adolescenti

Duloxetina nu a fost studiata la pacienti cu varsta sub 7 ani.

Doua studii clinice randomizate, dublu-orb, pe grupuri paralele, au fost efectuate la 800 de pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste doua studii au inclus o faza acuta, cu durata de 10 saptamani, controlata cu placebo si activ (fluoxetina), urmata de o perioada de extensie, cu durata de sase luni, cu administrare controlata cu tratament activ. Nici bratul cu duloxetina (30-120 mg), nici bratul cu control activ (20-40 mg fluoxetina) nu s-au separat statistic de placebo, in ceea ce priveste diferenta dintre valoarea la momentul initial si criteriul final principal de evaluare in ceea ce priveste valoarea scorului total pe scala Children´s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Intreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacientii tratati cu duloxetina, in comparatie cu cei tratati cu fluoxetina, in principal din cauza senzatiilor de greata. In timpul perioadei de 10 saptamani de tratament acut, a fost raportat comportament suicidar (duloxetina 0/333 [0%], fluoxetina 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Pe parcursul perioadei de 36 de saptamani de desfasurare a studiului, 6 din 333 de pacienti initial randomizati pentru administrarea de duloxetina si 3 din 225 de pacienti initial randomizati pentru administrarea de fluoxetina au prezentat comportament suicidar (incidenta ajustata in functie de expunere de 0,039 de evenimente pe pacient-an pentru duloxetina si 0,026 pentru fluoxetina). In plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetina a avut un comportament suicidar in timpul administrarii duloxetinei.

Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat a fost efectuat la 272 de pacienti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani, cu tulburare de anxietate generalizata. Studiul a inclus o faza acuta, cu durata de 10 saptamani, placebo-controlata, urmata de o perioada de extensie de 18 saptamani. In acest studiu a fost utilizat o schema de tratament flexibil, pentru a permite o crestere treptata lenta a dozei, de la 30 mg o data pe zi, la doze mai mari (maxim 120 mg o data pe zi). Tratamentul cu duloxetina a aratat o imbunatatire semnificativa statistic mai mare a simptomelor TAG, determinata prin scorul de severitate PARS pentru TAG (diferenta medie intre duloxetina si placebo de 2,7 puncte [II 95% 1,3 - 4,0]), dupa 10 saptamani de tratament. Mentinerea efectului nu a fost evaluata. In timpul fazei acute de tratament, cu durata de 10 saptamani, nu a existat o diferenta semnificativa statistic intre grupul cu administrare de duloxetina si grupul cu placebo in ceea ce priveste intreruperea tratamentului din cauza rectiilor adverse. Doi pacienti, care au trecut de la administrarea de placebo la administrarea de duloxetina dupa faza acuta, au prezentat comportament suicidar in timp ce luau duloxetina in timpul fazei de extensie. Nu a fost stabilita o concluzie asupra raportului global beneficiu/risc in aceasta grupa de varsta (vezi si pct. 4.2 si 4.8).

Un singur studiu a fost efectuat la copii si adolescenti cu sindrom de fibromialgie primara juvenila (JPFS), in care grupul tratat cu duloxetina nu a fost separat statistic de grupul placebo in ceea ce priveste obiectivul primar de eficacitate. Prin urmare, nu exista dovezi de eficacitate la aceasta populatie de pacienti copii si adolescenti. Studiul randomizat, dublu-orb, controlat placebo, paralel, cu duloxetina, a fost efectuat la 184 de adolescenti cu varsta cuprinsa intre 13 si 18 ani (varsta medie de 15,53 ani) cu JPFS. Studiul a inclus o perioada de 13 saptamani dublu-orb in care pacientii au fost randomizati la duloxetina 30 mg/60 mg sau placebo zilnic. Duloxetina nu a demonstrat eficacitate in reducerea durerii masurata prin masura obiectivului primar al scorului mediu al durerii pe Inventarul Scurt al Durerii la endpoint (BPI): scaderea scorului durerii evaluat initial pe scala BPI, calculata prin metoda celor mai mici patrate (LS), la 13 saptamani, a fost de –0,97 in grupul placebo, comparativ cu - 1,62 in grupul cu 30/60 mg duloxetina (p = 0,052). Rezultatele de siguranta din acest studiu au fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al duloxetinei.

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinta care contine duloxetina la toate subgrupele de copii si adolescenti in tratamentul tulburarii depresive majore, durerii neuropate diabetice si tulburarii de anxietate generalizata.

Vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti.

Proprietati farmacocinetice
Duloxetina se administreaza ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizata in proportie mare de enzimele oxidative (izoenzima CYP1A2 si izoenzima CYP2D6 polimorfa), urmata de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifesta variabilitate interindividuala mare (in general 50-60%), determinata in parte de sex, varsta, fumat si statusul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.

Absorbtie

Duloxetina se absoarbe bine dupa administrarea orala, cu Cmax care apare la 6 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea orala absoluta a duloxetinei este cuprinsa intre 32% si 80% (medie de 50%).

Alimentele prelungesc timpul necesar pentru atingerea concentratiei maxime de la 6 ore la 10 ore si scad secundar gradul de absorbtie (cu aproximativ 11%). Aceste modificari nu au nicio semnificatie clinica.

Distributie

Duloxetina se leaga de proteinele plasmatice umane in proportie de aproximativ 96%. Duloxetina se leaga atat de albumine, cat si de glicoproteina acida alfa-l. Legarea de proteine nu este afectata de insuficienta renala sau hepatica.

Metabolizare

Duloxetina este metabolizata in proportie mare, iar metabolitii se excreta in principal pe cale renala. Ambele izoenzime 2D6 si 1A2 ale citocromului P450 catalizeaza formarea celor doi metaboliti principali, conjugatul glicozilat al 4-hidroxi duloxetinei si conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi duloxetinei. Pe baza studiilor in vitro, metabolitii circulanti ai duloxetinei sunt considerati inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacientii care sunt metabolizatori slabi prin intermediul CYP2D6 nu a fost investigata specific. Date limitate sugereaza ca la acesti pacienti valorile concentratiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al duloxetinei este cuprins intre 8 ore si 17 ore (in medie 12 ore). Dupa o doza administrata intravenos, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins intre 22 l/ora si 46 l/ora (in medie 36 l/ora). Dupa o doza administrata oral, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins intre 33 si 261 l/ora (in medie 101 l/ora).

Grupe speciale de pacienti

Sex

Au fost identificate diferente ale farmacocineticii intre barbati si femei (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii intervalului clearance-ului, diferentele farmacocineticii legate de sex nu justifica recomandarea de a utiliza o doza mai mica la pacientii de sex feminin.

Varsta

Au fost identificate diferente ale farmacocineticii intre femeile mai tinere si cele mai varstnice (≥65 ani) (ASC creste cu aproximativ 25% si timpul de injumatatire este cu aproximativ 25% mai lung la varstnice), cu toate ca magnitudinea acestor modificari nu este suficienta pentru a justifica modificari ale dozei. Ca recomandare generala, este necesara prudenta in tratamentul varstnicilor (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Insuficienta renala

Pacientii cu boala renala in stadiu terminal (BRST), carora li se efectueaza dializa, au avut valori ale Cmax si ASC pentru duloxetina de 2 ori mai mari in comparatie cu subiectii sanatosi. Datele de farmacocinetica ale duloxetinei sunt limitate la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata.

Insuficienta hepatica

Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. In comparatie cu subiectii sanatosi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost de 2,3 ori mai lung, iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacientii cu hepatopatie moderata. Farmacocinetica duloxetinei si a metabolitilor acesteia nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau severa.

Femei care alapteaza

Distributia duloxetinei a fost studiata la 6 femei care alaptau, la cel putin 12 saptamani postpartum. Duloxetina este depistata in laptele matern, iar concentratia la starea de echilibru in laptele matern este de aproximativ o patrime din cea plasmatica. La administrarea a 40 mg de doua ori pe zi, cantitatea de duloxetina in laptele matern este de aproximativ 7 μg/zi. Alaptarea nu a influentat farmacocinetica duloxetinei.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica duloxetinei la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 7-17 ani cu tulburare depresiva majora, dupa administrarea orala de 20 pana la 120 mg o data pe zi, a fost caracterizata utilizand modelul de analiza in cadrul populatiei, pe baza datelor din 3 studii. Concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale duloxetinei, anticipate de model la copii si adolescenti, au fost in mare parte in intervalul de concentratii observate la pacientii adulti.

Date preclinice de siguranta
Intr-o baterie standard de teste, duloxetina nu a fost genotoxica si nu a fost carcinogena la sobolan. In studiul de carcinogenitate la sobolan, s-au constatat celule polinucleate in ficat, in absenta altor modificari histopatologice. Mecanismul subiacent si relevanta clinica nu sunt cunoscute. Femelele de soarece tratate cu duloxetina timp de 2 ani au avut o incidenta crescuta a adenoamelor si carcinoamelor hepatocelulare numai la doza mare (144 mg/kg si zi), dar s-a considerat ca aceasta este secundara inductiei enzimelor microzomale hepatice. Relevanta la om a acestor date obtinute la soarece nu este cunoscuta. Femelele de sobolan carora li s-a administrat duloxetina (45 mg/kg si zi) inaintea si in cursul imperecherii si a perioadei initiale a gestatiei au prezentat reduceri ale consumului de alimente si greutatii materne, tulburari ale ciclului estral, indici redusi ai nasterilor de pui vii si ai supravietuirii puilor si intarzierea cresterii puilor, pentru valori ale expunerii sistemice estimate a fi cel mult expunerea clinica maxima (ASC). Intr-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o incidenta mai mare a malformatiilor cardiovasculare si ale scheletului la valori ale expunerii sistemice sub expunerea clinica maxima (ASC). Nu a fost observata aparitia de malformatii in cadrul unui alt studiu care a evaluat o doza mai mare a unei alte sari de duloxetina. In studii ale toxicitatii prenatale/postnatale la sobolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la pui, la expuneri sub expunerea clinica maxima (ASC).

Studiile efectuate la sobolanii tineri au evidentiat efecte tranzitorii asupra comportamentului neurologic, precum si scadere semnificativa a greutatii corporale si a consumului de alimente, inducere a enzimelor hepatice si vacuolizare hepatocelulara la doze de 45 mg/kg si zi. Profilul de toxicitate generala al duloxetinei la sobolanii tineri a fost similar cu cel de la sobolanii adulti. Doza la care nu se manifesta reactii adverse a fost determinata a fi de 20 mg/kg si zi.