Ampiplus pulbere pentru solutie injectabila sau perfuzabila 100mg/500mg, 50 flacoane, Antibiotice

Indicatii
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila este indicata in infectiile produse de microorganismele sensibile la aceasta asociere (vezi pct. 5.1).

Indicatiile uzuale sunt:

• infectii ale cailor respiratorii superioare si inferioare; pneumonii bacteriene;
• infectii in sfera ORL: sinuzita, otita medie, epiglotita;
• infectii ale tractului urinar si pielonefrita;
• infectii intraabdominale, inclusiv peritonita; colecistita, apendicita, diverticulite;
• endometrita si celulita pelvina;
• septicemie bacteriana;
• infectii cutanate si ale tesuturilor moi;
• infectii osteo-articulare;
• infectii gonococice.

Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila poate fi administrata preoperator, pentru a scadea frecventa infectiilor postoperatorii la nivelul plagii, la pacientii cu interventii chirurgicale abdominale sau pelvine (caz in care exista risc de infectie peritoneala).

De asemenea, la sfarsitul nasterii naturale sau prin cezariana se poate folosi profilactic pentru a scadea riscul infectiilor postpartum.

Dozaj
Adulti

Tratament curativ:
Doza uzuala este de1,5-12 g Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila pe zi, divizate in 3-4 prize (la 8 sau la 6 ore). Doza maxima zilnica este de 4 g sulbactama. In infectiile mai putin severe, produsul se poate administra in doua prize (la 12 ore). In functie de severitatea infectiei, se recomanda urmatoarele doze:

In tratamentul gonoreei necomplicate, produsul se administreaza in doza unica de 1,5-3 g Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila. Concomitent, se va administra oral probenecid 1 g pentru a prelungi actiunea medicamentului.

Tratament profilactic:
Pentru profilaxia infectiilor chirurgicale, se administreaza 1,5-3 g Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila in timpul inducerii anesteziei, ceea ce acorda un timp suficient pentru obtinerea unei concentratii plasmatice si tisulare active in timpul interventiei. Doza se poate repeta la 6-8 ore; administrarea se opreste in mod uzual dupa 24 de ore de la interventie, cu exceptia cazurilor in care Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila este indicata ca tratament.

Copii, sugari si nou-nascuti

In majoritatea infectiilor la copii, sugari si nou-nascuti doza recomandata de Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila este de 150 mg/kg si zi (corespunzator unei doze de 50 mg/kg si zi sulbactama si 100 mg/kg si zi ampicilina), administrata fractionat la intervale de 6 sau 8 ore (conform protocolului de la ampicilina).
La nou-nascutii in prima saptamana de viata (indeosebi la prematuri) se recomanda administrarea Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila 75 mg/kg si zi (corespunzator unei doze de 25 mg/kg si zi sulbactama si de 50 mg/kg si zi ampicilina – maxim 3 grame de ampicilina), la intervale de 12 ore.

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min), cinetica eliminarii sulbactamei si ampicilinei este afectata similar, de aceea, raportul concentratiilor lor plasmatice ramane constant. La acesti pacienti se vor mari intervalele dintre administrari, conform protocolului de administrare a ampicilinei (vezi tabelul de mai jos). La pacientii dializati se administreaza o doza suplimentara dupa sedinta de dializa.

Tratamentul cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila se continua, de obicei, 48 de ore dupa disparitia febrei si a celorlalte semne de infectie. Obisnuit, tratamentul dureaza 5-14 zile, dar poate fi prelungit sau se poate administra aditional ampicilina in infectiile severe.

Mod de administrare
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila se administreaza injectabil, intravenos sau intramuscular, utilizand ca solvent apa pentru preparate injectabile sau orice alta solutie compatibila (vezi pct. 6.6).
Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la sulbactama si/sau ampicilina.

Hipersensibilitate la antibiotice beta-lactamice (precum peniciline, cefalosporine).

Atentionari
La pacientii tratati cu peniciline (inclusiv ampicilina) s-au semnalat reactii de hipersensibilitate severe si, uneori, letale (reactii anafilactice). Aceste reactii apar mai frecvent la persoanele cu antecedente de reactii de hipersensibilitate la penicilina si/sau la alergeni multipli. S-au raportat, de asemenea, cazuri de pacienti cu hipersensibilitate la penicilina in antecedente, care au prezentat reactii severe la tratamentul cu cefalosporine. Inainte de a incepe tratamentul cu o penicilina, se va face anamneza atenta in ceea ce priveste reactiile anterioare de hipersensibilitate la peniciline, cefalosporine sau alti alergeni. In cazul aparitiei unei reactii alergice se va intrerupe imediat administrarea medicamentului si se va institui tratamentul adecvat.

Reactiile anafilactice grave (soc anafilactic) necesita tratament de urgenta cu adrenalina. Se vor administra, de asemenea, oxigen, glucocorticoizi intravenos, se vor monitoriza circulatia si respiratia, la nevoie va fi asistata respiratia.

Pentru toate antibioticele, este foarte important sa se urmareasca aparitia rezistentei la tratament precum si a infectiilor fungice sau cu microorganisme conditionat patogene. In cazul aparitiei suprainfectiilor, administrarea medicamentului va fi intrerupta si/sau se va institui tratamentul adecvat.

In cazul tratamentului prelungit cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila, este necesara monitorizarea functiilor renala, hepatica si hematopoietica, indeosebi la prematuri, nou-nascuti, sugari si copii.

In timpul tratamentului cu Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila poate sa apara colita pseudomembranoasa (de la forme usoare pana la foarte grave, care pun viata in pericol), datorita dismicrobismului intestinal, cu dezvoltarea excesiva a Clostridium difficile. Toxina produsa de acest microorganism este cauza principala a colitei pseudomembranoase. Cazurile usoare raspund, in general, la intreruperea administrarii - ca unica masura terapeutica. In formele moderate-severe sunt necesare reechilibrarea hidroelectrolitica, suplimentarea aportului proteic si administrarea unui chimioterapic antibacterian eficace in infectiile cu Clostridium difficile (de exemplu vancomicina).

Nu se recomanda administrarea de ampicilina la pacientii cu mononucleoza infectioasa sau la cei cu leucemie limfoida, deoarece s-a observat asocierea dintre aparitia eruptilor cutanate si aceste conditii dupa administrarea de ampicilina.

In caz de insuficienta renala se va adapta doza in functie de clearance-ul creatininei sau creatininemiei (vezi pct. 4.2).

In tratamentul pacientilor cu dieta hiposodata, trebuie avut in vedere faptul ca produsul contine aproximativ 115 mg sodiu (5 mmoli).

Interactiuni
Alopurinol: administrarea concomitenta de alopurinol si ampicilina creste substantial incidenta eruptiilor cutanate tranzitorii, comparativ cu pacientii tratati doar cu ampicilina.

Anticoagulante: penicilinele pot induce alterari ale agregarii plachetare si testelor de coagulare. Aceste efecte pot fi aditive in cazul administrarii concomitente de anticoagulante.

Bacteriostatice (cloramfenicol, eritromicina, sulfonamide si tetracicline): antibioticele bacteriostatice pot interfera cu efectul bactericid al penicilinelor, de aceea, se recomanda evitarea administrarii concomitente.

Contraceptive orale cu estrogeni: au fost raportate cazuri de diminuare a eficacitatii contraceptivelor orale la femeile tratate cu ampicilina, avand ca rezultat instalarea sarcinii neplanificate. Desi aceasta asociere este mica, pacientele trebuie sfatuite sa utilizeze alte mijloace contraceptive sau masuri suplimentare de contraceptie in timpul tratamentului cu ampicilina.

Metotrexat: administrarea concomitenta a acestuia cu peniciline a dus la diminuarea clearance-ului metotrexatului si la cresterea consecutiva a toxicitatii metotrexatului. Pacientii trebuie monitorizati cu atentie.

Probenecid: administrat concomitent, probenecidul diminua secretia tubulara renala de ampicilina si sulbactama; acest fapt duce la concentratii plasmatice crescute si prelungite, cresterea timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare si cresterea riscului de intoxicatie.

Clorochine: absorbtia ampicilinei este redusa in cazul administrarii concomitente cu clorochine.

Interactiuni de laborator: in cazul folosirii de teste urinare cu reactiv Benedict sau Fehling au fost raportate glicozurii fals-pozitive.

Dupa administrarea ampicilinei la gravide s-au semnalat scaderi tranzitorii ale concentratiilor plasmatice ale estriolului conjugat total, estriolglucuronidei, estronei conjugate si estradiolului. S-au observat reactii fals pozitive ale testului Coombs.

Sarcina
Sarcina

Studiile privind efectele asupra functiei de reproducere efectuate la animale nu au evidentiat afectarea fertilitatii sau efecte teratogene in cazul administrarii asocierii sulbactama/ampicilina. Sulbactama traverseaza bariera placentara. Siguranta utilizarii medicamentului in timpul sarcinii nu a fost stabilita. De aceea, administrarea Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila la gravide se va face numai dupa evaluarea raportului risc potential fetal/beneficiu matern.

Alaptarea

Nu se recomanda administrarea de Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila la femeile care alapteaza. Concentratii mici de ampicilina si sulbactama sunt excretate in laptele matern.

Trebuie avut in vedere acest lucru in cazul nou-nascutilor care pot fi expusi, deoarece functia renala nu este suficient de bine dezvoltata la acestia.

Condus auto
Ampiplus 1000 mg/500 mg pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila nu influenteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Ca si in cazul altor antibiotice administrate parenteral, principala reactie adversa semnalata este durerea la locul injectarii, mai ales in cazul administrarii intramusculare. La un numar mic de pacienti a fost constatata flebita sau o reactie locala in cazul administrarii intravenoase. Nu este disponibila o clasificare a reactiilor adverse in functie de frecventa. Acestea au fost clasificate astfel:

• Tulburari hematologice: au fost raportate rar anemie, eozinofilie, anemie hemolitica, leucopenie, trombocitopenie tranzitorie, prelungirea timpului de sangerare si a timpului de protrombina. Aceste reactii sunt reversibile la intreruperea tratamentului. La copii s-au raportat cazuri de limfocitoza atipica.
• Tulburari ale sistemului imunitar: urticarie, prurit, eozinofilie, dispnee, febra, angioedem, exceptional soc anafilactic.
• Tulburari ale sistemului nervos: rar au fost raportate convulsii.
• Tulburari gastro-intestinale: anorexie, greata, varsaturi, diaree, distensie abdominala si dureri abdominale, enterocolita, ocazional colita pseudomembranoasa sau colita hemoragica, candidoza, flatulenta, dispepsie, gastrita, stomatita.
• Tulburari hepato-biliare: cresteri moderate si tranzitorii ale transaminazelor hepatice; foarte rar au fost raportate hepatita si icter colestatic.
• Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate, purpura. Reactiile adverse cutanate au fost raportate mai frecvent la pacientii cu mononucleoza infectioasa sau leucemie limfoida acuta sau cronica. Rar s-au raportat eruptii cutanate precum sindrom Steven Johnson, eritem polimorf si necroliza epidermica toxica.
• Tulburari renale si ale cailor urinare: nefrita interstitiala.
• Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: oboseala, cefalee, ameteli, dureri in piept, durere la locul de injectare, edeme, epistaxis si sangerari ale mucoaselor.
• Investigatii diagnostice: cresterea fosfatazei alcaline, scaderea albuminelor serice si al nivelului seric al proteinelor totale. S-a observat aparitia cilindrilor hialini si a hematiilor in urina, precum si cresterea creatininei si a ureei.

Supradozaj
In caz de supradozaj cu beta-lactamine pot sa apara reactii adverse gastro-intestinale precum greasa, varsaturi si diaree; se recomanda tratament simptomatic. De asemenea pot aparea si reactii neurologice, precum convulsii. Atat ampicilina cat si sulbactama pot fi eliminate din circulatie prin hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: combinatie de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamaze, codul ATC: J01CR01.

Sulbactama este un derivat penicilinic putin eficace ca antibacterian (cu exceptia Neisseria sp.), dar inhibitor puternic al majoritatii penicilinazelor, protejand astfel ampicilina.

Sulbactama nu scade activitatea ampicilinei impotriva tulpinilor sensibile la acest antibiotic.

Ampicilina este o aminopenicilina obtinuta prin semisinteza. Are un spectru antibacterian largit, dar este inactiva fata de stafilococii secretori de penicilinaza.

Componenta bactericida a asocierii este ampicilina care, ca si benzilpenicilina, actioneaza impotriva germenilor sensibili, aflati in stadiul de multiplicare, prin inhibarea biosintezei mucopeptidelor peretelui celular.

Ampiplus are un spectru largit de actiune antibacteriana care cuprinde: bacterii gram-pozitiv si gram-negativ.

Specii sensibile:

-Aerobi gram-pozitiv: Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, stafilococi meticilino-sensibili, streptococi, Streptococcus pneumoniae (30-70%).

-Aerobi gram-negativ: Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, Citrobacter koseri, Eikenella, Escherichia coli (20-40%), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella (0-30%), Neisseria gonorrhoeae (0-40%), Shigella (0-30%), Streptobacillus moniliformis, Vibrio cholerae.

-Anaerobi: Actinomyces, Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, Prevotella, Propionibacterium acnes.

-Altele:Bartonella, Borrelia, Leptospira, Treponema.

Specii moderat sensibile (cu sensibilitate intermediara in vitro):

-Aerobi gram-pozitiv: Enterococcus faecium. Specii rezistente:

-Aerobi gram-pozitiv: Staphylococcus meticilino-rezistent.

-Aerobi gram-negativ: Acinetobacter, Alcaligenes, Campylobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter, Klebsiella, Legionella, Morganella morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Providencia, Pseudomonas sp., Serratia, Yersinia enterocolitica.

-Altele: Chlamidia, Coxiella, Mycobacterium, Mycoplasma, Rickettsia.

Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica ampicilinei si sulbactamei este similara la copii si la adulti.

Atat ampicilina, cat si sulbactama au demonstrat caracteristici farmacocinetice foarte asemanatoare: concentratiile maxime dupa injectare, volumul de distributie, clearance, timp de injumatatire a eliminarii si biodisponibilitate.

Absorbtie/Distributie:

In urma administrarii intramusculare, biodisponibilitatea absoluta a sulbactamei este totala, comparabila cu cea a ampicilinei. Biodisponibiltatea absoluta a fiecarui constituent este de aproape 100%, fie ca produsii sunt administrati separat sau in asociere.

Volumul de distributie este identic, atat pentru sulbactama, cat si pentru ampicilina (23 litri). Sulbactama se fixeaza de proteinele plasmatice in proportie de 38%, iar ampicilina 28%. Dupa administrarea intravenoasa a 0,5 mg de sulbactama se obtine o concentratie serica maxima de 30 mg/l, iar dupa administrarea a 1g de ampicilina, nivelul seric maxim este de 58 mg/l. Dupa administrarea intramusculara a 0,5 g de sulbactama, se obtine un nivel seric maxim de 0,5 g, iar dupa 1g ampicinina, de 18 mg/l.

Sulbactama si ampicilina difuzeaza rapid in tesutul subcutanat si in lichidul peritoneal. Penetrarea la nivelul LCR este slaba, cu exceptia situatiei cand meningele este inflamat (20% din concentratia plasmatica a sulbactamei si 25-35% din concentratia plasmatica a ampicilinei).

Atat sulbactama, cat si ampicilina traverseaza bariera placentara.

Metabolizare:

Aproximativ 15-20% din cele doua componente sunt metabolizate.

Eliminare:

Componentele ca atare si metabolitii acestora sunt excretati prin urina (75-85% din doza pentru sulbactama, 80-85% pentru ampicilina. O mica parte din doza se excreta in laptele matern.

Timpul de injumatatire a eliminarii pentru ambii constituenti este de aproximativ 1 ora. O crestere a acestuia se observa in caz de insuficienta renala (de la o ora la 20 de ore, in timp ce clearance-ul creatininei scade de la 40 la 5 ml pe minut). Timpul de injumatatire a eliminarii este crescut si la nou-nascut, fiind in legatura cu functia renala redusa: T1/2 sulbactama: aproximativ 8 ore (intre 3-21 ore); T1/2 ampicilina: aproximativ 9 ore (intre 2-21 ore).

Date preclinice de siguranta
Toxicitate dupa doze repetate

Ampicilina a fost administrata oral la caini si pisici, in doze de 11-22 mg/kg de 2-3 ori pe zi. Reactiile adverse au fost raportate la 5 din 266 caini si la 2 din 160 pisici; 83% din animalele tratate au avut un raspuns terapeutic de la bun la excelent. Doze mai mari de 50 mg/kg administrate intramuscular au fost bine tolerate de caini.

Pentru sulbactama, studiile demonstreaza ca administrarea intraperitoneala de 45500mg/kg/26 zile la sobolani determina modificarea greutatii ficatului, iar administrarea intravenoasa de 18gm/kg/30 zile la sobolani determina modificarea greutatii si structurii ficatului, modificari gastro-intestinale.

Genotoxicitate

Mecanismul de baza al inactivarii beta-lactamazelor se bazeaza pe invingerea rezistentei agentilor patogeni la antibioticele beta-lactamice.

S-a utilizat mutageneza PCR a genelor TEM-1 din beta-lactamaze si secventierea lor in 20 mutanti care s-au dezvoltat in prezenta ampicilinei si a unui inhibitor de beta-lactamaze. 11 gene mutante diferite contineau de la 1 la 10 mutatii. Fiecare avea de la 1 la 4 rearanjari ale resturilor de Met69, Ser130, Arg244 si Asn276, aceste substitusii fiind responsabile de rezistenta. Niciuna din enzimele mutante cu multiple substitutii de aminoacizi nu a dovedit un nivel crescut de rezistenta la ampicilina singura sau cu inhibitori ai beta- lactamazelor.

Din cele 4 enzime cu o singura mutatie (Ser130Gly, Arg244Cys, Arg244Ser sau Asn276Asp) beta-lactamaza cu mutatia Asn276Asp a determinat o rezistenta crescuta la ampicilina si cel mai mare nivel al rezistentei la ampicilina in prezenta inhibitorilor beta-lactamazelor.

Prin mutageneza PCR nu s-au gasit noi gene mutante TEM care sa confere un nivel mai mare al rezistentei la ampicilina plus inhibitori de beta-lactamaze decat cel produs de enzima cu o singura mutatie, deja cunoscuta. Datele din literatura de specialitate demonstreaza faptul ca ampicilina nu induce aberatii cromozomiale in fibroblastii umani dupa 50 ore de la tratamentul ce determina concentratii de 4000 µg/ml.

Ampicilina nu a determinat mutatii in locusul tk al celulelor limfatice la soareci in prezenta sau absenta unui sistem metabolic exogen la concentratii de pana la 5000 µg/ml.

Nu s-a observat cresterea frecventei modificarilor cromatidelor in celulele CHO ale hamsterilor de China la concentratii de 1500 µg/ml in prezenta sau in absenta unui sistem metabolic exogen.

De asemenea, una sau doua doze orale de ampicilina, de 5 mg/kg, nu au determinat aparitia micronucleilor la sobolani.

Conditiile generale de producere a rezistentei la antibioticele beta-lactamice a fost cercetata prin PCR mutageneza la 160 tulpini de Escherichia coli si Salmonella, ampicilino-rezistente, recoltate de la animale sanatoase sau cu boli digestive din Danemarca. Secventierea a dezvaluit 3 variante diferite de gene bla (TEM-1), din care gena bla TEM-1b a fost cel mai frecvent detectata (la 80 tulpini de E.coli si 47 de Salmonella), urmata de gena bla TEM-1a (la 8 tulpini de E.coli si 1 de Salmonella) si gena bla TEM-1c (la 7 tulpini de E.coli).

Doar la cateva tulpini izolate s-au gasit gene OXA, TEM-30 sau PSE.

Mutatiile in AMPc promotor au condus la cresterea producerii de AMPc, demonstrata la 11 tulpini de E.coli rezistente la cefoxitin. 9 din aceste izolate nu contineau nici o gena bla (TEM).

Au fost detectate 2 noi variante de gena bla (TEM-127 si TEM-128). In TEM-127, la aminoacidul 158, a fost substituit His cu Asn, in timp ce in TEM-128, la aminoacidul 157 a fost substituit Asp cu Glu.

In concordanta cu determinarile concentratiilor minime inhibitorii, aceste noi enzime nu au activitate impotriva antibioticelor beta-lactamice cu spectru larg.

Studiile in vitro cu ampicilina demonstreaza ca doze de 28 µg/ml induc aberatii cromozomiale in limfocitele periferice umane, dar concentratii de pana la 10 µg/ml nu determina acelasi efect.

In cadrul studiilor efectuate pentru Escherichia coli si Salmonella typhimurium, ampicilina nu a determinat efecte mutagene in prezenta sau absenta unui sistem metabolic exogen.

Carcinogenicitate

Administrarea de ampicilina in doze de 100-500 mg/kg/zi, 12 saptamani la sobolani nu a determinat anormalitati biochimice, hemetologice sau histologice.

Toxicitate asupra dezvoltarii si asupra procesului de reproducere

Datele din literatura de specialitate dovedesc faptul ca ampicilina si sulbactama nu influenteaza fertilitatea si dezvoltarea embrionica precoce.

Studiile pe soareci, sobolani si iepuri carora li s-a administrat de 10 ori doza maxima umana demonstreaza ca ampicilina cu sulbactama nu influenteaza fertilitatea si dezvoltarea fetusilor.

Studiile efectuate pe femele de porci de guinea gestante arata ca administrarea intravenoasa scade tonusul uterin, frecventa, intensitatea si durata contractiilor.

Administrarea intravenoasa a 13500mg/kg la femele de sobolani in zilele 17-22 dupa conceptie sau la 21 zile dupa nastere nu au influentat dezvoltarea fetusilor sau a nou-nacutilor.