Zyprexa 10mg, 28 comprimate filmate, Eli Lilly

Indicatii
Adulti

ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila este indicata pentru controlul rapid al agitatiei si tulburarilor de comportament la pacienti cu schizofrenie sau episod maniacal, atunci cand terapia orala nu este adecvata. Imediat ce este indicat din punct de vedere clinic, tratamentul cu ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila trebuie intrerupt si trebuie initiata utilizarea olanzapinei cu administrare orala.

Dozaj
Adulti

Pentru uz intramuscular. A nu se administra intravenos sau subcutanat. ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila este destinata numai utilizarii pe durata scurta de timp, pana la maxim trei zile consecutive.

Doza zilnica maxima de olanzapina (incluzand toate formele de farmaceutice de olanzapina) este de 20 mg.

Doza initiala recomandata pentru olanzapina administrata injectabil este de 10 mg, administrata ca injectie intramusculara unica. Pe baza evaluarii starii clinice individuale si a medicatiei deja administrate fie pentru tratamentul de mentinere fie pentru tratamentul acut, se poate administra o doza mai mica (5 mg sau 7,5 mg) (vezi pct. 4.4). Pe baza starii clinice individuale, la 2 ore dupa prima injectie se poate administra o a doua injectie cu 5-10 mg olanzapina.Doza zilnica maxima de 20 mg olanzapina (incluzand toate formele farmaceutice) nu trebuie depasita si nu trebuie administrate mai mult de trei injectii cu olanzapina intr-un interval de 24 ore.

ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila trebuie reconstituita conform recomandarilor de la pct. 6.6.

Pentru mai multe informatii despre continuarea tratamentului cu olanzapina administrata oral (5 pana la 20 mg pe zi), vezi informatiile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ZYPREXA comprimate filmate sau ZYPREXA VELOTAB comprimate orodispersabile.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Doza initiala recomandata la pacientii varstnici (mai mult de 60 ani) este de 2,5 - 5 mg. In functie de starea clinica a pacientului (vezi pct. 4.4), se poate administra o a doua injectie cu 2,5 - 5 mg olanzapina la 2 ore dupa prima injectie. Nu trebuie administrate mai mult de 3 injectii intr-un interval de 24 ore si nu trebuie depasita doza zilnica maxima de 20 mg olanzapina (incluzand toate formele farmaceutice).

Insuficienta renala si/sau hepatica

La acesti pacienti trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica (5 mg). In caz de insuficienta hepatica moderata (ciroza, clasa Child-Pugh A sau B), doza initiala trebuie sa fie de 5 mg si poate fi crescuta numai cu prudenta.

Fumatori

Nu este necesar ca doza initiala si intervalul dintre doze sa fie modificate de rutina la nefumatori in comparatie cu fumatorii. Metabolizarea olanzapinei poate fi indusa de fumat. Se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, poate fi luata in considerare o crestere a dozei de olanzapina (vezi pct. 4.5).

In cazul in care este prezent mai mult de un singur factor care ar putea determina metabolizarea mai lenta a medicamentului (sex feminin, varsta inaintata, nefumator), trebuie luata in considerare posibilitatea unei doze initiale mai mici. Atunci cand sunt indicate injectii suplimentare este necesara la prudenta la acesti pacienti.

(Vezi pct. 4.5 si pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Nu exista informatii privind administrarea la copii. Nu se recomanda utilizarea ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila la copii si adolescenti din cauza absentei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti. Pacientii cu risc cunoscut de glaucom cu unghi inchis.

Atentionari
Eficacitatea olanzapinei administrate i.m. la pacientii cu agitatie si tulburari de comportament legate de alte afectiuni decat schizofrenia sau episodul maniacal nu a fost stabilita.

Afectiuni medicale instabile

Olanzapina administrata i.m. nu trebuie utilizata la pacientii cu afectiuni medicale instabile, cum ar fi infarctul miocardic acut, angina pectorala instabila, hipotensiunea arteriala severa si/sau bradicardia, sindromul sinusului bolnav sau dupa interventii chirurgicale pe cord. Daca nu pot fi determinate antecedentele medicale ale pacientului privind aceste afectiuni medicale instabile, trebuie luate in considerare riscurile si beneficiile olanzapinei administrate i.m. in comparatie cu alte tratamente alternative.

Utilizarea concomitenta a benzodiazepinelor si a altor medicamente

Este necesara prudenta in special la pacientii tratati cu alte medicamente care au proprietati hemodinamice similare cu cele ale olanzapinei administrate intramuscular incluzand alte antipsihotice (orale si/sau intramusculare) si benzodiazepine (vezi si pct. 4.5). Foarte rar (mai putin de 0,01%) s-a raportat asocierea in timp dintre tratamentul cu olanzapina administrata i.m. si cazurile de hipotensiune

arteriala, bradicardie, deprimare respiratorie si deces, in special la pacientii tratati cu benzodiazepine si/sau alte antipsihotice (vezi pct. 4.8).

Nu se recomanda administrarea intramusculara a olanzapinei concomitent cu benzodiazepine parenteral (vezi pct. 4.5 si 6.2). Daca se considera ca este necesara administrarea parenterala de benzodiazepine, aceasta nu se va face decat la cel putin o ora dupa administrarea i.m. a olanzapinei. Daca la pacient s-a administrat parenteral o benzodiazepina, administrarea olanzapinei i.m. trebuie luata in considerare numai dupa o evaluare atenta a starii clinice iar pacientul trebuie monitorizat atent pentru sedare excesiva si depresie cardiorespiratorie.

Hipotensiune

Este foarte important ca pacientii la care se administreaza intramuscular olanzapina sa fie supravegheati atent privind hipotensiunea arteriala, incluzand hipotensiunea posturala, bradiaritmia si/sau hipoventilatia, in special in primele 4 ore dupa injectare precum si ulterior, daca exista indicatii clinice. Trebuie monitorizate tensiunea arteriala, pulsul, frecventa respiratorie si starea de constienta si, daca este necesar, se instituie tratament corespunzator. Pacientii trebuie sa ramana in decubit dorsal daca se simt ametiti sau somnolenti dupa injectare, pana cand examenul clinic indica faptul ca nu prezinta hipotensiune arteriala, inclusiv hipotensiune posturala, bradiaritmie si/sau hipoventilatie.

Siguranta si eficacitatea olanzapinei administrate i.m. nu s-a evaluat la pacientii cu supradozaj cu alcool etilic sau medicamente (care au fost prescrise sau administrate ilegal) (vezi pct. 4.5).

Psihoza asociata dementei si/sau alte tulburari de comportament

Olanzapina nu este recomandata la pacienti cu psihoze asociate dementei si/sau tulburari de comportament din cauza cresterii mortalitatii si a riscului de accident cerebrovascular. In studii clinice controlate cu placebo (cu o durata de 6-12 saptamani) la pacienti varstnici (varsta medie 78 ani) cu psihoze si/sau tulburari de comportament asociate dementei, s-a inregistrat o crestere de 2 ori a incidentei deceselor la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (3,5%, respectiv 1,5%). Incidenta crescuta a deceselor nu a fost asociata cu doza de olanzapina administrata (doza medie zilnica 4,4 mg) sau cu durata tratamentului. Factorii de risc care pot predispune aceasta grupa de pacienti la cresterea mortalitatii includ varsta mai mult de 65 ani, disfagia, sedarea, malnutritia si deshidratarea, afectiunile pulmonare (de exemplu pneumonia de aspiratie sau cu alta etiologie) sau utilizarea concomitenta a benzodiazepinelor. Cu toate acestea, independent de factorii de risc enumerati, incidenta deceselor a fost mai mare in randul pacientilor tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.

In aceleasi studii s-au raportat evenimente adverse cerebrovasculare (EACV, de exemplu accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor) inclusiv decese. S-a inregistrat o crestere de 3 ori a EACV la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo (1,3%, respectiv 0,4%). Toti pacientii tratati cu olanzapina sau la care s-a administrat placebo si care au prezentat evenimente adverse cerebrovasculare aveau factori de risc pre-existenti. Varsta mai mult de 75 ani si dementa de tip vascular/mixta au fost identificati ca factori de risc asociati tratamentului cu olanzapina pentru aparitia EACV. In aceste studii clinice nu s-a stabilit eficacitatea olanzapinei.

Boala Parkinson

Nu se recomanda utilizarea olanzapinei in tratamentul psihozei asociate cu agonistii dopaminergici la pacientii cu boala Parkinson. In studiile clinice, s-a raportat foarte frecvent si mai frecvent decat cu placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor (vezi si 4.8 Reactii adverse), iar olanzapina nu a fost mai eficace decat placebo in tratamentul simptomelor psihotice. In aceste studii clinice, initial a fost necesar ca pacientii sa fie stabili la cea mai mica doza eficace de medicatie antiparkinsoniana (agonist dopaminergic) si sa ramana cu aceleasi medicatii si doze de antiparkinsoniene pe intreaga durata a studiului. S-a initiat administrarea de olanzapina cu o doza de 2,5 mg/zi care a fost crescuta treptat pana la maxim 15 mg/zi, in functie de aprecierea investigatorului.

Sindrom Neuroleptic Malign (SNM)

SNM este o afectiune care pune viata in pericol, asociata cu medicatia antipsihotica. Cazuri rare raportate ca SNM au fost, de asemenea, asociate cu tratamentul cu olanzapina. Manifestarile clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculara, alterarea starii mintale si semne de instabilitate vegetativa (puls neregulat sau oscilatii tensionale, tahicardie, diaforeza si aritmii cardiace). Alte semne pot include cresterea creatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliza) si insuficienta renala acuta.

Daca bolnavul dezvolta semne si simptome care indica SNM sau prezinta febra mare inexplicabila fara alte manifestari clinice ale SNM, toate medicamentele antipsihotice, inclusiv olanzapina, trebuie intrerupte.

Hiperglicemie si diabet zaharat

Rar s-au raportat hiperglicemie si/sau aparitia sau agravarea diabetului zaharat preexistent, asociate mai putin frecvent cu cetoacidoza sau coma, inclusiv unele cazuri letale (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, s-a raportat cresterea initiala a greutatii corporale care poate fi un factor predispozant. Se recomanda o monitorizare clinica adecvata, in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice de exemplu masurarea glicemiei la initierea tratamentului, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi anual. Pacientii tratati cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperglicemie (ca de exemplu polidipsie, poliurie, polifagie si stare de slabiciune), iar la pacientii diabetici si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia diabetului zaharat se recomanda monitorizarea clinica adecvata pentru detectarea deteriorarii controlului glicemic. Greutatea corporala trebuie monitorizata regulat de exemplu la initierea tratamentului, la 4, 8 si la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi trimestrial.

Alterari ale profilului lipidic

In studiile clinice controlate placebo s-au observat alterari nedorite ale profilului lipidic in randul pacientilor tratati cu olanzapina (vezi pct. 4.8). Alterarile profilului lipidic trebuie abordate dupa cum este indicat din punct de vedere clinic, in special la pacientii cu dislipidemii precum si la pacientii cu factori de risc pentru aparitia tulburarilor lipidice. Pacientii tratati cu orice medicamente antipsihotice, inclusiv ZYPREXA, trebuie monitorizati periodic pentru evaluarea concentratiei plasmatice a lipidelor in concordanta cu ghidurile privind utilizarea medicamentelor antipsihotice de exemplu la initierea tratamentului, la 12 saptamani dupa inceperea tratamentului si apoi la 5 ani.

Activitate anticolinergica

Cu toate ca olanzapina a demonstrat activitate anticolinergica in vitro, experienta din studiile clinice cu formele farmaceutice cu administrare orala a evidentiat o frecventa mica a evenimentelor legate de aceasta actiune. Cu toate acestea, deoarece experienta clinica cu olanzapina la pacientii cu boli asociate este limitata, se recomanda prudenta in prescrierea medicamentului la pacientii cu hipertrofie de prostata, ileus paralitic si afectiuni inrudite.

Functia hepatica

S-au constatat frecvent cresteri tranzitorii, asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice ALAT si ASAT, in special in perioada de inceput a tratamentului. Este necesara prudenta si trebuie instituita monitorizarea la pacientii cu valori ale ALAT si/sau ASAT crescute, la pacientii cu semne si simptome de insuficienta hepatica, la pacientii cu afectiuni preexistente care se asociaza cu o rezerva functionala hepatica limitata si la pacientii tratati cu medicamente cu potential hepatotoxic. In cazurile in care s-a diagnosticat o hepatita (incluzand forme prin afectare hepatocelulara, prin colestaza sau prin mecanism mixt), tratamentul cu olanzapina trebuie intrerupt.

Neutropenie

Este necesara prudenta la pacientii cu valori scazute ale numarului de leucocite si/sau de neutrofile, indiferent de cauza, la pacientii care primesc medicamente cunoscute ca determina neutropenie, la pacientii cu antecedente de toxicitate/deprimare medulara determinate de medicamente, la pacientii cu deprimare medulara provocata de boli concomitente, radioterapie sau chimioterapie si la pacientii cu hipereozinofilie sau cu boli mieloproliferative. In cazul in care olanzapina s-a administrat concomitent cu valproat s-a raportat frecvent neutropenie (vezi pct. 4.8).

Intreruperea tratamentului

In cazul in care administrarea olanzapinei se intrerupe brusc, s-au raportat rar ( ≥ 0,01% si mai putin de 0,1%) simptome acute cum ar fi transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata sau varsaturi.

Interval QT

In studiile clinice cu administrare orala, la pacientii tratati cu olanzapina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo prelungirea semnificativa clinic a intervalului QTc (corectia tip Fridericia a intervalului QT [QTcF] ≥500 milisecunde [msec] in orice moment post-evaluare initiala la pacientii cu valori initiale ale QTcF mai putin de 500 msec) a fost mai putin frecventa (0,1% pana la 1%), fara diferente semnificative asupra evenimentelor cardiace asociate. In studiile clinice cu ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila, olanzapina nu s-a asociat cu cresteri persistente ale intervalelor QT absolut sau QTc. Cu toate acestea, este necesara prudenta cand olanzapina se prescrie in asociere cu medicamente cunoscute ca prelungind intervalul QTc, in special la pacientii varstnici, la pacientii cu sindrom QT prelungit congenital, cu insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofie cardiaca, hipokaliemie sau hipomagneziemie.

Tromboembolism

Asocierea temporala dintre tratamentul cu olanzapina si tromboembolismul venos s-a raportat mai putin frecvent (≥ 0.1% and mai putin de 1%). Nu s-a stabilit o relatie cauzala intre aparitia tromboembolismului venos si tratamentul cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece pacientii cu schizofrenie prezinta adesea factori de risc pentru tromboembolism venos, toti factorii de risc de TEV, ca de exemplu imobilizarea pacientilor, trebuie identificati si trebuie luate masurile preventive necesare.

Activitatea generala asupra SNC

Din cauza efectelor primare ale olanzapinei asupra sistemului nervos central (SNC), este necesara prudenta atunci cand aceasta se administreaza in asociere cu alte medicamente cu actiune centrala si cu alcoolul etilic. Deoarece prezinta antagonism dopaminergic in vitro, olanzapina poate sa actioneze antagonist fata de efectele agonistilor dopaminergici directi si indirecti.

Convulsii

Olanzapina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu antecedente convulsive sau la cei expusi unor factori care pot sa scada pragul convulsivant. La pacientii tratati cu olanzapina s-a raportat mai putin frecvent aparitia convulsiilor. In majoritatea acestor cazuri s-au raportat antecedente convulsive sau factori de risc pentru convulsii.

Diskinezie tardiva

In studiile comparative cu medicamente cu administrare orala, cu durata de un an sau mai putin, olanzapina s-a asociat cu o frecventa mai mica, semnificativa statistic, a diskineziei iatrogene. Cu toate acestea, riscul de diskinezie tardiva creste odata cu expunerea pe termen lung si, in consecinta, daca la un pacient tratat cu olanzapina apar semne sau simptome de diskinezie tardiva, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea medicamentului. Simptomele se pot accentua in timp sau apar chiar dupa intreruperea tratamentului.

Hipotensiune arteriala posturala

In studiile clinice cu olanzapina la pacientii varstnici s-a observat rareori hipotensiune arteriala posturala. Se recomanda determinarea periodica a tensiunii arteriale la pacientii in varsta peste 65 ani.

Moarte subita de etiologie cardiaca

In rapoarte de dupa punerea pe piata cu olanzapina, evenimentul moarte subita de etiologie cardiaca a fost raportat la pacientii cu olanzapina. Intr-un studiu observational de tip cohorta, retrospectiv, riscul estimat de moarte subita de etiologie cardiaca la pacientii tratati cu olanzapina a fost aproximativ dublu fata de cel al pacientilor care nu utilizau antipsihotice. In acest studiu, riscul asociat olanzapinei a fost comparabil cu riscul asociat altor antipsihotice atipice care au fost incluse intr-o analiza globala.

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe flacon, adica practic “nu contine sodiu”.

Interactiuni
Studiile privind interactiunile s-au efectuat doar la adulti.

Olanzapina administrata i.m. nu a fost studiata la pacientii cu supradozaj cu alcool etilic sau medicamente (vezi si pct. 4.4).

Este necesara prudenta la pacientii care consuma bauturi alcoolice sau la care se administreaza medicamente care pot sa induca hipotensiune arteriala, bradicardie, deprimare respiratorie sau a sistemului nervos central (vezi pct. 4.4).

Potentialul de interactiuni, dupa administrarea injectabila intramusculara

Intr-un studiu cu o doza intramusculara unica de 5 mg olanzapina, administrata cu 1 ora inainte de administrarea lorazepamului in doza de 2 mg (metabolizat prin glucuronidare), farmacocinetica ambelor medicamente a fost nemodificata. Cu toate acestea, asocierea a crescut frecventa somnolentei comparativ cu cea observata dupa administrarea celor doua medicamente in monoterapie. Nu se recomandata administrarea injectabila a olanzapinei concomitent cu benzodiazepine administrate parenteral (vezi pct. 4.4 si 6.2).

Interactiuni potentiale care afecteaza olanzapina

Deoarece olanzapina este metabolizata de catre CYP1A2, substantele care pot induce sau inhiba specific aceasta izoenzima pot afecta farmacocinetica olanzapinei.

Inductia CYP1A2

Metabolizarea olanzapinei poate fi indusa de fumat si de carbamazepina, ceea ce poate reduce concentratiile olanzapinei. S-a observat numai cresterea usoara pana la moderata a clearance-ului olanzapinei. Consecintele clinice sunt, probabil, limitate, dar se recomanda monitorizarea clinica si, daca este necesar, se poate lua in considerare cresterea dozei de olanzapina (vezi pct. 4.2).

Inhibitia CYP1A2

S-a evidentiat ca fluvoxamina, un inhibitor specific al CYP1A2, inhiba semnificativ metabolizarea olanzapinei. Cresterea medie a Cmax a olanzapinei dupa fluvoxamina a fost de 54% la femeile nefumatoare si de 77% la barbatii fumatori. Cresterea medie a ASC a olanzapinei, a fost de 52%, respectiv 108%. La pacientii care folosesc fluvoxamina sau orice alti inhibitori ai CYP1A2, cum ar fi ciprofloxacina, trebuie luata in considerare o doza initiala mai mica de olanzapina. Trebuie avuta in vedere scaderea dozei de olanzapina daca se instituie un tratament cu un inhibitor de CYP1A2.

Reducerea biodisponibilitatii

Carbunele activat reduce biodisponibilitatea dupa administrarea orala a olanzapinei cu 50 pana la 60% si trebuie administrat cu cel putin 2 ore inainte sau dupa olanzapina.

S-a constatat ca fluoxetina (un inhibitor al CYP2D6), dozele unice de antiacide (aluminiu, magneziu) sau cimetidina nu afecteaza semnificativ farmacocinetica olanzapinei.

Potentialul ca olanzapina sa afecteze alte medicamente

Olanzapina poate antagoniza efectele agonistilor directi sau indirecti ai dopaminei (vezi pct. 6.2).

Olanzapina nu inhiba in vitro principalele izoenzime CYP450 (de exemplu, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Astfel, nu se asteapta o interactiune speciala, fapt verificat prin studiile in vivo, in care nu s-a constatat inhibarea metabolizarii urmatoarelor substante active: antidepresive triciclice (reprezentand in special calea CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) sau diazepam (CYP3A4 si 2C19).

Olanzapina nu a prezentat interactiuni atunci cand a fost asociata cu litiu sau biperiden.

Monitorizarea terapeutica a concentratiilor plasmatice ale valproatului nu a indicat necesitatea unei ajustari a dozei de valproat dupa introducerea concomitenta a olanzapinei.

Utilizarea concomitenta a olanzapinei cu medicamente antiparkinsoniene la pacienti cu boala Parkinson si dementa nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Intervalul QTc

Este necesara prudenta daca olanzapina se administreaza concomitent cu medicamente cunoscute ca determina prelungirea intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Pacientelor trebuie sa li se recomande sa-si anunte medicul daca devin gravide sau intentioneaza sa devina gravide in timpul tratamentului cu olanzapina. Cu toate acestea, deoarece experienta la om este limitata, olanzapina nu trebuie folosita in timpul sarcinii decat daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat.

Copii nou-nascuti expusi la medicamente antipsihotice (inclusiv olanzapina) in timpul celui de-al treilea trimestru de sarcina au risc de reactii adverse, incluzand simptome extrapiramidale si/sau de intrerupere, care pot varia dupa nastere din punct de vedere al severitatii si duratei. S-au raportat agitatie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenta, insuficienta respiratorie sau tulburari de alimentare. Prin urmare, nou-nascutii trebuie monitorizati cu atentie.

Alaptarea

Intr-un studiu la femei sanatoase care alaptau, olanzapina s-a excretat in lapte. Expunerea medie a sugarului (mg/kg) la concentratia de echilibru a fost estimata la 1,8% din doza de olanzapina de la mama (mg/kg). Pacientelor trebuie sa li se recomande sa nu alapteze in timpul tratamentului cu olanzapina.

Fertilitatea

Nu sunt cunoscute efecte asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3 pentru date preclinice).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Deoarece olanzapina poate produce somnolenta si ameteli, pacientii trebuie avertizati in legatura cu operarea utilajelor, inclusiv a vehiculelor.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

O reactie adversa raportata frecvent (≥ 1/100 pana la mai putin de 1/10) in studiile clinice, asociata cu administrarea intramusculara a olanzapinei, a fost somnolenta.

In raportarile din perioada post-autorizare, asocierea in timp dintre tratamentul cu olanzapina administrata i.m. si cazuri de deprimare respiratorie, hipotensiune arteriala sau bradicardie si deces a fost raportata foarte rar, in majoritatea cazurilor la pacienti tratati concomitent benzodiazepine si/sau alte medicamente antipsihotice sau la care s-au administrat doze de olanzapina mai mari decat dozele zilnice recomandate (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Tabelul urmator se bazeaza pe reactiile adverse si investigatiile de laborator observate in studiile clinice cu ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila si nu cu olanzapina administrata oral.

Tulburari cardiaceFrecvente ( ≥ 1/100 pana la mai putin de 1/10): Bradicardie cu sau fara hipotensiune arteriala sau sincopa, tahicardie.Mai putin frecvente (≥ 1/1.000 pana la mai putin de 1/100): Pauza sinusala.
Tulburari vasculareFrecvente (≥ 1/100 pana la mai putin de 1/10): Hipotensiune posturala, hipotensiune arteriala.
Tulburari respiratoriiMai putin frecvente (≥ 1/.000 pana la mai putin de 1/100): Hipoventilatie.
Tulburari generale si la nivelul locului de administrareFrecvente (≥ 1/100 pana la mai putin de 1/10): Disconfort la locul injectarii.
Reactiile adverse prezentate mai jos s-au observat dupa administrarea orala a olanzapinei si dupa injectia intramusculara cu eliberare prelungita, dar pot sa apara si dupa administrarea de ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila.

Adulti

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienti) in studii clinice asociate cu utilizarea olanzapinei au fost somnolenta, cresterea in greutate, eozinofilia, cresterea valorilor prolactinei, colesterolului, glucozei si trigliceridelor (vezi pct. 4.4), glucozuria, cresterea apetitului alimentar, ametelile, acatizia, parkinsonismul, leucopenia, neutropenia, (vezi pct. 4.4), diskinezia, hipotensiunea arteriala ortostatica, efectele anticolinergice, cresterile tranzitorii asimptomatice ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (vezi pct. 4.4), eruptia cutanata tranzitorie, astenia, fatigabilitatea, febra, artralgia, fosfataza alcalina crescuta, gamma glutamil transferaza crescuta, acidul uric crescut, creatin fosfokinaza crescuta si edemele.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Urmatorul tabel prezinta reactiile adverse si investigatiile de laborator observate in timpul studiilor clinice precum si in urma raportarilor spontane. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventa evenimentelor listate este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1,000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000), frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele existente).

1Cresterea semnificativa in greutate a fost observata indiferent de valorile initiale ale Indicilor de masa corporala (IMC). In urma tratamentului pe termen scurt (durata mediana 47 zile), cresterea in greutate ≥ 7% fata de masa corporala initiala a fost foarte frecventa (22,2%), cresterea in greutate ≥ 15% a fost frecventa (4,2%) iar cresterea in greutate ≥ 25% a fost mai putin frecventa (0,8%). La pacientii cu expunere indelungata (cel putin 48 saptamani), cresterile in greutate ≥ 7%, ≥ 15% si ≥ 25% fata de masa corporala initiala au fost foarte frecvente (64,4%, 31,7% si respectiv 12,3%).

2Cresterile medii ale concentratiilor plasmatice lipidelor in conditii de repaus alimentar (colesterol total, colesterol LDL si trigliceride) au fost mai mari la pacientii ce nu au prezentat modificari initiale ale lipidelor.

3Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 5,17 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 6,2 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale colesterolului de la valori limita (≥ 5,17 mmol/l - mai putin de 6,2 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 6,2 mmol/l) au fost foarte frecvente.

4Observata pentru valori initiale normale ale glicemiei in conditii de repaus alimentar ( mai putin de 5,56 mmol/l) care au atins valori crescute ( ≥ 7 mmol/l). Modificarile glicemiei initiale de la valori la limita (≥ 5,56 - mai mult de 7 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 7 mmol/l) au fost foarte frecvente.

5Observata pentru valori initiale normale in conditii de repaus alimentar (mai putin de 1,69 mmol/l) care au atins valori crescute (≥ 2,26 mmol/l). Modificarile valorilor initiale ale trigliceridelor de la valori limita (≥ 1,69 mmol/l - mai putin de 2,26 mmol/l) in conditii de repaus alimentar la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) au fost foarte frecvente.

6In studii clinice, incidenta parkinsonismului si distoniei la pacientii tratati cu olanzapina a fost mai mare numeric, dar nu a fost semnificativ statistic diferita fata de placebo. Pacientii tratati cu olanzapina au prezentat o incidenta mai mica a parkinsonismului, acatiziei si distoniei comparativ cu pacientii tratati cu doze progresive de haloperidol. In absenta unor informatii detaliate privind antecedente individuale preexistente de tulburari motorii extrapiramidale acute si tardive, in prezent nu se poate concluziona ca olanzapina produce mai putin diskinezie tardiva si/sau alte sindroame extrapiramidale tardive.

7Simptome acute precum transpiratii, insomnie, tremor, anxietate, greata si varsaturi au fost raportate atunci cand olanzapina a fost intrerupta brusc.

8In studii clinice cu durata de pana la 12 saptamani, concentratiile plasmatice ale prolactinei au depasit limita superioara a valorilor normale la aproximativ 30% dintre pacientii tratati cu olanzapina si care aveau valori initiale normale ale prolactinei. La majoritatea acestor pacienti, cresterile au fost in general usoare si au ramas sub dublul valorii maxime a intervalului de valori normale.

9Eveniment advers identificat in studiile clinice in Baza de Date Integrata de Olanzapina.

10Conform evaluarii vasorilor masurate in studiile clinice din Baza de Date Integrata de Olanzapina.

11Eveniment advers identificat intr-o raportare spontana, de dupa punerea pe piata, cu frecventa determinata utilizand Baza de Date Integrata de Olanzapina.

12Eveniment advers identificat intr-o raportare spontana, de dupa punerea pe piata, cu frecventa estimata la limita superioara a intervalului de incredere de 95% utilizand Baza de Date Integrata de Olanzapina.

13Eveniment advers listat si observat dupa administrare de olanzapina forma orala sau IM cu actiune prelungita, ce poate, de asemenea, sa apara dupa administrarea olanzapinei in forma IM cu actiune rapida.

Expunere indelungata (cel putin 48 saptamani)

Proportia pacientilor care au inregistrat modificari nedorite, semnificative clinic ale cresterii in greutate, glicemiei, raportului colesterol total/LDL/HDL sau al trigliceridelor, a crescut de-a lungul timpului. La pacientii adulti care au incheiat o perioada de tratament de 9-12 luni, rata de crestere a valorilor medii ale glicemiei s-a incetinit dupa aproximativ 6 luni.

Informatii suplimentare referitoare la grupe speciale de pacienti

In studiile clinice la pacienti varstnici cu dementa, tratamentul cu olanzapina comparativ cu placebo s- a asociat cu o incidenta crescuta a deceselor si a evenimentelor adverse cerebrovasculare (vezi si pct. 4.4). Reactiile adverse foarte frecvente asociate cu utilizarea olanzapinei la acest grup de pacienti au fost tulburarile de mers si caderile. Frecvent s-au observat pneumonie, cresterea temperaturii corpului, letargie, eritem, halucinatii vizuale si incontinenta urinara.

In studiile clinice la pacientii cu psihoza indusa medicamentos (agonist dopaminergic) asociata cu boala Parkinson, s-au raportat foarte frecvent si mai frecvent decat dupa administrarea de placebo agravarea simptomatologiei parkinsoniene si a halucinatiilor.

Intr-un studiu clinic la pacienti cu manie bipolara, terapia asociata cu valproat si olanzapina a dus la o incidenta de 4,1% a neutropeniei; un factor potential care a contribuit la aceasta este concentratia plasmatica crescuta a valproatului. Olanzapina administrata cu litiu sau valproat a dus la cresterea frecventei (mai mult de 10%) tremorului, xerostomiei, cresterii apetitului alimentar si cresterii in greutate. De asemenea, s-au raportat frecvent tulburari de vorbire. In timpul tratamentului cu olanzapina in asociere cu litiu sau divalproex, in faza tratamentului acut (pana la 6 saptamani) la 17,4% dintre pacienti s-a produs o crestere de ≥7% a greutatii corporale fata de valoarea initiala. Tratamentul indelungat cu olanzapina (pana la 12 luni) pentru prevenirea recurentelor la pacientii cu tulburare bipolara s-a asociat la 39,9% dintre pacienti cu o crestere de ≥7% a greutatii corporale fata de momentul initierii tratamentului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Semne si simptome

Simptomele de supradozaj foarte frecvente (incidenta mai mult de 10%) includ tahicardie, agitatie/agresivitate, dizartrie, diferite simptome extrapiramidale si pierderea constientei, de la sedare pana la coma.

Alte manifestari semnificative de supradozaj sunt delir, convulsii, coma, sindrom neuroleptic malign posibil, deprimare respiratorie, aspiratie traheobronsica, hipertensiune sau hipotensiune arteriala, aritmii cardiace (mai putin de 2% din cazurile de supradozaj) si stop cardiorespirator. S-au raportat cazuri letale in urma unui supradozaj acut de numai 450 mg, dar s-a raportat si supravietuirea dupa un supradozaj acut de aproximativ 2 g de olanzapina administrata oral.

Tratamentul

Nu exista un antidot specific pentru olanzapina.

Trebuie instituit tratament simptomatic si monitorizarea functiilor vitale in functie de starea clinica, incluzand tratamentul hipotensiunii arteriale si a colapsului circulator si sustinerea functiei respiratorii. A nu se utiliza adrenalina, dopamina sau alte simpatomimetice beta-agoniste, deoarece stimularea beta poate agrava hipotensiunea arteriala. Este necesara monitorizare cardiovasculara, pentru evidentierea unor posibile aritmii. Supravegherea si monitorizarea medicala stricta trebuie continuate pana cand pacientul este recuperat din punct de vedere clinic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antipsihotice, diazepine, oxazepine, thiazepine si oxepine, cod ATC: N05A H03.

Efecte farmacodinamice

Olanzapina este un antipsihotic, antimaniacal si stabilizator de dispozitie cu profil farmacologic larg, care include mai multe sisteme de receptori.

In studiile preclinice, olanzapina a demonstrat afinitate fata de unii receptori (Ki mai putin de 100 nM) pentru serotonina 5 HT2A/2C; 5 HT3, 5 HT6; pentru dopamina D1, D2, D3, D4, D5; pentru receptorii colinergici muscarinici M1-M5; pentru receptorii α1 adrenergici; pentru receptorii histaminergici H1. Studiile cu privire la comportamentul animalelor efectuate cu olanzapina au evidentiat ca aceasta prezinta antagonism 5 HT serotoninergic, dopaminergic si colinergic, in concordanta cu profilul legarii de receptori. Pe modele in vitro olanzapina a demonstrat o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5 HT2 decat pentru cei dopaminergici D2 si, pe modele in vivo, o activitate mai mare pentru receptorii 5 HT2 decat pentru cei D2. Studiile electrofiziologice au demonstrat ca olanzapina reduce selectiv descarcarile neuronilor dopaminergici mezolimbici (A10), avand, in acelasi timp, actiune slaba asupra cailor striatale (A9) implicate in functia motorie. Olanzapina a redus raspunsul de evitare conditionata, test elocvent pentru activitatea antipsihotica, la doze mai mici decat cele care produc catalepsie, efect care indica reactii adverse motorii. Spre deosebire de anumite alte antipsihotice, olanzapina determina un raspuns crescut intr-un test „anxiolitic”.

Studii de tomografie cu emisie de pozitroni (TEP) la voluntari sanatosi au evidentiat, pentru o doza orala unica (10 mg) de olanzapina, un grad de ocupare a receptorilor 5 HT2A mai mare decat a celor dopaminici D2. In plus, un studiu de imagistica Tomografie Computerizata cu Emisie de Fotoni SPECT la pacienti cu schizofrenie a evidentiat ca pacientii care prezinta raspuns la olanzapina au un grad de ocupare a receptorilor D2 striatali mai mic decat cei care prezinta raspuns la anumite alte antipsihotice si la risperidona, dar comparabil cu cei care au raspuns la clozapina.

Eficacitate clinica

In amandoua din cele doua studii controlate cu placebo, precum si in doua din cele trei studii controlate cu un comparator, efectuate cu olanzapina administrata oral la peste 2900 pacienti cu schizofrenie, care au prezentat atat simptome pozitive cat si negative, olanzapina s-a asociat cu ameliorari superioare semnificative statistic, atat pentru simptomele negative, cat si pentru cele pozitive.

Intr-un studiu comparativ, multinational, dublu-orb, care a inclus 1481 pacienti cu schizofrenie, tulburare shizoafectiva si tulburari asociate avand diferite grade de simptome depresive asociate (valoare bazala a scorului de 16,6 pe Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), o analiza secundara prospectiva a modificarii scorului dispozitiei de la momentul initierii tratamentului pana la incetarea acestuia a demonstrat ca imbunatatirea acestui scor (p=0,001) este semnificativa statistic in grupul tratat cu olanzapina (-6,0) comparativ cu grupul tratat cu haloperidol (-3,1).

La pacientii cu episod maniacal sau mixt in cadrul tulburarii bipolare, olanzapina administrata oral a demonstrat eficacitate superioara comparativ cu placebo si comparativ cu valproat semisodic (divalproex) privind reducerea simptomelor maniacale dupa 3 saptamani. Olanzapina a demonstrat si eficacitate comparabila cu haloperidolul in ceea ce priveste proportia pacientilor cu remisiune simptomatica a maniei si depresiei la 6 si 12 saptamani. Intr-un studiu de asociere terapeutica la pacienti tratati cu litiu sau valproat timp de minim 2 saptamani, asocierea olanzapinei 10 mg (tratament asociat cu litiu sau valproat) a determinat, dupa 6 saptamani, o reducere mai mare a simptomelor maniacale decat in cazul monoterapiei cu litiu sau cu valproat.

Intr-un studiu de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale cu durata de 12 luni la pacienti aflati in remisiune dupa tratament cu olanzapina si care au fost apoi randomizati cu olanzapina sau placebo, olanzapina a demonstrat superioritate semnificativa statistic comparativ cu placebo din punct de vedere al parametrului principal, recurenta tulburarii bipolare. Olanzapina a demonstrat de asemenea avantaj semnificativ statistic comparativ cu placebo in ceea ce priveste prevenirea recurentelor episoadelor maniacale sau depresive.

Intr-un al doilea studiu cu durata de 12 luni de prevenire a recurentelor episoadelor maniacale la pacienti aflati in remisie dupa tratament cu olanzapina in asociere cu litiu si care au fost apoi randomizati cu olanzapina sau litiu in monoterapie, olanzapina a prezentat statistic non-inferioritate fata de litiu din punct de vedere al parametrului principal, recurenta tulburarii bipolare (olanzapina 30,0%, litiu 38,3%; p=0,055).

Intr-un studiu de tratament asociat, cu durata de 18 luni, la pacienti cu episoade maniacale sau mixte stabilizati cu olanzapina si un stabilizator de dispozitie (litiu sau valproat), asocierea de lunga durata dintre olanzapina si litiu sau valproat nu a fost semnificativ statistic superioara monoterapiei cu litiu sau valproat in intarzierea recurentei tulburarii bipolare, definita conform criteriilor diagnostice.

Proprietati farmacocinetice
Intr-un studiu de farmacocinetica la voluntari sanatosi, doza de 5 mg ZYPREXA pulbere pentru solutie injectabila a produs o concentratie plasmatica maxima (Cmax) de aproximativ 5 ori mai mare decat aceea realizata dupa administrarea orala de olanzapina in aceeasi doza. Dupa administrarea intramusculara, Cmax se realizeaza mai repede decat dupa administrarea orala (dupa 15 pana la 45 minute, in comparatie cu 5 pana la 8 ore). Ca si in cazul utilizarii orale, Cmax si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp dupa administrarea intramusculara sunt direct proportionale cu doza administrata. Pentru aceleasi doze de olanzapina administrate intramuscular sau oral, aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp, timpul de injumatatire plasmatica, clearance-ul si volumul aparent de distributie sunt similare. Profilurile metabolice dupa administrarea intramusculara si cea orala sunt similare.

La subiectii nefumatori, in comparatie cu cei fumatori (barbati si femei) carora li s-a administrat olanzapina intramuscular, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai lung (38,6 comparativ cu 30,4 ore) iar clearance-ul a fost mai mic (18,6 comparativ cu 27,7 l/ora).

Mai jos sunt descrise date farmacocinetice suplimentare privind administrarea orala a olanzapinei. Distributie

Legarea olanzapinei de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 93% in intervalul concentratiilor cuprinse intre aproximativ 7 ng/ml si aproximativ 1000 ng/ml. Olanzapina se leaga predominant de albumina si de α1-glicoproteina acida.

Metabolizare

Olanzapina se metabolizeaza in ficat, prin conjugare si oxidare. Metabolitul circulant principal este 10-N-glucuronidul, care nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Enzimele citocromului P450-

CYP1A2 si P450-CYP2D6 contribuie la formarea metabolitilor N-dimetil si 2-hidroximetil care, in studii la animale, au prezentat activitate farmacologica in vivo semnificativ mai mica decat olanzapina. Responsabila de efectele farmacologice este in principal olanzapina netransformata.

Eliminare

La voluntari sanatosi, dupa administrare orala, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al olanzapinei a variat in functie de varsta si sex.

La varstnici (65 ani si peste) sanatosi comparativ cu subiectii mai tineri, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai mic (17,5 l/ora comparativ cu 18,2 l/ora). Variabilitatea farmacocinetica observata la varstnici se incadreaza in domeniul de variatie pentru subiectii mai tineri. La 44 pacienti cu schizofrenie cu varsta mai mult de 65 ani, dozele intre 5 si 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La subiectii de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost ceva mai lung (36,7 ore comparativ cu 32,3 ore) si clearance-ul a fost mai mic (18,9 l/ora comparativ cu 27,3 l/ora). Cu toate acestea, olanzapina (5-20 mg/zi) a demonstrat un profil de siguranta comparabil la femei (n=467) si la barbati (n=869).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai putin de 10 ml/min) comparativ cu subiectii sanatosi, nu au existat diferente semnificative privind timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/ora comparativ cu 25,0 l/ora). Intr-un studiu de echilibru al maselor (aport/excretie) s-a evidentiat ca aproximativ 57% din olanzapina marcata radioactiv s-a regasit in urina, in principal ca metaboliti.

Insuficienta hepatica

Un studiu restrans effectuat la 6 subiecti cu disfunctie hepatica semnificativa clinic (ciroza clasa Childs Pugh A (n = 5) si B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacokineticii unei doze de olanzapina administrata oral (2,5 – 7,5 mg doza unica): subiectii cu disfunctie hepatica usoara sau moderata au prezentat un clearance sistemic usor accelerat si un timp de injumatatire plasmatica moderat crescut fata de subiectii fara disfunctie hepatica (n = 3). Au fost mai multi subiecti fumatori printre pacientii cu ciroza (4/6; 67 %) decat printre cei fara disfunctie hepatica (0/3; 0 %).

Fumatul

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei este mai mic la subiectii varstnici comparativ cu cei tineri, la femei comparativ cu barbati si la nefumatori comparativ cu fumatori. Cu toate acestea, importanta impactului varstei, sexului sau fumatului asupra clearance-ului si timpului de injumatatire plasmatica este mic in comparatie cu variabilitatea interindividuala generala.

Intr-un studiu la subiecti caucazieni, japonezi si chinezi, nu au existat diferente ale parametrilor farmacocinetici intre cele trei populatii.

Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta (dupa doza unica)

Semnele de toxicitate orala la rozatoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenta mare: hipoactivitate, coma, tremor, convulsii clonice, salivatie si pierdere in greutate. Dozele letale medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (soarece) si de 175 mg/kg (sobolan). Cainii au tolerat doze orale unice de pana la 100 mg/kg fara mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor, frecventa cardiaca crescuta, respiratie dificila, mioza si anorexie. La maimute, doze orale unice de pana la 100 mg/kg au provocat o stare de prostratie si, la doze mai mari, semiconstienta.

Toxicitate dupa doze repetate

In studii cu durata de pana la 3 luni la soarece si de pana la 1 an la sobolan si caine, efectele predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice si tulburari hematologice periferice. Ca efect al deprimarii SNC se dezvolta toleranta. La doze mari, parametrii de crestere au fost scazuti. La sobolan, efectele reversibile concordante cu cresterea prolactinei au inclus reducerea greutatii ovarelor si a uterului si modificari morfologice ale epiteliului vaginal si glandei mamare.

Toxicitate hematologica

La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici, incluzand reduceri dependente de doza ale numarului leucocitelor circulante la soarece si reduceri nespecifice ale numarului leucocitelor circulante la sobolan; cu toate acestea, nu s-au evidentiat fenomene de citotoxicitate la nivelul maduvei hematopoietice. La cativa caini tratati cu 8 sau 10 mg/kg si zi (expunere totala la olanzapina [ASC] de 12-15 ori mai mare decat pentru doza de 12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La cainii cu citopenie nu au existat reactii adverse asupra celulelor progenitoare si proliferante din maduva osoasa.

Toxicitate asupra reproducerii

Olanzapina nu are efecte teratogene. La sobolani masculi sedarea a afectat performanta functiei de reproducere. Perioada fertila a fost afectata la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decat doza maxima la om), iar parametrii de reproducere au fost influentati la sobolanii carora li s-au administrat 3 mg/kg (de 9 ori doza maxima la om). La puii femelelor de sobolan tratati cu olanzapina s-au observat intarzieri ale dezvoltarii fetale si reduceri tranzitorii ale activitatii puilor.

Mutagenitate

Olanzapina nu a prezentat potential mutagen sau clastogen in intreaga gama de teste standard, care au inclus teste de mutatii bacteriene si teste in vitro si in vivo la mamifere.

Carcinogenitate

Pe baza rezultatelor studiilor la soarece si sobolan, s-a concluzionat ca olanzapina nu este carcinogena.