Zetovar 10mg/20mg, 30 comprimate, Zentiva

Indicatii
ZETOVAR este indicat ca tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substitutie pentru tratamentul adultilor cu hipercolesterolemie primara (heterozigota sau homozigota, familiala si non- familiala) sau hiperlipidemie mixta deja controlata sub tratament cu atorvastatina si ezetimib administrate concomitent In aceleasi doze.
Dozaj
DozeDoza recomandata de ZETOVAR este de 1 comprimat pe zi.

Doza maxima recomandata de ZETOVAR este de 10 mg/80 mg pe zi.

Pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar corespunzator de scadere a lipidelor si trebuie sa continue acest regim In timpul tratamentului cu ZETOVAR.

ZETOVAR nu este indicat pentru initierea tratamentului. Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor, daca este necesara, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale si dupa stabilirea dozelor adecvate este posibila schimbarea la combinatia cu doza fixa In concentratia corespunzatoare.

Varstnici

Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea ZETOVAR la copii si adolescenti nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

Pacienti cu insuficienta hepatica

ZETOVAR nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (Child Pugh mai mare de 7, vezi pct. 4.4 si 5.2). ZETOVAR este contraindicat la pacientii cu afectiune hepatica activa (vezi pct. 4.3).

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Administrare concomitenta cu chelatori ai acizilor biliari

Administrarea ZETOVAR trebuie efectuata fie cu ≥2 ore Inainte sau cu ≥4 ore dupa administrarea unui medicament chelator de acizi biliari.

Administrarea concomitenta cu alte medicamente

La pacientii carora li se administreaza elbasvir/grazoprevir, medicamente antivirale pentru infectia cu hepatita C, concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Mod de administrareZETOVAR se administreaza pe cale orala. Comprimatul trebuie Inghitit cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu un pahar cu apa).

ZETOVAR poate fi administrat In doza unica In orice moment al zilei (dar de preferat mereu In acelasi moment), cu sau fara alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Tratamentul cu ZETOVAR este contraindicat In timpul sarcinii si alaptarii si la femeile aflate In perioada fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

ZETOVAR este contraindicat la pacientii cu afectiune hepatica activa sau cresteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) si la pacientii tratati cu glecaprevir/pibrentasvir, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei C.
Atentionari
Miopatie/Rabdomioliza

In cadrul experientei acumulate dupa punerea pe piata a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Majoritatea pacientilor care au dezvoltat rabdomioliza, au luat o statina concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportata foarte rar In monoterapia cu ezetimib si foarte rar dupa adaugarea ezetimibului la alte medicamente cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliza.

Atorvastatina, ca si alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, In cazuri rare poate sa afecteze musculatura scheletica si sa cauzeze mialgie, miozita si miopatie, care pot progresa catre rabdomioliza, o afectiune care poate pune viata In pericol, caracterizata prin cresterea semnificativa a valorii creatinfosfokinazei (CPK) (mai mare de 10 ori LSVN), mioglobinemie si mioglobinurie, care pot duce la insuficienta renala. Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) In timpul sau dupa tratamentul cu unele statine, inclusiv atorvastatina. MNMI se caracterizeaza clinic prin slabiciune musculara proximala persistenta si concentratii serice crescute de creatinkinaza, care persista si dupa Intreruperea tratamentului cu statina.

Inainte de tratament

ZETOVAR trebuie prescris cu precautie la pacientii cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Valoarea CPK trebuie masurata Inainte de initierea tratamentului In urmatoarele situatii:

insuficienta renala
hipotiroidism
antecedente personale sau heredocolaterale de afectiuni musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculara ca urmare a administrarii unei statine sau a unui fibrat
antecedente anterioare de boala hepatica si/sau In cazurile In care se consuma cantitati substantiale de alcool etilic
la varstnici (mai mare de 70 ani) trebuie luata In considerare necesitatea acestor masuratori In functie de prezenta altor factori predispozanti pentru rabdomioliza
situatiile In care pot aparea cresteri ale valorilor plasmatice, cum sunt interactiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5) si la categoriile speciale de pacienti, cum sunt subpopulatiile genetice (vezi pct. 5.2)

In astfel de situatii, riscul tratamentului trebuie analizat In relatie cu posibilele beneficii si se recomanda monitorizarea clinica.

Daca valorile CPK sunt crescute semnificativ (mai mare de 5 ori LSVN) la momentul initial, tratamentul nu trebuie initiat.

Dozarea creatinfosfokinazei

Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinata dupa efectuarea unui efort fizic intens sau In prezenta unei cauze alternative plauzibile de crestere a CPK, deoarece In aceste cazuri interpretarea valorilor va fi dificila. Daca valorile CPK sunt crescute semnificativ la momentul initial (mai mare de 5 ori LSVN), valorile trebuie remasurate la 5-7 zile pentru a confirma rezultatele.

Monitorizare In timpul tratamentului
Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat durerea musculara, crampele musculare sau slabiciunea musculara, mai ales daca se asociaza cu stare de rau sau febra sau daca semnele si simptomele musculare persista si dupa Intreruperea tratamentului cu ZETOVAR.
Daca aceste simptome apar In timp ce pacientul se afla sub tratament cu ZETOVAR, atunci trebuie masurate valorile CPK. Daca valorile CPK sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 ori LSVN), tratamentul trebuie oprit.
Daca simptomele musculare sunt severe si produc disconfort, chiar daca valorile CPK sunt crescute dar ≤5 ori LSVN, trebuie luata In considerare Intreruperea tratamentului.
Daca simptomele se remit, iar valorile CPK revin la normal, atunci reintroducerea ZETOVAR sau introducerea altui medicament care contine statina trebuie efectuata cu doza cea mai mica si sub monitorizare atenta.
Tratamentul cu ZETOVAR trebuie Intrerupt daca apar cresteri semnificative din punct de vedere clinic ale valorilor CPK (mai mare de 10 ori LSVN) sau daca rabdomioliza este diagnosticata sau suspectata.

Tratament concomitent cu alte medicamente

Din cauza componentei de atorvastatina din ZETOVAR, riscul de rabdomioliza este ridicat atunci cand atorvastatina se administreaza concomitent cu anumite medicamente, care pot creste concentratia plasmatica a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenti ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, declavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol si anumiti inihibitori ai proteazei HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). De asemenea, riscul miopatiei poate fi crescut de utilizarea concomitenta a gemfibrozilului si a altor derivati de acid fibric, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul infectiei cu virusul hepatitic C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina sau ezetimib. Daca este posibil, trebuie considerate tratamente alternative (care nu interactioneaza) In locul acestor medicamente.

In cazurile In care este necesara administrarea concomitenta a acestor medicamente cu ZETOVAR, trebuie evaluat cu atentie beneficiul si riscul tratamentului asociat. Atunci cand pacientilor li se administreaza medicamente care cresc concentratia plasmatica a atorvastatinei, se recomanda o doza maxima mai mica de ZETOVAR. In plus, In cazul inhibitorilor potenti ai CYP3A4, trebuie considerata o doza initiala mai mica de ZETOVAR si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).

ZETOVAR nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic administrat sistemic sau In decurs de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. In cazul pacientilor pentru care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie Intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (incluzand unele letale) la pacientii carora li s-au administrat statine In asociere cu acid fusidic (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat asistenta medicala In cazul In care prezinta orice simptome de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus dupa sapte zile de la ultima doza de acid fusidic.

In situatii exceptionale, In care este necesar tratamentul de lunga durata cu acid fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente a ZETOVAR si a acidului fusidic poate fi luata In considerare numai pentru cazuri individuale, sub supraveghere medicala atenta.

Enzimele hepatice

In studiile controlate de administrare concomitenta, la pacientii care primesc ezetimib si o statina, s-au observat cresteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori limita superioara a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.8).

Testele functiei hepatice trebuie efectuate Inainte de Inceperea tratamentului si periodic dupa aceea. Pacientii care dezvolta orice semn sau simptom sugestiv pentru insuficienta hepatica, trebuie sa efectueze teste ale functiei hepatice. Pacientii care prezinta valori crescute ale transaminazelor, trebuie monitorizati pana cand anomalia(iile) se remit(e). Daca o crestere a transaminazelor de peste 3 ori LSVN persista, se recomanda reducerea dozei sau Intreruperea ZETOVAR.

ZETOVAR trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care consuma cantitati excesive de alcool etilic si/sau prezinta antecedente de afectiune hepatica.

Insuficienta hepatica

Ca urmare a efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, ZETOVAR nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 5.2) .

Fibrati

Siguranta si eficacitatea ezetimibului administrat Impreuna cu fibrati nu au fost stabilite. Astfel, nu se recomanda administrarea concomitenta de ZETOVAR si fibrati (vezi pct. 4.5).

Ciclosporina

Se recomanda precautie atunci cand se initiaza tratamentul cu ZETOVAR pe fondul unui tratament cu ciclosporina. Concentratia ciclosporinei trebuie monitorizata la pacientii care primesc ZETOVAR si ciclosporina (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante

Daca ZETOVAR este adaugat la warfarina, alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona, trebuie monitorizat corespunzator Raportul International Standardizat (INR) (vezi pct. 4.5).

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului (SPARCL) Intr-o analiza post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacientii fara boala coronariana (BC), care au prezentat recent un infarct sau un accident ischemic tranzitoriu (AIT), s-a observat o incidenta mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacientii carora li s-a initiat tratamentul cu atorvastatina 80 mg comparativ cu placebo. Riscul crescut a fost observat In special la pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar la Inrolarea In studiu. Pentru pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar, raportul Intre riscurile si beneficiile administrarii de atorvastatina 80 mg este incert si riscul potential de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atentie Inainte de initierea tratamentului (vezi pct 5.1).

Boala pulmonara interstitiala

La unele statine au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, mai ales In tratamentele de lunga durata (vezi pct. 4.8). Caracteristicile prezente pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale de sanatate (oboseala, pierdere In greutate si febra). Daca se suspecteaza ca un pacient a dezvoltat boala pulmonara interstitiala, tratamentul cu statine trebuie Intrerupt.

Diabet zaharat

Unele date sugereaza ca statinele, ca si clasa de medicamente, cresc glicemia, si la anumiti pacienti, cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot induce o valoare a hiperglicemiei pentru care se indica tratament antidiabetic conform ghidurilor. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular de catre statine si astfel nu ar trebui sa constituie un motiv pentru a opri tratamentul cu statine. Pacientii cu risc (glicemia In conditii de repaus alimentar Intre 5,6 si 6,9 mmol/L, BMImai mare de 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati atat clinic, cat si biochimic, conform ghidurilor nationale.

Excipienti

ZETOVAR contine lactoza.Pacientii cu afectiuni rare ereditare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

ZETOVAR contine sodiuZETOVAR contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
 
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice

Mecanisme multiple pot contribui la interactiunile potentiale cu inhibitori ai HMG Co-A reductazei. Medicamentele sau produsele pe baza de plante medicinale care inhiba anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) si/sau sisteme de transport (de exemplu, OATP1B) pot creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliza.

Consultati informatiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent, pentru a obtine informatii suplimentare privind potentialele lor interactiuni cu atorvastatina si/sau potentialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor si posibilele ajustari ale dozei si a schemelor de administrare a acestora.Interactiuni farmacocinetice

Nu s-a observat nicio interactiune farmacocinetica semnificativa clinic atunci cand ezetimibul a fost administrat concomitent cu atorvastatina.

Efectele altor medicamente asupra ZETOVAR

Ezetimib

Antiacide: Administrarea concomitenta a antiacidelor scade viteza de absorbtie a ezetimibului, dar fara efecte asupra biodisponibilitatii ezetimibului. Aceasta scadere a ratei de absorbtie nu este considerata semnificativa clinic.

Colestiramina: Administrarea concomitenta a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentratiei plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Scaderea progresiva a colesterolului de tip lipoproteina cu densitate mica (LDL-colesterol) datorata adaugarii de ezetimib la colestiramina poate fi diminuata de catre aceasta interactiune (vezi pct. 4.2).

Ciclosporina: Intr-un studiu efectuat la opt pacienti la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de mai mare de 50 ml/min, tratati cu o doza fixa de ciclosporina, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o crestere de 3,4 ori (interval cuprins Intre 2,3 si 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu lotul de control sanatos, dintr-un alt studiu (n=17), care a primit doar ezetimib. Intr-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa, care primea ciclosporina si multiple alte medicamente, a prezentat o crestere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu grupul de control care a primit doar ezetimib. Intr-un studiu clinic Incrucisat, efectuat pe doua perioade de timp, la 12 subiecti sanatosi, administrarea zilnica a 20 mg ezetimib timp de 8 zile In asociere cu o doza unica de 100 mg ciclosporina In ziua 7 a dus la o crestere medie de 15% a ASC pentru ciclosporina (interval minus 10% pana la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doza unica de 100 mg de ciclosporina. Un studiu controlat asupra efectului administrarii concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporina la pacientii cu transplant renal nu a fost realizat. Se recomanda prudenta atunci cand se initiaza tratamentul cu ZETOVAR pe fondul terapiei cu ciclosporina. Concentratiile de ciclosporina trebuie monitorizate la pacientii carora li se administreaza ZETOVAR si ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Fibrati: Administrarea concomitenta a fenofibratului sau gemfibrozilului creste concentratiile plasmatice ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 si respectiv 1,7 ori. Cu toate ca aceste cresteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitenta de ZETOVAR si fibrati nu este recomandata.

Atorvastatina

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizata de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) si este un substrat pentru proteinele de transport hepatice, pentru polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) si pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei reprezinta substraturi pentru OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificata ca un substrat pentru proteina 1 asociata cu rezistenta la medicamente multiple (MDR1 - multi-drug resistance protein 1) si pentru proteina asociata cu rezistenta la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitenta de medicamente care sunt inibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a atorvastatinei si un risc crescut de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut si prin administrarea concomitenta a atorvastatinei cu alte medicamente care au potential de a induce miopatie, cum sunt derivatii de acid fibric si ezetimib (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inhibitorii CYP3A4: S-a demonstrat ca inhibitorii potenti CYP3A4 determina o crestere marcata a concentratiei de atorvastatina (vezi Tabelul 1 si informatiile specifice de mai jos). Daca este posibil, trebuie evitata administrarea concomitenta cu inhibitori potenti de CYP3A4 (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate In tratamentul infectiei cu VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) si inhibitori de proteaza HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). In cazurile In care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitata, trebuie luate In considerare doze initiale si doze maxime mai mici pentru atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a pacientilor (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderati ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie In cazul utilizarii eritromicinei In asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interactiune care sa evalueze efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atat amiodarona, cat si verapamilul sunt cunoscute pentru a inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitenta cu ZETOVAR poate determina o crestere a expunerii la atorvastatina. Astfel, trebuie luata In considerare o doza maxima mai mica de ZETOVAR si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a pacientului, atunci cand se administreaza concomitent inhibitori moderati ai CYP3A4. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata dupa initiere sau dupa ajustari ulterioare ale dozei de inhibitor.

Inhibitori ai proteinelor asociate cu rezistenta la cancerul mamar (BCRP): Administrarea concomitenta de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir si grazoprevir) poate conduce la cresterea concentratiilor plasmatice ale atorvastatinei si la un risc crescut de aparitie a miopatiei; prin urmare trebuie luata In considerare ajustarea dozei de atorvastatina In functie de doza prescrisa. Administrarea concomitenta de elbasvir si grazoprevir cu atorvastatina creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi tabelul 1); prin urmare, doza de ZETOVAR nu trebuie sa depaseasca 10/20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente care contin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitenta a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate duce la scaderi variabile ale concentratiei plasmatice de atorvastatina. Datorita mecanismului dual de interactiune al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A4 si inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomanda administrarea simultana de atorvastatina si rifampicina, deoarece administrarea Intarziata a atorvastatinei dupa administrarea rifampicinei a fost asociata cu o reducere semnificativa a concentratiei plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentratiilor atorvastatinei In hepatocite este totusi necunoscut si daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru evaluarea eficacitatii.

Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creste expunerea sistemica la atorvastatina (vezi Tabelul 1). Efectul inhibarii transportorilor de captare hepatocitara asupra concentratiilor de atorvastatina la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda reducerea dozei de ZETOVAR si monitorizarea clinica privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil/derivati ai acidului fibric: Utilizarea fibratilor In monoterapie se asociaza ocazional cu reactii adverse musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul acestor reactii adverse poate fi crescut In cazul utilizarii concomitente de derivati ai acidului fibric si atorvastatina.

Ezetimib: Utilizarea ezetimib In monoterapie se asociaza cu reactii adverse musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul acestor reactii adverse poate fi crescut In cazul utilizarii concomitente de ezetimib si atorvastatina. Se recomanda monitorizarea clinica atenta a acestor pacienti.

Colestipol: Atunci cand s-au administrat concomitent colestipol si atorvastatina, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si a metabolitilor sai activi au fost mai mici (concentratia relativa de atorvastatina: 0,74). Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitenta de colestipol si atorvastatina, comparativ cu administrarea In monoterapie a fiecarui medicament.

Acid fusidic: Riscul aparitiei miopatiei, incluzand rabdomioliza poate fi crescut prin utilizarea concomitenta a acidului fusidic administrat sistemic si statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamica sau farmacocinetica, sau ambele) este Inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele letale) la pacientii carora li s-a administrat aceasta combinatie.

Daca este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatina trebuie Intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi si pct. 4.4.

Colchicina: Cu toate ca nu au fost efectuate studii privind interactiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie dupa administrarea concomitenta de atorvastatina si colchicina si se recomanda prudenta atunci cand se prescrie atorvastatina si colchicina.

Boceprevir: Expunerea la atorvastatina a fost crescuta atunci cand a fost administrata concomitent cu boceprevir. Atunci cand este necesara administrarea concomitenta cu ZETOVAR, se ia In considerare initierea cu cea mai mica doza de ZETOVAR, cu cresterea progresiva a dozei pana la obtinerea efectului clinic dorit, In timp ce se monitorizeaza pacientul pentru siguranta, fara a se depasi doza zilnica de 10/20 mg. Pentru pacientii aflati In tratament cu ZETOVAR, doza de ZETOVAR nu trebuie sa depaseasca o doza zilnica de 10/20 mg In timpul administrarii concomitente cu boceprevir.

Efectele ZETOVAR asupra farmacocineticii altor medicamente

Ezetimib

In studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizeaza medicamente. Nu s-a observat nicio interactiune farmacocinetica semnificativa clinic Intre ezetimib si medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 sau N-acetiltransferaza.

In studiile clinice de interactiune, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, In cazul administrarii concomitente. Atunci cand a fost administrata Impreuna cu ezetimibul, cimetidina nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii ezetimibului.

Anticoagulante: Intr-un studiu clinic efectuat la 12 adulti sanatosi de sex masculin, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei si a timpului de protrombina. Cu toate acestea, dupa punerea pe piata au existat raportari de crestere a raportului international standardizat (INR) la pacientii carora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarina sau fluindiona. In cazul In care ZETOVAR este administrat cu warfarina, un alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).

Atorvastatina

Digoxina: Atunci cand au fost administrate concomitent doze multiple de digoxina si atorvastatina 10 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut usor. Pacientii care primesc digoxina trebuie monitorizati corespunzator.

Contraceptive orale: Administrarea concomitenta a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale noretisteronei si ale etinilestradiolului.

Warfarina: Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti care urmeaza tratament cronic cu warfarina, administrarea concomitenta de atorvastatina 80 mg zilnic si warfarina a determinat o scadere usoara cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombina In timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit la normal In decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatina.

Cu toate ca au fost raportate doar cazuri foarte rare de interactiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, timpul de protrombina trebuie determinat Inainte de Inceperea tratamentului cu atorvastatina la pacientii carora li se administreaza anticoagulante cumarinice si In mod suficient de frecvent In perioada de Inceput a tratamentului, pentru a se asigura ca nu apare nicio modificare semnificativa a timpului de protrombina. Odata ce s-a obtinut un timp de protrombina stabil, timpii de protrombina pot fi determinati la intervalele recomandate In mod obisnuit pentru pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca se modifica doza de atorvastatina sau se Intrerupe tratamentul, trebuie repetata aceeasi procedura. Tratamentul cu atorvastatina nu a fost asociat cu sangerari sau modificari ale timpului de protrombina la pacientii care nu utilizeaza anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

& Reprezinta modificarea procentuala a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu atorvastatina fata de atorvastatina In monoterapie).

# Vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru semnificatia clinica.

* Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si poate creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar de 240 ml suc de grepfrut a determinat o scadere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto- hidroxi activ. Cantitatile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au crescut ASC a

atorvastatinei de 2,5 ori si ASC a componentelor active (atorvastatina si metaboliti) inhibitorii de HMG-CoA reductaza 1,3 ori.

** Raport pe baza unei singure doze luate la 8-16 ore dupa dozare.

Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

& Reprezinta modificarea procentuala a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu atorvastatina fata de atorvastatina In monoterapie).

* Administrarea concomitenta a unor doze multiple de atorvastatina si fenazona a determinat un efect mic sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive adecvate In timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

ZETOVAR este contraindicat In timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ZETOVAR In timpul sarcinii.

Atorvastatina

Nu a fost stabilita siguranta la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatina la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii de HMG-CoA reductaza. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul matern cu atorvastatina poate sa reduca concentratiile fetale de mevalonat care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar Intreruperea uzuala a medicamentelor hipolipemiante In timpul sarcinii ar trebui sa aiba un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primara.

Ezetimib

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului In cursul sarcinii.

Administrarea concomitenta de ezetimib si atorvastatina la femelele de sobolan gestante a indicat existenta unui articol legat de testul de crestere a variatiei scheletale “reducere a osificarii sternale” In grupul cu doza mare de ezetimib/atorvastatina. Acest lucru poate fi legat de scaderea greutatii fetale

observate. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidenta scazuta a deformarilor scheletice (stern fuzionat, vertebre caudale fuzionate si variante asimetrice ale sternului).

Alaptarea

ZETOVAR este contraindicat In timpul alaptarii.

Atorvastatina

Nu se cunoaste daca atorvastatina sau metabolitii sai sunt excretati In laptele matern. La sobolan, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si metabolitilor sai sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potentialului de aparitie a reactiilor adverse grave, femeile care utilizeaza ZETOVAR nu trebuie sa Isi alapteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicata In timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Ezetimib

Ezetimibul nu trebuie utilizat In timpul alaptarii. Studiile la sobolan au aratat ca ezetimibul se excreta In laptele matern. Nu se cunoaste daca ezetimibul se secreta In laptele uman.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii asupra fertilitatii cu ZETOVAR.

Atorvastatina

In studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilitatii masculilor sau femelelor.

Ezetimib

Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilitatii masculilor sau femelelor de sobolan.
Condus auto
ZETOVAR are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat In considerare ca a fost raportata ameteala.
Reactii adverse
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Categoriile de frecventa sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000, mai putin de 1/100); rare (≥1/10000, mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).

experienta dupa punerea pe piata (cu sau fara statina)

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru unele statine:

disfunctie sexuala
depresie
cazuri exceptionale de pneumopatie interstitiala, In special In tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.4)
diabet zaharat: frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia dupa repaus alimentar ≥5,6 mmol/L, indice de masa corporala (IMC) mai mare de 30 kg/m2, valoarea crescuta a trigliceridelor, istoric de hipertensiune arteriala).
Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
In caz de supradozaj, trebuie institutite masuri simptomatice si de sustinere. Trebuie efectuate teste pentru evaluarea functiei hepatice, precum si monitorizarea valorilor concentratiilor plasmatice de creatinfosfokinaza (CPK).

Ezetimib

In studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecti sanatosi timp de 14 zile sau 40 mg/zi la 18 pacienti cu hiperlipidemie primara timp de 56 de zile a fost In general bine tolerata. Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reacții adverse. Reacțiile adverse raportate nu au fost grave. La animale, nu s-a observat nicio toxicitate după administrarea orală de doze unice de 5000 mg/kg de ezetimib la șobolan și șoarece și de 3000 mg/kg la câine.

Atorvastatina

Din cauza legării extensive a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se așteaptă creșterea semnificativă a clearance-ului atorvastatinei prin hemodializă.
Proprietăți farmacologice
 
Proprietăți farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutică: medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei asociați cu alte medicamente hipolipemiante, codul ATC: C10BA05

Mecanism de acţiune

Concentraţiile crescute ale colesterolului plasmatic provin din absorbția intestinală și sinteza endogenă. ZETOVAR conține ezetimib și atorvastatină, doi compuși hipolipemianți cu mecanisme complementare de acțiune.

Ezetimib

Ținta moleculară a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de captarea intestinală a colesterolului și fitosterolilor. Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului ducând la scăderea aportului de colesterol intestinal către ficat.

S-a demonstrat că ezetimibul inhibă >50-55% din absorbţia colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie uşoară până la moderată.

Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbția colesterolului marcat cu [14C] fără a avea un efect asupra absorbției trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A și D.

Atorvastatina

Prin comparaţie, atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al biosintezei colesterolului în ficat. Inhibă HMG-CoA reductaza, enzima responsabilă de limitarea vitezei de transformare a 3- hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzând și colesterolul. Trigliceridele și colesterolul de la nivelul ficatului sunt încorporați în lipoproteine de densitate foarte mică (VLDL), aşa numitee proteine de transport. Aceste proteine de transport sunt eliberate în plasmă pentru a fi distribuite către țesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL și sunt catabolizate în principal prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL.

Atorvastatina scade concentrațiile de colesterol plasmatic și lipoproteine serice prin inhibarea biosintezei colesterolului la nivelul ficatului și crește numărul receptorilor LDL hepatici de la suprafața celulelor pentru creșterea captării și catabolismului LDL.

Atorvastatina reduce sinteza de LDL și numărul de particule LDL. Atorvastatina induce o creștere importantă și susținută a activității receptorului LDL, asociată cu o modificare favorabilă a calității particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în reducerea LDL-colesterolului la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, o populație care de obicei nu răspunde la medicamentele hipolipemiante.

Într-un studiu clinic doză-răspuns, s-a demonstrat că atorvastatina scade concentrațiile plasmatice ale colesterolului total (30-46%), colesterolului LDL (41% - 61%), apolipoproteinei B (34% - 50%) și trigliceridelor (14% - 33%), în timp ce determină creșteri variabile ale concentrațiilor HDL- colesterolului și ale apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-ereditare de hipercolesterolemie și hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienți cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

Prin urmare medicamentul combinat scade valorile crescute de colesterol total (C-total)l, LDL-C, apolipoproteina B (Apo B), trigliceride (TG) și de colesterol lipoproteinic cu densitate mică (non- HDL-C) și crește colesterolul lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C) prin dubla inhibare a absorbției și sintezei colesterolului.

Într-un studiu clinic controlat placebo, 628 de pacienţi cu hiperlipidemie au fost randomizaţi să primească tratament cu placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatină (10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg) sau combinaţia ezetimib şi atorvastatină echivalent la Atorvastatină/Ezetimib (10/10, 10/20, 10/40, 10/80) pentru o durată de timp de până la 12 săptămâni.

Pacienţii care au primit toate dozele de Atorvastatină/Ezetimib au fost comparaţi cu cei care au primit toate dozele de atorvastatină. Combinaţia în doză fixă Atorvastatnă/Ezetimib a scăzut C-total, LDL-C, Apo B, TG şi non-HDL-C şi a crescut HDL-C semnificativ mai mult decât atorvastatina administrată în monoterapie.

Într-un studiu multicentric randomizat, dublu-orb 621 de pacienţi adulţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, boală cardiacă coronariană sau factori de risc cardiovascular multipli (≥2) şi valori ale LDL-C ≥130 mg/dl, au primit după o perioadă de înrolare deschisă de 6-10 săptămâni de stabilizare dietetică şi atorvastatină (10 mg/zi), atorvastatină 10 mg + ezetimib 10 mg sau atorvastatină 20 mg. În ambele grupuri doza de atorvastatină a fost dublată după 4 săptămâni, 9 săptămâni sau ambele, atunci când valoarea LDL-C nu a atins obiectivul ≤100 mg/dl, până la o doză maximă de 40 mg la grupul care a primit combinaţia în doză fixă şi 80 mg la grupul cu monoterapie. Proporţia de subiecţi care şi-au atins obiectivul cu valoarea LDL-C ≤100 mg/dl a fost semnificativ mai mare în grupul care a primit combinaţia în doză fixă decăt în grupul cu atorvastatină în monoterapie (22% faţă de 7%, P<0,001). La 4 săptămâni, valorile LDL-C, trigliceridelor şi non HDL-C au fost reduse

semnificativ mai mult de tratamentul combinat decât prin dublarea dozei de atorvastatină (LDL-C - 22,8% faţă de – 8,6%; P<0,01).

Într-un alt sudiu randomizat, dublu-orb controlat cu placebo, 450 de pacienţi cu hipercolesterolemie şi boală coronariană care nu și-au atins ţinta pentru valoarea LDL-C ≤2.60 mmol/l în timp ce primeau tratament cu o doză stabilă de atorvastatină 10 sau 20 mg/zi pentru ≥6 săptămâni au primit fie atorvastatină + ezetimib sau atorvastaină + placebo. Semnificativ mai mulţi pacienţi au atins ţinta LDL-C ≤2.60 mmol/l cu ezetimib decât cu placebo (81,3 faţă de 21,8%; p< sau = 0,001). Comparativ cu placebo, administrarea concomitentă de ezetimib cu terapia în desfăşurare cu atorvastatină a dus la reduceri semnificativ (P<0,001) mai mari ale valorilor LDL-C, TC, TG, non-HDL-C şi apolipoproteinei B; HDL-C a fost semnificativ (P<0,05) crescut.
 
Proprietăți farmacocinetice
 
S-a demonstrat că medicamentul combinat este bioechivalent cu administrarea concomitentă a comprimatelor cu dozele echivalente de ezetimib și atorvastatină.

Absorbție

Ezetimib

După administrarea orală, ezetimibul este absorbit rapid și conjugat în proporție semnificativă la un glucuronid fenolic activ farmacologic (ezetimib-glucuronid). Media concentrațiilor plasmatice maxime (Cmax) se atinge în decurs de 1 până la 2 ore pentru ezetimib-glucuronid și în decurs de 4 până la 12 ore pentru ezetimib. Biodisponibilitatea absolută a ezetimib nu poate fi determinată, deoarece compusul este practic insolubil în mediu apos adecvat formei injectabile.

Administrarea concomitentă cu alimente (mese bogate în grăsimi sau fără grăsmi) nu a avut nici un efect asupra biodisponibilității orale a ezetimib atunci când a fost administrat sub formă de comprimate de 10 mg.

Atorvastatina

Atorvastatina este rapid absorbită după administrare orală; concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) apar în decurs de 1-2 ore. Gradul de absorbție crește proporțional cu doza de atorvastatină. După administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% până la 99% comparativ cu soluția orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12% , iar disponibilitatea sistemică a activității inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale și/sau metabolizării de prim pasaj hepatic.

Distribuție

Ezetimib

La om, ezetimib și ezetimib-glucuronid se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și respectiv 88 până la 92% .

Atorvastatina

Volumul mediu de distribuție al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă de proteinele plasmatice în proporție de ≥98%.

Metabolizare

Ezetimib

Ezetimib este metabolizat în principal la nivelul intestinului subțire și în ficat prin glucuroconjugare (o reacție de fază II), și excretat ulterior prin bilă. La toate speciile evaluate s-a observat o metabolizare oxidativă minimă (reacție de fază I). Ezetimibul și ezetimib-glucuronidul sunt compușii principali derivați din medicament detectați în plasmă, constituind aproximativ 10 până la 20% și respectiv 80 până la 90% din cantitatea totală de medicament din plasmă. Atât ezetimib, cât și ezetimib-glucuronid sunt eliminați lent din plasmă, dovedind existența unui circuit entero-hepatic semnificativ. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru ezetimib și ezetimib-glucuronid este de aproximativ 22 de ore.

Atorvastatina

Atorvastatina este metabolizată prin citocromul P450 3A4 la derivați orto- și para-hidroxilați și diferiți metaboliți de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, acești produși sunt metabolizați mai departe prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA-reductazei de către metaboliți orto- și para-hidroxilați este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliților activi.

Eliminare

Ezetimib

La om, după administrarea orală de ezetimib 14C (20 mg), cantitatea totală de ezetimib determinată a reprezentat aproximativ 93% din radioactivitatea totală plasmatică. Aproximativ 78% și 11% din radioactivitatea administrată s-a regăsit în materiile fecale și respectiv urină, pe o perioadă de recoltare de 10 zile. După 48 de ore, nu au existat valori de radioactivitate în plasmă.

Atorvastatina

Atorvastatina este un substrat pentru transportorii hepatici, polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei reprezintă substraturi pentru OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat pentru transportorii de eflux, proteina 1 asociată cu rezistența la medicamente multiple (MDR1) și pentru proteina asociată cu rezistența la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei. Atorvastatina se elimină în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică și/sau extrahepatică. Cu toate acestea, medicamentul nu pare a fi suspus unei reabsorbții enterohepatice semnificative. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică al activității inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20-30 de ore, datorită contribuției metaboliților activi.

Copii şi adolescenţi

Agenția Europeană a Medicamentelor a renunțat la obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu ZETOVAR la toate subgrupele de copii și adolescenți.

Ezetimib

Absorbția și metabolizarea ezetimibului sunt similare la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10-18 ani) și adulți. Pe baza cantității totale de ezetimib, nu există diferențe farmacocinetice între adolescenți și adulți. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru copii și adolescenți cu vârsta < 10 ani. Experiența clinică la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 9 și 17 ani) este limitată la pacienții cu HHoF sau sitosterolemie.

Atorvastatina

Într-un studiu clinic deschis, cu durata de 8 săptămâni, pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în stadiul Tanner 1 (N=15) și stadiul Tanner 2 (N=24) și cu valori inițiale a LDL-colesterolului de ≥ 4 mmol/l, au fost tratați cu 5 sau respectiv 10 mg atorvastatină sub formă de comprimate masticabile sau 10 respectiv 20 mg atorvastatină sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singurul factor covariabil semnificativ în modelul farmacocinetic populaţional al atorvastatinei. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienții copii și adolescenți a fost similar cu cel al adulților, atunci când s- a ajustat în mod alometric, în funcție de greutatea corporală. Au fost observate scăderi semnificative ale valorilor LDL-colesterolului și colesterolului total pe intervalul de expunere la atorvastatină și o- hidroxiatorvastatină.

Vârstnici

Ezetimib

Concentrațiile plasmatice de ezetimib total sunt de aproximativ 2 ori mai mari la vârstnici (cu vârsta

≥65 ani) față de tineri (cu vârsta cuprinsă între 18 și 45 ani). Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt comparabile între vârstnici și tinerii tratați cu ezetimib.

Atorvastatina

Concentrațiile plasmatice de atorvastatină și metaboliții săi activi sunt mai mari la pacienții vârstnici sănătoși față de adulții mai tineri, dar efectul asupra lipidelor a fost comparabil cu cel observat la pacienții mai tineri.

Insuficiență hepatică

Ezetimib

După o doză unică de 10 mg de ezetimib, ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 1,7 ori la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 sau 6), comparativ cu subiecții sănătoși. Într-un studiu cu durată de 14 zile, cu doze multiple (10 mg/zi) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) ASC medie pentru ezetimib total a crescut de aproximativ 4 ori în Ziua 1 și Ziua 14, comparativ cu subiecții sănătoși. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Din cauza efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib în cazul paciențior cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child-Pugh > 9), ezetimib nu este recomandat la acești pacienți (vezi pct.4.2 și 4.4).

Atorvastatina

Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi sunt semnificativ crescute (de aproximativ 16 ori pentru Cmax și de aproximativ 11 ori pentru ASC) la pacienții cu afecțiune hepatică cronică cauzată de alcoolism (clasa B în clasificarea Childs-Pugh).

Insuficiență renală

Ezetimib

După o doză unică de 10 mg de ezetimib administrată pacienților cu insuficiență renală severă (n=8, clearance mediu al creatininei ≤30 ml/min/1,73 m2) ASC medie a ezetimibului total a crescut de aproximativ 1,5 ori comparativ cu subiecții sănătoși (n=9).

Un pacient suplimentar din acest studiu (care a suferit transplant renal și a primit mai multe medicamente inclusiv ciclosporină) a prezentat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimibul total.

Atorvastatina

Boala renală nu influențează concentrațiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei și a metaboliților săi activi.

Sex

Ezetimib

Concentrațiile plasmatice pentru ezetimibul total sunt ușor mai crescute la femei (cu aproximativ 20%) față de bărbați. Scăderea LDL-colesterolului și profilul de siguranță sunt comparabile între femeile și bărbații tratați cu ezetimib.

Atorvastatina

Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și metaboliților săi activi diferă la femei față de bărbați (femei: aproximativ cu 20% mai mari pentru Cmax și aproximativ cu 10% mai mici pentru ASC). Aceste diferențe nu au semnificație clinică, astfel că nu există diferențe semnificative clinic între femei și bărbați în ceea ce privește efectele asupra concentraţiei lipidelor.

Polimorfism SLCO1B1

Atorvastatina

Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA-reductază, inclusiv atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienții cu polimorfism SLCO1B1 există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei

care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) de 2,4 ori mai mare la atorvastatină față de indivizii fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice pentru atorvastatină. Consecințele posibile privind eficacitatea nu sunt cunoscute.

Date preclinice de siguranţă

Ezetimib

Studiile la animale asupra toxicității cronice a ezetimibului nu au identificat niciun organ țintă pentru efecte toxice. La câinii tratați timp de patru săptămâni cu ezetimib (≥0,03 mg/kg/zi) concentrația colesterolului în bila din canalul cistic a crescut cu un indice cuprins între 2,5 și 3,5. Cu toate acestea, într-un studiu de un an, la câinii cărora li s-au administrat doze de până la 300 mg/kg/zi nu s-a observat creșterea incidenței litiazei biliare sau alte efecte hepato-biliare. Semnificația acestor informații pentru om nu este cunoscută. Un risc litogen asociat cu administrarea în scop terapeutic a ezetimibului nu poate fi exclus.

Testele pe termen lung asupra carcinogenității ezetimibului au fost negative.

Ezetimib nu a avut efect asupra fertilității la masculii sau femelele de șobolan și nici nu s-a demonstrat că prezintă efect teratogen la șobolan sau iepure; de asemenea nu a afectat dezvoltarea prenatală sau postnatală. Ezetimib a traversat bariera feto-placentară la femelele gestante de șobolan și iepure cărora li s-au administrat doze multiple de 1000 mg/kg și zi.

Atorvastatina

În cadrul a 4 teste in vitro și un test in vivo, atorvastatina nu a prezentat potențial mutagen sau clastogen. Atorvastatina nu s-a dovedit a fi carcinogenă la șobolan, dar la șoarece dozele mari (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi și carcinoame hepatocelulare la femele. Există dovezi din studiile experimentale efectuate la animale conform cărora, inhibitorii de HMG-CoA-reductază pot afecta dezvoltarea embrionilor sau fetuşilor. La șobolan, iepure și câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității și nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la șobolan și iepure. Dezvoltarea puilor de șobolan a fost întârziată, iar supraviețuirea post-natală redusă în timpul expunerii femelelor la doze mari de atorvastatină. A fost dovedită existența transferul feto-placentar la șobolan. La șobolan, concentrațiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă atorvastatina sau metaboliții săi activi se excretă în laptele matern.

Administrarea concomitentă de ezetimib şi statină

În studiile de administrare concomitentă de ezetimib și statine (inclusiv atorvastatina) au fost observate efectele toxice asociate de obicei cu statinele. Unele efecte toxice au fost mai pronunțate decât cele observate în timpul tratamentului cu statine în monoterapie. Acest lucru este atribuit interacțiunilor farmacocinetice și/sau farmacodinamice datorate administrării concomitente. Nu s-au produs astfel de interacțiuni în studiile clinice.

Miopatii au apărut la șobolani numai după expunerea la doze care au fost de câteva ori mai mari decât doza terapeutică umană (aproximativ 20 de ori nivelul ASC pentru statine și de 500 până la 2000 de ori nivelul ASC pentru metaboliții activi). Într-o serie de teste in vivo și in vitro, ezetimibul administrat concomitent cu statine nu a prezentat potențial genotoxic. Administrarea concomitentă de ezetimibe și statine nu a fost teratogenă la șobolani. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletice (vertebre toracice și caudale fuzionate, număr redus de vertebre caudale). Administrarea concomitentă de ezetimib cu lovastatină a avut efect embrioletal.