Indicatii
ZETOVAR este indicat ca tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substitutie pentru tratamentul adultilor cu hipercolesterolemie primara (heterozigota sau homozigota, familiala si non- familiala) sau hiperlipidemie mixta deja controlata sub tratament cu atorvastatina si ezetimib administrate concomitent In aceleasi doze.
Dozaj
DozeDoza recomandata de ZETOVAR este de 1 comprimat pe zi.
Doza maxima recomandata de ZETOVAR este de 10 mg/80 mg pe zi.
Pacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar corespunzator de scadere a lipidelor si trebuie sa continue acest regim In timpul tratamentului cu ZETOVAR.
ZETOVAR nu este indicat pentru initierea tratamentului. Initierea tratamentului sau ajustarea dozelor, daca este necesara, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale si dupa stabilirea dozelor adecvate este posibila schimbarea la combinatia cu doza fixa In concentratia corespunzatoare.
Varstnici
Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea ZETOVAR la copii si adolescenti nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.
Pacienti cu insuficienta hepatica
ZETOVAR nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (Child Pugh mai mare de 7, vezi pct. 4.4 si 5.2). ZETOVAR este contraindicat la pacientii cu afectiune hepatica activa (vezi pct. 4.3).
Pacienti cu insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).
Administrare concomitenta cu chelatori ai acizilor biliari
Administrarea ZETOVAR trebuie efectuata fie cu ≥2 ore Inainte sau cu ≥4 ore dupa administrarea unui medicament chelator de acizi biliari.
Administrarea concomitenta cu alte medicamente
La pacientii carora li se administreaza elbasvir/grazoprevir, medicamente antivirale pentru infectia cu hepatita C, concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Mod de administrareZETOVAR se administreaza pe cale orala. Comprimatul trebuie Inghitit cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu un pahar cu apa).
ZETOVAR poate fi administrat In doza unica In orice moment al zilei (dar de preferat mereu In acelasi moment), cu sau fara alimente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Tratamentul cu ZETOVAR este contraindicat In timpul sarcinii si alaptarii si la femeile aflate In perioada fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
ZETOVAR este contraindicat la pacientii cu afectiune hepatica activa sau cresteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) si la pacientii tratati cu glecaprevir/pibrentasvir, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei C.
Atentionari
Miopatie/Rabdomioliza
In cadrul experientei acumulate dupa punerea pe piata a ezetimibului, au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Majoritatea pacientilor care au dezvoltat rabdomioliza, au luat o statina concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportata foarte rar In monoterapia cu ezetimib si foarte rar dupa adaugarea ezetimibului la alte medicamente cunoscute a fi asociate cu un risc ridicat de rabdomioliza.
Atorvastatina, ca si alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei, In cazuri rare poate sa afecteze musculatura scheletica si sa cauzeze mialgie, miozita si miopatie, care pot progresa catre rabdomioliza, o afectiune care poate pune viata In pericol, caracterizata prin cresterea semnificativa a valorii creatinfosfokinazei (CPK) (mai mare de 10 ori LSVN), mioglobinemie si mioglobinurie, care pot duce la insuficienta renala. Au fost raportate foarte rar cazuri de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) In timpul sau dupa tratamentul cu unele statine, inclusiv atorvastatina. MNMI se caracterizeaza clinic prin slabiciune musculara proximala persistenta si concentratii serice crescute de creatinkinaza, care persista si dupa Intreruperea tratamentului cu statina.
Inainte de tratament
ZETOVAR trebuie prescris cu precautie la pacientii cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Valoarea CPK trebuie masurata Inainte de initierea tratamentului In urmatoarele situatii:
insuficienta renala
hipotiroidism
antecedente personale sau heredocolaterale de afectiuni musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculara ca urmare a administrarii unei statine sau a unui fibrat
antecedente anterioare de boala hepatica si/sau In cazurile In care se consuma cantitati substantiale de alcool etilic
la varstnici (mai mare de 70 ani) trebuie luata In considerare necesitatea acestor masuratori In functie de prezenta altor factori predispozanti pentru rabdomioliza
situatiile In care pot aparea cresteri ale valorilor plasmatice, cum sunt interactiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5) si la categoriile speciale de pacienti, cum sunt subpopulatiile genetice (vezi pct. 5.2)
In astfel de situatii, riscul tratamentului trebuie analizat In relatie cu posibilele beneficii si se recomanda monitorizarea clinica.
Daca valorile CPK sunt crescute semnificativ (mai mare de 5 ori LSVN) la momentul initial, tratamentul nu trebuie initiat.
Dozarea creatinfosfokinazei
Creatinfosfokinaza (CPK) nu trebuie determinata dupa efectuarea unui efort fizic intens sau In prezenta unei cauze alternative plauzibile de crestere a CPK, deoarece In aceste cazuri interpretarea valorilor va fi dificila. Daca valorile CPK sunt crescute semnificativ la momentul initial (mai mare de 5 ori LSVN), valorile trebuie remasurate la 5-7 zile pentru a confirma rezultatele.
Monitorizare In timpul tratamentului
Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat durerea musculara, crampele musculare sau slabiciunea musculara, mai ales daca se asociaza cu stare de rau sau febra sau daca semnele si simptomele musculare persista si dupa Intreruperea tratamentului cu ZETOVAR.
Daca aceste simptome apar In timp ce pacientul se afla sub tratament cu ZETOVAR, atunci trebuie masurate valorile CPK. Daca valorile CPK sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 ori LSVN), tratamentul trebuie oprit.
Daca simptomele musculare sunt severe si produc disconfort, chiar daca valorile CPK sunt crescute dar ≤5 ori LSVN, trebuie luata In considerare Intreruperea tratamentului.
Daca simptomele se remit, iar valorile CPK revin la normal, atunci reintroducerea ZETOVAR sau introducerea altui medicament care contine statina trebuie efectuata cu doza cea mai mica si sub monitorizare atenta.
Tratamentul cu ZETOVAR trebuie Intrerupt daca apar cresteri semnificative din punct de vedere clinic ale valorilor CPK (mai mare de 10 ori LSVN) sau daca rabdomioliza este diagnosticata sau suspectata.
Tratament concomitent cu alte medicamente
Din cauza componentei de atorvastatina din ZETOVAR, riscul de rabdomioliza este ridicat atunci cand atorvastatina se administreaza concomitent cu anumite medicamente, care pot creste concentratia plasmatica a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenti ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, declavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol si anumiti inihibitori ai proteazei HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). De asemenea, riscul miopatiei poate fi crescut de utilizarea concomitenta a gemfibrozilului si a altor derivati de acid fibric, medicamente antivirale utilizate pentru tratamentul infectiei cu virusul hepatitic C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina sau ezetimib. Daca este posibil, trebuie considerate tratamente alternative (care nu interactioneaza) In locul acestor medicamente.
In cazurile In care este necesara administrarea concomitenta a acestor medicamente cu ZETOVAR, trebuie evaluat cu atentie beneficiul si riscul tratamentului asociat. Atunci cand pacientilor li se administreaza medicamente care cresc concentratia plasmatica a atorvastatinei, se recomanda o doza maxima mai mica de ZETOVAR. In plus, In cazul inhibitorilor potenti ai CYP3A4, trebuie considerata o doza initiala mai mica de ZETOVAR si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a acestor pacienti (vezi pct. 4.5).
ZETOVAR nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic administrat sistemic sau In decurs de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. In cazul pacientilor pentru care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie Intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (incluzand unele letale) la pacientii carora li s-au administrat statine In asociere cu acid fusidic (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat asistenta medicala In cazul In care prezinta orice simptome de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reintrodus dupa sapte zile de la ultima doza de acid fusidic.
In situatii exceptionale, In care este necesar tratamentul de lunga durata cu acid fusidic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente a ZETOVAR si a acidului fusidic poate fi luata In considerare numai pentru cazuri individuale, sub supraveghere medicala atenta.
Enzimele hepatice
In studiile controlate de administrare concomitenta, la pacientii care primesc ezetimib si o statina, s-au observat cresteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori limita superioara a valorii normale (LSVN) (vezi pct. 4.8).
Testele functiei hepatice trebuie efectuate Inainte de Inceperea tratamentului si periodic dupa aceea. Pacientii care dezvolta orice semn sau simptom sugestiv pentru insuficienta hepatica, trebuie sa efectueze teste ale functiei hepatice. Pacientii care prezinta valori crescute ale transaminazelor, trebuie monitorizati pana cand anomalia(iile) se remit(e). Daca o crestere a transaminazelor de peste 3 ori LSVN persista, se recomanda reducerea dozei sau Intreruperea ZETOVAR.
ZETOVAR trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care consuma cantitati excesive de alcool etilic si/sau prezinta antecedente de afectiune hepatica.
Insuficienta hepatica
Ca urmare a efectelor necunoscute ale expunerii crescute la ezetimib, ZETOVAR nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 5.2) .
Fibrati
Siguranta si eficacitatea ezetimibului administrat Impreuna cu fibrati nu au fost stabilite. Astfel, nu se recomanda administrarea concomitenta de ZETOVAR si fibrati (vezi pct. 4.5).
Ciclosporina
Se recomanda precautie atunci cand se initiaza tratamentul cu ZETOVAR pe fondul unui tratament cu ciclosporina. Concentratia ciclosporinei trebuie monitorizata la pacientii care primesc ZETOVAR si ciclosporina (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante
Daca ZETOVAR este adaugat la warfarina, alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona, trebuie monitorizat corespunzator Raportul International Standardizat (INR) (vezi pct. 4.5).
Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresiva a valorilor colesterolului (SPARCL) Intr-o analiza post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacientii fara boala coronariana (BC), care au prezentat recent un infarct sau un accident ischemic tranzitoriu (AIT), s-a observat o incidenta mai mare a accidentului vascular cerebral hemoragic la pacientii carora li s-a initiat tratamentul cu atorvastatina 80 mg comparativ cu placebo. Riscul crescut a fost observat In special la pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar la Inrolarea In studiu. Pentru pacientii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar, raportul Intre riscurile si beneficiile administrarii de atorvastatina 80 mg este incert si riscul potential de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atentie Inainte de initierea tratamentului (vezi pct 5.1).
Boala pulmonara interstitiala
La unele statine au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, mai ales In tratamentele de lunga durata (vezi pct. 4.8). Caracteristicile prezente pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale de sanatate (oboseala, pierdere In greutate si febra). Daca se suspecteaza ca un pacient a dezvoltat boala pulmonara interstitiala, tratamentul cu statine trebuie Intrerupt.
Diabet zaharat
Unele date sugereaza ca statinele, ca si clasa de medicamente, cresc glicemia, si la anumiti pacienti, cu risc crescut de a dezvolta diabet zaharat, pot induce o valoare a hiperglicemiei pentru care se indica tratament antidiabetic conform ghidurilor. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular de catre statine si astfel nu ar trebui sa constituie un motiv pentru a opri tratamentul cu statine. Pacientii cu risc (glicemia In conditii de repaus alimentar Intre 5,6 si 6,9 mmol/L, BMImai mare de 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati atat clinic, cat si biochimic, conform ghidurilor nationale.
Excipienti
ZETOVAR contine lactoza.Pacientii cu afectiuni rare ereditare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
ZETOVAR contine sodiuZETOVAR contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Interactiuni farmacodinamice
Mecanisme multiple pot contribui la interactiunile potentiale cu inhibitori ai HMG Co-A reductazei. Medicamentele sau produsele pe baza de plante medicinale care inhiba anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) si/sau sisteme de transport (de exemplu, OATP1B) pot creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliza.
Consultati informatiile de prescriere ale tuturor medicamentelor administrate concomitent, pentru a obtine informatii suplimentare privind potentialele lor interactiuni cu atorvastatina si/sau potentialul de modificare a enzimelor sau a transportorilor si posibilele ajustari ale dozei si a schemelor de administrare a acestora.Interactiuni farmacocinetice
Nu s-a observat nicio interactiune farmacocinetica semnificativa clinic atunci cand ezetimibul a fost administrat concomitent cu atorvastatina.
Efectele altor medicamente asupra ZETOVAR
Ezetimib
Antiacide: Administrarea concomitenta a antiacidelor scade viteza de absorbtie a ezetimibului, dar fara efecte asupra biodisponibilitatii ezetimibului. Aceasta scadere a ratei de absorbtie nu este considerata semnificativa clinic.
Colestiramina: Administrarea concomitenta a colestiraminei scade media ariei de sub curba concentratiei plasmatice (ASC) a ezetimibului total (ezetimib + ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Scaderea progresiva a colesterolului de tip lipoproteina cu densitate mica (LDL-colesterol) datorata adaugarii de ezetimib la colestiramina poate fi diminuata de catre aceasta interactiune (vezi pct. 4.2).
Ciclosporina: Intr-un studiu efectuat la opt pacienti la care s-a efectuat un transplant renal, cu clearance al creatininei de mai mare de 50 ml/min, tratati cu o doza fixa de ciclosporina, administrarea unei doze unice de 10 mg de ezetimib a dus la o crestere de 3,4 ori (interval cuprins Intre 2,3 si 7,9) a mediei ASC pentru ezetimibul total, comparativ cu lotul de control sanatos, dintr-un alt studiu (n=17), care a primit doar ezetimib. Intr-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa, care primea ciclosporina si multiple alte medicamente, a prezentat o crestere de 12 ori a expunerii la ezetimibul total, comparativ cu grupul de control care a primit doar ezetimib. Intr-un studiu clinic Incrucisat, efectuat pe doua perioade de timp, la 12 subiecti sanatosi, administrarea zilnica a 20 mg ezetimib timp de 8 zile In asociere cu o doza unica de 100 mg ciclosporina In ziua 7 a dus la o crestere medie de 15% a ASC pentru ciclosporina (interval minus 10% pana la plus 51%), comparativ cu monoterapia cu o doza unica de 100 mg de ciclosporina. Un studiu controlat asupra efectului administrarii concomitente a ezetimibului asupra expunerii la ciclosporina la pacientii cu transplant renal nu a fost realizat. Se recomanda prudenta atunci cand se initiaza tratamentul cu ZETOVAR pe fondul terapiei cu ciclosporina. Concentratiile de ciclosporina trebuie monitorizate la pacientii carora li se administreaza ZETOVAR si ciclosporina (vezi pct. 4.4).
Fibrati: Administrarea concomitenta a fenofibratului sau gemfibrozilului creste concentratiile plasmatice ale ezetimibului total cu aproximativ 1,5 si respectiv 1,7 ori. Cu toate ca aceste cresteri nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic, administrarea concomitenta de ZETOVAR si fibrati nu este recomandata.
Atorvastatina
Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizata de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) si este un substrat pentru proteinele de transport hepatice, pentru polipeptidele transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) si pentru transportorul 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei reprezinta substraturi pentru OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificata ca un substrat pentru proteina 1 asociata cu rezistenta la medicamente multiple (MDR1 - multi-drug resistance protein 1) si pentru proteina asociata cu rezistenta la cancerul mamar (BCRP), care poate limita absorbtia intestinala si clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitenta de medicamente care sunt inibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a atorvastatinei si un risc crescut de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut si prin administrarea concomitenta a atorvastatinei cu alte medicamente care au potential de a induce miopatie, cum sunt derivatii de acid fibric si ezetimib (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Inhibitorii CYP3A4: S-a demonstrat ca inhibitorii potenti CYP3A4 determina o crestere marcata a concentratiei de atorvastatina (vezi Tabelul 1 si informatiile specifice de mai jos). Daca este posibil, trebuie evitata administrarea concomitenta cu inhibitori potenti de CYP3A4 (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate In tratamentul infectiei cu VHC (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) si inhibitori de proteaza HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). In cazurile In care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitata, trebuie luate In considerare doze initiale si doze maxime mai mici pentru atorvastatina si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a pacientilor (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderati ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicina, diltiazem, verapamil si fluconazol) pot creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie In cazul utilizarii eritromicinei In asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interactiune care sa evalueze efectele amiodaronei sau ale verapamilului asupra atorvastatinei. Atat amiodarona, cat si verapamilul sunt cunoscute pentru a inhiba activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitenta cu ZETOVAR poate determina o crestere a expunerii la atorvastatina. Astfel, trebuie luata In considerare o doza maxima mai mica de ZETOVAR si se recomanda monitorizarea clinica adecvata a pacientului, atunci cand se administreaza concomitent inhibitori moderati ai CYP3A4. Se recomanda monitorizarea clinica adecvata dupa initiere sau dupa ajustari ulterioare ale dozei de inhibitor.
Inhibitori ai proteinelor asociate cu rezistenta la cancerul mamar (BCRP): Administrarea concomitenta de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir si grazoprevir) poate conduce la cresterea concentratiilor plasmatice ale atorvastatinei si la un risc crescut de aparitie a miopatiei; prin urmare trebuie luata In considerare ajustarea dozei de atorvastatina In functie de doza prescrisa. Administrarea concomitenta de elbasvir si grazoprevir cu atorvastatina creste concentratiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi tabelul 1); prin urmare, doza de ZETOVAR nu trebuie sa depaseasca 10/20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente care contin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitenta a atorvastatinei cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicina, sunatoare) poate duce la scaderi variabile ale concentratiei plasmatice de atorvastatina. Datorita mecanismului dual de interactiune al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A4 si inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomanda administrarea simultana de atorvastatina si rifampicina, deoarece administrarea Intarziata a atorvastatinei dupa administrarea rifampicinei a fost asociata cu o reducere semnificativa a concentratiei plasmatice a atorvastatinei. Efectul rifampicinei asupra concentratiilor atorvastatinei In hepatocite este totusi necunoscut si daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru evaluarea eficacitatii.
Inhibitori ai transportorilor: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creste expunerea sistemica la atorvastatina (vezi Tabelul 1). Efectul inhibarii transportorilor de captare hepatocitara asupra concentratiilor de atorvastatina la nivelul hepatocitelor nu este cunoscut. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda reducerea dozei de ZETOVAR si monitorizarea clinica privind eficacitatea (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivati ai acidului fibric: Utilizarea fibratilor In monoterapie se asociaza ocazional cu reactii adverse musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul acestor reactii adverse poate fi crescut In cazul utilizarii concomitente de derivati ai acidului fibric si atorvastatina.
Ezetimib: Utilizarea ezetimib In monoterapie se asociaza cu reactii adverse musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul acestor reactii adverse poate fi crescut In cazul utilizarii concomitente de ezetimib si atorvastatina. Se recomanda monitorizarea clinica atenta a acestor pacienti.
Colestipol: Atunci cand s-au administrat concomitent colestipol si atorvastatina, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si a metabolitilor sai activi au fost mai mici (concentratia relativa de atorvastatina: 0,74). Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitenta de colestipol si atorvastatina, comparativ cu administrarea In monoterapie a fiecarui medicament.
Acid fusidic: Riscul aparitiei miopatiei, incluzand rabdomioliza poate fi crescut prin utilizarea concomitenta a acidului fusidic administrat sistemic si statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamica sau farmacocinetica, sau ambele) este Inca necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele letale) la pacientii carora li s-a administrat aceasta combinatie.
Daca este necesar tratamentul cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatina trebuie Intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi si pct. 4.4.
Colchicina: Cu toate ca nu au fost efectuate studii privind interactiunea atorvastatinei cu colchicina, au fost raportate cazuri de miopatie dupa administrarea concomitenta de atorvastatina si colchicina si se recomanda prudenta atunci cand se prescrie atorvastatina si colchicina.
Boceprevir: Expunerea la atorvastatina a fost crescuta atunci cand a fost administrata concomitent cu boceprevir. Atunci cand este necesara administrarea concomitenta cu ZETOVAR, se ia In considerare initierea cu cea mai mica doza de ZETOVAR, cu cresterea progresiva a dozei pana la obtinerea efectului clinic dorit, In timp ce se monitorizeaza pacientul pentru siguranta, fara a se depasi doza zilnica de 10/20 mg. Pentru pacientii aflati In tratament cu ZETOVAR, doza de ZETOVAR nu trebuie sa depaseasca o doza zilnica de 10/20 mg In timpul administrarii concomitente cu boceprevir.
Efectele ZETOVAR asupra farmacocineticii altor medicamente
Ezetimib
In studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizeaza medicamente. Nu s-a observat nicio interactiune farmacocinetica semnificativa clinic Intre ezetimib si medicamente cunoscute a fi metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 sau N-acetiltransferaza.
In studiile clinice de interactiune, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, In cazul administrarii concomitente. Atunci cand a fost administrata Impreuna cu ezetimibul, cimetidina nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii ezetimibului.
Anticoagulante: Intr-un studiu clinic efectuat la 12 adulti sanatosi de sex masculin, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei si a timpului de protrombina. Cu toate acestea, dupa punerea pe piata au existat raportari de crestere a raportului international standardizat (INR) la pacientii carora li s-a administrat ezetimib concomitent cu warfarina sau fluindiona. In cazul In care ZETOVAR este administrat cu warfarina, un alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona, atunci INR-ul trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).
Atorvastatina
Digoxina: Atunci cand au fost administrate concomitent doze multiple de digoxina si atorvastatina 10 mg, concentratiile plasmatice la starea de echilibru a digoxinei au crescut usor. Pacientii care primesc digoxina trebuie monitorizati corespunzator.
Contraceptive orale: Administrarea concomitenta a atorvastatinei cu un contraceptiv oral duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale noretisteronei si ale etinilestradiolului.
Warfarina: Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti care urmeaza tratament cronic cu warfarina, administrarea concomitenta de atorvastatina 80 mg zilnic si warfarina a determinat o scadere usoara cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombina In timpul primelor 4 zile de tratament, care a revenit la normal In decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatina.
Cu toate ca au fost raportate doar cazuri foarte rare de interactiuni semnificative clinic cu anticoagulantele, timpul de protrombina trebuie determinat Inainte de Inceperea tratamentului cu atorvastatina la pacientii carora li se administreaza anticoagulante cumarinice si In mod suficient de frecvent In perioada de Inceput a tratamentului, pentru a se asigura ca nu apare nicio modificare semnificativa a timpului de protrombina. Odata ce s-a obtinut un timp de protrombina stabil, timpii de protrombina pot fi determinati la intervalele recomandate In mod obisnuit pentru pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice. Daca se modifica doza de atorvastatina sau se Intrerupe tratamentul, trebuie repetata aceeasi procedura. Tratamentul cu atorvastatina nu a fost asociat cu sangerari sau modificari ale timpului de protrombina la pacientii care nu utilizeaza anticoagulante.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
| Medicamentul administrat concomitent si schema terapeutica | Atorvastatina | ||
| Doza (mg) | Modificare a ASC& | Recomandare clinica# | |
| Tipranavir 500 mg de doua ori pe zi/Ritonavir 200 mg de doua ori pe zi, 8 zile (zilele 14 pana la 21) | 40 mg In ziua 1, 10 mg In ziua 20 | 9,4 | In cazurile In care este necesara administrarea concomitenta de atorvastatina, nu trebuie depasita doza de 10 mg atorvastatina pe zi. Se recomanda monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 zile | 20 mg, doza unica | 7,9 | |
| Ciclosporina 5,2 mg/kg/zi, doza stabila | 10 mg o data pe zi, timp de 28 zile | 8,7 | |
| Lopinavir 400 mg de doua ori pe zi/Ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, 14 zile | 20 mg o data pe zi, timp de 4 zile | 5,9 | In cazurile In care administrarea concomitenta cu atorvastatina este necesara, se recomanda doze de Intretinere mai mici pentru atorvastatina. La doze de atorvastatina care depasesc 20 mg, se recomanda monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Claritromicina 500 mg de doua ori pe zi, 9 zile | 80 mg o data pe zi, timp de 8 zile | 4,5 | |
| Saquinavir 400 mg de doua ori pe zi/Ritonavir 300 mg de doua ori pe zi (de la zilele 5-7, creste la 400 mg de doua ori pe zi In ziua 8), zilele 5-18, 30 min dupa administrarea atorvastatinei | 40 mg o data pe zi, timp de 4 zile | 3,9 | In cazurile In care administrarea concomitenta cu atorvastatina este necesara, se recomanda doze de Intretinere mai mici pentru atorvastatina. La doze de atorvastatina care depasesc 40 mg, se recomanda monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Darunavir 300 mg de doua ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, 9 zile | 10 mg o data pe zi timp de 4 zile | 3,4 | |
| Itraconazol 200 mg o data pe zi, 4 zile | 40 mg doza unica | 3,3 | |
| Fosamprenavir 700 mg de doua ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, 14 zile | 10 mg o data pe zi pentru 4 zile | 2,5 | |
| Fosamprenavir 1400 mg de doua ori pe zi, 14 zile | 10 mg o data pe zi, timp de 4 zile | 2,3 | |
| Nelfinavir 1250 mg de doua ori pe zi, 14 zile | 10 mg o data pe zi, timp de 28 zile | 1,74 | Fara recomandari specifice. |
| Elbasvir 50 mg o data pe zi/ | 10 mg doza unica | 1,95 | Doza zilnica de atorvastatina nu |
| Grazoprevir 200 mg o data pe zi, 13 zile | trebuie sa depaseasca 20 mg In timpul administraii concomitente cu medicamente care contin elbasvir sau grazoprevir. | ||
| Glecaprevir 400 mg o data pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o data pe zi, 7 days | 10 mg o data pe zi Timp de 7 zile | 8,3 | Este contraindicata administrarea concomitenta cu medicamente care contin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3) |
| Suc de grepfrut, 240 ml o data pe zi* | 40 mg doza unica | 1,37 | Nu este recomandata administrarea concomitenta a atorvastatinei cu cantitati mari de suc de grepfrut. |
| Diltiazem 240 mg o data pe zi, 28 zile | 40 mg, doza unica | 1,51 | Dupa initierea tratamentului sau dupa modificarea dozei de diltiazem, se recomanda monitorizarea clinica corespunzatoare a acestor pacienti. |
| Eritromicina 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile | 10 mg doza unica | 1,33 | Se recomanda doze maxime mai mici si monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Amlodipina 10 mg, doza unica | 80 mg, doza unica | 1,18 | Fara recomandari specifice. |
| Cimetidina 300 mg de patru ori pe zi, 2 saptamani | 10 mg o data pe zi, timp de 2 saptamani | 1,00 | Fara recomandari specifice. |
| Colestipol 10 g de doua ori pe zi, 24 saptamani | 40 mg o data pe zi timp de 8 saptamani | 0,74** | Fara recomandari specifice. |
| Suspensie antiacida de hidroxid de magneziu si hidroxid de aluminiu, 30 ml de patru ori pe zi, 17 zile | 10 mg o data pe zi, timp de 15 zile | 0,66 | Fara recomandari specifice. |
| Efavirenz 600 mg o data pe zi, 14 zile | 10 mg timp de 3 zile | 0,59 | Fara recomandari specifice. |
| Rifampicina 600 mg o data pe zi, 7 zile (administrata concomitent) | 40 mg doza unica | 1,12 | Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda administrarea simultana de atorvastatina si rifampicina sub monitorizare clinica. |
| Rifampicina 600 mg o data pe zi, 5 zile (doze separate) | 40 mg doza unica | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg de doua ori pe zi, 7 zile | 40 mg doza unica | 1,35 | Se recomanda o doza initiala mai mica si monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Fenofibrat 160 mg o data pe zi, 7 zile | 40 mg doza unica | 1,03 | Se recomanda o doza initiala mai mica si monitorizarea clinica a acestor pacienti. |
| Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi, 7 zile | 40 mg doza unica | 2,3 | Se recomanda o doza initiala mai mica si monitorizarea clinica a acestor pacienti. Doza de atorvastatina nu trebuie sa depaseasca o doza zilnica de 20 mg pe parcursul administrarii concomitente cu boceprevir. |
& Reprezinta modificarea procentuala a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu atorvastatina fata de atorvastatina In monoterapie).
# Vezi pct. 4.4 si 4.5 pentru semnificatia clinica.
* Contine una sau mai multe componente care inhiba CYP3A4 si poate creste concentratiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar de 240 ml suc de grepfrut a determinat o scadere a ASC de 20,4% pentru metabolitul orto- hidroxi activ. Cantitatile mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au crescut ASC a
atorvastatinei de 2,5 ori si ASC a componentelor active (atorvastatina si metaboliti) inhibitorii de HMG-CoA reductaza 1,3 ori.
** Raport pe baza unei singure doze luate la 8-16 ore dupa dozare.
Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
| Doza de atorvastatina si schema de administrare | Medicament administrat concomitent | ||
| Medicament/Doza (mg) | Modificarea ASC& | Recomandare clinica | |
| 80 mg o data pe zi, timp de 10 zile | Digoxina 0,25 mg o data pe zi, 20 zile | 1,15 | Pacientii care primesc digoxina trebuie monitorizati corespunzator. |
| 40 mg o data pe zi timp de 22 zile | Contraceptive orale o data pe zi, 2 luni-noretisteron 1 mg-etinilestradiol 35 μg | 1,281,19 | Fara recomandare specifica. |
| 80 mg o data pe zi, timp de 15 zile | * Fenazona, 600 mg doza unica | 1,03 | Fara recomandare specifica. |
| 10 mg, doza unica | Tipranavir 500 mg de doua ori pe zi/ritonavir 200 mg de doua ori pe zi, 7 zile | 1,08 | Fara recomandare specifica. |
| 10 mg, o data pe zi, timp de 4 zile | Fosamprenavir 1400 mg de doua ori pe zi, 14 zile | 0,73 | Fara recomandare specifica. |
| 10 mg, o data pe zi, timp de 4 zile | Fosamprenavir 700 mg de doua ori pe zi/ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, 14 zile | 0,99 | Fara recomandare specifica. |
& Reprezinta modificarea procentuala a tratamentelor (medicamentul administrat concomitent cu atorvastatina fata de atorvastatina In monoterapie).
* Administrarea concomitenta a unor doze multiple de atorvastatina si fenazona a determinat un efect mic sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive adecvate In timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).
Sarcina
ZETOVAR este contraindicat In timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ZETOVAR In timpul sarcinii.
Atorvastatina
Nu a fost stabilita siguranta la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatina la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii de HMG-CoA reductaza. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Tratamentul matern cu atorvastatina poate sa reduca concentratiile fetale de mevalonat care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar Intreruperea uzuala a medicamentelor hipolipemiante In timpul sarcinii ar trebui sa aiba un impact minor asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primara.
Ezetimib
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la utilizarea ezetimibului In cursul sarcinii.
Administrarea concomitenta de ezetimib si atorvastatina la femelele de sobolan gestante a indicat existenta unui articol legat de testul de crestere a variatiei scheletale “reducere a osificarii sternale” In grupul cu doza mare de ezetimib/atorvastatina. Acest lucru poate fi legat de scaderea greutatii fetale
observate. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidenta scazuta a deformarilor scheletice (stern fuzionat, vertebre caudale fuzionate si variante asimetrice ale sternului).
Alaptarea
ZETOVAR este contraindicat In timpul alaptarii.
Atorvastatina
Nu se cunoaste daca atorvastatina sau metabolitii sai sunt excretati In laptele matern. La sobolan, concentratiile plasmatice ale atorvastatinei si metabolitilor sai sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potentialului de aparitie a reactiilor adverse grave, femeile care utilizeaza ZETOVAR nu trebuie sa Isi alapteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicata In timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).
Ezetimib
Ezetimibul nu trebuie utilizat In timpul alaptarii. Studiile la sobolan au aratat ca ezetimibul se excreta In laptele matern. Nu se cunoaste daca ezetimibul se secreta In laptele uman.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii asupra fertilitatii cu ZETOVAR.
Atorvastatina
In studiile la animale, atorvastatina nu a prezentat niciun efect asupra fertilitatii masculilor sau femelelor.
Ezetimib
Ezetimib nu a prezentat niciun efect asupra fertilitatii masculilor sau femelelor de sobolan.
Condus auto
ZETOVAR are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie luat In considerare ca a fost raportata ameteala.
Reactii adverse
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
Categoriile de frecventa sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000, mai putin de 1/100); rare (≥1/10000, mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Clasificarea pe aparate, sisteme si organe | Reactie adversa | Frecventa | ||
| Atorvastatina | Ezetimib | Ezetimib + Statina | ||
| Infectii si infestari | Rino-faringita | Frecvente | ||
| Tulburari hematologice si limfatice | Trombocitopenie | Rare | Cu frecventa necunoscuta* | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactii alergice | Frecvente | ||
| Reactii anafilactice | Foarte rare | |||
| Hipersensibilitate, inclusiv eruptie cutanata tranzitorie, urticarie, anafilaxie siangioedem | Cu frecventa necunoscuta* | |||
| Tulburari metabolice si de nutritie | Hiperglicemie | Frecvente | ||
| Hipoglicemie, crestere ponderala, anorexie | Mai putin frecvente | |||
| Scaderea apetitului alimentar | Mai putin | |||
| frecvente | ||||
| Tulburari psihice | Cosmaruri, insomnie | Mai putin frecvente | ||
| Depresie | Cu frecventa necunoscuta* | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee | Frecvente | Frecvente | |
| Ameteala | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta* | ||
| Hipoestezie, disgeuzie,amnezie | Mai putin frecvente | |||
| Paraestezie | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta* | Mai putin frecvente | |
| Neuropatie periferica | Rare | |||
| Tulburari oculare | Vedere Incetosata | Mai putin frecvente | ||
| Tulburari de vedere | Rare | |||
| Tulburari acustice si vestibulare | Tinitus | Mai putin frecvente | ||
| Pierderea auzului | Foarte rare | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Durere faringo-laringiana,epistaxis | Frecvente | ||
| Tuse | Mai putin frecvente | |||
| Dispnee | Cu frecventa necunoscuta* | |||
| Tulburari gastro- intestinale | Flatulenta, diaree | Frecvente | Frecvente | |
| Constipatie | Frecvente | Cu frecventa necunoscuta* | ||
| Greata, dispepsie | Frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Varsaturi, eructatii | Mai putin frecvente | |||
| Pancreatita | Mai putin frecvente | Not known* | ||
| Durere abdominala | Mai putin frecvente | Frecvente | ||
| Boala de reflux gastro-esofagian | Mai putin frecvente | |||
| Xerostomie, gastrita | Mai putin frecvente | |||
| Tulburari hepatobiliare | Hepatita | Mai putin frecvente | Cu frecventa necunoscuta* | |
| Colestaza | Rare | |||
| Insuficienta hepatica | Foarte rare | |||
| Colelitiaza, colecistita | Cu frecventa necunoscuta* | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Urticarie, eruptie cutanatatranzitorie, prurit | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Alopecie | Mai putin frecvente | |||
| Angioedem, dermatitia buloasa inclusiv Sindrom Stevens-Johnson si necrolizaepidermica toxica | Rare | |||
| Eritem polimorf | Rare | Cu frecventa necunoscuta* |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgii, spasme musculare | Frecvente | Mai putinfrecvente | |
| Tumefierea articulatiilor | Frecvente | |||
| Durere la nivelulextremitatilor, durere de spate | Frecvente | Mai putin frecvente | ||
| Oboseala musculara | Mai putinfrecvente | |||
| Slabiciune musculara | Mai putinfrecvente | Mai putinfrecvente | ||
| Dureri de gat | Mai putinfrecvente | Mai putinfrecvente | ||
| Mialgii | Frecvente | Not known* | Frecvente | |
| Miozita, tendinopatie(complicata uneori cu ruptura de tendon) | Rare | |||
| Miopatie necrozanta mediataimun | Cu frecventanecunoscuta | |||
| Miopatie/rabdomioliza,ruptura musculara | Rare | Cu frecventanecunoscuta* | ||
| Sindrom asemanator culupusul | Foarte rare | |||
| Tulburari ale aparatuluigenital si sanului | Ginecomastie | Foarte rare | ||
| Tulburari vasculare | Inrosirea fetei, hipertensiunearteriala | Mai putinfrecvente | ||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Edeme periferice | Mai putinfrecvente | Mai putinfrecvente | |
| Astenie | Mai putinfrecvente | Cu frecventanecunoscuta* | Mai putinfrecvente | |
| Durere In piept | Mai putinfrecvente | Mai putinfrecvente | ||
| Oboseala | Mai putinfrecvente | Frecvente | ||
| Stare generala de rau, febra | Mai putinfrecvente | |||
| Durere | Mai putinfrecvente | |||
| Investigatii diagnostice | Teste ale functiei hepatice anormale, cresterea concentratiilor creatinkinazei din sange | Frecvente | ||
| Rezultat pozitiv pentruprezenta leucocitelor In urina | Mai putinfrecvente | |||
| Cresterea concentratiilorserice ale AST si/sau ALT | Mai putinfrecvente | Frecvente | ||
| Cresterea concentratiilor sanguine ale CPK, cresterea concentratiei serice a gama- glutamil-transferazei, teste functionale hepaticeanormale | Mai putin frecvente |
*experienta dupa punerea pe piata (cu sau fara statina)
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru unele statine:
disfunctie sexuala
depresie
cazuri exceptionale de pneumopatie interstitiala, In special In tratamentul de lunga durata (vezi pct. 4.4)
diabet zaharat: frecventa depinde de prezenta sau absenta factorilor de risc (glicemia dupa repaus alimentar ≥5,6 mmol/L, indice de masa corporala (IMC) mai mare de 30 kg/m2, valoarea crescuta a trigliceridelor, istoric de hipertensiune arteriala).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478 - RO Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
In caz de supradozaj, trebuie institutite masuri simptomatice si de sustinere. Trebuie efectuate teste pentru evaluarea functiei hepatice, precum si monitorizarea valorilor concentratiilor plasmatice de creatinfosfokinaza (CPK).
Ezetimib
In studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecti sanatosi timp de 14 zile sau 40 mg/zi la 18 pacienti cu hiperlipidemie primara timp de 56 de zile a fost In general bine tolerata. Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj; majoritatea nu au fost asociate cu reactii adverse. Reactiile adverse raportate nu au fost grave. La animale, nu s-a observat nicio toxicitate dupa administrarea orala de doze unice de 5000 mg/kg de ezetimib la sobolan si soarece si de 3000 mg/kg la caine.
Atorvastatina
Din cauza legarii extensive a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu se asteapta cresterea semnificativa a clearance-ului atorvastatinei prin hemodializa.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei asociati cu alte medicamente hipolipemiante, codul ATC: C10BA05
Mecanism de actiune
Concentratiile crescute ale colesterolului plasmatic provin din absorbtia intestinala si sinteza endogena. ZETOVAR contine ezetimib si atorvastatina, doi compusi hipolipemianti cu mecanisme complementare de actiune.
Ezetimib
Tinta moleculara a ezetimibului este transportorul sterolic, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil de captarea intestinala a colesterolului si fitosterolilor. Ezetimib se localizeaza la nivelul marginii in perie a intestinului subtire si inhiba absorbtia colesterolului ducand la scaderea aportului de colesterol intestinal catre ficat.
S-a demonstrat ca ezetimibul inhiba >50-55% din absorbtia colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie usoara pana la moderata.
Numeroase studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbtiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbtia colesterolului marcat cu [14C] fara a avea un efect asupra absorbtiei trigliceridelor, acizilor grasi, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A si D.
Atorvastatina
Prin comparatie, atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al biosintezei colesterolului in ficat. Inhiba HMG-CoA reductaza, enzima responsabila de limitarea vitezei de transformare a 3- hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A in mevalonat, un precursor al sterolilor, incluzand si colesterolul. Trigliceridele si colesterolul de la nivelul ficatului sunt incorporati in lipoproteine de densitate foarte mica (VLDL), asa numitee proteine de transport. Aceste proteine de transport sunt eliberate in plasma pentru a fi distribuite catre tesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mica (LDL) se formeaza din VLDL si sunt catabolizate in principal prin intermediul receptorului cu afinitate mare pentru LDL.
Atorvastatina scade concentratiile de colesterol plasmatic si lipoproteine serice prin inhibarea biosintezei colesterolului la nivelul ficatului si creste numarul receptorilor LDL hepatici de la suprafata celulelor pentru cresterea captarii si catabolismului LDL.
Atorvastatina reduce sinteza de LDL si numarul de particule LDL. Atorvastatina induce o crestere importanta si sustinuta a activitatii receptorului LDL, asociata cu o modificare favorabila a calitatii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace in reducerea LDL-colesterolului la pacientii cu hipercolesterolemie familiala homozigota, o populatie care de obicei nu raspunde la medicamentele hipolipemiante.
Intr-un studiu clinic doza-raspuns, s-a demonstrat ca atorvastatina scade concentratiile plasmatice ale colesterolului total (30-46%), colesterolului LDL (41% - 61%), apolipoproteinei B (34% - 50%) si trigliceridelor (14% - 33%), in timp ce determina cresteri variabile ale concentratiilor HDL- colesterolului si ale apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacientii cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, forme non-ereditare de hipercolesterolemie si hiperlipidemie mixta, incluzand pacienti cu diabet zaharat non-insulino-dependent.
Prin urmare medicamentul combinat scade valorile crescute de colesterol total (C-total)l, LDL-C, apolipoproteina B (Apo B), trigliceride (TG) si de colesterol lipoproteinic cu densitate mica (non- HDL-C) si creste colesterolul lipoproteinic cu densitate mare (HDL-C) prin dubla inhibare a absorbtiei si sintezei colesterolului.
Intr-un studiu clinic controlat placebo, 628 de pacienti cu hiperlipidemie au fost randomizati sa primeasca tratament cu placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg sau 80 mg) sau combinatia ezetimib si atorvastatina echivalent la Atorvastatina/Ezetimib (10/10, 10/20, 10/40, 10/80) pentru o durata de timp de pana la 12 saptamani.
Pacientii care au primit toate dozele de Atorvastatina/Ezetimib au fost comparati cu cei care au primit toate dozele de atorvastatina. Combinatia in doza fixa Atorvastatna/Ezetimib a scazut C-total, LDL-C, Apo B, TG si non-HDL-C si a crescut HDL-C semnificativ mai mult decat atorvastatina administrata in monoterapie.
Intr-un studiu multicentric randomizat, dublu-orb 621 de pacienti adulti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, boala cardiaca coronariana sau factori de risc cardiovascular multipli (≥2) si valori ale LDL-C ≥130 mg/dl, au primit dupa o perioada de inrolare deschisa de 6-10 saptamani de stabilizare dietetica si atorvastatina (10 mg/zi), atorvastatina 10 mg + ezetimib 10 mg sau atorvastatina 20 mg. In ambele grupuri doza de atorvastatina a fost dublata dupa 4 saptamani, 9 saptamani sau ambele, atunci cand valoarea LDL-C nu a atins obiectivul ≤100 mg/dl, pana la o doza maxima de 40 mg la grupul care a primit combinatia in doza fixa si 80 mg la grupul cu monoterapie. Proportia de subiecti care si-au atins obiectivul cu valoarea LDL-C ≤100 mg/dl a fost semnificativ mai mare in grupul care a primit combinatia in doza fixa decat in grupul cu atorvastatina in monoterapie (22% fata de 7%, P