Indicatii
Vemurafenib este indicat in monoterapie pentru tratamentul pacientilor adulti cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutatia BRAF V600 (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Tratamentul cu vemurafenib trebuie initiat si urmarit de catre un medic specialist, cu experienta in
utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Inaintea tratamentului cu vemurafenib, pacientilor trebuie sa li se confirme prin intermediul unui test validat prezenta la nivelul tumorii a mutatiei BRAF V600 (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Doze
Doza recomandata de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de doua ori pe zi (echivalent cu o doza zilnica totala de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fara alimente, dar trebuie evitata administrarea consecventa a ambelor doze zilnice pe stomacul gol (vezi pct. 5.2).
Durata tratamentului
Tratamentul cu vemurafenib trebuie sa continue pana la progresia bolii sau pana la aparitia unei
toxicitati inacceptabile (vezi tabelele 1 si 2 de mai jos).
Doze uitate
Daca o doza este omisa, poate fi administrata cu pana la 4 ore inainte de urmatoarea doza, pentru a se mentine regimul de administrare de doua ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze in acelasi timp.
Varsaturi
Daca apar varsaturi dupa administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie sa utilizeze o doza suplimentara de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.
Ajustari ale dozei
Tratamentul reactiilor adverse sau al prelungirii intervalului QTc poate necesita scaderea dozei, intreruperea temporara si/sau oprirea tratamentului (vezi tabelele 1 si 2). Nu se recomanda ajustari ale dozei rezultand o doza mai mica de 480 mg de doua ori pe zi.
In cazul in care pacientul prezinta carcinom spinocelular (CSC), se recomanda continuarea tratamentului fara modificarea dozei de vemurafenib (vezi pct. 4.4 si 4.8).
Tabelul 1: Schema modificarii dozei in functie de gradul oricaror evenimente adverse ( EA)
| Grad (CTC-AE) (a) | Doza modificata recomandata |
| Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) | Mentineti doza de vemurafenib la 960 mg de doua ori pe zi. |
| Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 | |
| Prima aparitie a oricărui EA de grad 2 sau 3 | Intrerupeti tratamentul pana la gradul 0 – 1. Reluati administrarea cu doza de 720 mg de doua ori pe zi (sau480 mg de doua ori pe zi daca doza a fost deja scazuta). |
| A 2-a apariţie a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistenţa după întreruperea tratamentului | Intrerupeti tratamentul pana la gradul 0 – 1. Reluati administrarea cu doza de 480 mg de doua ori pe zi (sau intrerupeti permanent daca doza a fost deja scazuta la480 mg de doua ori pe zi). |
| A 3-a aparitie a oricarui EA de grad 2 sau 3 sau persistenta dupa a2-a reducere a dozei | Intrerupeti permanent. |
| Grad 4 | |
| Prima aparitie a oricarui EA de grad 4 | Intrerupeti permanent sau temporar tratamentul cuvemurafenib pana la gradul 0 – 1.Reluati administrarea cu doza de 480 mg de doua ori pe zi (sau intrerupeti permanent daca doza a fost deja scazuta la480 mg de doua ori pe zi). |
| A 2-a aparitie a oricarui EA de grad 4 sau persistenta oricarui EA de grad 4 dupa prima reducere adozei | Intrerupeti permanent. |
(a) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificata conform Criteriilor de Terminologie Comuna pentru
Evenimente Adverse v4.0 (CTC-AE).
Intr-un studiu de faza II, deschis, necontrolat placebo, la pacientii cu melanom metastatic tratati anterior a fost observata prelungirea intervalului QT dependenta de expunere. Tratamentul prelungirii intervalului QTc poate necesita masuri specifice de monitorizare (vezi pct. 4.4).
Tabelul 2: Schema modificarii dozei in functie de prelungirea intervalului QT
| Valoarea QTc | Doza modificata recomandata |
| QTc peste 500 ms la momentul initial | Tratamentul nu este recomandat. |
| Cresterea QTc atinge valori atat > 500 ms, cat si o modificare peste 60 ms fata de valorile pretratament | Intrerupeti permanent. |
| Prima aparitie a QTc peste 500 ms in timpul tratamentului si modificarea fata de valoarea pretratament ramane sub 60 ms | Intrerupeti temporar tratamentul pana candQTc scade sub 500 ms.Vezi masurile de monitorizare la pct. 4.4. Reluati administrarea cu doza de 720 mg de doua ori pe zi (sau 480 mg de doua ori pe zidaca doza a fost deja scazuta). |
| A 2-a aparitie a QTc peste 500 ms in timpul tratamentului si modificarea fata de valoarea pretratament rămâne sub 60 ms | Intrerupeti temporar tratamentul pana candQTc scade sub 500 ms.Vezi masurile de monitorizare la pct. 4.4. Reluati administrarea cu doza de 480 mg de doua ori pe zi (sau intrerupeti permanent daca doza a fost deja scazuta la 480 mg de doua oripe zi). |
| A 3-a aparitie a QTc peste 500 ms in timpultratamentului si modificarea fata de valoareapretratament ramane sub 60 ms | Intrerupeti permanent. |
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
Nu este necesara o modificare speciala a dozei la pacientii cu varsta peste 65 ani.
Insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescuta la pacientii cu insuficienta renala severa. Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie atent monitorizati (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa pot prezenta expunere crescuta si trebuie atent monitorizati (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea vemurafenib la copii cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise in sectiunile 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la posologie.
Alti pacienti decat cei care apartin rasei albe
Siguranta si eficacitatea vemurafenib la alti pacienti decat cei care apartin rasei albe nu au fost
stabilite. Nu exista date disponibile.
Mod de administrare
Vemurafenib este destinat administrarii orale. Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu apa. Acestea
nu trebuie mestecate sau sfaramate.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Inaintea administrarii tratamentului cu vemurafenib, pacientilor trebuie sa li se confirme prin intermediul unui test validat prezenta la nivelul tumorii a mutatiei BRAF V600. Eficacitatea si siguranta vemurafenib la pacientii cu tumori care prezinta mutatii rare BRAF V600, altele decat V600E si V600K nu au fost stabilite in mod categoric (vezi pct. 5.1). Vemurafenib nu trebuie utilizat la pacientii cu melanom malign cu alte tipuri de mutatii BRAF.
Reactie de hipersensibilitate
In asociere cu tratamentul cu vemurafenib au fost raportate reactii grave de hipersensibilitate, incluzand anafilaxie (vezi pct. 4.3 si 4.8). Reactiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, eruptie cutanata tranzitorie generalizata, eritem sau hipotensiune arteriala. La pacientii care prezinta reactii severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie intrerupt permanent.
Reactii dermatologice
La pacientii carora li s-a administrat vemurafenib in studiul clinic pivot au fost raportate reactii dermatologice severe, incluzand cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. In perioada ulterioara punerii pe piata a medicamentului a fost raportata, in asociere cu tratamentul cu vemurafenib reactia adversa la medicament insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.8). La pacientii care prezinta o reactie dermatologica severa, tratamentul cu vemurafenib trebuie intrerupt permanent.
Potentarea toxicitatii determinate de iradiere
S-au raportat cazuri de reaparitie a leziunilor post-iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacientii tratati cu radioterapie inainte, in timpul sau dupa tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces (vezi pct. 4.5 si 4.8).
Vemurafenib trebuie utilizat cu precautie atunci cand este administrat concomitent sau ulterior radioterapiei.
Prelungirea intervalului QT
Intr-un studiu de faza II, deschis, necontrolat placebo, la pacientii cu melanom metastatic tratati
anterior a fost observata prelungirea intervalului QT dependenta de expunere (vezi pct. 4.8). Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzand torsada varfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacientii cu tulburari electrolitice care nu pot fi corectate (incluzand magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizeaza medicamente despre care se cunoaste ca prelungesc intervalul QT.
Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) si valorile electrolitilor (incluzand magneziul) pentru toti pacientii inainte de inceperea tratamentului cu vemurafenib, dupa o luna de tratament si dupa modificarea dozei. Se recomanda monitorizarea ulterioara in special la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa lunar in primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, asa cum este indicat din punct de vedere clinic. Initierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandata la pacientii cu QTc peste 500 milisecunde (ms). Daca in timpul tratamentului valoarea QTc depaseste 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie intrerupt temporar, tulburarile electrolitice (incluzand magneziul) trebuie corectate si factorii de risc cardiac pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficienta cardiaca congestiva, bradiaritmii) trebuie controlati. Reluarea tratamentului trebuie sa aiba loc atunci cand valoarea QTc scade sub 500 ms si utilizand o doza mai mica, asa cum este descris in tabelul 2. Daca cresterea QTc atinge atat o valoare peste 500 ms, cat si o modificare fata de valoarea pretratament peste 60 ms, se recomanda intreruperea permanenta a tratamentului cu vemurafenib.
Reactii oftalmologice
Au fost raportate reactii oftalmologice grave, incluzand uveita, irita si ocluzie a venei retiniene.
Pacientii trebuie monitorizati de rutina pentru reactii oftalmologice.
Carcinom spinocelular (CSC)
La pacientii tratati cu vemurafenib au fost raportate cazuri de CSC (care le includ pe cele clasificate drept keratoacantom sau keratoacantom subtipul mixt) (vezi pct. 4.8).
Se recomanda ca toti pacientii sa fie evaluati dermatologic inaintea initierii terapiei si monitorizati de rutina in timpul terapiei. Orice leziune cutanata suspecta trebuie excizata, trimisa pentru evaluare dermatopatologica si tratata conform ghidurilor locale de tratament. Medicul care prescrie tratamentul trebuie sa examineze pacientul pentru CSC lunar, in timpul si pana la sase luni dupa tratament. La pacientii la care apare CSC, se recomanda continuarea tratamentului fara ajustarea dozei.
Monitorizarea trebuie sa continue timp de 6 luni dupa oprirea tratamentului cu vemurafenib sau pana la initierea unei alte terapii antineoplazice. Pacientii trebuie instruiti sa-si informeze medicii la aparitia oricarei modificari la nivelul pielii.
Carcinom non-spinocelular (non-CSC)
Au fost raportate cazuri de non-CSC in cadrul studiilor clinice la pacientii tratati cu vemurafenib. Pacientii trebuie supusi unei examinari a capului si gatului, constand cel putin din inspectia vizuala a mucoasei orale si palparea ganglionilor limfatici, inaintea initierii tratamentului si la fiecare 3 luni in timpul tratamentului.
In plus, pacientii trebuie supusi unei tomografii computerizate (CT) a toracelui inaintea tratamentului
si la fiecare 6 luni in timpul tratamentului.
Inaintea si la finalul tratamentului sau atunci cand se considera indicat din punct de vedere clinic, se recomanda efectuarea unor examinari anale si pelvine (pentru femei).
Dupa oprirea tratamentului cu vemurafenib, monitorizarea pentru non-CSC trebuie sa continue timp de pana la 6 luni sau pana la initierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform procedurilor clinice.
Melanom primar, nou aparut
In studiile clinice au fost raportate melanoame primare, nou aparute. Cazurile au fost tratate prin excizie si pacientii au continuat tratamentul fara ajustarea dozei. Monitorizarea pentru leziuni cutanate trebuie sa aiba loc asa cum este descris mai sus pentru carcinom spinocelular.
Alte afectiuni maligne
Pe baza mecanismului de actiune, vemurafenib poate determina progresia afectiunilor maligne asociate cu mutatii RAS (vezi pct. 4.8). Luati in considerare cu atentie beneficiile si riscurile inainte de administrarea vemurafenib la pacientii cu o afectiune maligna anterioara sau concomitenta asociata cu mutatia genei RAS.
Pancreatita
La pacientii tratati cu vemurafenib s-au raportat cazuri de pancreatita. Aparitia unei dureri abdominale inexplicabile trebuie investigata prompt (inclusiv masurarea amilazei si a lipazei serice). Pacientii trebuie atent monitorizati atunci cand se reia tratamentul cu vemurafenib dupa un episod de pancreatita.
Leziuni hepatice
S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe, asociate tratamentului cu vemurafenib (vezi pct. 4.8). Valorile enzimelor hepatice (transaminazele si fosfataza alcalina) si ale bilirubinei trebuie masurate inaintea initierii tratamentului si monitorizate lunar in timpul tratamentului, sau asa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin scaderea dozei, intreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Toxicitate renala
Au fost raportate cazuri de toxicitate renala asociata tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la cresterea creatininei serice la nefrita interstitiala acuta si necroza tubulara acuta. Valoarea creatininei serice trebuie masurata inainte de inceperea tratamentului si monitorizata in timpul tratamentului, asa cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 si 4.8).
Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii cu insuficienta hepatica. Pacientii cu insuficienta hepatica usoara cauzata de metastaze hepatice fara hiperbilirubinemie pot fi monitorizati conform recomandarilor generale. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa exista disponibile date foarte limitate. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa pot prezenta expunere crescuta (vezi pct. 5.2). Astfel, se justifica monitorizarea atenta, in special dupa primele saptamani de tratament, deoarece in decursul unei perioade mai lungi (cateva saptamani) poate aparea acumularea. In plus, se recomanda monitorizarea ECG in fiecare luna, in primele trei luni.
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. La
pacientii cu insuficienta renala severa exista disponibile numai date limitate (vezi pct. 5.2). Vemurafenib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa si pacientii trebuie atent monitorizati.
Fotosensibilitate
La pacientii carora li s-a administrat vemurafenib in studiile clinice a fost raportata fotosensibilitate usoara pana la severa (vezi pct. 4.8). Toti pacientii trebuie sfatuiti sa evite expunerea la soare in timpul tratamentului cu vemurafenib. In timpul tratamentului, atunci cand sunt in aer liber, pacientii trebuie sfatuiti sa poarte haine protectoare si sa utilizeze creme cu factor de protectie mare impotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) si balsam de buze (factor de protectie solara ≥ 30), pentru a fi protejati impotriva arsurilor solare.
Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabila) sau mai mare, se recomanda modificarea dozei (vezi
pct. 4.2).
Contractura Dupuytren si fibromatoza fasciala plantara
S-au raportat cazuri de contractura Dupuytren si de fibromatoza fasciala plantara la pacientii carora li s-a administrat vemurafenib. Majoritatea cazurilor au fost de gradul 1 sau 2, dar au fost raportate, de asemenea, cazuri grave de contractura Dupuytren care provoaca invaliditate (vezi pct. 4.8).
Evenimentele pot fi controlate prin scaderea dozei, intreruperea tratamentului sau oprirea administrarii
tratamentului (vezi pct. 4.2).
Efectele vemurafenib asupra altor medicamente
Vemurafenib poate creste expunerea plasmatica a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 si poate scadea expunerea plasmatica a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4. Nu se recomanda utilizarea concomitenta a vemurafenib cu agentii metabolizati de CYP1A2 si CYP3A4, cu ferestre terapeutice inguste. Inainte de tratamentul concomitent cu vemurafenib, trebuie avuta in vedere ajustarea dozelor pentru medicamentele metabolizate predominant de CYP1A2 sau CYP3A4, pe baza indicatiilor lor terapeutice (vezi pct. 4.5 si 4.6).
Atunci cand vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesara precautie si trebuie
avuta in vedere monitorizarea INR (raport normalizat international) suplimentara.
Vemurafenib poate creste expunerea plasmatica a medicamentelor care reprezinta substraturi pentru gp-P. Este necesara prudenta in cazul dozarii vemurafenib impreuna cu substraturile pentru gp-P. Trebuie luata in considerare scaderea dozei si/sau monitorizarea suplimentara a concentratiei medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P, cu indice terapeutic mic (ITmic) (de exemplu, digoxina, dabigatran etexilat, aliskiren), in cazul in care aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu vemurafenib (vezi pct. 4.5).
Efectele altor medicamente asupra vemurafenib
Administrarea concomitenta a inductorilor puternici ai CYP3A4, gp-P si ai glucuronoconjugarii (de exemplu, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina sau sunatoare [hipericina]) poate duce la scaderea expunerii la vemurafenib si trebuie evitata atunci cand este posibil (vezi pct. 4.5). Pentru a mentine eficacitatea vemurafenib, trebuie avut in vedere un tratament alternativ cu potential inductor mai mic. Este necesara prudenta in cazul administrarii vemurafenib impreuna cu inhibitori puternici ai
CYP3A4/gp-P. Pacientii trebuie sa fie atent monitorizati pentru siguranta si modificari ale dozei
aplicate, daca acest lucru este indicat din punct de vedere clinic (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).
Administrare concomitenta cu ipilimumab
Intr-un studiu clinic de faza I, la administrarea concomitenta de ipilimumab (3 mg/kg) si vemurafenib (960 mg cu administrare de doua ori pe zi sau 720 mg cu administrare de doua ori pe zi) s-au raportat cresteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST peste 5 x LSN) si bilirubinei (bilirubina totala peste 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomanda administrarea concomitenta de ipilimumab si vemurafenib.
Interactiuni
Efectele vemurafenib asupra enzimelor de metabolizare a medicamentelor
Rezultatele unui studiu in vivo de interactiune medicament-medicament in cazul pacientilor cu melanom metastatic au aratat ca vemurafenib este un inhibitor moderat al CYP1A2 si un inductor al CYP3A4.
Nu este recomandata utilizarea concomitenta a vemurafenib cu agentii metabolizati de CYP1A2 cu ferestre terapeutice inguste (de exemplu, agomelatina, alosetron, duloxetina, melatonina, ramelteon, tacrin, tizanidina, teofilina). In cazul in care administrarea concomitenta nu poate fi evitata, actionati cu precautie, deoarece vemurafenib poate creste expunerea plasmatica a medicamentelor cu substrat al CYP1A2. Reducerea dozei medicamentului cu substrat al CYP1A2, administrat concomitent, poate fi luata in considerare, daca acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.
Administrarea concomitenta de vemurafenib a marit expunerea plasmatica (ASC) a cofeinei (substrat CYP1A2) de 2,6 ori. Intr-un alt studiu clinic, administrarea de vemurafenib, a determinat cresterea Cmax si a ASC a unei doze unice de 2 mg de tizanidina (substrat al CYP1A2) de aproximativ 2,2 ori si, respectiv de 4,7 ori .
Nu este recomandata utilizarea concomitenta a vemurafenib cu agentii metabolizati de CYP3A4 cu ferestre terapeutice inguste. In cazul in care administrarea concomitenta nu poate fi evitata, trebuie sa luati in considerare ca vemurafenib poate scadea concentratiile plasmatice ale substraturilor CYP3A4 si, prin urmare eficacitatea lor poate fi afectata. Pe baza acestei posibilitati, eficacitatea medicamentelor contraceptive metabolizate de CYP3A4, utilizate concomitent cu vemurafenib, poate fi scazuta. Pentru substraturi CYP3A4 cu indice terapeutic mic, poate fi luata in considerare ajustarea dozei, daca acest lucru este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta a vemurafenib a condus la o scadere medie de 39% (maximum de pana la 80%) a ASC a midazolam (substrat CYP3A4).
In vitro, la o concentratie de vemurafenib de 10 µM, s-a inregistrat o usoara inductie a CYP2B6 de catre vemurafenib. Pana in prezent, nu se cunoaste daca vemurafenib, la o valoare plasmatica de
100 µM observata la pacienti la starea de echilibru (aproximativ 50 µg/ml), poate scadea concentratiile
plasmatice ale substraturilor CYP2B6 administrate concomitent, de exemplu bupropion.
Administrarea concomitenta a vemurafenib a determinat o crestere cu 18% a ASC a warfarinei-S (substrat CYP2C9) . Este necesara precautie si monitorizarea unui INR suplimentar (raport normalizat international) atunci cand vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.4).
In vitro, vemurafenib a inhibat moderat CYP2C8. Nu se cunoaste relevanta in vivo a acestei constatari, dar nu poate fi exclus un risc privind un efect relevant din punct de vedere clinic asupra substraturilor CYP2C8 administrate concomitent. Administrarea concomitenta a substraturilor CYP2C8 cu o fereastra terapeutica ingusta trebuie sa fie efectuata cu precautie, deoarece administrarea de vemurafenib poate mari concentratiile acestora.
Datorita timpului de injumatatire plasmatic lung al vemurafenib, este posibil ca efectul inhibitor al vemurafenib asupra unui medicament administrat concomitent sa nu fie observat in intregime inainte de 8 zile de tratament cu vemurafenib.
Dupa oprirea tratamentului cu vemurafenib, poate fi necesara o perioada de eliminare de 8 zile pentru
a evita o interactiune cu un tratament ulterior.
Radioterapie
Potentarea toxicitatii radioterapiei a fost raportata la pacientii carora li se administreaza vemurafenib (vezi pct. 4.4 si 4.8). In majoritatea cazurilor, pacientii carora le-au fost administrate doze de radioterapie mai mari sau egale cu 2 Gy/zi (scheme de radioterapie hipofractionata).
Efectele vemurafenibului asupra sistemelor de transport ale medicamentelor
Studiile in vitro au demonstrat ca vemurafenib este un inhibitor al transportorilor de eflux glicoproteina P (gp-P) si proteina de rezistenta in cancerul mamar (BCRP).
Un studiu clinic privind interactiunile a demonstrat ca dozele orale multiple de vemurafenib (960 mg de doua ori pe zi) au crescut expunerea unei singure doze orale de digoxina, un substrat al gp-P, valorile ASCultim si Cmax fiind de 1,8 ori, respectiv de 1,5 ori mai mari.
Administrarea vemurafenib concomitent cu substraturi ale gp-P (de exemplu aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilat, digoxina, everolimus, fexofenadina, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, ranolazina, sirolimus, sitagliptina, talinolol, topotecan) trebuie efectuata cu prudenta si poate fi luata in considerare scaderea dozei medicamenelor administrate concomitent, daca acest lucru este indicat din punct de vedere clinic. Se ia in considerare monitorizarea suplimentara a concentratiei medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P, cu indice terapeutic mic (ITmic) (de exemplu digoxina, dabigatran etexilat, aliskiren) (vezi pct. 4.4).
Efectele vemurafenib asupra medicamentelor care sunt substraturi pentru BCRP nu sunt cunoscute. Nu se poate exclude ca vemurafenib poate creste expunerea medicamentelor transportate de BCRP (de exemplu, metotrexat, mitoxantrona, rosuvastatina).
Multe medicamente antineoplazice sunt substraturi ale BCRP si prin urmare, exista un risc teoretic de interactiune cu vemurafenib.
Efectul posibil al vemurafenib asupra altor transportori este necunoscut in prezent.
Efectele administrarii concomitente de medicamente asupra vemurafenib
Studiile in vitro sugereaza ca metabolismul CYP3A4 si glucuronoconjugarea sunt responsabile pentru
metabolizarea vemurafenib. Excretia biliara pare sa fie o alta cale importanta de eliminare. Studiile in vitro au demonstrat ca vemurafenib este un substrat al transportorilor de eflux gp-P si BCRP. Pana in prezent, nu se cunoaste daca vemurafenib este, de asemenea, un substrat al altor proteine de transport.
Administrarea concomitenta a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 sau a inductorilor sau a inhibitorilor/inductorilor proteinelor de transport, poate modifica concentratiile de vemurafenib. Administrarea concomitenta de itraconazol, un puternic inhibitor al CYP3A4/ gp-P, a determinat o crestere cu aproximativ 40% a ASC pentru vemurafenib, la starea de echilibru. Vemurafenib trebuie utilizat cu precautie in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4, ai glucuronoconjugarii si/sau ai proteinelor de transport (de exemplu ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona, atazanavir). Pacientii trebuie sa fie atent monitorizati pentru siguranta si modificari ale dozei aplicate, daca acest lucru este indicat din punct de vedere clinic (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).
Intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta a unei doze unice de 960 mg vemurafenib cu rifampicina, a scazut semnificativ expunerea plasmatica a vemurafenib cu aproximativ 40%. Administrarea concomitenta a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronoconjugarii si/sau ai CYP3A4 (de exemplu rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina sau sunatoare [Hypericum perforatum]) poate determina expunere suboptimala la vemurafenib si trebuie evitata.
Efectele inhibitorilor gp-P si BCRP, care nu sunt si inhibitori puternici ai CYP3A4, sunt necunoscute. Nu se poate exclude ca farmacocinetica vemurafenib poate fi modificata de asemenea medicamente prin care influenteaza gp-P (de exemplu, verapamil, ciclosporina, chinidina) sau BCRP (de exemplu,
ciclosporina, gefitinib).
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficiente in timpul tratamentului si timp de cel putin 6 luni dupa oprirea tratamentului.
Vemurafenib poate scadea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5).
Sarcina
Nu exista date privind utilizarea vemurafenib la femeile gravide.
Vemurafenib nu a prezentat efecte teratogene asupra embrionului/fetusului de sobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). In studiile la animale, s-a demonstrat ca vemurafenib poate traversa bariera feto-placentara. Pe baza mecanismului sau de actiune, vemurafenib poate afecta fatul, daca este administrat unei femei gravide. Vemurafenib nu trebuie administrat la gravide, decat daca beneficiul posibil pentru mama depaseste riscul posibil pentru fat.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca vemurafenib se excreta in laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru
nou-nascuti/sugari. Luand in considerare beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru mama, trebuie luata decizia fie a intreruperii alaptarii, fie a intreruperii tratamentului cu vemurafenib.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilitatii. Cu toate acestea, in studii de toxicitate dupa doze repetate la sobolani si caini, nu au fost inregistrate modificari histopatologice la nivelul organelor reproductive masculine si feminine (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Vemurafenib are o influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Pacientii trebuie sa fie informati referitor la potentialul de a cauza fatigabilitate sau probleme oculare, care poate fi un motiv pentru a nu conduce.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai frecvente reactii adverse (RA) (peste 30%) de orice grad raportate la vemurafenib includ artralgie, fatigabilitate, eruptie cutanata tranzitorie, reactie de fotosensibilitate, alopecie, greata, diaree, migrene, prurit, varsaturi, papilom cutanat si hiperkeratoza. Cele mai frecvente reactii adverse (RA)
(≥ 5%) de grad 3 au fost CSC, keratoacantom, eruptii cutanate, artralgie si cresterea gamma-glutamiltransferazei. CSC a fost tratat cel mai frecvent prin excizie locala.
Rezumatul reactiilor adverse sub forma de tabel
RA care au fost raportate la pacientii cu melanom sunt prezentate mai jos utilizand clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe, frecventa si grad de severitate. Urmatoarea conventie a fost utilizata pentru clasificarea frecventei:
Foarte frecvente ≥ 1/10
Frecvente ≥ 1/100 si sub 1/10
Mai putin frecvente ≥ 1/1.000 si sub 1/100
Rare ≥ 1/10.000 si sub 1/1.000 Foarte rare sub 1/10.000
In acest subpunct, RA se bazeaza pe rezultatele de la 468 pacienti dintr-un studiu de faza III, deschis, randomizat, la pacientii adulti cu melanom inoperabil sau stadiu IV, pozitiv la mutatia BRAF V600, precum si dintr-un studiu de faza II, cu un singur brat, la pacientii cu melanom stadiu IV, pozitiv la
mutatia BRAF V600, la care a esuat anterior cel putin o terapie sistemica (vezi pct. 5.1). In plus, sunt raportate RA provenind din rapoartele de siguranta din cadrul tuturor studiilor clinice si din sursele din perioada ulterioara punerii pe piata. Toti termenii inclusi se bazeaza pe procentul cel mai mare observat in studiile clinice de faza II si de faza III. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, RA sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii si au fost raportate utilizand NCI-CTCAE v4.0 (criteriile comune de toxicitate) pentru evaluarea toxicitatii.
Tabelul 3: RA care au aparut la pacientii tratati cu vemurafenib in studiul de faza II sau de faza III si evenimente provenind din rapoartele de siguranta din cadrul tuturor studiilor clinice(1) si sursele din perioada ulterioara punerii pe piata(2)
| Aparate, sisteme şiorgane | Foarte frecvente | Frecvente | Mai puţin frecvente | Rare |
| Infectii si infestari | Foliculită | |||
| Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) | CSC al pielii (d), keratoacantom, keratoză seboreică, papilom cutanat | Carcinom bazocelular, melanom primar, nou aparut(3) | Non-CSC(1)(3) | Leucemie mielomonocitara cronica(2)(4), adenocarcinom pancreatic (5) |
| Tulburari hematologice si limfatice | Neutropenie | |||
| Tulburari ale sistemului imunitar | Sarcoidoza (1)(2)(j) | |||
| Tulburari metabolice si de nutriţie | Scaderea apetitului alimentar | |||
| Tulburari ale sistemului nervos | Cefalee, disgeuzie, ameteli | Paralizia nervului facial VII, neuropatie periferica | ||
| Tulburari oculare | Uveita | Ocluzia venei retiniene,iridociclita | ||
| Tulburari vasculare | Vasculită | |||
| Tulburarirespiratorii, toracice si mediastinale | Tuse | |||
| Tulburarigastrointestinale | Diaree, varsaturi,greata, constipatie | Pancreatita(2) | ||
| Tulburari hepatobiliare | Leziunihepatice(1)(2)(g) |
| Aparate, sisteme si organe | Foarte frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | Rare |
| Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat | Reactie de fotosensibilitate, keratoza actinica, eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata maculo- papulara, prurit, hiperkeratoza, eritem, sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare, alopecie, xerodermie, arsurisolare | Eruptie cutanatapapulara, Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare, paniculita (inclusiv eritem nodos) keratoza pilara | Necrolizaepidermica toxica (e), sindrom Stevens- Johnson (f), | Reactie adversa cueozinofilie si simptome sistemice(1)(2) |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, dureremusculo-scheletala, dorsalgie | Artrită | Fibromatoza fasciala plantara(1)(2), contractur Dupuytren(1)(2) | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Nefritainterstitiala acuta (1)(2) (h),necroza tubularaacuta (1)(2) (h) | |||
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Fatigabilitate, pirexie, edemeperiferice, astenie | |||
| Investigatii diagnostice | Cresterea ALT(c), cresterea fosfatazei alcaline(c), cresterea AST(c), cresterea bilirubinei (c), cresterea GGT(c), scadere ponderala, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogra ma, creatinina sericacrescuta(1)(2) (h) | |||
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legatede procedurile utilizate | Potentareatoxicitatiideterminate deiradiere(1) (2) (i) |
(1) Eveniment provenit din rapoartele de siguranta din cadrul tuturor studiilor clinice.
(2) Eveniment provenit din sursele din perioada ulterioara punerii pe piata.
(3) Exista cel putin o posibilitate rezonabila a unei relatii de cauzalitate dintre medicament si evenimentul advers
(4) Progresia leucemiei mielomonocitare cronice cu mutatia NRAS pre-existente.
(5) Progresia adenocarcinomului pancreatic cu mutatie KRAS pre-existent.
Descrierea reactiilor adverse selectate
Valori crescute ale enzimelor hepatice (c)
Valorile anormale ale enzimelor hepatice raportate in studiul clinic de faza III sunt exprimate mai jos ca proportia de pacienti care au prezentat o modificare fata de momentul initial la valori anormale ale enzimelor hepatice de gradul 3 sau 4
Foarte frecvente: GGT
Frecvente: ALT, fosfataza alcalina, bilirubina
Mai putin frecvente: AST
Nu au avut loc cresteri la gradul 4 pentru ALT, fosfataza alcalina sau bilirubina.
Leziuni hepatice (g)
Pe baza criteriilor privind leziunile hepatice induse de medicamente, dezvoltate de un grup de lucru international de experti constituit din clinicieni si cercetatori, leziunea hepatica a fost definita ca oricare dintre urmatoarele rezultate anormale ale testelor de laborator:
Cresterea ALT ≥ 5x LSVN
Cresterea ALP ≥ 2x LSVN (fara alta cauza pentru cresterea ALP)
Cresterea ALT ≥ 3x LSVN insotita de cresterea bilirubinemiei peste 2 x LSVN
Carcinom spinocelular (d) (CSC)
La pacientii tratati cu vemurafenib au fost raportate cazuri de CSC. Incidenta CSC la pacientii tratati cu vemurafenib in studiile clinice a fost de aproximativ 20%. Majoritatea leziunilor excizate, analizate de un laborator central, independent, de dermatopatologie, au fost clasificate drept subtipul SCC- keratoacantom sau cu caracteristici de keratoacantom mixt (52%). Majoritatea leziunilor clasificate drept “altele” (43%) au fost leziuni cutanate benigne (de exemplu veruca vulgara, keratoza actinica, keratoza benigna, chist/chist benign). De regula, CSC a aparut devreme in cursul tratamentului, cu un timp mediu pana la prima aparitie de 7 pana la 8 saptamani. Dintre pacientii care au prezentat CSC, aproximativ 33% au prezentat peste 1 aparitie cu un timp mediu intre aparitii de 6 saptamani. In mod normal, cazurile de CSC au fost tratate prin excizie simpla si, in general, pacientii au continuat tratamentul fara modificarea dozei (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Carcinom non-spinocelular (non-CSC)
Au fost raportate cazuri de non-CSC la pacientii tratati cu vemurafenib in timp ce erau inrolati in
studiile clinice. Supravegherea pentru non-CSC trebuie sa se realizeze asa cum este descris la pct. 4.4.
Melanom primar, nou aparut
In studiile clinice au fost raportate melanoame primare, nou aparute. Aceste cazuri au fost tratate prin excizie si pacientii au continuat tratamentul fara ajustarea dozei. Monitorizarea pentru leziuni cutanate trebuie sa aiba loc asa cum este descris la pct. 4.4.
Potentarea toxicitatii radioterapiei (i)
Cazurile raportate au inclus cazuri de reaparitie a leziunilor post-iradiere, leziuni de iradiere la nivel cutanat, pneumonita de iradiere, esofagita de iradiere, proctita de iradiere, hepatita de iradiere, cistita de iradiere si necroza de iradiere.
Intr-un studiu clinic de faza III (MO25515, N = 3219), a fost raportata o incidenta mai mare a potentarii toxicitatii determinate de iradiere la pacientii tratati cu vemurafenib care au urmat radioterapie inainte si in timpul tratamentului cu vemurafenib (9,1%), comparativ cu pacientii tratati concomitent cu radioterapie si vemurafenib (5,2%) sau cu pacientii tratati cu radioterapie anterior tratamentului cu vemurafenib (1,5%).
Reactii de hipersensibilitate (e)
In asociere cu tratamentul cu vemurafenib au fost raportate reactii grave de hipersensibilitate, incluzand anafilaxie. Reactiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, eruptie cutanata tranzitorie generalizata, eritem sau hipotensiune arteriala. La pacientii care prezinta
reactii severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie intrerupt permanent (vezi pct. 4.4).
Reactii dermatologice (f)
La pacientii carora li s-a administrat vemurafenib in studiul clinic pivot au fost raportate reactii dermatologice severe, incluzand cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. La pacientii care prezinta o reactie dermatologica severa, tratamentul cu vemurafenib trebuie intrerupt permanent.
Prelungirea intervalului QT
Analiza datelor centralizate referitoare la ECG dintr-un substudiu QT de faza II, deschis, necontrolat placebo, la 132 pacienti carora li s-a administrat vemurafenib 960 mg de doua ori pe zi (NP22657), a aratat prelungirea intervalului QTc dependenta de expunere. Efectul QTc mediu a ramas stabil intre 12-15 ms dupa prima luna de tratament, cu cea mai mare prelungire medie a intervalului QTc
(15,1 ms; II 95% superior: 17,7 ms) observata in primele 6 luni (n=90 pacienti). Doi pacienti (1,5%) au prezentat in urma tratamentului valori absolute QTc peste 500 ms (gradul 3 CTC) si numai un pacient (0,8%) a prezentat o modificare a intervalului QTc peste 60 ms fata de momentul initial (vezi pct. 4.4).
Leziune renala acuta (h)
Au fost raportate cazuri de toxicitate renala asociata tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la cresteri ale valorii creatininei la nefrita interstitiala acuta si necroza tubulara acuta, unele dintre cazuri fiind observate in urma unor evenimente de deshidratare. Cresterile valorii creatininei serice au fost in general mici (peste 1-1,5x LSN) spre moderate (peste 1,5-3x LSN) si au avut un caracter reversibil (vezi Tabelul 4).
Tabelul 4: Modificari ale valorii creatininei de la momentul initial, observate in studiul clinic de faza III
| Vemurafenib (%) | Dacarbazina (%) | |
| Modificare ≥ 1 grad de la momentul initial până la orice grad | 27,9 | 6,1 |
| Modificare ≥ 1 grad de la momentul initial la gradul 3 sau mai mare | 1,2 | 1,1 |
| 0,3 | 0,4 | |
| 0,9 | 0,8 |
La gradul 3
La gradul 4
Tabelul 5: Cazuri de leziuni renale acute observate in studiul clinic de faza III
| Vemurafenib (%) | Dacarbazina (%) | |
| Cazuri de leziuni renale acute* | 10,0 | 1,4 |
| Cazuri de leziuni renale acute asociate cu evenimentede deshidratare | 5,5 | 1,0 |
| Modificarea dozei din cauza aparitiei leziunilor renale acute | 2,1 |
Toate procentele sunt exprimate ca numar de cazuri din totalul de pacienti expusi la fiecare dintre cele doua
medicamente.
* Include leziuni renale acute, insuficienta renala si modificari ale valorilor de laborator asociate cu leziuni renale acute.
Sarcoidoza (j)
La pacientii tratati cu vemurafenib, au fost raportate cazuri de sarcoidoza, localizata mai ales la nivelul pielii, plamanului sau ochiului. In majoritatea cazurilor, vemurafenibul a fost mentinut si evenimenul de sarcoidoza fie s-a rezolvat, fie a persistat.
Grupe speciale de pacienti
Varstnici
In studiul de faza III, 94 (28%) din 336 pacienti cu melanom inoperabil sau metastatic tratati cu vemurafenib au avut varsta ≥ 65 ani. Pacientii varstnici (≥ 65 ani) pot fi mai predispusi sa prezinte reactii adverse, incluzand CSC, scaderea poftei de mancare si tulburari cardiace.
Sex
In timpul studiilor clinice cu vemurafenib, reactiile adverse de grad 3 raportate mai frecvent la femei
decat la barbati au fost eruptia cutanata tranzitorie, artralgia si fotosensibilitatea.
Copii si adolescenti
Nu a fost stabilita siguranta tratamentului cu vemurafenib administrat la copii si adolescenti. Nu au fost observate semnale de siguranta noi, intr-un studiu clinic cu sase pacienti adolescenti.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu vemurafenib. Pacientii care prezinta reactii adverse trebuie sa primeasca tratament simptomatic corespunzator. In studiile clinice cu vemurafenib nu au fost observate cazuri de supradozaj. In cazul in care este suspectat supradozajul, tratamentul cu vemurafenib trebuie intrerupt si trebuie initiata terapia de suport.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Alte antineoplazice, inhibitori de protein-kinaza, codul ATC: L01EC01 Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice
Vemurafenib este un inhibitor al kinazei BRAF serina-treonina. Mutatiile in gena BRAF determina
activarea constitutiva a proteinelor BRAF, care poate cauza proliferarea celulara in absenta factorilor de crestere asociati.
Datele nonclinice generate in testele biochimice au demonstrat ca vemurafenib poate inhiba kinazele BRAF care prezinta mutatiile activatoare ale codonului 600 (tabelul 6).
Tabelul 6: Activitatea vemurafenib de inhibitie a kinazei impotriva diferitelor kinaze BRAF
| Kinaza | Frecventa anticipata in melanom pozitiv la mutatia V600 (t) | Concentratia inhibitorie 50 (nM) |
| BRAFV600E | 87,3% | 10 |
| BRAFV600K | 7,9% | 7 |
| BRAFV600R | 1% | 9 |
| BRAFV600D | < 0,2% | 7 |
| BRAFV600G | < 0,1% | 8 |
| BRAFV600M | < 0,1% | 7 |
| BRAFV600A | < 0,1% | 14 |
| BRAFWT | N/A | 39 |
(t) Estimata din 16403 melanoame cu mutatii BRAF ale codonului 600 din baza publica de date COSMIC,
editia 71 (noiembrie 2014).
Acest efect inhibitor a fost confirmat in testele de fosforilare a ERK si de antiproliferare celulara in linii celulare disponibile de melanom, care exprima mutatia BRAF V600. In testele de antiproliferare celulara, concentratia inhibitorie 50 (CI50) impotriva liniilor celulare care prezinta mutatia V600 (linii celulare care prezinta mutatii V600E, V600R, V600D si V600K) a fost cuprinsa intre 0,016 si
1,131 µM, iar CI50 impotriva liniilor celulare care prezinta alte tipuri de mutatii BRAF au fost 12,06
si respectiv 14,32 µM.
Determinarea prezentei mutatiei BRAF
Inaintea tratamentului cu vemurafenib, pacientilor trebuie sa li se confirme prin intermediul unui test validat prezenta la nivelul tumorii a mutatiei BRAF V600. In studiile clinice de faza II si faza III, pacientii eligibili au fost identificati utilizand un test de reactie in lant a polimerazei in timp real (testul cobas 4800 pentru mutatia BRAF V600). Acest test are marcaj CE si este utilizat pentru evaluarea prezentei mutatiei BRAF in ADN izolat din tesut tumoral, fixat in formol si inclus in parafina (FFIP). A fost creat pentru a detecta mutatia predominanta BRAF V600E cu mare sensibilitate (pana la 5% din secventa V600E intr-un fundal de secventa straina, din ADN provenit din FFIP). Studiile non-clinice si clinice cu analize retrospective de secventiere au aratat ca testul detecteaza, de asemenea, cu sensibilitate mai scazuta mutatiile mai putin frecvente BRAF V600D si V600K. Dintre mostrele disponibile din studiile non-clinice si clinice (n=920), care au fost testate pozitiv pentru mutatii cu ajutorul testului cobas si, in plus, analizate prin secventiere, nu a fost identificata nicio mostra de tip strain, atat prin secventierea Sanger, cat si prin secventierea 454.
Eficacitatea clinica si siguranta
Eficacitatea vemurafenib a fost evaluata la 336 de pacienti dintr-un studiu clinic de faza III (NO25026) si la 278 de pacienti din doua studii clinice de faza II (NP22657 si MO25743). Toti pacientii au avut melanom avansat care prezinta mutatii BRAF V600, identificate cu ajutorul testului cobas 4800 pentru mutatia BRAF V600.
Rezultatele studiului de faza III (NO25026) la pacientii netratati anterior
Un studiu de faza III, deschis, multicentric, international, randomizat, sustine utilizarea vemurafenib la pacientii cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutatia BRAF V600E, netratati anterior.
Pacientii au fost randomizati pentru a li se administra tratament cu vemurafenib (960 mg de doua ori pe zi) sau dacarbazina (1000 mg/m2 in ziua 1, la fiecare 3 saptamani).
In total, 675 pacienti au fost randomizati pentru a li se administra vemurafenib (n=337) sau dacarbazina (n=338). Majoritatea pacientilor au fost barbati (56%) si caucazieni (99%), varsta medie a fost 54 ani (24% dintre pacienti au avut varsta ≥ 65 ani), toti pacientii au avut statusul de performanta ECOG 0 sau 1 si majoritatea pacientilor au avut boala in stadiul M1c (65%). Criteriile finale
co-primare de eficacitate ale studiului au fost supravietuirea globala (OS) si supravietuirea fara
progresie (SFP).
In analiza interimara predefinita, avand ca data de intrerupere 30 decembrie 2010, au fost observate imbunatatiri semnificative in criteriile finale co-primare SG (p sub 0,0001) si SFP (p sub 0,0001) (testul log-rank nestratificat). La recomandarea Comitetului de Monitorizare a Sigurantei Datelor (DSMB), aceste rezultate au fost facute publice in ianuarie 2011 si studiul a fost modificat pentru a le permite pacientilor tratati cu dacarbazina sa treaca in celalalt brat pentru a li se administra vemurafenib. Dupa aceea, au fost desfasurate analize de supravietuire post-hoc, asa cum este descris in tabelul 7.
Tabelul 7: Supravietuirea globala la pacientii netratati anterior, cu melanom pozitiv la mutatia BRAF V600 in functie de data de intrerupere a stu