Zavicefta 2g/0.5g, 10 flacoane, Pfizer

Indicatii
Zavicefta este indicat la adulti si pacienti adolescenti si copii cu varsta de 3 luni si peste pentru tratamentul urmatoarelor infectii (vezi pct. 4.4 si 5.1):

Infectii intraabdominale complicate (IIAc)
Infectii ale tractului urinar complicate (ITUc), inclusiv pielonefrita
Pneumonie dobandita in spital (PDS), inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice (VAP)

Tratamentul pacientilor adulti cu bacteriemie care apare in asociere cu, sau se suspecteaza ca ar fi asociata cu oricare dintre infectiile enumerate mai sus.

Zavicefta este indicat si in tratamentul infectiilor cauzate de organismele aerobe Gram-negativ la adulti si pacienti adolescenti si copii cu varsta de 3 luni si peste cu optiuni limitate de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Trebuie avute in vedere ghidurile oficiale referitoare la utilizarea adecvata a antibioticelor.
 
Dozaj
Se recomanda ca Zavicefta sa fie utilizat in tratamentul infectiilor cauzate de organismele aerobe Gram-negativ la adulti si pacienti adolescenti si copii cu varsta de 3 luni si peste cu optiuni limitate de tratament, doar dupa consultare cu un medic cu experienta adecvata in tratamentul bolilor infectioase (vezi pct. 4.4).

Doze

Dozaj la adulti cu clearance-ul creatininei (ClCr) mai mare de 50 ml/min

Tabelul 1 prezinta dozele pentru adulti cu clearance-ul creatininei (ClCr) mai mare de 50 ml/min (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Tabelul 1. Regimul dozelor pentru adulti cu clearance-ul creatininei (ClCr) mai mare de 50 ml/min1

1ClCr estimat folosind formula Cockcroft-Gault.

2A se utiliza in asociere cu metronidazol atunci cand se cunoaste sau se suspecteaza ca agenti patogeni anaerobi contribuie la procesul infectios.

3A se utiliza in asociere cu un agent antibacterian activ impotriva patogenilor Gram-pozitiv, cand se cunoaste sau se suspecteaza ca acesti agenti patogeni contribuie la procesul infectios.

4Durata totala prezentata poate include administrarea de Zavicefta intravenos urmata de tratament oral adecvat.

5Experienta privind utilizarea Zavicefta pentru mai mult de 14 zile este foarte limitata.

Dozaj la copii si adolescenti cu clearance-ul creatininei (ClCr) peste 50 ml/min/1,73 m2

Tabelul 2 prezinta dozele intravenoase recomandate pentru copii si adolescenti cu un clearance estimat al creatininei (ClCr) peste 50 ml/min/1,73 m2 (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Tabelul 2 Doza recomandata la copii si adolescenti cu ClCr1 estimat peste 50 ml/min/1,73 m2

1ClCr estimat utilizand formula Schwartz la patul pacientului.

2A se utiliza in asociere cu metronidazol daca microorganismele anaerobe sunt cunoscute sau suspectate a fi implicate in infectie

3A se utiliza in asociere cu un antibiotic activ impotriva microorganismelor Gram-pozitiv, cand se cunoaste sau se suspecteaza ca acestia contribuie la infectie.

4Durata totala a tratamentului prezentata poate include administrarea de Zavicefta intravenos urmata de tratament

oral adecvat.

5Experienta privind utilizarea Zavicefta pentru mai mult de 14 zile este foarte limitata.

6Experienta privind utilizarea Zavicefta la copii cu varsta intre 3 luni pana la mai putin de 6 luni este limitata (vezi pct. 5.2.) 7Ceftazidima/avibactam este o combinatie de medicamente intr-un raport fix de 4:1 si recomandarile de dozare se bazeaza numai pe componenta ceftazidima (vezi pct. 6.6).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (ClCr estimat ≥ 50 - ≤ 80 ml/min) nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Tabelul 3 prezinta ajustarile de doze la pacientii cu un ClCr estimat ≤ 50 ml/min (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Dozaj la adulti si copii si adolescenti cu ClCr mai putin de 50 ml/min

Tabelul 3. Dozele recomandate la adulti cu ClCr estimat1 ≤ 50 ml/min

1ClCr estimat folosind formula Cockcroft-Gault.

2Recomandarile de doze se bazeaza pe modelare farmacocinetica (vezi pct. 5.2).

3Ceftazidima si avibactam sunt eliminate prin hemodializa (vezi pct. 4.9 si 5.2). Administrarea dozei de Zavicefta in zilele de hemodializa trebuie facuta dupa terminarea hemodializei.

4Ceftazidima/avibactam este o combinatie de medicamente intr-un raport fix de 4:1 si recomandarile de dozare se bazeaza numai pe componenta ceftazidima (vezi pct. 6.6).

Tabelele 4 si 5 prezinta ajustarile dozei recomandate pentru copii si adolescenti cu ClCr estimat ≤ 50 ml/ min/ 1,73 m2 in functie de diferitele grupe de varsta (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Dozaj la copii si adolescenti cu varsta ≥ 2 ani cu ClCr mai putin de 50 ml/min/1,73 m2

Tabelul 4. Dozele recomandate la copii si adolescenti cu ClCr1 estimat ≤ 50 ml/ min/1,73 m2

1ClCr estimat utilizand formula Schwartz la patul pacientului.

2Recomandarile privind doza se bazeaza pe modelarea farmacocinetica (vezi pct. 5.2).

3Ceftazidima si avibactam sunt eliminate prin hemodializa (vezi pct. 4.9 si 5.2). Administrarea dozei de Zavicefta in zilele de hemodializa trebuie facuta dupa terminarea hemodializei.

4Ceftazidima/ avibactam este o combinatie de medicamente intr-un raport fix de 4:1 si recomandarile de dozare se bazeaza numai pe componenta ceftazidima (vezi pct. 6.6).

Dozaj la copii si adolescenti cu varsta mai putin de 2 ani cu ClCr ≤ 50 ml/min/1,73 m2

Tabelul 5. Dozele recomandate la copii si adolescenti cu ClCr1 estimat ≤ 50 ml/ min/1,73 m2

1Calculat utilizand formula Schwartz la patul pacientului.

2Recomandarile privind doza se bazeaza pe modelarea farmacocinetica (vezi pct. 5.2). 3Ceftazidima/ avibactam este o combinatie de medicamente intr-un raport fix de 4:1 si recomandarile de dozare se bazeaza numai pe componenta ceftazidima (vezi pct. 6.6).

Nu exista date suficiente pentru a face o recomandare privind doza la copii si adolescenti cu varsta mai putin de 2 ani care au un ClCr mai putin de 16 ml/min/1,73 m2.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Zavicefta la copii si adolescenti mai putin de 3 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare intravenoasa.

Zavicefta se administreaza prin perfuzie intravenoasa timp de 120 de minute in volume perfuzabile corespunzatoare (vezi pct. 6.6).

Pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipersensibilitate la orice antibiotic din grupa cefalosporinelor.

Hipersensibilitate severa (de exemplu reactie anafilactica, reactii adverse cutanate grave) la orice alt tip de antibiotic β-lactamic (de exemplu peniciline, monobactami sau carbapeneme).
Atentionari
Reactii de hipersensibilitate

Sunt posibile reactii de hipersensibilitate grave si ocazional letale (vezi pct. 4.3 si 4.8). in cazul reactiilor de hipersensibilitate, tratamentul cu Zavicefta trebuie intrerupt imediat si trebuie initiate masuri de urgenta adecvate.

Inainte de inceperea tratamentului, trebuie stabilit daca pacientul are antecedente de reactii de hipersensibilitate la ceftazidima, alte cefalosporine, sau orice alt tip de antibiotic β-lactamic. Se recomanda prudenta daca ceftazidima/avibactam este administrat la pacienti cu antecedente de reactii de hipersensibilitate non-grave la peniciline, monobactami sau carbapeneme.

Diareea asociata cu Clostridioides difficile

Diareea asociata cu Clostridioides difficile a fost raportata pentru ceftazidima/avibactam, iar severitatea poate varia de la usoara la amenintatoare de viata. Acest diagnostic trebuie avut in vedere la pacientii care prezinta diaree in timpul sau ulterior administrarii de Zavicefta (vezi pct. 4.8). Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu Zavicefta si administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhiba peristaltismul intestinal.

Insuficienta renala

Ceftazidima si avibactam sunt eliminate pe cale renala, prin urmare, doza trebuie redusa in functie de gradul de insuficienta renala (vezi pct. 4.2). Sechele neurologice, inclusiv tremor, mioclonie, status epilepticus non-convulsiv, convulsii, encefalopatie si coma, au fost raportate ocazional pentru ceftazidima atunci cand doza nu a fost redusa la pacientii cu insuficienta renala.

La pacientii cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea cu atentie a clearance-ului estimat al creatininei. La unii pacienti, clearance-ul estimat al creatininei serice se poate modifica rapid in special in faza initiala a infectiei.

Nefrotoxicitate

Tratamentul concomitent cu doze mari de cefalosporine si medicamente nefrotoxice precum aminoglicozide sau diuretice puternice (de exemplu furosemid) poate afecta functia renala.

Seroconversia testului antiglobulinic direct (TAGD sau testul Coombs) si riscul potential de anemie hemolitica

Utilizarea de ceftazidima/avibactam poate determina aparitia unui test direct antiglobulinic (TDAG sau test Coombs) pozitiv, care poate interfera cu testul de compatibilitate incrucisata a sangelui si/sau poate produce anemie hemolitica imuna indusa medicamentos (vezi pct. 4.8). in timp ce seroconversia TAGD la pacientii care au primit Zavicefta a fost frecventa in studiile clinice (rata de seroconversie in studiile de faza 3 a fost intre 3,2% si 20,8% la pacientii cu test Coombs initial negativ si cu cel putin un test de monitorizare, nu au existat dovezi de hemoliza la pacientii care au dezvoltat TAGD pozitiv sub tratament. Cu toate acestea, posibilitatea aparitiei anemiei hemolitice in asociere cu tratamentul cu Zavicefta nu poate fi eliminata. La pacientii care prezinta anemie in timpul sau dupa tratamentul cu Zavicefta trebuie investigata aceasta posibilitate.

Limitarile datelor clinice

Au fost efectuate studii clinice de eficacitate si siguranta pentru Zavicefta doar in infectii intraabdominale complicate, infectii ale tractului urinar complicate si pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice (VAP).

Infectiile intraabdominale complicate la adulti

in doua studii cu pacienti cu infectii intraabdominale complicate, cel mai frecvent diagnostic (aproximativ 42%) a fost perforatia apendicelui sau abcesul periapendicular. Aproximativ 87% dintre pacientii au prezentat scoruri APACHE II de ≤ 10 si 4% au prezentat bacteriemie initiala. Decesul a survenit la 2,1% (18/857) dintre pacientii carora li s-a administrat Zavicefta si metronidazol, respectiv la 1,4% (12/863) dintre pacientii carora li s-a administrat meropenem.

in cadrul unui subgrup cu valori initiale ale ClCr de 30 pana la 50 ml/min, decesul a survenit la 16,7% (9/54) dintre pacientii carora li s-a administrat Zavicefta si metronidazol, si la 6.8% (4/59) dintre pacientii carora li s-a administrat meropenem. Pacientii cu ClCr de 30 pana la 50 ml/min au primit o doza de Zavicefta mai mica decat cea recomandata in mod normal in acest sub-grup.

Infectii complicate ale tractului urinar la adulti

in doua studii cu pacienti cu infectii complicate ale tractului urinar, 381/1091 (34,9%) dintre pacientii au fost inrolati cu infectii complicate ale tractului urinar fara pielonefrita, iar 710 (65,1%) au fost inrolati cu pielonefrita acuta (populatie – modified intention-to-treat). Un total de 81 pacienti cu infectii complicate ale tractului urinar (7,4%) au prezentat bacteriemie initiala.

Pneumonie dobandita in spital (inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecanice) la adulti intr-un studiu unic cu pacienti cu pneumonie dobandita in spital, 280/808 (34,7%) au prezentat pneumonie asociata ventilatiei mecanice (VAP) si 40/808 (5%) au prezentat initial bacteriemie.

Pacienti cu optiuni limitate de tratament

Utilizarea de ceftazidima/avibactam la pacientii cu infectii cu germeni aerobi Gram-negativ cu optiuni terapeutice limitate se bazeaza pe experienta cu ceftazidima in monoterapie, si pe analiza relatiei farmacocinetica/farmacodinamica pentru ceftazidima/avibactam. (vezi pct. 5.1).

Spectrul de actiune al ceftazidima/avibactam

Ceftazidima are activitate redusa sau nu are activitate asupra majoritatii organismelor Gram-pozitiv si anaerobe (vezi pct. 4.2 si 5.1). Cand se cunoaste sau se suspecteaza ca acesti agenti patogeni contribuie la procesul infectios, trebuie utilizati agenti antibacterieni aditionali.

Spectrul inhibitor al avibactamului include multe dintre enzimele care inactiveaza ceftazidima, inclusiv β-lactamazele din clasele Ambler A si C. Avibactam nu inhiba enzimele din clasa B (metalo- β-lactamaze) si nu poate inhiba multe dintre enzimele din clasa D (vezi pct. 5.1).

Microorganisme non-sensibile

Utilizarea prelungita poate determina inmultirea microorganismelor non-sensibile (de exemplu, enterococi, fungi), ceea ce poate impune intreruperea tratamentului sau adoptarea altor masuri corespunzatoare.

Interactiuni cu testele de laborator

Ceftazidima poate interfera cu metodele bazate pe reducerea cuprului (Benedict, Fehling, Clinitest) pentru detectarea glicozuriei, ducand la rezultate fals-pozitive. Ceftazidima nu interfera cu testele enzimatice pentru glicozurie.

Dieta cu restrictie de sodiu

Acest medicament contine aproximativ 146 mg sodiu per flacon, echivalent cu 7,3% din consumul zilnic maxim de sodiu recomandat (CMR) de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Doza maxima zilnica din acest medicament este echivalenta cu 22% din consumul zilnic maxim de sodiu recomandat de OMS. Zavicefta este considerat a avea continut crescut in sodiu. Acest lucru trebuie luat in considerare la administrarea Zavicefta la pacientii care urmeaza o dieta cu restrictie de sodiu.

Zavicefta poate fi diluata cu solutii care contin sodiu (vezi pct. 6.6) si acest lucru trebuie avut in vedere in legatura cu sodiul total care va fi administrat pacientului, din toate sursele.

Copii si adolescenti

Exista un risc potential de supradozaj, in special pentru pacientii copii cu varsta cuprinsa intre 3 si 12 luni. Se recomanda precautie atunci cand se calculeaza volumul de administrare a dozei (vezi pct. 4.9 si 6.6).
Interactiuni
In vitro, avibactam este substrat pentru transportorii OAT1 si OAT3, ceea ce poate contribui la absorbtia activa a avibactam din sange si, prin urmare, afecteaza excretia sa. Probenecid (inhibitor OAT puternic) inhiba absorbtia cu 56% pana la 70% in vitro si, prin urmare, are potentialul de a modifica eliminarea avibactamului. Deoarece nu a fost efectuat un studiu clinic al interactiunii avibactam si probenecid, administrarea concomitenta de avibactam si probenecid nu este recomandata.

Avibactam nu a prezentat o inhibitie semnificativa a enzimelor citocromului P450 in vitro. Avibactam si ceftazidima nu au prezentat inductia citocromului P450 in vitro la concentratii relevante clinic.

Avibactam si ceftazidima nu inhiba transportorii majori renali sau hepatici in intervalul de expunere relevant clinic, de aceea potentialul de interactiune prin aceste mecanisme este considerat scazut.

Datele clinice au demonstrat ca nu exista interactiuni intre ceftazidima si avibactam sau intre ceftazidima/avibactam si metronidazol.

Alte tipuri de interactiuni

Tratamentul concomitent cu doze mari de cefalosporine si medicamente nefrotoxice precum aminoglicozide sau diuretice puternice (de exemplu furosemid) poate afecta functia renala (vezi pct. 4.4).

Cloramfenicolul antagonizeaza in vitro ceftazidima si alte cefalosporine. Relevanta clinica a acestei observatii este necunoscuta, dar din cauza posibilitatii antagonismului in vivo, aceasta combinatie medicamentoasa trebuie evitata.
Sarcina
Sarcina

Studiile pe animale cu ceftazidima nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte in ceea ce priveste sarcina, dezvoltarea embrionala/fetala, parturitia sau dezvoltarea postnatala. Studiile la animale cu avibactam au aratat toxicitate reproductiva fara dovada efectelor teratogene (vezi pct. 5.3).

Ceftazidima/avibactam trebuie utilizat in sarcina doar daca beneficiul potential depaseste riscul posibil.

Alaptarea

Ceftazidima este excretata in laptele uman in cantitati mici. Nu se cunoaste daca avibactam este excretat in laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata o decizie daca se intrerupe alaptarea sau se intrerupe total/temporar tratamentul cu ceftazidima/avibactam, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru mama.

Fertilitatea

Efectele ceftazidima/avibactam asupra fertilitatii la om nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date despre studii pe animale cu ceftazidima. Studiile pe animale cu avibactam nu indica efecte daunatoare asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).
Condus auto
in urma administrarii de Zavicefta pot aparea reactii adverse (de exemplu ameteala) care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

in sapte studii clinice de Faza 2 si Faza 3, 2024 de adulti au fost tratati cu Zavicefta. Cele mai frecvente reactii adverse intalnite la ≥5% din pacientii tratati cu Zavicefta au fost pozitivarea testului Coombs direct, greata si diaree. Greata si diareea au fost de obicei de intensitate slaba sau moderata.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate pentru ceftazidima administrata in monoterapie si/sau identificate in timpul studiilor clinice de Faza 2 si Faza 3 cu Zavicefta. Reactiile adverse sunt clasificate conform frecventei si clasificarii pe aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt derivate din reactii adverse si/sau modificari ale rezultatelor investigatiilor de laborator potential semnificative clinic si sunt definite utilizand urmatoarea conventie:

Foarte frecvente (≥1/10) Frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10)

Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100) Rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000)

Foarte rare ( mai putin de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Tabelul 6. Frecventa reactiilor adverse conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe

Copii si adolescenti

Evaluarea sigurantei la copii si adolescenti se bazeaza pe datele de siguranta din doua studii in care

61 de pacienti (cu varsta cuprinsa intre 3 ani si pana la mai putin de 18 ani) cu infectii intraabdominale complicate si 67 de pacienti cu infectii ale tractului urinar complicate (cu varsta cuprinsa intre 3 luni si pana la mai putin de 18 ani) au fost tratati cu Zavicefta. in general, profilul de siguranta la acesti 128 de pacienti copii si adolescenti a fost similar cu cel observat la grupa de pacienti adulti cu infectii intraabdominale complicate si infectii complicate ale tractului urinar.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat in Anexa V.
 
Supradozaj
Supradozajul cu ceftazidima/avibactam poate conduce la sechele neurologice inclusiv encefalopatie, convulsii si coma, din cauza componentei ceftazidima.

Nivelele serice de ceftazidima pot fi reduse prin hemodializa sau dializa peritoneala. Pe parcursul unui interval de hemodializa de 4 ore, 55% din doza de avibactam a fost eliminata.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antibiotice de uz sistemic, alte antibiotice beta-lactamice, cefalosporine de generatia a treia, codul ATC: J01DD52

Mecanism de actiune

Ceftazidima inhiba sinteza peptidoglicanului care intra in compozitia peretelui celular bacterian, in urma legarii de proteinele de legare a penicilinei (PLP), ceea ce conduce la liza celulei bacteriene si apoptoza. Avibactam este un inhibitor de β-lactamaza non β-lactamic, ce actioneaza prin formarea unui aduct covalent cu enzima, care este stabil la hidroliza. Inhiba β-lactamazele din clasele Ambler A si C si unele enzime din clasa D, inclusiv β-lactamaze cu spectru extins, carbapenemazele KPC si OXA-48 si enzimele de tip AmpC. Avibactam nu inhiba enzimele din clasa B (metalo-β-lactamaze) si nu poate inhiba multe dintre enzimele din clasa D.

Rezistenta

Mecanismele de rezistenta bacteriana care ar putea afecta ceftazidima/avibactam includ dezvoltarea de proteine de legare a penicilinei (PLP) mutante sau dobandite, scaderea permeabilitatii membranei externe pentru oricare dintre compusi, efluxul activ al oricaruia dintre compusi si enzime β-lactamaze refractare la inhibarea de catre avibactam si capabile sa hidrolizeze ceftazidima.

Activitatea antibacteriana in combinatie cu alti agenti antibacterieni

Nu a fost demonstrat sinergismul sau antagonismul in studiile de interactiune in vitro cu ceftazidima/avibactam si metronidazol, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolid, colistina si tigeciclina.

Valori critice pentru testarea sensibilitatii

Valorile critice ale concentratiei minime inhibitorii (CMI) stabilite de EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pentru ceftazidima/avibactam sunt:

Relatia farmacocinetica/farmacodinamica

aratat ca activitatea antimicrobiana a ceftazidimei impotriva unor patogeni specifici poate fi cel mai bine corelata cu procentul din intervalul in care concentratia de medicament liber se mentine peste concentratia minima inhibitorie de ceftazidima/avibactam din intervalul de doze (% fT mai mare de CMI de ceftazidima-avibactam). Pentru avibactam, indicele FC-FD este proportia de timp a concentratiei medicamentului liber peste o concentratie prag pe durata intervalului de administrare (% fT mai mare de CT).

Eficacitatea clinica impotriva unor patogeni specifici

in studiile clinice a fost demonstrata eficacitatea impotriva urmatorilor agenti patogeni mentionati sub fiecare indicatie, care au fost sensibili la ceftazidima-avibactam in vitro.

Infectii intraabdominale complicateMicroorganisme Gram-negativ

Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas aeruginosa

Infectii ale tractului urinar complicateMicroorganisme Gram-negativ
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Enterobacter cloacae
Pseudomonas aeruginosa

Pneumonie dobandita in spital, inclusiv pneumonie asociata ventilatiei mecaniceMicroorganisme Gram-negativ
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Serratia marcescens
Pseudomonas aeruginosa

Eficacitatea clinica nu a fost stabilita impotriva urmatorilor agenti patogeni relevanti pentru indicatiile aprobate desi studiile in vitro sugereaza ca ar fi sensibili la ceftazidima/avibactam in absenta mecanismelor de rezistenta dobandite.

Microorganisme Gram-negativ
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri

Datele in vitro indica faptul ca urmatoarele specii nu sunt sensibile la ceftazidima/avibactam.
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilina si rezistent la meticilina)
Anaerobi
Enterococcus spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Acinetobacter spp.
Copii si adolescenti

Zavicefta a fost evaluat la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 luni si pana la mai putin de 18 ani in doua studii clinice de faza 2, randomizate, comparative, in regim simplu orb, unul la pacienti cu IIAc si unul la pacienti cu ITUc. Obiectivul primar in fiecare studiu a fost sa se evalueze siguranta si tolerabilitatea ceftazidima-avibactam (+/- metronidazol). Obiectivele secundare au inclus evaluarea farmacocineticii si a eficacitatii; eficacitatea a fost un criteriu final descriptiv in ambele studii. Rata de vindecare clinica la TOC (IT) a fost de 91,8% (56/61) pentru Zavicefta, comparativ cu 95,5% (21/22) pentru meropenem la pacienti copii si adolescenti cu IIAc. Rata de eradicare microbiologica la TOC (micro IT) a fost de 79,6% (43/54) pentru Zavicefta, comparativ cu 60,9% (14/23) pentru cefepima la pacienti copii si adolescenti cu ITUc.

Agentia Europeana pentru Medicamente a suspendat temporar obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Zavicefta la una sau mai multe subgrupe de copii si adolescenti in tratamentul IIAc, ITUc, pneumoniei si infectiilor bacteriene Gram-negativ (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).
 
Proprietati farmacocinetice
Distributie

Legarea ceftazidimei si avibactamului de proteinele plasmatice este scazuta, aproximativ 10% si respectiv, 8%. Volumele de distributie la starea de echilibru pentru ceftazidima si avibactam au fost de aproximativ 17 l si, respectiv, 22 l, la adulti sanatosi dupa doze multiple de 2 g/0,5 g ceftazidima/avibactam administrate in perfuzie timp de 2 ore la interval de 8 ore. Ceftadizima si avibactam patrund in lichidul epitelial bronsic in aceeasi masura realizand concentratii de aproximativ 30% din cele plasmatice. Profilul concentratie timp este similar pentru lichidul epitelial bronsic si plasma.

Patrunderea ceftazidimei prin bariera hematoencefalica intacta este scazuta. Concentratii de ceftazidima de la 4 la 20 mg/l sau mai mari se obtin in LCR atunci cand meningele este inflamat.

Patrunderea avibactam prin bariera hematoencefalica nu a fost studiata clinic; cu toate acestea, la iepurii cu meningele inflamat, expunerea de ceftazidima si avibactam in LCR a fost de 43% si, respective, 38% din ASC plasmatica. Ceftazidima traverseaza rapid bariera fetoplacentara si se excreta in laptele uman.

Metabolizare

Ceftazidima nu este metabolizata. Nu s-a observat metabolizarea avibactamului in preparate hepatice umane (microzomi si hepatocite). Avibactamul nemodificat a fost componenta medicamentoasa majora din plasma si urina dupa dozare cu [14C]-avibactam.

Eliminare

Timpul de injumatatire terminal (t½) pentru ceftazidima si avibactam este de aproximativ 2 ore dupa administrarea intravenoasa. Ceftazidima se excreta sub forma nemodificata in urina prin filtrare glomerulara; aproximativ 80-90% din doza se regaseste in urina in 24 de ore. Avibactam se excreta sub forma nemodificata in urina cu un clearance renal de aproximativ 158 ml/min, ceea ce sugereaza o secretie tubulara activa pe langa filtrare glomerulara. Aproximativ 97% din doza de avibactam se regaseste in urina, 95% in 12 ore. Mai putin de 1% din ceftazidima se excreta prin bila si mai putin de 0,25% din avibactam se excreta prin materiile fecale.

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica ceftazidimei si avibactamului este aproximativ liniara in intervalul de doze studiat (intre 0,05 g si 2 g) pentru o administrare unica intravenoasa. Nu s-a observat o cumulare considerabila de ceftazidima sau avibactam dupa administrare perfuzabila intravenoasa multipla de ceftazidima/avibactam 2 g/0,5 g la interval de 8 ore, timp de pana la 11 zile, la adulti sanatosi cu functie renala normala.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Eliminarea ceftazidimei si avibactamului este scazuta la pacientii cu insuficienta renala moderata sau severa. La pacienti cu insuficienta renala moderata si severa, cresterea medie a ASC a avibactam a fost de 3,8 ori si, respectiv de 7 ori; vezi pct. 4.2.

Insuficienta hepatica

Prezenta insuficientei hepatice usoare sau moderata nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ceftazidimei la persoane carora li s-a administrat intravenos o doza de 2 g la interval de 8 ore, timp de 5 zile, cu conditia ca functia renala sa nu fi fost afectata. Farmacocinetica ceftazidimei la pacienti cu insuficienta hepatica severa nu a fost stabilita. Farmacocinetica avibactamului la pacienti cu insuficienta hepatica de orice grad nu a fost studiata.

Deoarece ceftazidima si avibactam nu par sa fie metabolizate hepatic in proportie considerabila, este de asteptat ca clearance-ul sistemic al oricareia dintre substantele active sa nu fie afectat semnificativ de prezenta insuficientei hepatice.

Varstnici (≥65 ani)

Un clearance redus al ceftazidimei a fost observat la pacientii varstnici, la care s-a datorat in principal scaderii corelate cu varsta a clearance-ului renal al ceftazidimei. Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare al ceftazidimei a variat intre 3,5 si 4 ore dupa administrarea unor doze de 2 g la interval de 12 ore in bolus intravenos, la pacienti cu varsta de 80 de ani sau peste.

Dupa administrarea intravenoasa a unei singure doze de 500 mg avibactam in perfuzie i.v. timp de 30 minute, pacientii varstnici au prezentat un timp de injumatatire terminal al avibactam mai lent, care poate fi atribuit scaderii corelate cu varsta a clearance-ului renal.

Copii si adolescenti

Farmacocinetica ceftazidimei si avibactamului au fost evaluate la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 3 luni pana la mai putin de 18 ani cu infectii suspectate sau confirmate dupa o doza unica de ceftazidima 50 mg/kg si avibactam 12,5 mg/kg pentru pacientii care cantareau mai putin de 40 kg sau Zavicefta 2 g/0,5 g (ceftazidima 2 grame si avibactam 0,5 grame) pentru pacientii care cantareau ≥ 40 kg.

Concentratiile plasmatice ale ceftazidimei si avibactamului au fost similare in cadrul celor patru cohorte de varsta din studiu (3 luni pana la mai putin de 2 ani, 2 pana la mai putin de 6 ani, 6 pana la mai putin de 12 ani si 12 pana la

mai putin de 18 ani). Valorile ASC0-t si Cmax ale ceftazidimei si avibactamului in cele doua cohorte mai varstnice (copii si adolescenti de la 6 pana la mai putin de 18 ani), care au avut esantioane de farmacocinetica mai extinse, au fost similare cu cele observate la subiectii adulti sanatosi cu functie renala normala carora li s-a administrat Zavicefta 2 g/0,5 g. Datele din acest studiu si din cele doua studii pediatrice de faza 2 la pacienti cu IIAc si ITUc au fost cumulate cu datele de FC de la adulti (faza 1 pana la faza 3) pentru a actualiza modelul populational de FC, care a fost utilizat pentru a efectua simulari pentru a evalua atingerea tintei de FC/FD. Rezultatele din aceste simulari au demonstrat ca schemele de dozare recomandate pentru copii si adolescenti cu IIAc, ITUc si PDS/VAP, inclusiv ajustarile dozei pentru pacienti cu insuficienta renala, au condus la o expunere sistemica si la valori de atingere a tintei de FC/FD care sunt similare cu cele de la adulti la doza de Zavicefta aprobata de 2 g/0,5 g administrata timp de 2 ore, la interval de 8 ore.

Exista o experienta limitata cu utilizarea ceftazidimei plus avibactam la grupurile de copii cu varsta cuprinsa intre 3 luni pana la mai putin de 6 luni. Schemele de dozare recomandate se bazeaza pe simularile efectuate utilizand modelele populationale finale de FC. Simularile au demonstrat ca regimurile de dozare recomandate la adulti au condus la expuneri comparabile la alte grupe de varsta, cu atingerea tintei FC/FD mai mare de 90%. Pe baza datelor din studiile clinice finalizate la copii si adolescenti, la schemele terapeutice recomandate, nu au existat dovezi de sub sau supraexpunere la subiectii cu varsta cuprinsa intre 3 luni pana la mai putin de 6 luni.

in plus, exista date foarte limitate la copii cu varsta de 3 luni pana la mai putin de 2 ani cu functie renala afectata (ClCr ≤ 50 ml/min/1,73 m2), fara date privind insuficienta renala severa din studiile clinice finalizate la copii si adolescenti. Au fost utilizate modele populationale de FC pentru ceftazidima si avibactam pentru a efectua simulari pentru pacientii cu functie renala afectata.

Sex si rasa

Farmacocinetica ceftazidima/avibactam nu este afectata semnificativ de sex si rasa.

Date preclinice de sigurantaCeftazidima

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, toxicitatea asupra functiei de reproducere sau genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu ceftazidima.

Avibactam

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, toxicitatea asupra functiei de reproducere sau genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu avibactam.

Toxicitatea reproductiva

La femelele de iepure gestante carora li s-a administrat avibactam 300 si 1000/mg/kg/zi, s-a observat o greutate fetala medie scazuta, corelata cu doza si osificare intarziata, posibil corelate cu toxicitatea materna. Nivelele de expunere plasmatica la concentratiile materne si fetale la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) (100 mg/kg/zi) indica marje de siguranta moderate pana la scazute.

La sobolani nu s-au observat efecte adverse asupra dezvoltarii embriofetale sau fertilitatii. Dupa administrarea de avibactam in timpul gestatiei si perioadei de alaptare la sobolani, nu s-au inregistrat efecte asupra supravietuirii puiului, cresterii si dezvoltarii. Cu toate acestea, s-a inregistrat o crestere a incidentei dilatarii pelvisului renal si ureterelor la mai putin de 10% din puii de sobolani la expuneri materne mai mari sau egale de aproximativ 1,5 ori decat expunerea terapeutica la om.