Indicatii
Idarubicina este un medicament antimitotic si citotoxic, utilizat, de obicei, in scheme chimioterapice asociate, care includ si alte medicamente citotoxice, fiind indicata in urmatoarele tipuri de cancer:
Adulti
Leucemia acuta non-limfoblastica [LANL, cunoscuta si sub denumirea de leucemie mieloblastica acuta (LMA)] ca terapie de linia intai pentru inducerea remisiunii sau pentru inducerea remisiunii la pacientii cu leucemie recidivata sau refractara.
Tratament de linia a doua in leucemie acuta limfocitara (LAL).
Copii si adolescenti
Tratament de prima linie in leucemia acuta non-limfoblastica (LANL), in asociere cu citarabina, pentru inducerea remisiunii.
Tratament de linia a doua in leucemia limfoblastica acuta (LLA)
Dozaj
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru solutie injectabila se administreaza, sub forma de solutie reconstituita, numai pe cale intravenoasa (vezi pct. 6.6). Administrarea trebuie sa se faca lent, pe parcursul a 5 pana la 10 minute, prin perfuzie intravenoasa in clorura de sodiu 0,9% sau glucoza 5%, prin intermediul tubului cu o curgere libera. Nu este recomandata injectarea directa datorita riscului de extravazare, care poate aparea chiar si in prezenta intoarcerii adecvate de sange la aspirare in ac (vezi pct. 4.4).
Doza se calculeaza in functie de suprafata corporala.
Leucemie acuta non-limfoblastica (LANL/LMA)
Adulti:
Schema recomandata este de 12 mg/m²si zi, administrata intravenous, timp de 3 zile, in cazul asocierii cu alte medicamente antileucemice (citarabina).
Idarubicina mai poate fi administrata in monoterapie sau asociata cu alte medicamente antitumorale, in doza de 8 mg/m² si zi, timp de 5 zile.
Copii si adolescenti:
10-12 mg/m2 i.v. zilnic timp de 3 zile, administrata intravenos lent, in asociere cu citarabina. NOTA: Acestea sunt instructiuni orientative. Pentru dozele exacte, consultati protocoalele individuale.
Leucemie acuta limfocitara (LAL)
Adulti:
Schema recomandata in cadrul monoterapiei este de 12 mg/m2 si zi, administrata intravenos, timp de trei zile.
Copii:
Schema recomandata in cadrul monoterapiei este de 10 mg/m2 si zi, administrata intravenos, timp de trei zile.
NOTA: Acestea sunt instructiuni orientative. Pentru dozele exacte, consultati protocoalele individuale.
Totusi, aceste regimuri de doze trebuie sa ia in considerare statusul hematologic al pacientului, precum si dozele altor medicamente citotoxice, in cazul administrarii in asociere.
Ajustarea dozelor Disfunctie hepatica si renala: Desi pe baza date disponibile limitate nu se pot face recomandari speciale de dozaj la pacientii cu disfunctie hepatica si/sau renala, trebuie luata in considerare reducerea dozelor la pacientii cu valori plasmatice ale bilirubinei si/sau creatininei mai mari de 2 mg% (vezi pct. 4.4).
Idarubicina nu trebuie administrata la pacientii cu insufucienta hepatica si/sau renala severa (vezi pct. 4,3).
Contraindicatii
hipersensibilitate la idarubicina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;
hipersensibilitate la alte antracicline si antracendione;
insuficienta hepatica severa;
insuficienta renala severa;
insuficienta cardiaca severa;
infarct miocardic recent;
aritmii severe;
mielosupresie persistenta;
tratament anterior cu doze cumulative maxime de idarubicina si/sau alte antracicline si antracendione (vezi pct. 4.4).
alaptarea trebuie intrerupa in timpul terapiei cu idarubicina (vezi pct. 4.6).
Atentionari
ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru solutie injectabila este destinat numai administrarii intravenoase sub supravegherea unor medici de specialitate cu experienta in utilizarea chimioterapiei citostatice.
Aceasta garanteaza ca tratamentul complicatiilor severe ale bolii si/sau ale tratamentului acesteia (de exemplu, hemoragie, infectii) poate fi efectuat imediat si eficient.
Inainte de inceperea tratamentului cu ZAVEDOS 5 mg pulbere pentru solutie injectabila starea pacientilor trebuie sa fie ameliorata dupa eventualele tratamente citostatice anterioare (vindecarea stomatitei, neutropeniei, trombocitopeniei si a infectiilor generalizate).
Functie cardiaca. Cardiotoxicitatea este un risc al tratamentului cu antracicline care poate fi manifestat prin evenimente precoce (acute) sau tardive (intarziate).
Evenimente imediate (acute). Cardiotoxicitatea imediata a idarubicinei se manifesta, in principal, ca tahicardie sinusala si/sau anomalii electrocardiografice (ECG), cum sunt modificari nespecifice de segment ST si unda T. Au mai fost semnalate tahiaritmii, inclusiv contractii ventriculare premature si tahicardie ventriculara, bradicardie, precum si bloc atrioventricular si de ramura. Aceste efecte nu anticipeaza, de obicei, dezvoltarea ulterioara a cardiotoxicitatii tardive, au rar importanta clinica si, in general, nu reprezinta un motiv pentru intreruperea tratamentului cu idarubicina.
Evenimente tardive (intarziate). Cardiotoxicitatea intarziata apare, de obicei, tardiv pe parcursul terapiei sau in 2-3 luni de la incheierea acesteia, dar au fost semnalate si reactii tardive aparute dupa cateva luni pana la ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardiva se manifesta prin fractie de ejectie a ventriculului stang (FEVS) redusa si/sau semne si simptome de insuficienta cardiaca congestiva (ICC), cum sunt dispneea, edemul pulmonar, edemul specific, cardiomegalia si hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia si ritmul de galop. Au fost semnalate si reactii subacute, cum sunt pericardita/miocardita. ICC cu potential letal este cea mai severa forma de cardiomiopatie indusa de antracicline si reprezinta toxicitatea cumulativa care limiteaza doza medicamentului.
Nu a fost definita o limita de doza cumulativa pentru idarubicina. Cu toate acestea, cardiomiopatia legata de idarubicina a fost raportata la 5% dintre pacientii carora li s-au administrat intravenos doze cumulative totale de 150-290 mg/m2. Datele disponibile privind pacientii care au primit idarubicina pe cale orala in doze cumulative de pana la 400 mg/m2 evidentiaza o probabilitate scazuta de cardiotoxicitate.
Functia cardiaca trebuie evaluata inainte ca pacientilor sa li se administreze idarubicina si trebuie monitorizata pe parcursul tratamentului, pentru a scadea la minim riscul de inducere a disfunctiei cardiace severe. Riscul poate fi redus prin monitorizarea regulata a FEVS in cursul terapiei, cu intreruperea prompta a idarubicinei la primul semn de disfunctie. Metoda cantitativa adecvata pentru evaluarea repetata a functiei cardiace (evaluarea FEVS) este arteriografia cu achizitie multipla (MUGA) sau ecocardiografia (ECHO). Este recomandata o evaluare initiala cu o ECG si o MUGA, sau ECHO, in special la pacientii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescuta. Trebuie efectuate MUGA sau ECHO repetate pentru determinarea FEVS, in special la doze cumulative de antraciclina mai mari. Tehnica utilizata pentru evaluare trebuie sa fie aceeasi pe tot parcursul urmaririi.
Factorii de risc pentru cardiotoxicitate includ boala cardiovasculara activa sau latenta, radioterapia anterioara sau concomitenta pe mediastin/aria precordiala, tratament anterior cu alte antracicline sau antracendione si utilizarea concomitenta a unor medicamente care inhiba contractilitatea inimii sau a medicamentelor cardiotoxice (de exemplu, trastuzumab). Nu se recomanda administrarea antraciclinelor incluzand idarubicina in asociere cu alte medicamente cardiotoxice, cu exceptia cazului in care functia cardiaca a pacientului este monitorizata cu atentie (vezi pct. 4.5). Pacientii care primesc antracicline dupa intreruperea tratamentului cu alte medicamente cardiotoxice, in special a celor cu timp de injumatatire mare, cum ar fi trastuzumab, pot prezenta, de asemenea, un risc crescut de aparitie a cardiotoxicitatii. Timpul de injumatatire raportat pentru trastuzumab este variabil.
Trastuzumab poate persista in circulatie pana la 7 luni. Prin urmare, atunci cand este posibil, medicii trebuie sa evite tratamentul cu antracicline pe o perioada de pana la 7 luni dupa incetarea tratamentului cu trastuzumab. Daca sunt utilizate antraciclinele inainte de acest moment, se recomanda monitorizarea atenta a functiei inimii.
Monitorizarea functiei cardiace trebuie sa fie deosebit de stricta la pacientii carora li se administreaza doze cumulative mari si la cei cu factori de risc. Cu toate acestea, cardiotoxicitatea la idarubicina se poate produce la doze cumulative mai mici, independent de prezenta sau absenta factorilor de risc cardiaci.
Copiii si sugarii pot avea o sensibilitate mai mare pentru toxicitatea cardiaca indusa de antracicline si trebuie efectuata evaluarea periodica pe termen lung a functiei cardiace.
Este posibil ca toxicitatea idarubicinei si a altor antracicline si antracendione sa fie aditiva.
Toxicitate hematologica. Idarubicina este un inhibitor puternic al maduvei osoase. La toti pacientii carora li se administreaza doze terapeutice din acest medicament va aparea mielosupresie severa. Statusul hematologic trebuie evaluat inainte si in timpul fiecarui ciclu terapeutic cu idarubicina, inclusiv numaratoarea diferentiala a celulelor albe sanguine. Manifestarea predominanta a toxicitatii hematologice a idarubicinei este leucopenia reversibila si/sau granulocitopenia (neutropenia) dependenta de doza si este cea mai frecventa toxicitate limitanta a dozei pentru acest medicament. Leucopenia si neutropenia sunt, de obicei, severe; de asemenea, anemia si trombocitopenia pot sa apara. De obicei, numarul neutrofilelor si trombocitelor atinge cea mai scazuta valoare la 10 pana la 14 zile dupa administrarea medicamentului; cu toate acestea, numarul de celule revine, in general, la valori normale, in timpul celei de-a treia saptamani. In timpul fazei de mielosupresie severa, au fost raportate decese datorate infectiilor si/sau hemoragiilor. Consecintele clinice ale mielosupresiei severe includ febra, infectii, sepsis/septicemie, soc septic, hemoragie, hipoxie tisulara sau deces.
Daca apare neutropenia febrila este recomandat tratamentul cu un antibiotic intravenos.
Leucemie secundara. La pacientii carora li s-au administrat antracicline, inclusiv idarubicina, a fost raportata leucemie secundara, cu sau fara faza preleucemica. Leucemia secundara este mult mai frecventa cand aceste medicamente sunt administrate in asociere cu medicamente antineoplazice care afecteaza ADN-ul, cand pacientiilor li s-a administrat tratament anterior intensiv cu medicamente citotoxice sau cand dozele de antracicline au fost marite. Aceste tipuri de leucemii pot avea o latenta de aparitie de 1 pana la 3 ani.
Toxicitate gastro-intestinala. Idarubicina este emetogena. Mucozita (in principal stomatita, mai putin frecvent esofagita), apare, in general, imediat dupa administrarea medicamentului si, daca este severa, poate evolua in cateva zile pana la ulceratii ale mucoasei. La cei mai multi pacienti acest eveniment advers dispare pana in a treia saptamana de terapie.
Ocazional, la pacientii carora li s-a administrat idarubicina pe cale orala si care au avut leucemie acuta sau antecedente de alte patologii sau li s-au administrat medicamente cunoscute pentru complicatiile gastro-intestinale, au fost observate episoade de evenimente gastro-intestinale grave (cum sunt perforatia sau hemoragia). La pacientii cu boala gastro-intestinala activa cu cresterea riscului de hemoragie si/sau perforatie, medicul trebuie sa evaluaze beneficiul administrarii terapiei cu idarubicina comparativ cu riscul implicat.
Functie hepatica si/sau renala. Intrucat alterarea functiei hepatice si/sau renale poate afecta distributia idarubicinei, se recomanda evaluarea functiei hepatice si renale prin teste de laborator clinice conventionale (utilizand ca indicatori bilirubina serica si creatinina serica) inaintea inceperii si pe toata durata tratamentului. In mai multe studii clinice de faza III, tratamentul a fost contraindicat daca nivelurile serice de bilirubina si/sau creatinina au depasit 2,0 mg %. In general, in cazul altor antracicline, se practica o reducere cu 50% a dozei daca nivelurile de bilirubina se gasesc in intervalul 1,2 – 2,0 mg % (vezi pct. 4.2).
Efecte la locul injectarii. Injectarea intr-un vas mic sau administrarile repetate in aceeasi vena pot determina aparitia sclerozei venoase. Respectarea procedurilor recomandate de administrare reduce la minimum riscul flebitei/tromboflebitei la locul injectarii (vezi pct. 4.2).
Extravazare. Extravazarea idarubicinei in timpul injectarii intravenoase poate determina durere locala, leziuni tisulare severe (veziculare, celulita severa) si necroza tisulara. In cazul aparitiei semnelor sau simptomelor de extravazare pe durata administrarii intravenoase a idarubicinei, perfuzia trebuie intrerupta imediat.
In cazuri de extravazare, poate fi utilizat dexrazoxane pentru a preveni sau a reduce leziunea tisulara.
Sindrom de liza tumorala. Idarubicina poate induce hiperuricemie datorita catabolizarii crescute a purinelor care insoteste liza rapida indusa de medicament a celulelor neoplazice (“sindrom de liza tumorala”). Valorile plasmatice ale acidului uric, potasiului, calciului, fosfatului si creatininei trebuie evaluate dupa tratamentul initial. Hidratarea, alcalinizarea urinii si profilaxia cu alopurinol pentru prevenirea hiperuricemiei pot reduce complicatiile posibile ale sindromului de liza tumorala.
Efecte imunosupresoare/crestere a sensibilitatii la infectii. La pacientii imunocompromisi, administrarea vaccinurilor vii sau atenuate (precum cel pentru febra galbena) poate determina infectii serioase sau letale, ca urmare a administrarii medicamentelor chimioterapeutice, inclusiv idarubicina, Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitata la pacientii care primesc idarubicina. Pot fi administrate vaccinuri omorate sau inactivate; cu toate acestea, raspunsul imun la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.
Sistemul reproducator. La barbatii carora li s-a administrat clorhidrat de idarubicina se recomanda sa adopte masuri contraceptive in timpul tratamentului si, daca este cazul si aceste metode sunt disponibile, sa ceara sfatul medicului de specialitate referitor la prezervarea spermei, din cauza posibilitatii aparitie infertilitatii ireversibile determinate de tratament (vezi pct. 4.6).
Altele. Similar altor medicamente citotoxice, au fost semnalate cazuri de fenomene tromboflebitice si tromboembolice, inclusiv embolism pulmonar la utilizarea idarubicinei.
Medicamentul poate provoca o colorare in rosu a urinei pentru 1-2 zile dupa administrare si pacientii trebuie sa fie informati cu privire la acest fapt.
Interactiuni
Idarubicina fiind un mielosupresor puternic, schemele chimioterapice asociate care contin si alte medicamente cu actiune similara pot duce la o toxicitate aditiva, in special privind efectele medulare/hematologice si gastro-intestinale (vezi pct 4.4).
Utilizarea idarubicinei in chimioterapie asociata cu alte medicamente cu potential cardiotoxic, precum si utilizarea concomitenta a altor compusi activi la nivel cardiac (de exemplu beta-blocante) necesita monitorizarea atenta a functiei cardiace pe parcursul tratamentului.
Modificarile functiei hepatice sau renale induse de terapii concomitente pot afecta metabolizarea, farmacocinetica si eficacitatea terapeutica si/sau toxicitatea idarubicinei (vezi pct. 4.4).
Radioterapia efectuata concomitent sau cu 2-3 saptamani anterior tratamentului cu idarubicina determina un efect mielosupresor aditiv.
Administrarea concomitenta a vaccinurilor vii atenuate (de exemplu, cel pentru febra galbena) nu se recomanda, din cauza unui risc de boala sistemica cu potential letal. Riscul este crescut la subiectii care sunt deja imunodeprimati din cauza afectiunii lor de fond. Daca este disponibil, trebuie administrat un vaccin inactivat.
La asocierea anticoagulantelor orale cu chimioterapie antineoplazica, se recomanda o frecventa crescuta a monitorizarii INR (raportul international normalizat), deoarece riscul unei interactiuni nu poate fi exclus.
Ciclosporina A: Administrarea in asociere de ciclosporina A in calitate de chimiosensibilizator unic a crescut semnificativ ASC a idarubicinei (de 1,78 ori) si ASC a idarubicinei (de 2,46 ori) la pacientii cu leucemie acuta. Semnificatia clinica a acestei interactiuni nu este cunoscuta.
Poate fi necesara o ajustare a dozei la unii pacienti.
Sarcina
(vezi si pct. 5.3)
Sarcina. Studiile in vivo cat si in vitro asupra toxicitatii reproductive la sobolani siiepuri au demonstrat existenta potentialului embriotoxic al idarubicinei (vezi pct. 5.3). Cu toate acestea, nu exista studii adecvate si bine controlate la femeile gravide. Femeile cu potential fertil trebuie sfatuite sa evite sarcina in timpul tratamentului si sa adopte masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului, conform recomandarilor unui medic. Idarubicina trebuie utilizata in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential pentru fat. Pacienta trebuie informata cu privire la riscul potential pentru fat. Pacientii care doresc sa aiba copii dupa finalizarea tratamentului trebuie sa fie sfatuiti sa apeleze la consiliere genetica mai intai, daca aceasta este adecvata si disponibila.
Fertilitatea. Idarubicina poate determina modificari cromozomiale ale spermatozoizilor umani. De aceea, barbatii care urmeaza tratament cu idarubicina trebuie sa utilizeze metode de contraceptie eficace timp de pana la 3 luni dupa tratament (vezi pct. 4.4).
Alaptarea. Nu se cunoaste daca idarubicina sau metabolitii acesteia sunt excretati in laptele matern. Femeile trebuie sfatuite sa nu alapteze in timp ce urmeaza chimioterapie cu acest medicament.
Condus auto
Efectele idarubicinei asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje nu au fost evaluate sistematic.
Reactii adverse
Urmatoarele reactii adverse au fost observate si raportate in timpul tratamentului cu idarubicina (vezi si pct. 4.4), cu urmatoarele frecvente: foarte frecvente (mai mare sau egal cu 1/10), frecvente (mai mare sau egal cu 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (mai mare sau egal cu 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (mai mare sau egal cu 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
Infectii si infestari:
Foarte frecvente Infectii
Frecvente Sepsis/septicemie
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Mai putin frecvente Leucemie secundara (leucemie acuta mieloida si sindrom mielodisplazic).
Tulburari hematologice si limfatice:
Foarte frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie
Cu frecventa necunoscuta Pancitopenie
Tulburari ale sistemului imunitar
Foarte rare Anafilaxie
Tulburari endocrine:
Foarte frecvente Anorexie
Mai putin frecvente Deshidratare
Tulburari metabolice si de nutritie:
Mai putin frecvente Hiperuricemie
Cu frecventa necunoscuta Sindromul de liza tumorala
Tulburari ale sistemului nervos
Rare Hemoragii cerebrale
Tulburari cardiace:
Frecvente: insuficienta cardiaca congestiva, bradicardie, tahicardie sinusala, tahiaritmii, reducerea asimptomatica a fractiei de ejectie a ventriculului stang, cardiomiopatii**
Mai putin frecvente: infarct miocardic, anomalii ECG*
Foarte rare: pericardita, miocardita, bloc atrioventricular si bloc de ramura
Tulburari vasculare:
Frecvente: Hemoragie, flebita, tromboflebita,
Mai putin frecvente: Soc
Foarte rare: Tromboembolie, bufeuri
Tulburari gastro-intestinale:
Foarte frecvente: Greata, varsaturi, mucozita/stomatita, diaree, durere abdominala sau senzatie de arsura, eroziuni/ulceratii
Frecvente: Hemoragii la nivelul tractului gastro-intestinal, durere la nivelul partii inferioare a abdomenului
Mai putin frecvente: Esofagita, colita† (incluzand enterocolita severa/enterocolita neutropenica cu perforare)
Foarte rare: Eroziuni sau ulceratii gastrice
Tulburari hepatobiliare:
Frecvente: Cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice si bilirubinei
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Foarte frecvente: Alopecie
Frecvente: Eruptie cutanata tranzitorie/prurit si hipersensibilitate a tegumentelor iradiate („reactie de iradiere de rebound”) ‡
Mai putin frecvente: Urticarie, hiperpigmentare a tegumentelor si unghiilor, celulita§, necroza tisulara
Foarte rare: Eritem acral
Cu frecventa necunoscuta: Toxicitate locala, modificari cutanate
Tulburari renale si ale cailor urinare:
Foarte frecvente: Colorarea in rosu a urinii timp de 1-2 zile dupa administrare
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare:
Foarte frecvente: Febra, cefalee, frisoane
* Modificari nespecifice ale segmentului ST
** Vezi pct. 4.4 pentru semne si simptome asociate
† Inclusiv enterocolita severa/enterocolita neutropenica cu perforatie
‡ „Reactia de iradiere de rebound”
§ Acest eveniment poate fi sever Descrierea reactiilor adverse selectate
Sistemul hematopoietic
Mielosupresia pronuntata este cea mai severa reactie adversa a tratamentului cu idarubicina. Totusi, aceasta este necesara pentru eradicarea celulelor leucemice (vezi pct. 4.4)
Cardiotoxicitate
ICC este cea mai severa forma de cardiomiopatie indusa de antracicline si reprezinta toxicitatea cumulativa a medicamentului care limiteaza doza (vezi pct. 4.4).
Gastrointestinale
Stomatita si in cazuri severe ulceratia mucoasei, deshidratare provocata de varsaturi severe si diaree; risc de perforatie a colonului etc.
La nivelul locului de administrare
Flebita/tromboflebita si masurile de preventie discutate la pct. 4.2; infiltratele paravenoase neintentionate pot provoca durere, celulita severa si necroza tisulara.
Alte reactii adverse: hiperuricemia
Prevenirea simptomelor prin hidratare, alcalinizarea urinei si profilaxia cu alopurinol pot minimiza complicatiile potentiale ale sindromului de liza tumorala.
Copii si adolescenti
Reactiile adverse sunt similare la adulti, copii si adolescenti, cu exceptia unei susceptibilitati mai mari a copiilor la cardiotoxicitatea indusa de antracicline (vezi pct. 4.4).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Doze foarte mari de idarubicina pot determina fenomene de toxicitate miocardica acuta, in interval de 24 ore si mielosupresie severa in interval de 1-2 saptamani. A fost observata insuficienta cardiaca tardiva pana la cateva luni dupa administrarea unei supradoze de antracicline.
Pacientul trebuie tinut sub observatie, fiind posibila aparitia de hemoragii digestive si leziuni severe ale mucoaselor.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antracicline si substante inrudite, codul ATC: L01DB06.
Idarubicina este un analog al daunorubicinei care determina alterarea ADN-ului prin procese de intercalare, exercitand un efect inhibitor asupra sintezei acizilor nucleici si interfera cu activitatea enzimei topoizomeraza II. Absenta gruparii metoxi in pozitia 4 a structurii de antraciclina confera compusului un caracter puternic lipofil, determinand o rata mai mare de preluare celulara comparativ cu doxorubicina si daunorubicina.
S-a demonstrat ca idarubicina are o activitate mai crescuta comparativ cu daunorubicina si este
eficienta in leucemii si limfoame, atat in administrare i.v. cat si orala.
Studiile in vitro pe celule umane si murine rezistente la antraciclina au demonstrat un grad mai redus de rezistenta incrucisata pentru idarubicina in comparatie cu doxorubicina si daunorubicina.
Studii la animale privind cardiotoxicitatea au indicat faptul ca idarubicina are in indice terapeutic mai mare comparativ cu daunorubicina si doxorubicina.
Principalul metabolit, idarubicinol, s-a demonstrat a avea activitate antitumorala in modele experimentale, atat in vitro cat si in vivo. La sobolan, idarubicinolul administrat in aceleasi doze ca si idarubicina, este in mod evident mai putin cardiotoxic decat aceasta.
Proprietati farmacocinetice
La adulti, dupa administrarea orala a 10 pana la 60 mg/m2 idarubicina, idarubicina a fost rapid absorbita cu atingerea unei concentratii plasmatice maxime de 4-12,65 ng/ml in 1 pana la 4 ore de la administrare. Timpul de injumatatire terminal a fost de 12,7±6,0 ore (mediu±DS). Dupa administrarea intravenoasa a idarubicinei la adulti, timpul de injumatatire terminal a fost de 13,9±5,9 ore, asemanator cu cel observat dupa administrarea orala.
Dupa administrarea intravenoasa la pacienti cu functie renala si hepatica normale, idarubicina este eliminata din circulatia sistemica (timpul de injumatatire plasmatica variind intre 11-25 h) si este transformata masiv intr-un metabolit activ, idarubicinol, care este eliminat lent, cu un timp de injumatatire plasmatica intre 41-69 h. Medicamentul este in majoritate eliminat prin excretie biliara, in principal, sub forma de idarubicinol. La pacientii cu afectiune hepatica se recomanda reducerea dozelor.
Studiile privind concentratiile intracelulare (elementele figurate ale sangelui si celulele maduvei osoase) ale medicamentului, la pacientii cu leucemie, au aratat ca concentratiile celulare de varf ale idarubicinei se ating la cateva minute dupa administrare. Concentratiile de idarubicina si idarubicinolul din celulele nucleate sanguine si medulare au concentratii de peste 100 ori mai mari decat cele plasmatice. Rata de disparitie a idarubicinei din plasma si celule a fost comparabila cu un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 15 ore. Timpul de injumatatire plasmatica al idarubicinolului din celule a fost de aproximativ 72 ore.
Grupe speciale de pacienti Insuficienta hepatica si renala. Proprietatile farmacocinetice ale idarubicinei la pacientii cu insuficienta hepatica si / sau insuficienta renala nu au fost pe deplin evaluate. Este de asteptat ca la pacientii cu disfunctie hepatica moderata sau severa, metabolizarea idarubicinei sa fie afectata putand conduce la concentratii plasmatice mai mari de medicament. Distributia idarubicinei poate fi, de asemenea, afectata de insuficienta renala. Prin urmare, o reducere a dozei ar trebui sa fie luata in considerare la pacientii cu insuficienta hepatica si / sau insuficienta renala (vezi pct. 4.2 si 4.4), idarubicina fiind contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa si / sau insuficienta renala (vezi pct. 4.3).
Copii si adolescenti. Determinari farmacocinetice la 7 pacienti pediatrici carora li s-a administrat intravenos idarubicina in doze cuprinse intre 15 si 40 mg/m2 in 3 zile de tratament au evidentiat un timp de injumatatire mediu de 8,5 ore (interval: 3,6 – 26,4 ore). Metabolitul activ, idarubicinol, s-a acumulat in timpul celor 3 zile de tratament, avand un timp de injumatatire mediu de 43,7 ore (interval: 27,8-131 ore). Intr-un studiu separat, determinarile de farmacocinetica la 15 pacienti copii si adolescenti la care s-a administrat idarubicina orala in doze cuprinse intre 30 si 50 mg/m2 in decursul a 3 zile de tratament, concentratia plasmatica maxima de idarubicina a fost de 10,6 ng/ml (interval cuprins intre 2,7-16,7 ng/ml in doza de 40 mg/m2). Timpul de injumatatire terminal median al idarubicinei a fost de 9,2 ore (interval: 6,4-25,5 ore). Dupa cele 3 zile de tratament s-a observat o acumulare semnificativa de idarubicinol. La copii si adolescenti, valoarea timpului de injumatatire terminal al idarubicinei dupa administrarea i.v. a fost comparabil cu cel observat dupa administrarea intravenoasa.
Deoarece Cmax al idarubicinei este similar la copii, adolescenti si adulti dupa administrarile orale, cinetica absorbtiei nu pare sa fie diferita la adulti fata de copii si adolescenti.
Atat dupa administrarea orala, cat si dupa cea i.v., valorile timpilor de injumatatire de eliminare ale idarubicinei la copii si adolescenti sunt diferite de cele observate la adulti.
Valorile clearance-ului complet din organism al idarubicinei raportate la adulti de 30-107,9 l/ora/m2 sunt mai mari decat valorile de 18-33 l/ora/m2 raportate la copii si adolescenti. Desi idarubicina are un volum foarte mare de distributie atat la adulti, cat si la copii si adolescenti, sugerand faptul ca mare parte din medicament este legat de tesuturi, timpul de injumatatire de eliminare mai scurt si clearance- ul complet din organism mai mic nu sunt in intregime explicate de volumul de distributie aparent mai mic la copii si adolescenti in comparatie cu cel de la adulti.
Date preclinice de siguranta
Majoritatea studiilor in vitro si in vivo desfasurate au evidentiat faptul ca idarubicina este genotoxica. Idarubicina administrata intravenos s-a demonstrat a fi carcinogena, toxica asupra organelor de reproducere si embriotoxica si teratogenica la sobolan. Nu s-au observat efecte notabile asupra mamelor sau descendentilor la sobolan dupa administrarea intravenoasa in timpul perioadelor peri si post natale a unei doze de pana la 0,2 mg/kg/zi. Nu se cunoaste daca idarubicina se excreta in laptele matern.
Idarubicina administrata intravenous, asemanator altor medicamente citotoxice cu structura de antraciclina a fost carcinogena la sobolan. Un studiu local privind siguranta a aratat faptul ca extravazarea medicamentului determina necroza tisulara.
DL50 (valori medii) a idarubicinei administrata intravenos a fost 4,4 mg/kg la soarece, 2,9 mg/kg la sobolan si aproximativ 1,0 mg/kg la caine. Sistemele-tinta principale, dupa administrarea unei doze unice au fost sistemul hemolimfopoietic si, in mod special la caine, tractul gastrointestinal.
Efectele toxice dupa administrare repetata a idarubicinei pe cale intravenoasaau fost investigate la sobolan si caine. Sistemele-tinta principale, dupa administrarea intravenoasa a idarubicinei la speciile de animale mai sus mentionate au fost sistemul hemolimfopoietic, tractul gastrointestinal, rinichii, ficatul si organele reproducatoare masculine si feminine.
In ceea ce priveste inima, studiile subacute si de cardiotoxicitate au indicat faptul ca idarubicina administrata intravenos a determinat cardiotoxicitate usoara pana la moderata numai la doze letale, in timp ce doxorubicina si daunorubicina au determinat o afectare evidenta a miocardului la doze neletale.