Xeomin pulbere pentru solutie injectabila 100 unitati, 1 flacon, Merz

Indicatii
XEOMIN este indicat la adulti pentru tratamentul simptomatic al:

• blefarospasmului si spasmului hemifacial,
• distoniei cervicale in forma predominant rotativa (torticolis spasmodic),
• spasticitatii membrului superior si
• sialoreei cronice din tulburarile neurologice.

Dozaj
Din cauza diferentelor dintre unitati in evaluarea potentei, dozele de XEOMIN exprimate in unitati nu sunt interschimbabile cu cele pentru alte medicamente ce contin toxina botulinica de tip A.
Pentru informatii detaliate privind studiile clinice cu XEOMIN, in comparatie cu complexul conventional de toxina botulinica tip A (900 kD), vezi pct. 5.1.

XEOMIN poate fi administrat doar de catre medici cu specializari adecvate si experienta necesara in ceea ce priveste utilizarea toxinei botulinice de tip A.

Doza optima, frecventa si numarul de locuri de injectare trebuie stabilite de catre medic in mod individual, pentru fiecare pacient in parte. Trebuie realizata o ajustare treptata a dozei.

Dozele unice de XEOMIN recomandate nu trebuie depasite.

Doze

Blefarospasm si spasm hemifacial

Doza initiala recomandata este de 1,25 unitati pana la 2,5 unitati, pentru fiecare loc de injectare. Doza initiala nu trebuie sa depaseasca 25 unitati, pentru fiecare ochi. Doza totala nu trebuie sa depaseasca 50 unitati pentru fiecare ochi per sesiune de tratament. Tratatmentul repetat nu trebuie sa fie in general mai frecvent de un interval de 12 saptamani. Intervalele de tratament trebuie determinate individual in functie de starea clinica a pacientului.

Timpul median pana la prima instalare a efectului este situat in decurs de patru zile dupa administrarea injectiei. In general, efectul tratamentului cu XEOMIN dureaza aproximativ 3-5 luni; cu toate acestea, poate dura mult mai mult sau mai putin.

La sesiuni repetate de tratament, doza poate fi crescuta pana la de doua ori, daca raspunsul la tratamentul initial este considerat insuficient. Cu toate acestea, se pare ca nu se poate obtine niciun beneficiu suplimentar din injectarea a mai mult de 5,0 unitati in fiecare loc.

Pacientii cu spasm hemifacial trebuie tratati ca in cazul blefarospasmului unilateral. Torticolis spasmodic

In abordarea terapeutica a torticolisului spasmodic, doza de XEOMIN trebuie adaptata la fiecare pacient

in parte, in functie de pozitia capului si gatului pacientului, de locul eventualei dureri, de hipertrofia musculara, de greutatea corporala a pacientului si de raspunsul la injectie.

La prima sesiune de tratament nu trebuie sa se injecteze mai mult de 200 unitati. In cursul sesiunilor ulterioare, doza se poate ajusta, in functie de raspunsul la tratament. Nu trebuie depasita doza totala de 300 unitati per sesiune de tratament. Nu trebuie sa se administreze mai mult de 50 unitati per un singur loc de injectare.

Timpul median pana la prima instalare a efectului este situat in decurs de sapte zile de la administrarea injectiei. In general, efectul fiecarui tratament cu XEOMIN dureaza aproximativ 3-4 luni; cu toate acestea, poate dura mult mai mult sau mai putin. Nu se recomanda intervale de tratament mai mici de 10 saptamani. Intervalele de tratament trebuie determinate in functie de starea clinica a fiecarui pacient.

Spasticitatea membrului superior

Doza exacta si numarul de locuri de injectare trebuie adaptate la fiecare pacient in parte, in functie de marimea, numarul si localizarea muschilor implicati, de severitatea spasticitatii si de prezenta slabiciunii musculare locale.

Dozele recomandate per muschi:

Tipar clinic
Muschi

Articulatia mainii in pozitie de flexie Unitati (interval) Numar de locuri de injectare pe muschi
Flexor carpi radialis (muschiul flexor radial al carpului)

Flexor carpi ulnaris (muschiul flexor ulnar al carpului)

Pumn inclestat
Flexor digitorum superficialis (muschiul flexor superficial al degetelor)

Flexor digitorum profundus (muschiul flexor profund al degetelor)

25-100 1-2

20-100 1-2

25-100 2

25-100 2

Cot flexat

Locul injectiei trebuie sa fie aproape de centrul glandei.

Doza recomandata pentru fiecare sedinta de tratament este de 100 unitati. Doza maxima nu trebuie depasita.

Intervalele intre sedintele de tratament trebuie determinate pe baza nevoii clinice reale a fiecarui pacient.

Nu este recomandata repetarea tratamentului mai des decat o data la 16 saptamani.

Toate indicatiile

Daca nu apare niciun efect al tratamentului in interval de o luna dupa injectia initiala, trebuie luate urmatoarele masuri:

Verificarea clinica a efectului neurotoxinei asupra muschiului injectat: de exemplu, o investigatie electromiografica intr-o unitate specializata

Analiza motivelor lipsei unui raspuns, de exemplu, izolarea necorespunzatoare a muschilor care urmeaza a fi injectati, o doza prea mica, o tehnica de injectare deficitara, contractura fixa, un antagonist prea slab, posibila dezvoltare a anticorpilor

Reevaluarea tratamentului cu neurotoxina botulinica de tip A ca terapie adecvata

Daca nu au aparut reactii adverse in timpul tratamentului initial, poate fi efectuat un ciclu de tratament suplimentar in urmatoarele conditii: 1) ajustarea dozei in functie de analiza esecului terapeutic cel mai recent, 2) localizarea muschilor implicati prin tehnici cum este ghidarea electromiografica, 3) este respectat intervalul minim recomandat intre tratamentul initial si tratamentul repetat.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea XEOMIN la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani nu au fost inca stabilite. Nu se pot face recomandari privind posologia pentru alte indicatii terapeutice decat cele descrise in sectiunea 4.1.

Datele clinice pediatrice disponibile la acest moment cu XEOMIN sunt descrise in sectiunea 5.1. Mod de administrare

Toate indicatiile

Pentru instructiuni privind reconstituirea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6. Dupa reconstituire, XEOMIN trebuie utilizat pentru o singura sedinta de injectare si pentru un singur pacient.

XEOMIN este destinat administrarii intramusculare si intraglandulare (in glanda salivara).

Blefarospasm si spasm hemifacial

Dupa reconstituire, solutia de XEOMIN este injectata intramuscular utilizandu-se un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu calibru 27-30 / 0,30-0,40 mm diametru / 12,5 mm lungime). Nu este necesara ghidarea electromiografica. Se recomanda un volum injectabil de aproximativ 0,05-0,1 ml.

XEOMIN este injectat in muschiul orbicular medial si lateral al pleoapei superioare si in muschiul orbicular lateral al pleoapei inferioare. De asemenea, injectia se poate administra in zonele adiacente din zona sprancenei, in muschiul orbicular lateral si in zona faciala superioara, in cazul in care spasmele din aceasta regiune interfera cu vederea.

In cazurile de blefarospasm unilateral, injectiile trebuie limitate la ochiul afectat. Pacientii cu spasm hemifacial trebuie tratati ca si in cazul blefarospasmului unilateral.

Din studiile clinice efectuate cu XEOMIN nu exista experienta privind administrarea de injectii in zona faciala inferioara.

Muschii din zona faciala inferioara nu trebuie injectati din cauza riscului accentuat de slabiciune locala, dupa cum s-au raportat cazuri din literatura, la injectarea cu toxina botulinica in aceasta zona la pacientii cu spasm hemifacial.

Torticolis spasmodic

Pentru injectiile administrate in muschii superficiali se utilizeaza un ac steril adecvat (de exemplu, ac cu calibru 25-30 / 0,30-0,50 mm diametru / 37 mm lungime), iar pentru injectiile administrate in musculatura mai profunda se poate utiliza, de exemplu, un ac cu calibru 22 / 0,70 mm diametru / 75 mm lungime. Se recomanda un volum injectabil de aproximativ 0,1-0,5 ml pentru fiecare loc de injectare.

In abordarea terapeutica a torticolisului spasmodic, XEOMIN se injecteaza in muschiul sternocleidomastoidian, muschiul ridicator al scapulei, muschiul scalen, muschiul splenius al capului si/sau muschiul trapez. Aceasta lista nu este exhaustiva, deoarece oricare dintre muschii responsabili pentru controlarea pozitiei capului poate fi implicat si, de aceea, poate necesita tratament. In cazul aparitiei unor dificultati in izolarea muschilor singulari, injectiile trebuie efectuate utilizand tehnici cum sunt ghidarea electromiografica sau ultrasunetele. Masa musculara si gradul de hipertrofie sau de atrofie reprezinta factori care trebuie luati in considerare la selectarea dozei corespunzatoare.

Mai multe locuri de injectare permit o acoperire mai uniforma cu XEOMIN a zonelor inervate din muschiul distonic si sunt utile mai ales la muschii mai mari. Numarul optim de locuri de injectare depinde de dimensiunea muschiului care urmeaza sa fie denervat pe cale chimica.

Injectia nu trebuie administrata bilateral in muschiul sternocleidomastoidian, deoarece exista un risc crescut de reactii adverse (mai ales disfagie) in cazul administrarii de injectii bilaterale sau de doze mai mari de 100 unitati in acest muschi.

Spasticitatea membrului superior

Solutia reconstituita XEOMIN se injecteaza cu ajutorul unui ac steril adecvat (de exemplu, ac cu calibru 26 / 0,45 mm in diametru / 37 mm lungime, pentru muschii superficiali si un ac mai lung, de exemplu, ac cu calibru 22 / 0,7 mm in diametru / 75 mm lungime, pentru musculatura mai profunda).

Daca exista dificultati in izolarea individuala a muschilor, se recomanda utilizarea de tehnici, cum sunt: ghidarea electromiografica si ultrasunetele, pentru localizarea muschilor implicati. Mai multe locuri de injectare pot permite un contact mai uniform al XEOMIN cu zonele inervate ale muschiului si sunt utile mai ales atunci cand sunt injectati muschii mai mari.

Sialoreea cronica

Dupa reconstituire, solutia de XEOMIN este injectata intraglandular, folosind un ac steril adecvat (de exemplu, calibru 27-30 / diametru 0,30-0,40 mm / lungime 12,5 mm). Pentru localizarea glandelor salivare pot fi folosite atat reperele anatomice, cat si ghidarea ecografica, dar este preferabila metoda cu ghidare ecografica, deoarece ar putea avea un efect terapeutic superior (a se vedea sectiunea 5.1).

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Tulburari generalizate la nivelul activitatii musculare (de exemplu: miastenia gravis, sindrom Lambert-Eaton).
• Infectii sau inflamatii la locul de injectare propus.

Atentionari
Inainte de administrarea XEOMIN, medicul trebuie sa se familiarizeze cu anatomia pacientului si cu orice deviatie anatomica determinata de procedurile chirurgicale anterioare.

Trebuie avut grija ca XEOMIN sa nu fie injectat intr-un vas de sange. XEOMIN trebuie utilizat cu prudenta:

• daca exista tulburari de sangerare de orice tip
• la pacienti care urmeaza tratament anticoagulant sau cu alte substante care pot avea efect anticoagulant.

Efectele clinice ale neurotoxinei botulinice de tip A se pot amplifica sau diminua ca urmare a administrarii repetate a injectiilor. Motivele posibile ale modificarilor efectelor clinice sunt tehnicile diferite de reconstituire, intervalele alese pentru administrarea injectiei, locurile de injectare si limitele de variatie ale activitatii toxinei determinate de procedura de testare biologica implicata sau de lipsa secundara a raspunsului.

Raspandirea efectului toxinei botulinice la nivel local si la distanta

Pot sa apara reactii adverse ca urmare a administrarii inadecvate a injectiilor cu neurotoxina botulinica de tip A, care pot paraliza temporar grupele musculare apropiate. Dozele mari pot cauza paralizie in muschii localizati la distanta de locul injectiei.

Au fost raportate reactii adverse care pot fi asociate cu raspandirea toxinei botulinice de tip A la distanta de locul administrarii injectiei (vezi pct. 4.8). Unele dintre acestea pot pune viata in pericol si au fost raportate cazuri de deces care, in unele cazuri, a fost asociat cu disfagie, pneumonie si/sau debilitate semnificativa.

Pacientii tratati cu doze terapeutice se pot confrunta cu slabiciune musculara excesiva.

Pacientii sau persoanele care ii ingrijesc trebuie avertizati sa ceara ajutor medical de urgenta daca apar tulburari de deglutitie, de vorbire sau respiratorii.

De asemenea, disfagia a fost raportata ca urmare a injectiei administrate in alte locuri decat musculatura cervicala.

Tulburari neuromusculare preexistente

Pacientii cu tulburari neuromusculare pot prezenta un risc de dezvoltare a slabiciunii musculare excesive, in special atunci cand tratamentul este administrat intramuscular. Medicamentul care contine toxina botulinica de tip A trebuie utilizat la acesti pacienti numai sub supravegherea unui specialist si numai daca se considera ca beneficiile tratamentului depasesc riscurile.

In general, pacientii cu istoric de aspiratie sau disfagie trebuie tratati cu prudenta. Se recomanda prudenta maxima in cazul in care acesti pacienti sunt tratati pentru distonie cervicala.

XEOMIN trebuie utilizat cu prudenta:

• la pacientii cu scleroza laterala amiotrofica
• la pacientii cu alte boli care determina disfunctie neuromusculara periferica
• in muschii tinta care prezinta slabiciune sau atrofie pronuntata.

Reactii de hipersensibilitate

La administrarea medicamentelor care contin neurotoxina botulinica de tip A au fost raportate reactii de hipersensibilitate. Daca apar reactii grave (de exemplu: reactii anafilactice) si/sau reactii imediate de hipersensibilitate, trebuie instituit tratament medical adecvat.

Formare de anticorpi

Administrarea prea frecventa de doze de toxina botulinica poate creste riscul formarii de anticorpi, fapt care poate determina esecul tratamentului (vezi pct. 4.2).

Formarea potentiala de anticorpi poate fi redusa prin injectarea celei mai mici doze eficace, la intervalele de timp cele mai mari, conform indicatiilor terapeutice.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti cu comorbiditati, predominant cu paralizie cerebrala, au fost raportate foarte rar reactii spontane privind posibila raspandire la distanta a toxinei in cazul altor preparate cu toxina botulinica de tip A. In general, doza utilizata in aceste cazuri a fost mai mare decat cea recomandata pentru aceste produse.

S-au raportat spontan cazuri rare de deces asociate uneori cu pneumonie de aspiratie la copiii cu paralizie cerebrala severa dupa tratamentul cu produse cu toxina botulinica, inclusiv in urma utilizarii in afara indicatiei terapeutice aprobate (de exemplu: zona gatului). Riscul este considerat deosebit de ridicat la copii si adolescenti cu o stare de sanatate subiacenta slaba sau la pacientii care au o debilitate neurologica semnificativa, disfagie sau la pacientii care au un istoric recent de pneumonie de aspiratie sau de boala pulmonara.

Indicatii-atentionari speciale

Blefarospasm si spasm hemifacial

In vederea reducerii aparitiei ptozei, injectiile langa muschiul ridicator al pleoapei superioare trebuie evitate. Diplopia poate sa apara ca urmare a difuziei neurotoxinei botulinice de tip A in muschiul oblic inferior. Evitarea injectarii in zona mediala a pleoapei poate reduce aceasta reactie adversa.

Din cauza efectului anticolinergic al neurotoxinei botulinice de tip A, XEOMIN trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu risc de aparitie a glaucomului cu unghi ingust.

Pentru a preveni aparitia ectropionului, trebuie evitata administrarea injectiilor in zona pleoapei inferioare, fiind necesar un tratament sustinut al oricarui defect epitelial. Acesta poate implica utilizarea de picaturi pentru protectie, unguente, lentile de contact moi cu rol de bandaj sau inchidere a ochiului cu ajutorul unui plasture sau prin alte mijloace similare.

Reducerea frecventei clipirii dupa administrarea injectiei cu XEOMIN in muschiul orbicular poate determina expunere corneana, defecte epiteliale persistente si ulceratie corneana, mai ales la pacientii cu tulburari la nivelul nervilor cranieni (nervul facial). Trebuie efectuata o testare atenta a sensibilitatii corneene la pacientii cu interventii chirurgicale anterioare la nivelul ochilor.

Pot aparea cu usurinta echimoze la nivelul tesuturilor moi ale pleoapei. O presiune usoara aplicata imediat la locul de injectare poate limita acest risc.

Torticolis spasmodic

XEOMIN trebuie injectat cu prudenta in vecinatatea structurilor sensibile, cum ar fi: artera carotida, varfurile pulmonare si esofagul.

Pacientilor care erau imobilizati sau sedentari inainte de tratament, trebuie sa li se aminteasca sa-si reia in mod treptat activitatile dupa injectarea de XEOMIN.

Pacientii trebuie informati in privinta faptului ca injectiile cu XEOMIN administrate pentru tratamentul torticolisului spasmodic pot determina disfagie usoara pana la severa, cu risc de aspiratie si dispnee.

Poate fi necesara interventia medicala (de exemplu: sub forma unui tub gastric de alimentare) (vezi si pct. 4.8). Limitarea dozei injectate in muschiul sternocleidomastoidian la mai putin de 100 unitati poate reduce riscul de aparitie a disfagiei. Pacientii cu o masa musculara mai redusa la nivelul gatului sau cei care necesita administrarea bilaterala de injectii in muschii sternocleidomastoidieni prezinta un risc mai mare. Aparitia disfagiei poate fi atribuita efectului farmacologic al XEOMIN, ca urmare a raspandirii neurotoxinei in musculatura esofagiana.

Spasticitatea membrului superior

XEOMIN trebuie injectat cu prudenta in vecinatatea structurilor sensibile, cum ar fi: artera carotida, varfurile pulmonare si esofagul.

Pacientilor care erau imobilizati sau sedentari inainte de tratament, trebuie sa li se aminteasca sa-si reia in mod treptat activitatile dupa injectarea de XEOMIN.

XEOMIN ca tratament pentru spasticitatea focala a fost studiat in asociere cu schemele terapeutice standard uzuale si nu are rolul de a inlocui aceste modalitati de tratament. Este putin probabil ca XEOMIN sa fie eficace in imbunatatirea gamei de miscari la nivelul unei articulatii afectate de o contractura musculara fixa.

A fost raportata aparitia de convulsii noi sau recurente, de obicei la pacientii predispusi catre astfel de evenimente. Relatia exacta intre aceste evenimente si injectia cu toxina botulinica nu a fost stabilita.

Sialoreea cronica

In cazurile de sialoree indusa de medicamente (de exemplu: aripiprazol, clozapina, piridostigmina) trebuie luata in considerare in primul rand posibilitatea inlocuirii, reducerii sau chiar intreruperii medicatiei responsabile, inainte de a administra XEOMIN pentru tratamentul sialoreei.

Eficacitatea si siguranta tratamentului cu XEOMIN la pacientii cu sialoree indusa de medicamente nu au fost investigate.

Daca in timpul administrarii de XEOMIN apare senzatia de “gura uscata”, trebuie luata in considerare reducerea dozei.

Se recomanda o consultatie stomatologica la inceputul tratamentului. Dentistul trebuie informat despre tratamentul cu XEOMIN pentru sialoree, pentru a putea decide daca este necesara profilaxia cariilor si a lua masurile adecvate.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile.

Teoretic, efectul neurotoxinei botulinice poate fi potentat prin administrarea de antibiotice aminoglicozidice sau alte medicamente care interfera cu transmisia neuromusculara, de exemplu, miorelaxante de tipul tubocurarinei.

De aceea, utilizarea concomitenta de XEOMIN si aminoglicozide sau spectinomicina necesita atentie speciala. Miorelaxantele periferice trebuie utilizate cu prudenta, reducand, daca este necesar, doza initiala de relaxant sau utilizand o substanta cu durata de actiune intermediara, cum este vecuronium sau atracurium, in locul substantelor cu efecte de durata mai lunga.

In plus, in cazul utilizarii pentru tratamentul sialoreei cronice, iradierea capului si gatului, incluzand glandele salivare si/sau administrarea concomitenta a anticolinergicelor (de exemplu: atropina, glicopironium, scopolamina) pot accentua efectul toxinei. Nu este recomandat tratamentul sialoreei cu XEOMIN in timpul radioterapiei.

4-aminochinolinele pot reduce efectul XEOMIN.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut. De aceea, XEOMIN nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar si daca posibilele beneficii justifica riscul.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca neurotoxina botulinica de tip A este excretata in laptele matern. De aceea, XEOMIN nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

Nu exista date clinice privind utilizarea neurotoxinei botulinice de tip A. La iepuri, nu s-au detectat efecte adverse asupra fertilitatii la masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Condus auto
XEOMIN are o influenta mica sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie avertizati ca in cazul in care apar astenie, slabiciune musculara, ameteli, tulburari de vedere sau ptoza palpebrala, trebuie sa evite conducerea de vehicule sau angajarea in alte activitati riscante.

Reactii adverse
De regula, reactiile adverse se observa in prima saptamana dupa administrarea tratamentului si sunt temporare. Reactiile adverse pot fi legate de substanta activa, procedura de injectare sau de ambele.

Reactii adverse independente de indicatia terapeutica

Reactii adverse determinate de modul de administrare

Durerea localizata, inflamatia, parestezia, hipoestezia, sensibilitatea, tumefactia, edemul, eritemul, mancarimile, infectia localizata, hematomul, sangerarea si/sau echimozele pot fi asociate cu modul de administrare.

Durerea si/sau anxietatea asociate cu acul pot determina reactii vaso-vagale, incluzand hipotensiune arteriala simptomatica tranzitorie, greata, tinitus si sincopa.

Reactii adverse ale clasei terapeutice din care face parte toxina botulinica de tip A Slabiciunea musculara localizata este unul dintre efectele farmacologice preconizate ale toxinei botulinice de tip A.

Raspandirea toxinei

Reactiile adverse legate de raspandirea toxinei la distanta de locul de administrare au fost raportate foarte rar si pot produce simptome compatibile cu efectele toxinei botulinice de tip A (slabiciune musculara excesiva, disfagie si pneumonie de aspiratie cu efect letal, in unele cazuri) (vezi pct. 4.4).

Reactii de hipersensibilitate

Reactii de hipersensibilitate grave si/sau imediate, inclusiv anafilaxie, boala serului, urticarie, edeme ale tesuturilor moi si dispnee, au fost raportate rar. Unele dintre aceste reactii au fost raportate ca urmare a utilizarii conventionale a complexului de toxina botulinica de tip A, in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente cunoscute ca determina reactii adverse similare.

Reactii adverse raportate din experienta clinica

Au fost raportate urmatoarele reactii adverse in cazul utilizarii XEOMIN. Categoriile de frecventa se definesc astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1 000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10 000 si mai putin de 1/1 000); foarte rare (mai putin de 1/10 000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Blefarospasm

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la: Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Va rugam sa consultati sectiunea 4.4 pentru informatii despre riscurile asociate cu raspandirea locala si la distanta a efectului toxinei.

Simptome de supradozaj

Dozele mari de neurotoxina botulinica de tip A pot determina o paralizie neuromusculara pronuntata la distanta de locul de injectare, cu simptome diferite. Simptomele pot include slabiciune generalizata, ptoza, diplopie, dificultati la respiratie, tulburari de vorbire, paralizie a muschilor respiratori sau dificultati la deglutitie, care pot determina aparitia pneumoniei de aspiratie.

Masuri in caz de supradozaj

In eventualitatea unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat din punct de vedere medical pentru aparitia simptomelor de slabiciune musculara exagerata sau paralizie musculara. Poate fi necesara aplicarea tratamentului simptomatic. Daca intervine paralizia muschilor respiratori, poate fi necesar suport respirator.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte miorelaxante, agenti cu actiune periferica, codul ATC: M03AX01

Neurotoxina botulinica de tip A blocheaza transmisia colinergica la nivelul sinapsei neuromusculare, inhiband eliberarea de acetilcolina. Terminatiile nervoase ale sinapsei neuromusculare nu mai raspund la impulsurile nervoase, iar secretia neurotransmitatorului la nivelul placii motorii este impiedicata (denervare chimica). Recuperarea transmisiei impulsului se restabileste prin formarea unor noi terminatii nervoase si reconectarea cu placa motorie.

Mecanism de actiune

Mecanismul de actiune prin care neurotoxina botulinica de tip A isi exercita efectele asupra terminatiilor nervoase colinergice poate fi descris printr-un proces secvential in patru etape, care sunt:

• Legare: lantul greu al neurotoxinei botulinice de tip A se leaga cu o selectivitate si afinitate extrem de mari de receptorii prezenti numai la nivelul terminatiilor colinergice.
• Internalizare: constrictia membranei terminatiei nervoase si absorbtia toxinei in terminatia nervoasa (endocitoza).
• Translocatie: segmentul amino-terminal al lantului greu al neurotoxinei formeaza un por in membrana veziculara, legatura disulfurica se rupe, iar lantul usor al neurotoxinei trece prin por in citosol.
• Efect: dupa eliberarea lantului usor, acesta segmenteaza foarte specific proteina tinta (SNAP 25), care este esentiala pentru eliberarea de acetilcolina.
• Recuperarea completa a functiei placii motorii/transmiterii impulsurilor dupa administrarea injectiei intramuscular are loc in mod normal in interval de 3-4 luni, pe masura ce terminatiile nervoase incep sa creasca si se reconecteaza la placa motorie.

Rezultatele studiilor clinice

Echivalenta terapeutica a XEOMIN in comparatie cu medicamentul comparator Botox, continand complexul toxina botulinica de tip A (onabotulinumtoxin A, 900 kD), a fost demonstrata in doua studii comparative de faza III, cu utilizare de doze unice, unul efectuat la pacienti cu blefarospasm (studiul MRZ 60201-0003, n=300) si unul efectuat la pacienti cu distonie cervicala (studiul MRZ 60201-0013, n=463). Rezultatele studiilor sugereaza, de asemenea, ca XEOMIN si acest medicament comparator au un profil de eficacitate si siguranta similar la pacientii cu blefarospasm sau distonie cervicala atunci cand se utilizeaza un raport de conversie a dozelor de 1:1 (vezi pct. 4.2).

Blefarospasm

XEOMIN a fost investigat intr-un studiu multicentric de faza III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un numar total de 109 pacienti cu blefarospasm. Pacientii au avut diagnosticul clinic de blefarospasm esential benign, cu un subscor de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (JRS) la momentul initial ≥ 2 si un raspuns terapeutic satisfacator la administrarea anterioara a medicamentului comparator (onabotulinumtoxin A).

Pacientii au fost randomizati (2:1) pentru a li se administra o singura doza de XEOMIN (n=75) sau placebo (n=34), doza de XEOMIN fiind similara (+/- 10%) cu cea utilizata in cele mai recente 2 sesiuni de tratament cu Botox de dinaintea intrarii in studiu. Cea mai mare doza permisa in cadrul acestui studiu a fost de 50 unitati per ochi. Doza medie de XEOMIN a fost de 32 unitati pentru un ochi. Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost modificarea subscorului de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (JRS) de la momentul initial pana la saptamana a 6-a dupa administrarea injectiei la populatia aflata in intentie de tratament, cu valorile lipsa inlocuite de cea mai recenta valoare a pacientului (inregistrata la ultima examinare). La populatia aflata in intentie de tratament (IdT), diferenta intre grupul la care s-a administrat XEOMIN si cel la care s-a administrat placebo, privind modificarea subscorului de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (JRS) de la momentul initial pana la saptamana a 6-a, a fost de – 1,0 puncte (II 95% - 1,4; - 0,5) si statistic semnificativa (p mai mic de 0,001).

Pacientii au putut continua studiul in Perioada de Extensie, daca a fost necesara o noua injectie. Pacientilor le-au fost administrate pana la 5 injectii cu XEOMIN, cu un interval minim intre 2 injectii de cel putin 6 saptamani (durata totala a studiului a fost de 48-69 saptamani, iar doza maxima a fost de cel putin 50 unitati per ochi). De-a lungul intregului studiu, media intervalului dintre injectii la subiectii tratati cu NT 201 a fost intre 10,14 (primul interval) si 12,00 saptamani (intervalele 2-5).

Un alt studiu dublu-orb, controlat cu placebo, in faza III, cu o perioada de extindere a studiului deschis, a investigat eficacitatea XEOMIN la un numar total de 61 de pacienti, cu un diagnostic clinic de blefarospasm esential benign si un subscor initial de severitate pe Scala de Evaluare Jankovic (JRS) ≥ 2, care nu au urmat anterior tratament cu toxina botulinica, adica, nu li s-a administrat niciun tratament cu toxina botulinica pentru tratamentul blefarospasmului cu cel putin 12 luni inainte de administrarea de XEOMIN. In perioada principala (6-20 de saptamani), pacientii au fost randomizati pentru a li se administra o singura data XEOMIN in doze de 12,5 unitati per ochi (n = 22), 25 unitati per ochi (n = 19) sau respectiv placebo (n = 20). Pacientii care au necesitat o noua injectie au putut continua studiul cu Perioada de Extensie si li s-a administrat inca o injectie de XEOMIN. In perioada principala, durata mediana a intervalului de tratament a fost de 6 saptamani in grupul cu administrare de placebo, 11 saptamani in grupul tratat cu doza de 12,5 unitati per ochi si 20 saptamani in grupul tratat cu doza de 25 de unitati per ochi. Diferenta medie ANCOVA LS fata de placebo (II 95%) in schimbarea subscorului de severitate JRS, de la valoarea initiala, la saptamana 6, a fost -1,2 (-1,9, -0,6) in grupul la care s-au administrat doze de 25 unitati XEOMIN per ochi si a fost semnificativa statistic, in timp ce, diferenta respectiva fata de placebo, in grupul la care s-a administrat XEOMIN 12,5 unitati, a fost de -0,5 (-1,1, 0,2), care nu a fost semnificativa statistic. In Perioada de Extensie a studiului, pacientilor li s-a administrat o injectie de XEOMIN (n = 39), la o doza medie apropiata de 25 unitati (interval: 15-30 de unitati) per ochi, iar durata medie a intervalului de tratament a fost de 19,9 saptamani.

Torticolis spasmodic

XEOMIN a fost investigat intr-un studiu multicentric de faza III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la un numar total de 233 pacienti cu distonie cervicala. Pacientii au avut diagnosticul clinic de distonie cervicala in forma predominant rotativa, cu un scor total pe Scala Toronto Western de Evaluare a Torticolisului Spasmodic (TWSTRS) la momentul initial ≥ 20. Pacientii au fost randomizati (1:1:1) pentru a li se administra o doza unica de XEOMIN 240 unitati (n=81), o doza unica de XEOMIN 120 unitati (n=78) sau placebo (n=74). Numarul si locurile injectiilor au fost stabilite de catre investigatori. Variabila principala a eficacitatii a fost schimbarea mediei LS de la momentul initial la saptamina a 4- a dupa injectie in scorul total TWSTRS la populatia aflata in intentie de tratament (IdT), cu valorile lipsa inlocuite de valorile pacientului la momentul initial (model statistic complet). Modificarea scorului total TWSTRS de la momentul initial la saptamina a 4-a dupa injectie a fost semnificativ mai mare la grupul NT 201, comparativ cu modificarea din grupul la care s-a administrat placebo (p mai mic de 0,001 in toate modelele statistice). Aceste diferente au fost semnificative si din punct de vedere clinic: de exemplu - 9,0 puncte la administrarea a 240 unitati, comparativ cu placebo si -7,5 puncte la administrarea a 120 unitati, comparativ cu placebo, in cadrul modelului statistic complet.

Pacientii au putut continua studiul in Perioada de Extensie, daca a fost necesara o noua injectie. Pacientilor le-au fost administrate pana la cinci injectii cu XEOMIN 120 unitati sau 240 unitati, cu un interval minim intre doua injectii de cel putin sase saptamani (durata totala a studiului a fost de 48-69 saptamani). De-a lungul intregului studiu, media intervalului dintre injectii la subiectii tratati cu NT - 201 a fost intre 10,00 (primul interval) si 13,14 saptamani (intervalele 3-6).

Spasticitate a membrului superior (adulti)

In studiul pivot (studiu dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, desfasurat la pacienti cu spasticitate a membrului superior post-accident vascular cerebral, 148 de pacienti au fost repartizati randomizat pentru a li se administra XEOMIN (n=73) sau placebo (n=75), in conformitate cu recomandarile privind dozele pentru tratamentul initial prezentate la pct. 4.2 din RCP. Doza cumulata ca urmare a pana la 6 tratamente repetate in cadrul unui studiu clinic a fost in medie de 1333 de unitati (maxim 2395 de unitati), pe o perioada de pana la 89 de saptamani.

Dupa cum s-a stabilit pentru criteriul principal de evaluare a eficacitatii (ratele de raspuns pentru scorul pe scala Ashworth privind muschii flexori de la nivelul articulatiei mainii in saptamana 4, raspuns definit ca imbunatatire de cel putin 1 punct a scorului pe scala Ashworth de 5 puncte), pacientii tratati cu XEOMIN (rata de raspuns: 68,5 %) au avut o sansa de 3,97 ori mai mare de a raspunde la tratament decat pacientii la care s-a administrat placebo (rata de raspuns: 37,3 %; interval de incredere 95 %: 1,90-8,30; p mai mic de 0,001, populatie in intentie de tratament (IdT).

Acest studiu cu doza fixa nu a fost conceput sa stabileasca diferentele intre pacientii de sex feminin si cei de sex masculin insa, intr-o analiza post-hoc, ratele de raspuns au fost mai mari la femei (89,3 %) decat la barbati (55,6 %), diferenta fiind statistic semnificativa doar pentru femei. Cu toate acestea, in ceea ce priveste pacientii de sex masculin, ratele de raspuns pe scala Ashworth dupa 4 saptamani la pacientii tratati cu XEOMIN au fost sistematic mai mari pentru toate grupele de muschi tratate, in comparatie cu pacientii la care s-a administrat placebo.

Numarul de pacienti responsivi a fost similar la barbati si femei, atat in cadrul perioadei de extensie cu medicatie cunoscuta a studiului pivot (in aceasta perioada de studiu a fost posibila utilizarea de doze diferite), in care au fost inrolati 145 de pacienti si au fost efectuate pana la 5 cicluri de administrare a injectiilor, cat si in studiul orb pentru observator (numar EudraCT 2006-003036-30), in care eficacitatea si siguranta XEOMIN utilizat in doua dilutii diferite, la 192 de pacienti, au fost evaluate la pacienti cu spasticitate a membrului superior de etiologie diversa.

Intr-un alt studiu clinic de faza III, dublu-orb, controlat cu placebo au fost inrolati un numar total de 317 pacienti cu spasticitate a membrului superior, care nu au utilizat anterior tratament si care erau la cel putin trei luni de la producerea accidentului vascular cerebral. In timpul perioadei principale (PP) de desfasurare a studiului a fost administrata intramuscular o doza totala fixa de XEOMIN (400 unitati) in tiparul clinic primar tinta ales dintre tiparele cot flectat, pumn flectat sau pumn inclestat si in alte grupe de muschi afectate (n=210). Analiza variabilelor eficacitatii primare si co-primare la 4 saptamani post injectare a dovedit imbunatatiri semnificative din punct de vedere statistic a ratei de raspuns pentru scorul Ashworth sau modificari fata de nivelul initial ale scorurilor Ashworth si Investigator’s Global Impression of Change.

296 de pacienti au finalizat perioada principala a studiului si au participat la primul ciclu al extensiei de tip deschis a studiului (OLEX). In timpul periodei de extensie, pacientilor li s-au administrat trei injectii. Fiecare ciclu OLEX a constat intr-o singura sesiune de tratament (cu o doza totala de 400 unitati XEOMIN, distribuita in mod flexibil intre toti muschii afectati), urmat de o perioada de observatie de 12 saptamani. Durata totala a studiului a fost de 48 de saptamani.

Tratamentul muschilor umarului a fost investigat intr-un studiu clinic de faza III, deschis, care a inclus 155 de pacienti care necesitau tratament pentru spasticitate combinata a membrului superior si inferior. Protocolul studiului a permis administrarea in membrul superior de doze de pana la 600 unitati XEOMIN. Acest studiu a dovedit o legatura pozitiva intre dozele mari de XEOMIN si imbunatatirea starii clinice a pacientului, exprimata prin scala Ashworth si alte variabile ale eficacitatii, fara compromiterea sigurantei pacientului sau a tolerabilitatii XEOMIN.

Spasticitatea membrelor inferioare si superioare determinata de paralizia cerebrala (copii / adolescenti)

Evaluarea membrelor inferioare

Intr-un studiu clinic de faza III, dublu-orb, paralel, de tip doza-raspuns, au fost inscrisi 311 copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani) cu spasticitate uni- sau bilaterala a membrelor inferioare determinata de paralizia cerebrala. Pentru tratamentul spasticitatii membrelor inferioare, XEOMIN a fost administrat in trei grupe de tratament (4 unitati / kg corp cu maximum 100 unitati, 12 unitati / kg corp cu maximum 300 unitati sau respectiv 16 unitati / kg corp cu maximum 400 unitati), pentru tratamentul celor doua modele clinice selectate privind membrele inferioare (picior ecvin, genunchi flexat, coapsa in abductie).

In acest studiu, grupul la care s-au adminstrat doze mici a fost conceput ca grup de control. Nu a fost demonstrata nicio diferenta semnificativa statistic la compararea dozei mari fata de doza mica, nici in ceea ce priveste obiectivul primar si nici in cel co-primar din punct de vedere al eficacitatii.

Modificarea medie a LS (SE, II 95%) de la valoarea initiala in scala Ashworth a flexorilor plantari la 4 saptamani dupa injectie a fost de -0,70 (0,061, II 95%: -0,82; -0,58) pentru doza mare si de -0,66 (0,084, II 95 %: -0,82; -0,50) pentru doza mica, cu o valoare p de 0,650. Imbunatatiri in tonusul muscular nu s-au reflectat intr-un efect asupra functiei sau a Impresiei globale a investigatorului privind schimbarea. Nu poate fi determinata o schema terapeutica adecvata privind administrarea XEOMIN pentru tratamentul spasticitatii membrelor inferioare la copii si adolescenti.

Nu s-au raportat reactii adverse neasteptate in studiul dublu-orb si deschis pe termen lung cu XEOMIN de-a lungul a patru cicluri de injectie.

Evaluarea membrelor superioare

Intr-un al doilea studiu clinic de faza III, dublu-orb, paralel, de tip doza-raspuns, au fost tratati cu XEOMIN un numar total de 350 de copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 2 si 17 ani) cu spasticitate la nivelul membrelor superioare sau cu spasticitate combinata la nivelul membrelor superioare si inferioare determinata de paralizia cerebrala. Pentru tratamentul membrelor superioare (cot flexat, articulatia mainii in flexie, pumn inclestat, antebrat in pronatie, degetul mare in palma) sau spasticitatea combinata a membrelor superioare si inferioare (picior ecvin, genunchi flexat, coapsa in abductie), XEOMIN a fost administrat in trei grupe de tratament in perioada principala, cu un ciclu de injectie: 2-5 unitati / kg corp cu maximum 50 pana la 125 unitati, 6 - 15 unitati / kg corp cu maximum 150 pana la 375 unitati si 8-20 unitati / kg corp cu maxim 200 - 500 unitati. In perioada extinsa a studiului deschis, pacientii au continuat tratamentul cu doza cea mai mare, cu trei cicluri de injectie.

O diferenta statistic semnificativa intre doza mica si doza mare s-a constatat in schimbarea de la valoarea initiala in scala Ashworth pentru flexorii cotului sau flexorii de la incheietura mainii la 4 saptamani dupa injectie (-0,22 [IC 95%: -0,4; -0,04] cu o valoare p de 0,017). Imbunatatiri in tonusul muscular nu s-au reflectat intr-un efect asupra functiei sau a Impresiei globale a investigatorului privind schimbarea. Nu poate fi determinata din acest studiu o schema terapeutica adecvata privind administrarea XEOMIN pentru tratamentul spasticitatii membrelor superioare la copii si adolescenti.

Nu au fost raportate probleme neasteptate de siguranta in tratamentul spasticitatii membrelor superioare si inferioare cu XEOMIN pana la patru cicluri de injectie (14 ± 2 saptamani fiecare).

Sialoree cronica

La studiul clinic pivot de faza III, dublu-orb, controlat cu placebo, au participat un numar total de 184 de pacienti diagnosticati de cel putin trei luni cu sialoree indusa de boala Parkinson, parkinsonism atipic, accident vascular cerebral sau leziune cerebrala traumatica. In timpul Perioadei Principale (PP) a fost administrata intraglandular o doza fixa totala de XEOMIN (100 sau 75 unitati) sau de placebo, cu un raport definit al dozei de 3:2 intre glandele salivare parotide si, respectiv, submandibulare.

In saptamana a 4-a, a fost observat cel putin 1 punct de imbunatatire pe GICS (criteriul final co- principal) la 73% din pacientii tratati cu XEOMIN 100 unitati, fata de 44% din pacientii din grupul la care s-a administrat placebo. Analiza de confirmare a ambelor criterii variabile co-principale de evaluare a eficacitatii (uSFR si GICS in saptamana 4 de la injectie) a demonstrat imbunatatiri semnificative statistic in grupul tratat cu 100 unitati, fata de placebo. Imbunatatirile parametrilor eficacitatii in saptamanile 8 si 12 dupa injectie au putut fi demonstrate si s-au mentinut pana la ultimul punct de observatie al PP din saptamana 16. Variabilele co-principale de eficacitate din saptamana 4 au demonstrat rezultate superioare pentru administrarea ghidata cu ultrasunete, in comparatie cu metoda pe baza reperului anatomic (valoarea p-uSFR 0,019 comparativ cu 0,099 si GICS 0,003 comparativ cu 0,171). 173 de pacienti tratati au incheiat PP si au intrat in Perioada de Extindere (PE). PE a constat din trei cicluri cu doza in orb, fiecare cu cate o singura sedinta de tratament (doza totala de100 sau 75 unitati de XEOMIN, cu acelasi raport al dozelor ca in PP) urmate de o perioada de observatie de 16 saptamani. 151 de pacienti au incheiat PE. Rezultatele din PE le-au confirmat pe cele din PP, aratand in continuare beneficii ale tratamentului cu XEOMIN 100 unitati.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de a depune rezultatele studiilor cu XEOMIN efectuate:

• la toate grupele de copii si adolescenti pentru tratamentul distoniei musculare si la sugari si copii mici cu varsta intre 0 si 24 luni pentru tratamentul spasticitatii musculare
• la grupa de varsta intre 0 si 2 ani pentru tratamentul sialoreei cronice si a suspendat aceasta obligatie pentru pacientii cu varsta de la 2 ani la 18 ani pentru tratamentul sialoreei cronice.

(vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Caracteristici generale ale substantei active

Nu au putut fi realizate studii clasice de cinetica si distributie cu neurotoxina botulinica de tip A, deoarece substanta activa se administreaza in cantitati foarte mici (picograme per injectie) si se leaga rapid si ireversibil de terminatiile nervoase colinergice.

Toxina botulinica nativa de tip A este un complex cu masa moleculara mare care, in plus fata de neurotoxina (150 kD), contine alte proteine non-toxice, cum sunt hemaglutininele si non- hemaglutininele. Spre deosebire de preparatele conventionale care contin complexul de toxina botulinica de tip A, XEOMIN contine neurotoxina pura (150 kD), deoarece nu contine complexe de proteine si, astfel, are un continut mic de proteine heterologe. Continutul administrat de proteine heterologe este considerat drept unul dintre factorii de esec ai terapiei secundare.

S-a demonstrat ca neurotoxina botulinica de tip A este supusa unui proces de transport axonal retrograd, dupa injectarea intramusculara. Cu toate acestea, nu s-a constatat un pasaj trans-sinaptic retrograd al neurotoxinei botulinice de tip A active la nivelul sistemului nervos central la administrarea de doze semnificative din punct de vedere terapeutic.

Neurotoxina botulinica de tip A legata de receptor este supusa endocitozei la nivelul terminatiei nervoase, inainte de a-si atinge tinta (SNAP 25) si, in cele din urma, este degradata intracelular. Moleculele de neurotoxina botulinica de tip A care circula liber si care nu s-au legat de receptorii terminatiilor nervoase colinergice presinaptice sunt supuse fagocitozei sau pinocitozei si degradate la fel ca orice alta proteina care circula liber.

Distributia substantei active la pacienti

Nu au fost efectuate studii de farmacocinetica cu XEOMIN la om, din motivele sus-mentionate.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu evidentiaza niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei cardiovasculare si intestinale.

Constatarile din studiile de toxicitate cu doze repetate privind toxicitatea sistemica a XEOMIN dupa injectia intramusculara la animale au fost legate in principal de actiunea sa farmacodinamica, de exemplu: atonia, pareza si atrofia muschiului in care s-a administrat injectia.

Similar, greutatea glandei salivare submandibulare injectate s-a redus la toate valorile de doza, iar la sobolani a fost observata atrofia acinilor glandei salivare la cea mai mare doza de 40 unitati/kg, dupa 4 injectii repetate cu XEOMIN, la intervale de 8 saptamani.

Nu au fost observate semne de intoleranta locala. Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere cu XEOMIN nu au aratat nici prezenta unor reactii adverse asupra fertilitatii masculine sau feminine la iepure si nici efecte directe asupra dezvoltarii embrio-fetale sau pre- si postnatale la sobolan si/sau iepure. Cu toate acestea, administrarea XEOMIN in studii de embriotoxicitate, in doze care determina reducerea greutatii corporale la mame, la intervale zilnice, saptamanale sau bisaptamanale a crescut numarul de avorturi la iepure si a determinat scaderea usoara a masei corporale fetale la sobolan. Nu se poate presupune neaparat ca expunerea sistemica continua a femelelor pe perioada fazei sensibile (necunoscute) a organogenezei este o premiza a inducerii unor efecte teratogene.

Intr-un studiu de toxicitate juvenila post-intarcare la sobolani, s-a observat atrofierea epiteliului germinal testicular si hipospermia, la cea mai mare doza testata (30 unitati/ kg/ adm), fara ni