Vekirax, 56 comprimate filmate, Abbvie

Indicatii
Viekirax este indicat in asociere cu alte medicamente in tratamentul hepatitei cronice cu virus C (HCC) la adulti (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.1).

Pentru activitatea specifica in functie de genotipul virusului hepatitei C (VHC), vezi pct. 4.4 si 5.1.

Dozaj
Tratamentul cu Viekirax trebuie initiat si monitorizat de catre un medic cu experienta in abordarea terapeutica a hepatitei cronice cu virus C.

Doze

Doza recomandata de Viekirax administrata oral este de doua comprimate a cate 12,5 mg/75 mg/50 mg, o data pe zi, cu alimente.

Viekirax trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente pentru tratamentul infectiei cu VHC (vezi Tabelul 1).

Tabel 1. Medicamentul(ele) administrat(e) in asociere si durata tratamentului recomandate pentru Viekirax in functie de grupele de pacienti

Pentru instructiuni specifice privind doza de dasabuvir si ribavirina, inclusiv modificarea dozei, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

Doze omise

In cazul in care este omisa o doza de Viekirax, doza prescrisa poate fi luata in decurs de 12 ore. Daca au trecut mai mult de 12 ore de la momentul in care doza de Viekirax trebuia luata, doza omisa NU mai trebuie luata si pacientul trebuie sa ia urmatoarea doza dupa programul obisnuit. Pacientii trebuie instruiti sa nu ia o doza dubla.

Grupe speciale de pacienti

Infectie concomitenta cu HIV-1

Se vor urma recomandarile privind schema de tratament din Tabelul 1. Pentru recomandarile privind schema de tratament cu medicamente antivirale HIV, vezi pct. 4.4 si 4.5. Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.8 si 5.1.

Pacienti cu transplant hepatic

Administrarea Viekirax in asociere cu dasabuvir concomitent cu ribavirina este recomandata timp de 24 saptamani la pacientii cu transplant hepatic cu infectie VHC genotip 1. Viekirax in asociere cu

ribavirina se recomanda in infectia cu genotip 4. La initierea tratamentului poate fi adecvata utilizarea de doze mai mici de ribavirina. In studiul post-transplant hepatic, doza de ribavirina a fost individualizata si la majoritatea subiectilor s-au administrat doze de 600 mg pana la 800 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Pentru recomandari privind schema de tratament cu inhibitori de calcineurina, vezi pct. 4.5.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei de Viekirax la pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei de Viekirax in cazul pacientilor cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa sau cu boala renala in stadiul terminal care efectueaza sedinte de dializa (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii care necesita tratament cu ribavirina, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirina pentru informatii privind utilizarea la pacientii cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei de Viekirax in cazul pacientilor cu insuficienta hepatica usoara

(Child-Pugh A). Viekirax este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Copii si adolescenti

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea Viekirax la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele filmate se administreaza oral. Pacientii trebuie instruiti sa inghita comprimatele intregi (adica, pacientii nu trebuie sa mestece, sa sparga sau sa dizolve comprimatul). Pentru a facilita la maxim absorbtia, comprimatele de Viekirax trebuie luate cu alimente, indiferent de continutul de grasimi sau de valoarea calorica (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Pacienti cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 5.2).

Utilizarea medicamentelor care contin etinilestradiol, cum sunt cele continute in majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inele vaginale contraceptive (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Medicamentele care depind in mare masura de CYP3A pentru eliminare si pentru care concentratiile plasmatice crescute se asociaza cu evenimente grave, nu trebuie administrate concomitent cu Viekirax (vezi pct. 4.5). Exemple sunt enumerate in continuare.

Substraturi CYP3A4:

clorhidrat de alfuzosin

amiodarona, disopiramida, dronedarona, chinidina, ranolazina

astemizol, terfenadina

cisaprida

colchicina, la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica

ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergometrina

acid fusidic

lomitapida

lovastatina, simvastatina, atorvastatina

lurasidona

midazolam administrat pe cale orala, triazolam

pimozida

quetiapina

salmeterol

sildenafil (atunci cand se utilizeaza in tratarea hipertensiunii arteriale pulmonare)

ticagrelor

Administrarea concomitenta de Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici sau moderati se asteapta sa scada concentratiile plasmatice de ombitasvir, paritaprevir si ritonavir si sa le reduca efectul terapeutic si nu trebuie administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Exemple de inductori enzimatici puternici sau moderati, a caror utilizare concomitenta este contraindicata, sunt mentionate in continuare.

Inductori enzimatici:

carbamazepina, fenitoina, fenobarbital

efavirenz, nevirapina, etravirina

apalutamida, enzalutamida

mitotan

rifampicina

sunatoare (Hipericum perforatum)

Administrarea concomitenta de Viekirax, asociat sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 se asteapta sa creasca concentratiile plasmatice ale paritaprevir si nu trebuie sa fie administrate concomitent cu Viekirax (vezi pct. 4.5). Exemple de inhibitori puternici ai CYP3A4 contraindicati, sunt mentionate in continuare.

Inhibitori CYP3A4:

cobicistat

indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir

itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol

claritromicina, telitromicina

conivaptan

Atentionari
Generalitati

Viekirax nu este recomandat pentru administrare in monoterapie si trebuie utilizat in asociere cu alte medicamente pentru tratamentul infectiei cu virusul hepatitei C (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Risc de decompensare si insuficienta hepatica la pacientii cu ciroza

Dupa punerea pe piata, la pacientii tratati cu Viekirax in asociere sau nu cu dasabuvir, cu sau fara ribavirina s-au raportat decompensare si insuficienta hepatica, inclusiv transplant hepatic sau evolutie letala. Cei mai multi dintre pacientii la care s-au inregistrat aceste evolutii grave, au avut semne de ciroza avansata sau decompensata inainte de initierea tratamentului. Desi din cauza bolii hepatice avansate de fond este dificil de stabilit cauzalitatea, un risc potential nu poate fi exclus.

Viekirax este contraindicat pacientilor cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (Child-Pugh B sau C) (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 si 5.2).

Pentru pacientii cu ciroza:

Monitorizarea trebuie efectuata pentru semnele si simptomele clinice ale decompensarii hepatice (cum sunt ascita, encefalopatia hepatica, sangerari la nivelul varicelor esofagiene).

Efectuarea testelor de laborator hepatice, inclusiv valorile bilirubinemiei directe la initierea

tratamentului, in timpul primelor 4 saptamani de la initierea terapiei si dupa acesta data, daca este indicat din punct de vedere clinic.

Tratamentului trebuie intrerupt la pacientii la care apar semne de decompensare hepatica.

Cresteri ale valorilor serice ale TGP

In timpul studiilor clinice cu asocierea Viekirax si dasabuvir, cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina, la aproximativ 1% dintre subiecti (35 din 3039) au aparut cresteri tranzitorii ale valorilor serice ale TGP cu pana la de 5 ori fata de limita superioara a valorilor normale. Cresterile valorilor serice ale TGP au fost asimptomatice si au aparut, de regula, in timpul primelor 4 saptamani de tratament, fara cresteri concomitente ale bilirubinemiei si au scazut in aproximativ doua saptamani de la initierea tratamentului continuu cu asocierea Viekirax si dasabuvir, cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina.

Aceste cresteri ale valorilor serice ale TGP au fost semnificativ mai frecvente in subgrupul subiectilor care au utilizat medicamente care contin etinilestradiol, cum sunt contraceptivele orale combinate sau inelele vaginale contraceptive (6 din 25 subiecti); (vezi pct. 4.3). In contrast, incidenta cresterii valorilor serice ale TGP la subiectii care au utilizat concomitent alte tipuri de medicamente care contin estrogen, cum sunt cele utilizate in mod uzual in tratamentul de substitutie hormonala (de exemplu, estradiol administrat pe cale orala si topic si estrogeni conjugati) a fost similara cu incidenta cresterii observata la subiectii care nu au utilizat medicamente care contin estrogen (aproximativ 1% din fiecare grup).

Inainte de initierea terapiei Viekirax asociat sau nu cu dasabuvir, pacientele care utilizeaza medicamente care contin etinilestradiol (adica majoritatea contraceptivelor orale combinate sau inelele vaginale contraceptive) trebuie sa treaca la o metoda de contraceptie alternativa (de exemplu, tratament cu medicamente care contin doar progestogen sau metode non-hormonale) (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Desi cresterile valorilor serice ale TGP asociate cu administrarea asocierii Viekirax si dasabuvir au fost asimptomatice, pacientii trebuie instruiti sa urmareasca semnele de avertizare precoce de inflamatie a ficatului, cum sunt oboseala, slabiciune, lipsa a apetitului alimentar, greata si varsaturi, precum si semnele de avertizare tardive, cum sunt icter si scaune decolorate si sa se adreseze fara intarziere unui medic, daca apar astfel de simptome. Monitorizarea de rutina a valorilor serice ale enzimelor hepatice nu este necesara pentru pacientii care nu au ciroza (pentru pacientii care au ciroza, vezi informatiile de mai sus).

Intreruperea precoce a terapiei poate duce la rezistenta la medicamente, dar nu se cunosc implicatii pentru un tratament ulterior.

Sarcina si utilizarea concomitenta cu ribavirina

Vezi de asemenea pct. 4.6.

Atunci cand Viekirax este administrat concomitent cu ribavirina, pacientele si partenerii acestora trebuie sa ia masuri de precautie maxima pentru a se evita sarcina, vezi pct. 4.6 si pentru informatii suplimentare vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirina.

Utilizare concomitenta cu tacrolimus, sirolimus si everolimus

Administrarea concomitenta de Viekirax si dasabuvir cu tacrolimus, sirolimus sau everolimus forma farmaceutica cu administrare sistemica creste concentratiile plasmatice de imunosupresor, din cauza

inhibarii CYP3A de catre ritonavir (vezi pct. 4.5). S-au observat evenimente adverse grave si/sau care pun viata in pericol atunci cand Viekirax si dasabuvir s-au administrat concomitent cu tacrolimus forma farmaceutica cu administrare sistemica si se poate anticipa un risc similar in cazul administrarii concomitente cu sirolimus si everolimus.

Se va evita utilizarea concomitenta de tacrolimus sau sirolimus cu Viekirax si dasabuvir, cu exceptia cazului in care beneficiile depasesc riscurile. Se recomanda precautie atunci cand tacrolimus sau sirolimus se utilizeaza concomitent cu Viekirax si dasabuvir, iar dozele recomandate si strategiile privind monitorizarea se pot gasi la pct. 4.5. Everolimus nu poate fi utilizat din cauza absentei unor concentratii ale dozei care sa fie corespunzatoare pentru ajustarea dozelor.

Trebuie sa se monitorizeze concentratia plasmatica totala pentru tacrolimus sau sirolimus la initierea si pe parcursul administrarii concomitente cu Viekirax si dasabuvir si doza si/sau frecventa de administrare trebuie sa fie ajustate in functie de necesitati. Pacientii trebuie sa fie monitorizati frecvent pentru orice modificari ale functiei renale sau a unor reactii adverse asociate cu tacrolimus sau sirolimus. Pentru instructiuni suplimentare privind doza si monitorizarea, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului tacrolimus sau sirolimus.

Activitate specifica genotipului

Pentru schemele de tratament recomandate la genotipuri VHC diferite, vezi pct. 4.2. Pentru activitatea virologica si clinica specifica genotipului, vezi pct. 5.1.

Eficacitatea Viekirax nu a fost stabilita la pacientii cu genotipurile 2, 3, 5 si 6 ale VHC; de aceea Viekirax nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacientilor infectati cu aceste genotipuri.

Administrarea in asociere cu alte medicamente antivirale cu actiune directa asupra VHC

Siguranta si eficacitatea Viekirax au fost stabilite in utilizarea in asociere cu dasabuvir cu sau fara administrare concomitenta de ribavirina. Administrarea de Viekirax in asociere cu alte medicamente antivirale nu a fost studiata si, prin urmare, nu poate fi recomandata.

Repetarea tratamentului

Nu a fost demonstrata eficacitatea Viekirax la pacientii expusi anterior la Viekirax sau la medicamente din aceleasi clase cu Viekirax (inhibitori NS3/4A sau inhibitori NS5A). Pentru informatii despre rezistenta incrucisata, vezi si pct. 5.1.

Utilizarea concomitenta cu corticosteroizi metabolizati de CYP3A (de exemplu fluticazona)

Se recomanda precautie atunci cand se utilizeaza Viekirax concomitent cu fluticazona sau alti corticosteroizi care sunt metabolizati de CYP3A4. In cazul pacientilor tratati cu scheme terapeutice care contin ritonavir, utilizarea concomitenta a corticosteroizilor metabolizati de CYP3A, sub forma inhalatorie, poate sa creasca expunerile sistemice la corticosteroizi si s-au raportat cazuri de sindrom Cushing si supresie ulterioara a glandelor suprarenale. Utilizarea concomitenta a Viekirax cu corticosteroizi, in special utilizarea pe termen lung poate fi initiata doar daca potentialul beneficiu al tratamentului depaseste riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor (vezi pct. 4.5).

Utilizarea cu colchicina

Interactiunea dintre Viekirax cu sau fara administrare concomitenta de dasabuvir si colchicina nu a fost evaluata. Daca este necesar tratamentul cu Viekirax, cu sau fara administrare concomitenta de dasabuvir,

se recomanda o reducere a dozei de colchicina sau o intrerupere a tratamentului cu colchicina la pacientii cu functie renala sau hepatica normala (vezi pct. 4.5). La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, este contraindicata utilizarea colchicinei concomitent cu Viekirax, cu sau fara administrare concomitenta de dasabuvir (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Utilizarea cu statine

Administrarea concomitenta cu simvastatina, lovastatina si atorvastatina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Rosuvastatina

Administrarea de Viekirax in asociere cu dasabuvir se asteapta sa creasca expunerea la rosuvastatina mai mult de 3 ori. In cazul in care este necesar tratamentul cu rosuvastatina in timpul tratamentului asociat, doza zilnica maxima de rosuvastatina trebuie sa fie de 5 mg (vezi pct. 4.5, Tabelul 2). Cresterea expunerii la rosuvastatina, atunci cand este administrata concomitent cu Viekirax fara dasabuvir este mai putin pronuntata. In cazul utilizarii concomitente cu aceasta asociere, doza zilnica maxima de rosuvastatina trebuie sa fie de 10 mg (vezi pct. 4.5, Tabelul 2).

Pitavastatina si fluvastatina

Interactiunile cu pitavastatina si fluvastatina nu au fost investigate. Teoretic, se asteapta ca administrarea de Viekirax, cu sau fara administrare concomitenta de dasabuvir, sa creasca expunerea la pitavastatina si fluvastatina. Se recomanda o intrerupere temporara a utilizarii pitavastatinei/fluvastatinei pe durata tratamentului cu Viekirax. In cazul in care este necesara administrarea concomitenta de statine in timpul tratamentului asociat, este posibila ajustarea dozelor, prin trecerea la o doza mica de pravastatina/rosuvastatina (vezi pct. 4.5, Tabelul 2).

Tratamentul pacientilor cu infectie concomitenta cu HIV

Doza mica de ritonavir, care este parte componenta a combinatiei in doza fixa de Viekirax, poate selecta rezistenta la IP la pacientii cu infectie concomitenta cu HIV fara tratament antiretroviral in curs de desfasurare. Pacientii infectati concomitent cu HIV fara tratament antiretroviral de supresie nu trebuie tratati cu Viekirax.

Trebuie sa fie atent luate in considerare interactiunile medicamentoase in caz de infectie concomitenta cu HIV (pentru detalii vezi punctul 4.5, Tabelul 2).

Atazanavir poate fi utilizat in asociere cu Viekirax si dasabuvir, daca se administreaza in acelasi timp. Trebuie mentionat faptul ca atazanavir trebuie sa fie administrat fara ritonavir, deoarece doza de ritonavir 100 mg o data pe zi este asigurata, ca parte a Viekirax. Asocierea reprezinta un risc crescut in aparitia hiperbilirubinemiei (inclusiv icter ocular), in special atunci cand ribavirina este parte componenta a tratamentului hepatitei C.

Darunavir, administrat in doza de 800 mg o data pe zi, daca se administreaza in acelasi timp cu Viekirax si dasabuvir, poate fi utilizat in absenta rezistentei extinse la IP (scaderea expunerilor la darunavir). Trebuie mentionat faptul ca darunavir trebuie administrat fara ritonavir, deoarece doza de ritonavir 100 mg o data pe zi este asigurata, ca parte a Viekirax.

Administrarea concomitenta cu inhibitorii de proteaza HIV, altii decat atazanavir si darunavir (de exemplu, indinavir, saquinavir, tipranavir, lopinavir/ritonavir) este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Expunerea la raltegravir creste semnificativ (de 2 ori). Intr-un grup limitat de pacienti tratati timp de 12-24 saptamani, administrarea concomitenta nu a fost legata de niciun aspect particular legat de siguranta.

Expunerea la rilpivirina creste semnificativ (de 3 ori), atunci cand rilpivirina se administreaza in asociere cu Viekirax si dasabuvir, avand ca urmare posibilitatea prelungirii intervalului QT. Daca la schema terapeutica se adauga un inhibitor de proteaza HIV (atazanavir, darunavir), expunerea la rilpivirina poate sa creasca si mai mult si, prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta. Rilpivirina trebuie utilizata cu precautie, cu monitorizare ECG repetata.

Medicamentele INNRT, altele decat rilpivirina (efavirenz, etravirina si nevirapina) sunt contraindicate (vezi pct. 4.3).

Reactivare a virusului hepatitic B

In timpul sau dupa tratamentul cu medicamente antivirale cu actiune directa au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Screeningul pentru VHB trebuie sa fie efectuat la toti pacientii inainte de inceperea tratamentului. Pacientii cu infectie concomitenta cu VHC/VHB prezinta riscul de reactivare a VHB si, in consecinta, trebuie monitorizati si tratati conform ghidurilor clinice curente.

Depresie sau tulburari psihiatrice

In timpul tratamentului cu Viekirax in asociere sau fara asociere cu tratamentul cu dasabuvir, in majoritatea cazurilor administrat concomitent cu ribavirina, s-au raportat cazuri de depresie si mai rar de ideatie suicidara si de tentativa de sinucidere. Desi in unele cazuri pacientii au avut in antecedente depresie, tulburari psihiatrice si/sau abuz de substante, nu poate fi exclusa o relatie de cauzalitate cu Viekirax administrat in asociere cu tratament cu dasabuvir sau in monoterapie. Este necesara prudenta la pacientii cu depresie in antecedente sau tulburari psihiatrice preexistente. Pacientii si persoanele care ii ingrijesc trebuie sa fie instruiti sa informeze medicul curant despre orice modificare a comportamentului sau a dispozitiei si a aparitiei oricarei idei suicidare.

Utilizarea la pacientii cu diabet

Persoanele cu diabet pot prezenta un control glicemic ameliorat, care poate duce la hipoglicemie simptomatica, dupa initierea tratamentului antiviral cu actiune directa pentru VHC. La pacientii cu diabet care incep tratamentul antiviral cu actiune directa, valorile glucozei trebuie monitorizate cu atentie, in special in primele 3 luni, iar medicamentele lor pentru diabet trebuie modificate dupa caz. Medicul responsabil de ingrijirea pacientului cu diabet trebuie informat cand se initiaza tratamentul antiviral cu actiune directa.

Interactiuni
Viekirax poate fi administrat cu sau fara dasabuvir. Atunci cand sunt administrate in asociere, au efecte unul asupra celuilalt (vezi pct. 5.2). Prin urmare, profilul de interactiune al componentelor trebuie luat in considerare ca si combinatie.

Interactiuni farmacodinamice

Administrarea concomitenta cu inductori enzimatici poate duce la un risc crescut de reactii adverse si cresteri ale valorilor serice ale TGP (vezi tabel 2). Administrarea concomitenta cu etinilestradiol poate

duce la un risc crescut de cresteri ale valorilor serice ale TGP (vezi pct. 4.3 si 4.4). Exemple de inductori enzimatici contraindicati sunt mentionati la pct. 4.3.

Interactiuni farmacocinetice

Posibilitatea ca Viekirax sa influenteze farmacocinetica altor medicamente

Studii privind interactiunea efectuate in vivo au evaluat efectul net al tratamentului concomitent, inclusiv cu ritonavir.

Urmatorul punct descrie transportorii specifici si enzimele implicate in metabolizare care sunt influentate de Viekirax, cu sau fara dasabuvir administrat in asociere. Vezi tabelul 2 pentru indrumare referitor la potentialele interactiuni cu alte medicamente si recomandarile privind schemele de tratament.

Medicamente metabolizate de catre CYP3A4

Ritonavir este un inhibitor puternic al CYP3A. Administrarea concomitenta de Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente metabolizate in principal de CYP3A poate duce la cresteri ale concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente. Administrarea concomitenta cu medicamente care depind in mare masura de CYP3A din punct de vedere al eliminarii si pentru care concentratiile plasmatice crescute sunt asociate cu reactii adverse grave este contraindicata (vezi pct. 4.3 si Tabelul 2).

Substraturile CYP3A evaluate in studiile de interactiune medicamentoasa a caror administrare concomitenta poate necesita ajustarea dozei si/sau monitorizare clinica includ ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, amlodipina, rilpivirina si alprazolam (vezi tabelul 2). Exemple de alte substraturi CYP3A4 a caror administrare concomitenta poate necesita ajustarea dozei si/sau monitorizare clinica includ blocante ale canalelor de calciu (de exemplu nifedipina) si trazodona. Desi buprenorfina si zolpidemul sunt de asemenea metabolizate de CYP3A, studiile de interactiune medicamentoasa indica faptul ca nu este necesara ajustarea dozei in cazul administrarii concomitente a acestor medicamente cu Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir (vezi tabelul 2).

Medicamente transportate de catre clasa OATP si de OCTI

Paritaprevir este un inhibitor al transportorilor de absorbtie hepatici ai OATP1B1 si OATP1B3, iar paritaprevir si ritonavir sunt inhibitori ai OATP2B1. In vitro, ritonavir este un inhibitor al OCT1, dar nu se cunoaste relevanta clinica. Administrarea concomitenta a Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt substraturi ale OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 sau OCTI poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor substraturi ale transportorilor, fiind posibil necesara ajustarea dozei/monitorizare clinica. Astfel de medicamente includ unele statine (vezi Tabelul 2), fexofenadina, repaglinida si antagonisti ai receptorilor angiotensinei II (de exemplu, valsartan).

Substraturile OATP1B1/3 evaluate in studii de interactiune medicamentoasa includ pravastatina si rosuvastatina (vezi Tabelul 2).

Medicamente transportate de catre BCRP

In vivo, paritaprevir, ritonavir si dasabuvir sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea concomitenta de Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt substraturi ale BCRP poate sa creasca concentratiile plasmatice ale substraturilor acestui transportor, cu posibilitatea de a necesita ajustarea dozei/monitorizare clinica. Astfel de medicamente includ sulfasalazina, imatinib si o parte din statine (vezi Tabelul 2).

Substraturile BCRP evaluate in studiile de interactiune medicamentoasa includ rosuvastatina (vezi Tabelul 2).

Medicamente transportate de catre P-gp in intestin

Desi paritaprevir, ritonavir si dasabuvir sunt inhibitori in vitro ai P-gp, nu au fost observate modificari semnificative ale expunerii la substratul P-gp, digoxina, atunci cand aceasta este administrata concomitent cu Viekirax si dasabuvir. Cu toate acestea, administrarea concomitenta de digoxina cu Viekirax, fara asociere cu dasabuvir, poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice (vezi Tabelul 2). Viekirax poate

sa creasca expunerea plasmatica la medicamentele sensibile la modificarea activitatii P-gp intestinale (asa cum este dabigatran etexilat).

Medicamente metabolizate prin glucuronoconjugare (UGT1A1)

Paritaprevir, ombitasvir si dasabuvir sunt inhibitori ai UGT1A1. Administrarea concomitenta de Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, cu medicamente care sunt metabolizate in principal de catre UGT1A1 duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor tipuri de medicamente; este recomandata o monitorizare clinica de rutina pentru medicamentele cu indice terapeutic ingust (de exemplu, levotiroxina). Vezi de asemenea Tabelul 2 pentru informatii specifice despre raltegravir si buprenorfina, care au fost evaluate in studiile de interactiune medicamentoasa.

Medicamente metabolizate de catre CYP2C19

Administrarea concomitenta de Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, poate sa scada expunerile la medicamente metabolizate de CYP2C19 (de exemplu, lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoina), fapt ce poate necesita ajustarea dozei/monitorizare clinica. Substraturile CYP2C19 evaluate in studii privind interactiunea medicamentoasa includ omeprazolul si escitalopramul (vezi tabelul 2).

Medicamente metabolizate de catre CYP2C9

Viekirax administrat in asociere sau nu cu dasabuvir nu a influentat expunerile la substratul CYP2C9, warfarina. Pentru alte substraturi CYP2C9 (AINS (de exemplu, ibuprofen), medicamente antidiabetice (de exemplu, glimepirida, glipizida) nu se asteapta sa fie necesara ajustarea dozelor.

Medicamente metabolizate de catre CYP2D6 sau CYP1A2

Viekirax administrat in asociere sau nu cu dasabuvir nu a influentat expunerile la substratul CYP2D6/CYP1A2, duloxetina. In cazul administrarii concomitente, au scazut expunerile la ciclobenzaprina, un substrat CYP1A2. Pentru alte substraturi CYP1A2 poate fi necesara monitorizare clinica si ajustarea dozei (de exemplu, ciprofloxacina, ciclobenzaprina, teofilina si cafeina).Pentru substraturi CYP2D6 (de exemplu, desipramina, metoprololul si dextrometorfanul) nu se asteapta sa fie necesara ajustarea dozelor.

Medicamente excretate pe cale renala prin intermediul proteinelor de transport

In vivo, ombitasvir, paritaprevir si ritonavir nu inhiba transportorul de anioni organici (OAT1), asa cum arata lipsa de interactiune cu tenofovir (substrat OAT1). Studiile in vitro arata ca ombitasvir, paritaprevir si ritonavir nu sunt inhibitori al transportorilor de cationi organici (OCT2), transportorilor de anioni organici (OAT3) sau ai mai multor medicamente precum si ai proteinelor de extruzie a toxinelor (MATE1 si MATE2K) la concentratii plasmatice semnificative clinic.

De aceea, nu se asteapta ca Viekirax in asociere sau nu cu dasabuvir sa influenteze medicamentele care sunt excretate in principal pe cale renala prin intermediul acestor transportori(vezi pct. 5.2).

Posibilitatea ca alte medicamente sa influenteze farmacocinetica ombitasvir, paritaprevir si dasabuvir

Medicamente care inhiba CYP3A4

Administrarea concomitenta de Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, cu inhibitori puternici ai CYP3A poate creste concentratiile plasmatice ale paritaprevir (vezi pct. 4.3 si Tabelul 2).

Inductori enzimatici

Administrarea concomitenta a Viekirax in asociere cu dasabuvir cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici sau moderati se asteapta sa scada concentratiile plasmatice ale ombitasvir, paritaprevir, ritonavir si dasabuvir si sa le reduca efectul terapeutic. Inductori enzimatici contraindicati sunt mentionati la pct. 4.3 si Tabelul 2.

Medicamente care inhiba CYP3A4 si proteinele de transport

Paritaprevir se elimina prin metabolizare mediata de CYP3A4 si excretie biliara (substraturi ale transportorilor hepatici OATP1B1, P-gp si BCRP). Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente de Viekirax cu medicamente care sunt atat inhibitori moderati ai CYP3A4 cat si inhibitori ai transportorilor multipli (P-gp, BCRP si/sau OATP1B1/ OATP1B3). Aceste medicamente pot sa induca cresteri relevante ale expunerilor la paritaprevir (de exemplu ritonavir cu atazanavir, eritromicina, diltiazem sau verapamil).

Medicamente care inhiba proteinele de transport

Inhibitorii puternici ai P-gp, BCRP, OATP1B1 si/sau OATP1B3 pot sa creasca expunerea la paritaprevir. Nu se asteapta ca inhibarea acestor transportatori sa induca cresteri semnificative clinic ale expunerilor la ombitasvir si dasabuvir.

Pacienti in tratament cu antagonisti ai vitaminei K

Deoarece functia hepatica se poate modifica in timpul tratamentului cu Viekirax administrat cu sau fara dasabuvir, se recomanda o monitorizare atenta a valorilor raportului international normalizat (INR).

Studii privind interactiunea medicamentoasa

In Tabelul 2 sunt mentionate recomandari privind administrarea concomitenta de Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, pentru un numar de medicamente.

Daca pacientul utilizeaza deja un medicament/(e) sau incepe tratamentul cu un alt medicament in timpul administrarii Viekirax, in asociere sau nu cu dasabuvir, pentru care exista riscul de interactiune medicamentoasa, trebuie luate in calcul ajustarea dozei medicamentului administrat, respectiv a medicamentelor administrate concomitent sau monitorizarea clinica adecvata (Tabel 2).

Daca ajustarile dozelor de medicamente administrate concomitent sunt efectuate din cauza tratamentului cu Viekirax sau a terapiei cu asocierea Viekirax cu dasabuvir, dozele trebuie reajustate dupa ce administrarea Viekirax sau a asocierii Viekirax cu dasabuvir a fost incheiata.

Tabelul 2 arata efectul Raportului mediilor prin metoda celor mai mici patrate (90% interval de incredere) asupra concentratiei plasmatice de Viekirax, administrat in asociere sau nu cu dasabuvir, si ale medicamentelor administrate concomitent.

Amploarea interactiunii atunci cand se administreaza concomitent cu medicamentele enumerate in Tabelul 2 este similara (o diferenta de cel putin 25% in raportul mediilor prin metoda celor mai mici patrate) intre tratamentul cu Viekirax in asociere sau nu cu dasabuvir, mai putin in cazurile unde s-a notat diferit.

Interactiunile dintre medicamente au fost evaluate pentru tratamentul cu asocierea Viekirax si dasabuvir, dar nu si pentru tratamentul cu Viekirax fara dasabuvir, in cazul administrarii concomitente cu carbamazepina, furosemid, zolpidem, darunavir de doua ori pe zi, darunavir (administrare seara), atazanavir (administrare seara), rilpivirina, abacavir/lamivudina, dolutegravir, metformin, sulfametoxazol/trimetoprim, ciclobenzaprina, carisoprodol, hidrocodona/paracetamol sau diazepam.

Astfel, pentru aceste medicamente, rezultatele si recomandarile privind doza in cazul administrarii

concomitente cu asocierea Viekirax si dasabuvir pot fi extrapolate la administrarea concomitenta cu Viekirax fara dasabuvir.

Directia sagetii indica directia de modificare in expunerile (Cmax si ASC) la paritaprevir, ombitasvir, dasabuvir si medicamentul administrat concomitent (= crestere (mai mare de 20%), = scadere (mai mare de 20%), = nicio modificare sau modificare mai mica de 20%).

Aceasta nu este o lista exclusiva.

Tabel 2. Interactiuni intre Viekirax administrat in asociere sau nu cu dasabuvir si alte medicamente