Trombostop 2mg, 30 comprimate, Terapia

Indicatii

Tratamentul si profilaxia bolilor tromboembolice.

Dozaj
Doze
Populatia tinta generala

Sensibilitatea la anticoagulante prezinta variantii inter-individuale si, de asemenea, se poate modifica pe parcursul tratamentului. De aceea, este necesara efectuarea periodica a timpului protrombinei (TP)/International Normalized Ratio (INR) si adaptarea dozelor pacientului in functie de rezultate. In lipsa acestei posibilitati, Trombostop nu trebuie folosit.

Trombostop trebuie administrat in priza unica zilnica.

Pentru adaptarea dozei la diferite stari clinice, vezi, de asemenea, pct. 4.4 si pct. 4.5.

Doza initiala

Doza de Trombostop trebuie individualizata. Daca valoarea TP/INR inainte de inceperea tratamentului se situeaza in intervalul normal, doza initiala recomandata de Trombostop este intre 2 mg pe zi si 4 mg pe zi fara administrarea unei doze de atac. De asemenea, tratamentul poate fi inceput cu doze de atac, de obicei 6 mg in prima zi, urmata de 4 mg in cea de-a doua zi.

Daca valoarea TP/INR inainte de inceperea tratamentului este anormala, tratamentul trebuie inceput cu precautie.

Pacientii varstnici (≥ 65 ani), pacientii cu boala hepatica sau insuficienta hepatica severa cu congestie hepatica sau pacientii malnutriti pot necesita doze mai mici in timpul initierii tratamentului si pe perioada de intretinere (vezi pct. 4.4).

Trebuie determinata zilnic valoarea TP/INR incepand cu a doua sau a treia doza de Trombostop si pana cand status-ul coagularii este stabilizat in intervalul-tinta. Ulterior, intervalul dintre teste poate fi extins, in functie de gradul de stabilitate a rezultatelor TP/INR. Se recomanda ca probele de sange pentru analizele de laborator sa fie recoltate de fiecare data in acelasi moment al zilei.

Tratamentul de intretinere si testele de coagulare:

Doza de intretinere difera de la pacient la pacient si faptul ca este adecvata trebuie verificat individual pe baza valorilor TP/INR. Raportul TP/INR trebuie determinat periodic, de exemplu o data pe luna.

De obicei, dozele de intretinere variaza intre 1 si 8 mg pe zi, in functie de pacient, boala de baza, indicatia clinica si intensitatea dorita a anticoagularii.

In functie de indicatia clinica, intensitatea optima a anticoagularii sau intervalul tinta este situat in general intre valori ale INR de 2,0 si 3,5 (vezi tabelul 1). In anumite cazuri, pot fi necesare valori INR mai mari, de pana la 4,5.

Tabelul 1 INR recomandat* pentru tratament anticoagulant oral

“Raportul international normalizat” (INR) a fost introdus in scopul standardizarii TP. INR este raportul dintre TP plasmatic al pacientului anticoagulat si TP plasmatic normal, utilizandu-se aceeasi tromboplastina in acelasi sistem de testare, ridicat la puterea unei valori definite de Indexul International de Sensibilitate.

Intreruperea tratamentului

In general, dupa ȋntreruperea tratamentului cu Trombostop, nu exista pericol de hipercoagulabilitate reactiva si, prin urmare, nu este nevoie de reducerea treptata a dozelor.

Cu toate acestea, in cazuri extrem de rare si la anumiti pacienti cu risc crescut (de exemplu dupa infarct miocardic) intreruperea tratamentului anticoagulant trebuie sa fie realizata gradual.

Doze uitate

Efectul anticoagulant al Trombostop persista mai mult de 24 ore. Daca pacientul uita sa administreze doza prescrisa de Trombostop la ora programata, doza trebuie administrata cat mai curand posibil in aceeasi zi. Pacientul nu trebuie sa administreze doza uitata prin dublarea dozei zilnice pentru a compensa dozele uitate, dar trebuie sa ceara sfatul medicului.

Trecerea de la tratamentul cu heparina la anticoagulant oral

In situatii clinice care necesita o anticoagulare rapida se prefera tratamentul initial cu heparina deoarece efectul anticoagulant al Trombostop este intarziat. Trecerea de la tratamentul cu heparina la Trombostop poate incepe concomitent cu tratamentul cu heparina sau poate fi intarziata, in functie de starea clinica. Pentru a asigura anticoagulare continua, este recomandata continuarea prescrierii tratamentului cu heparina timp de minimum 4 zile dupa inceperea tratamentului cu Trombostop si continuarea tratamentului cu heparina pana cand INR se situeaza in intervalul-tinta timp de cel putin doua zile consecutive. In timpul fazei de tranzitie este necesara monitorizarea atenta a anticoagularii.

Tratamentul in timpul interventiilor stomatologice si chirurgicale

Pacientii care utilizeaza Trombostop si care sunt supusi unei interventii chirurgicale sau unor proceduri invazive necesita o supraveghere atenta a coagularii. In anumite situatii, de exemplu cand zona de operare este limitata si accesibila pentru a permite utilizarea eficienta a procedurilor locale pentru hemostaza, procedurile stomatologice sau procedurile chirurgicale minore pot fi efectuate in timpul anticoagularii continue fara risc exagerat de hemoragie. Decizia pentru intreruperea Trombostop, chiar si pentru o scurta perioada de timp, trebuie sa aiba atent in vedere riscurile si beneficiile individuale. Introducerea tratamentului anticoagulant cumulativ, de exemplu cu heparina trebuie sa se bazeze pe evaluarea atenta a riscurilor probabile de tromboembolism si hemoragie.

Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala

Nu se recomanda utilizarea Trombostop la pacientii cu insuficienta renala severa din cauza riscului crescut de hemoragie. Trebuie avuta grija la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (vezi si pct. 4.3, pct. 4.4 si pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu se recomanda utilizarea Trombostop la pacientii cu insuficienta hepatica severa din cauza riscului crescut de hemoragie. Trebuie avuta grija la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi si pct. 4.3, pct. 4.4 si pct. 5.2).

Utilizarea la copii

Experienta cu anticoagulantele orale, inclusiv acenocumarolul, la copii ramane limitata. Se recomanda prudenta si monitorizarea mai frecventa a timpului protrombinei si INR (vezi pct. 4.4).

Utilizarea la varstnici

Pacientii varstnici pot necesita doze initiale si de intretinere mai mici. Se recomanda prudenta si o monitorizare mai frecventa a timpului de protrombina si a INR-ului (vezi pct. 4.4 si pct.5.2).

Mod de administrare

Doza zilnica trebuie luata intotdeauna in acelasi moment al zilei. Comprimatul trebuie inghitit intreg, cu un pahar cu apa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la acenocumarol, la alti derivati cumarinici sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Sarcina.

Lipsa de cooperare a pacientului sau pacienti nesupravegheati (de exemplu pacienti senili, nesupravegheati, alcoolici, cu tulburari psihice).

De asemenea, Trombostop este contraindicat in starile in care riscul de hemoragie este mai mare decat beneficiul clinic, de exemplu:

• Diateze hemoragice sau discrazii sanguine.
• Imediat inaintea sau ulterior interventiilor chirurgicale la nivelul sistemului nervos central, ochiului sau interventii intens traumatizante care implica expunerea extinsa a tesuturilor,
• Ulcere peptice sau hemoragii gastrointestinale, urogenitale, ale aparatului respirator, precum si hemoragii cerebrale, pericardita acuta, revarsat pericardic, endocardite bacteriene.
• Hipertensiune arteriala severa.
• Insuficienta hepatica severa (vezi si pct. 4.2).
• Insuficienta renala severa (vezi si pct. 4.2).
• Activitate fibrinolitica crescuta (de exemplu dupa interventii chirurgicale la nivel pulmonar, la nivelul uterului, la nivelul prostatei).

Atentionari
Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara si moderata se impune o atentie deosebita, deoarece sinteza factorilor de coagulare poate fi alterata sau poate exista o disfunctie plachetara asociata (vezi, de asemenea, pct. 4.2 si pct. 5.2).

Insuficienta renala

Din cauza posibilitatii de acumulare a metabolitilor in cazul functiei renale afectate, se recomanda precautie la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (vezi si pct. 4.2 si pct. 5.2).

Insuficienta cardiaca

In cazul insuficientei cardiace severe este necesara stabilirea unei scheme de tratament foarte precaute, deoarece activarea sau gama-carboxilarea factorilor de coagulare poate fi redusa in prezenta congestiei hepatice (vezi, de asemenea, pct. 4.2). Cu toate acestea, dupa compensarea disfunctiei hepatice, poate fi necesara cresterea dozei.

Tulburari hematologice

Trebuie exercitata precautie la pacientii cu deficienta cunoscuta sau suspectata (de exemplu sangerare anormala dupa ranire) de proteina C sau S (vezi pct. 4.8).

Grupe speciale de pacienti

La copii, adolescenti si varstnici, (≥65 ani), se recomanda prudenta si o monitorizare mai frecventa a timpului de protrombina si a INR-ului (vezi de asemenea pct. 4.2 si 5.2).

Alte situatii

In afectiunile sau bolile care determina legarea acenocumarolului in proportie redusa de proteinele plasmatice (de exemplu tireotoxicoza, tumori, boli renale, infectii, inflamatii), este necesara administrarea Trombostop sub stricta supraveghere medicala.

Bolile ce afecteaza absorbtia gastrointestinala pot modifica efectul anticoagulant al Trombostop.

In timpul tratamentului anticoagulant, injectiile intramusculare pot determina hematoame, motiv pentru care trebuie evitata aceasta cale de administrare. Pe de alta parte, injectiile subcutanate sau intravenoase nu conduc la aparitia acestor complicatii.

Scurtarea timpului de protrombina impusa de interventii diagnostice sau terapeutice (de exemplu angiografie, punctie lombara, interventii chirurgicale minore, extractii dentare) trebuie realizata cu mare prudenta.

Trombostop contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Exista multe interactiuni posibile intre derivatii cumarinici si alte medicamente. Cele cu relevanta clinica sunt prezentate mai jos. Multe dintre acestea sunt numai rapoarte izolate sau au fost raportate mai degraba cu warfarina, decat cu acenocumarol; pentru completare, toate au fost incluse. Mecanismele implicate in aceste interactiuni sunt: tulburarile de absorbtie, inhibarea sau activarea sistemului enzimatic de metabolizare (in principal CYP2C9, vezi de asemenea pct. 5.2) si scaderea cantitatii de vitamina K necesara gama-carboxilarii

factorilor de coagulare. Este important de notat ca anumite medicamente pot interactiona prin mai mult decat un mecanism. Desi numai un numar limitat de interactiuni au semnificatie, orice tratament concomitent prezinta riscul unei interactiuni. De aceea, este necesara supravegherea atenta, regulata (de 2 ori pe saptamana) a timpilor de coagulare in cazul prescrierii oricarui tratament in asociere cu Trombostop sau la intreruperea unui medicament administrat concomitent.

Interactiuni care nu recomanda utilizarea concomitenta Efectele altor medicamente asupra acenocumarolului

Urmatoarele medicamente potenteaza activitatea anticoagulanta a acenocumarolului si/sau modifica hemostaza, crescand astfel riscul de aparitie a hemoragiei. Medicamentele care modifica hemostaza pot potenta activitatea anticoagulanta a Trombostop si, prin urmare, creste riscul de hemoragie.

Prin urmare, Trombostop nu trebuie prescris cu astfel de medicamente, care includ:

• heparina (inclusiv heparina cu greutate moleculara mica) (cu exceptia situatiilor care necesita anticoagulare rapida; vezi pct. 4.2),
• inhibitori ai agregarii plachetare (de exemplu dipiridamol, clopidogrel, ticlopidina), acid salicilic si derivatii sai (de exemplu acidul acetilsalicilic, acidul para-aminosalicilic, diflunisalul).
• fenilbutazona si alti derivati pirazolonici (de exemplu sulfinpirazona) si alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene incluzand inhibitorii ciclooxigenazei 2 (de exemplu celecoxib), doze mari de metilprednisolon administrate intravenos,

Riscul de hemoragie gastrointestinala este crescut daca Trombostop este prescris in asociere cu aceste medicamente. In cazul utilizarii concomitente inevitabile, testele de coagulare trebuie efectuate mai frecvent.

Interactiuni de luat in considerare

Urmatoarele medicamente pot potenta efectul anticoagulant al acenocumarolului:

• allopurinol,
• steroizi anabolizanti,
• androgeni,
• medicamente antiaritmice (de exemplu amiodarona, chinidina),
• antibiotice :

• antibiotice cu spectru larg (de exemplu amoxicilina, amoxicilina cu acid clavulanic), macrolide (de exemplu eritromicina, claritromicina)
• cefalosporine de generatia a doua si a treia,
• metronidazol,
• chinolone (de exemplu ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin),
• tetracicline,
• neomicina,
• cloramfenicol,

• derivati imidazolici inclusiv cu administrare topica (de exemplu econazol, fluconazol, ketoconazol, miconazol),
• sulfonamide incluzand cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim),
• fibrati (de exemplu acid clofibric), derivatii lor si analogi structurali (de exemplu fenofibrat, gemfibrozil),
• disulfiram,
• acid etacrinic,
• glucagon,
• antidiabetice orale (de exemplu glibenclamida),
• sulfoniluree (cum sunt tolbutamida si clorpropamida),
• antagonisti H2 (de exemplu cimetidina),
• paracetamol,
• hormoni tiroidieni (inclusiv dextrotiroxina),
• sulfinpirazona,
• statine (de exemplu fluvastatina, atorvastatina, simvastatina),
• inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei ISRS (de exemplu citalopram, fluoxetina, sertralina, paroxetina),
• tamoxifen,
• 5-fluorouracil si analogi,
• tramadol,
• inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu, omeprazol),
• activatori de plasminogen (de exemplu, urokinaza, streptokinaza si alteplaza),
• inhibitori ai trombinei (de exemplu, argatroben),
• agenti prokinetici (de exemplu, cisaprida),
• antiacide (de exemplu, hidroxid de magneziu),
• viloxazin.

Inhibitorii de CYP2C9 poate potenta efectul anticoagulant al acenocumarol.

Urmatoarele medicamente pot diminua efectul anticoagulant al acenocumarolului:

• aminoglutetimida,
• medicamente antineoplazice (azatioprina, 6-mercaptopurina),
• barbiturice (de exemplu fenobarbital),
• carbamazepina,
• colestiramina (vezi pct. 4.9),
• griseofulvina,
• anticonceptionale orale,
• rifampicina,
• inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir, nelfinavir),
• diuretice tiazide,
• sunatoare (Hypericum perforatum),
• inductorii CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4 pot scadea efectul anticoagulant al acenocumarolului.

Vitamina E si corticosteroizii (de exemplu, metilprednisolon, prednison) pot diminua efectul anticoagulant al derivatilor cumarinici.

Efect imprevizibil asupra anticoagularii, incluzand atat cresterea cat si scaderea activitatii anticoagulante au fost raportate cu urmatoarele medicamente:

• inhibitorii proteazei HIV (de exemplu indinavir, nelfinavir, ritonavir,saquinavir),

Efectele acenocumarol asupra altor medicamente

In timpul tratamentului concomitent cu derivati hidantoinici (cum este fenitoina), concentratia plasmatica a hidantoinei poate creste.

Trombostop poate potenta efectul hipoglicemic al derivatilor de sulfoniluree (de exemplu glibenclamida, glimepiride).

Deoarece nici severitatea, nici semnele precoce de interactiune nu pot fi prevazute, pacientii tratati cu Trombostop si in special cei cu disfunctii hepatice nu trebuie sa consume alcool etilic.

Sucul de afine trebuie evitat la pacientii carora li se administreaza Trombostop din cauza cresterii unui risc teoretic de anticoagulare. Trebuie luata in considerare o supraveghere medicala crescuta si monitorizarea INR pentru orice pacient tratat cu Trombostop si care consuma regulat suc de afine. Nu se cunoaste daca alte produse care contin afine, cum sunt capsule sau concentrate, ar putea, de asemenea, interactiona cu Trombostop. Prin urmare, o prudenta similara trebui respectata cu aceste produse.

Sarcina
Sarcina

Utilizarea Trombostop ca si a altor derivati cumarinici se poate asocia cu malformatii congenitale ale embrionului. Astfel, Trombostop este contraindicat in timpul sarcinii (vezi si pct. 4.3). Femeile cu potential fertil trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficiente in timpul tratamentului cu Trombostop.

Alaptarea

Desi Trombostop se elimina in lapte, cantitatile din lapte sunt mici si, de obicei, reactiile adverse la nou nascut nu sunt de asteptat. Totusi, ca o precautie, nou nascutului trebuie sa i se administreze profilactic 1 mg vitamina K1 pe saptamana.

Decizia de alaptare trebuie evaluata cu atentie si poate include teste de coagulare si evaluarea status-ului vitaminei K la nou nascuti inainte de sfatuirea femeilor sa alapteze. Femeile care alapteaza si sunt tratate cu Trombostop trebuie monitorizate cu atentie pentru a se asigura ca valorile recomandate ale TP/INR nu sunt depasite.

Fertilitatea

Nu exista date disponibile privind utilizarea Trombostop si efectul sau asupra fertilitatii la om.

Condus auto
Trombostop nu are nici o influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacții adverse
Reacţiile adverse (Tabelul 2) sunt enumerate în conformitate cu recomandările clasificării MedDRA (14.0) pe sisteme, aparate şi organe. Reacţiile adverse sunt ordonate în funcţie de frecvenţă, cele mai frecvente primele. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a gravităţii. În plus categoria corespondentă de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă se bazează pe următoarea convenţie: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (> 1/100, <1/10); mai puţin frecvente (> 1/1000, <1/100); rare (> 1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând raportări izolate.

Hemoragie

Hemoragiile cu diverse localizări reprezintă cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu Trombostop, apariţia lor fiind în funcţie de doză, vârsta pacientului, natura bolii de bază (dar nu şi de durata tratamentului). Au fost raportate decese. Localizări posibile de hemoragie includ tractul gastrointestinal, localizare cerebrală, tractul urogenital, uter, localizare hepatică, vezica biliară şi localizare oculară. Dacă hemoragia apare la un pacient cu un timp de tromboplastină în interval terapeutic, trebuie clarificat diagnosticul afecţiunii.

Tabelul 2 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse la medicament

*De obicei, asociata cu deficienta congenitala a proteinei C sau cofactorul ei, proteina S. Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de

raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
Supradozaj
Manifestarile clinice ale supradozajului sunt putin probabile la doze unice mari, dar mult mai probabile ca urmare a utilizarii prelungite de doze zilnice mai mari decat cele necesare terapeutic. Se recomanda sesizarea spitalului pentru orice doza de Trombostop luata peste doza terapeutica.

Semne si simptome

Debutul si severitatea simptomelor depind de sensibilitatea individuala la anticoagulante orale, severitatea supradozajului si durata administrarii.

Hemoragia este caracteristica principala a unei supradoze si poate sa apara in 1-5 zile de la ingestie. Pot apare epistaxis, hematemeza, hemoptizie, hemoragie gastrointestinala, sangerari vaginale, hematurie (cu colica renala), hemoragii cutanate, sangerari gingivale, hematoame si sangerari in articulatii sau menoragie. Alte simptome includ tahicardie, hipotensiune, tulburari circulatorii periferice datorate pierderii de sange, greata, varsaturi, diaree si dureri abdominale.

Testele de laborator releva valori foarte mici ale valorii Quick (sau valori crescute ale TP/INR), prelungirea marcata a timpului de recalcifiere sau a timpului de tromboplastina si perturbarea gama-carboxilarii factorilor II, VII, IX, X.

Tratament

Necesitatea sau oportunitatea tratamentului prin lavaj gastric suplimentar administrarii de carbune activat si administrarea de colestiramina este controversata. Beneficiile acestor tratamente trebuie evaluate impreuna cu riscul de hemoragie pentru fiecare pacient.

Masuri de urgenta si de sustinere

In situatii de urgenta provocate de hemoragie severa, factorii de coagulare pot fi adusi la normal prin administrarea de sange integral proaspat sau plasma proaspata inghetata, concentrat complex de protrombina sau factor recombinat VIIa impreuna cu vitamina K1.

Antidot

Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul inhibitor al Trombostop asupra gama-carboxilarii hepatice a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K in 3-5 ore.

In cazul aparitiei hemoragiei nesemnificative din punct de vedere clinic (INR 10), fara hemoragie semnificativa, intrerupeti tratamentul cu Trombostop si administrati oral 1-5 mg de vitamina K1.

Dozele de vitamina K1 in mai mari de 5 mg pot provoca rezistenta la terapia cu anticoagulante pentru mai multe zile. Daca este necesar un anticoagulant, heparina poate fi utilizata temporar, cu toate ca terapia anticoagulanta orala trebuie reluata in acelasi timp si tratamentul cu heparina trebuie retras dupa ce intervalul terapeutic a fost atins. In cazul hemoragiei care pune viata in pericol, administrarea de transfuzii intravenoase de plasma proaspata congelata sau sange integral, concentrat de complex sau factor VIIa recombinant suplimentat cu vitamina K1 poate desfiinta efectele Trombostop.

Tratamentul cu Trombostop trebuie reluat cand INR se situeaza in intervalul tinta in cazul hemoragiei moderate pana la severe.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: anticoagulante, antitrombotice, antagonisti ai vitaminei K. Cod ATC: B01A A07.

Acenocumarolul, substanta activa din Trombostop, este un derivat cumarinic si actioneaza ca si antagonist al vitaminei K. Antagonistii vitaminei K realizeaza efectul lor anticoagulant prin inhibarea reductazei epoxid- vitamina K, cu scaderea ulterioara a gama-carboxilarii unor molecule de acid glutamic situate in portiunea terminala a factorilor de coagulare II (protrombina), VII, IX, X si a proteinei C sau a cofactorului ei, proteina S. Gama-carboxilarea are o influenta semnificativa asupra interactiunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu. Fara aceasta reactie nu se poate initia coagularea sanguina.

In functie de marimea dozei initiale, acenocumarolul determina alungirea TP/INR cu aproximativ 36-72 ore. La intreruperea medicatiei, TP/INR revine, de obicei, la normal in cateva zile.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Acenocumarolul, un amestec reacemic de enantiomeri R(+) si S(-), se absoarbe rapid, biodisponibilitatea dupa administrarea orala fiind de cel putin 60%. Concentratia plasmatica maxima, de 0,3±0,05 μg/ml, este atinsa in 1-3 ore dupa administrarea unei doze unice de 10 mg. Concentratia plasmatica maxima si aria de sub curba concentratiei in functie de timp (ASC) sunt proportionale cu doza in intervalul de 8-16 mg.

Deoarece concentratia plasmatica variaza individual foarte mult, nu se poate stabili o corelatie intre concentratia plasmatica a acenocumarolului si nivelul aparent al protrombinei.

Distributie

Cea mai mare parte din acenocumarolul administrat este distribuit in plasma, 98,7% fiind legat de proteinele plasmatice (in special, albumina). Volumul aparent de distributie este de 0,16-0,18 l/kg pentru enantiomerul R(+) si de 0,22-0,34 l/kg pentru enantiomerul S(-).

Acenocumarolul se excreta in laptele matern in cantitati foarte mici practic nedetectabile prin metode analitice curente. De asemenea, el traverseaza bariera feto-placentara (vezi si pct. 4.6).

Metabolizare

Acenocumarolul se metabolizeaza in cea mai mare parte. 6- si 7- hidroxilarea ambilor enantiomeri ai acenocumarolului sunt principalii metaboliti si citocromul P450 2C9 este principalul catalizator in formarea acestor patru metaboliti. Alte enzime implicate in metabolismul (R)-acenocumarol sunt CYP1A2 si CYP2C19. Reducerea gruparii ceto duce la formarea a doi metaboliti carbinolici. Prin reducerea gruparii nitro se formeaza un metabolit amino. Toti acesti produsi de metabolizare a acenocumarolului par a fi inactivi la om dar sunt toti activi intr-un model animal. Variabilitatea genetica asociata CYP2C9 realizeaza 14% din variabilitatea interindividuala a raspunsului farmacodinamic al acenocumarolului.

Eliminare

Acenocumarolul este eliminat din plasma cu un timp de injumatatire plasmatica de 8-11 ore. Clearance-ul aparent plasmatic dupa administrarea orala este 3,65 l/ora. Clearance-ul total plasmatic al enantiomerului R (+) al acenocumarolului, care are o activitate anticoagulanta mai mare, este mai mic decat cel al enantiomerului S(-).

Mai putin de 0,2 % din doza se excreta nemodificata prin urina. Excretia de metaboliti si acenocumarol reprezinta 60% din doza eliminata urinar si 29% din doza eliminata prin fecale.

Grupe speciale de pacienti

Caracteristici la pacientii varstnici

Concentratiile plasmatice de acenocumarol au fost mai mari la pacientii peste 70 ani fata de pacientii tineri, desi dozele administrate au fost aceleasi.

Insuficienta renala

Nu sunt disponibile informatii farmacocinetice privind administrarea acenocoumarol la pacientii cu insuficienta renala. In functie de eliminarea acenocumarolului pe cale renala, nu poate fi exclusa posibilitatea

acumularii metabolitilor la pacienti cu functie renala afectata. Prin urmare, utilizarea acenocumarolului este contraindicata la pacienti cu insuficienta renala severa si trebuie avuta grija la pacienti cu insuficienta renala usoara pana la moderata (vezi si pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Insuficienta hepatica

Nu sunt disponibile informatii farmacocinetice privind administrarea acenocumarol la pacientii cu insuficienta hepatica. In functie de metabolizarea acenocumarolului si posibilelor activitati enzimatice reduse, CYP2C9, CYP1A2 si CYP3A4, eliminarea poate fi redusa. Prin urmare, utilizarea acenocumarolului este contraindicata la pacienti cu insuficienta hepatica severa si trebuie avuta grija la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi si pct. 4.2, 4.3 si 4.4).

Etnia

Sistemele enzimatice CYP2C9 sunt exprimate polimorfic, iar frecventa acestora difera de la o etnie la alta. La caucazieni, frecventa CYP2C9*2 si CYP2C9*3 este de 12%, respectiv 8%. Pacientii cu una sau mai multe dintre aceste alele CYP2C9 prezinta o eliminare mai redusa a S-acenocumarolului. La pacientii de origine africana, CYP2C9*2 si CYP2C9*3 apar cu frecvente mai mici de 1-4%, respectiv 0,5-2,3%, comparativ cu caucazienii. Populatia japoneza prezinta frecvente mai mici ale alelelor de 0,1%, respectiv 1- 6%, pentru CYP2C9*2 si CYP2C9*3.

Doza de intretinere de acenocumarol difera in functie de genotip.

Informatii detaliate privind doza medie si mediana de intretinere bazata pe genotipul CYP2C9 sunt prezentate in tabelul de mai jos:

Tabelul 11-1Genotip CYP2C9 si doza de intretinere a acenocumarolului

Date preclinice de siguranta
Toxicitate

Dupa o singura doza (acuta) administrata oral si/sau intravenos, acenocumarolul a prezentat un mic grad de toxicitate la soarece, sobolan si iepure. La caine a aparut toxicitate orala acuta ridicata.

In studiile cu doze repetate, ficatul pare a fi principalul organ tinta in ceea ce priveste toxicitatea derivatilor cumarinici, inclusiv acenocumarolul. Administrarea acestor substante in doze excesive farmacologic poate determina hemoragii.

Toxicitatea asupra functiei de reproducere, teratogenitate

Nu s-au efectuat experimente privind toxicitatea asupra functiei de reproducere la animale cu acenocumarol. Cu toate acestea, interferentele placentare si transplacentare cu factorii de coagulare dependenti de vitamina K pot determina anormalitati embrionice si fetale si hemoragii la nou nascuti atat la animale cat si la oameni (vezi si pct. 4.6).

Mutagenitate

Din investigatiile in vitro asupra bacteriilor si sistemelor celulare de mamifere, incluzand determinarea repararii ADN-ului asupra hepatocitelor de sobolan, se poate concluziona ca acenocumarolul si/sau metabolitii sai nu manifesta niciun efect mutagenic. Un studiu in vitro asupra limfocitelor umane a demonstrat o activitate mutagena moderata la o concentratie de acenocumarol de 500 pana la 1000 de ori mai mari decat concentratiile determinate in plasma umana dupa tratament cu acenocumarol.

Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii la animale de expunere pe toata perioada vietii la acenocumarol.

Cumarina a indus o crestere a incidentei tumorilor pulmonare si hepatice benigne la soareci si a tumorilor renale benigne la sobolan. Tumorile hepatice la sobolani si tumorile pulmonare la soareci sunt considerate a fi asociate cu cai metabolice specifice speciei la aceste specii. Hepatotoxicitatea cumarinei si a derivatilor sai la sobolan este implicit asociata cu inductia enzimatica si calea de metabolizare a cumarinei si/sau a metabolitilor sai specifice la aceasta specie de rozatoare. Tumorile renale observate la soareci masculi sunt considerate un efect specific speciei.