Trigelan 100mg/25mg/200mg, 100 comprimate, Gerot

Indicatii
Trigelan este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu boala Parkinson care prezinta fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare si care nu pot fi stabilizati prin tratamentul cu levodopa/inhibitor de dopa decarboxilaza (DDC).

Dozaj
Doze

Valoarea optima a dozei zilnice trebuie determinata printr-o stabilire treptata atenta a dozei de levodopa, la fiecare pacient in parte. De preferinta, stabilirea optima a dozei zilnice trebuie sa se faca utilizand una dintre cele patru concentratii disponibile ale comprimatelor (levodopa/carbidopa/entacapona: 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg sau 200 mg/50 mg/200 mg).

Pacientii trebuie sa fie instruiti sa utilizeze numai un comprimat de Trigelan pentru fiecare administrare. Pacientii care utilizeaza mai putin de 70-100 mg carbidopa pe zi sunt mai susceptibili la a prezenta greata si varsaturi. Experienta referitoare la dozele totale zilnice de carbidopa mai mari de 200 mg este limitata, insa doza zilnica maxima recomandata pentru entacapona este de 2000 mg, prin urmare doza maxima este de 10 comprimate pe zi pentru Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg, Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg si Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg. Zece comprimate de Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg echivaleaza cu o doza de 375 mg de carbidopa pe zi. Conform acestei doze zilnice de carbidopa, doza maxima zilnica recomandata de Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg este de 7 comprimate pe zi.

De obicei, Trigelan trebuie utilizat la pacientii tratati cu dozele echivalente de levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard si cu entacapona.

Cum se face trecerea pacientilor de la tratamentul cu medicamente care contin levodopa/inhibitor DDC (carbidopa sau benserazida) si entacapona comprimate la terapia cu Trigelan

1. Pacientii tratati in prezent cu entacapona si levodopa/carbidopa cu eliberare standard, in doze egale cu concentratiile comprimatelor de Trigelan, pot fi trecuti direct la tratamentul cu comprimate de Trigelan echivalente. De exemplu, un pacient care ia un comprimat de levodopa/carbidopa de 50 mg/12,5 mg impreuna cu un comprimat de entacapona 200 mg de patru ori pe zi poate lua un comprimat de Trigelan de 50 mg/12,5 mg/200 mg de patru ori pe zi, in locul dozelor uzuale de levodopa/carbidopa si entacapona.

2. In cazul initierii tratamentului cu Trigelan la pacientii tratati in prezent cu entacapona si levodopa/carbidopa in doze care nu sunt egale cu cele ale comprimatelor de Trigelan 50 mg/12,5 mg/200 mg (sau Trigelan 100 mg/25 mg/200 mg sau Trigelan 150 mg/37,5 mg/200 mg sau Trigelan 200 mg/50 mg/200 mg), doza de Trigelan trebuie determinata prin ajustare atenta, pentru obtinerea unui raspuns clinic optim. La initierea tratamentului, doza de Trigelan trebuie ajustata pentru a corespunde, pe cat posibil, dozei zilnice totale de levodopa utilizate in prezent.

3. In cazul initierii tratamentului cu Trigelan la pacientii tratati in prezent cu entacapona si levodopa/benserazida intr-o forma farmaceutica cu eliberare standard, se recomanda ca administrarea de levodopa/benserazida sa fie intrerupta in seara premergatoare si administrarea de Trigelan sa inceapa a doua zi dimineata. Doza initiala de Trigelan trebuie sa furnizeze aceeasi doza de levodopa sau o doza putin mai mare (5-10 %).

Cum se face trecerea la tratamentul cu Trigelan a pacientilor care nu sunt tratati, in prezent, cu entacapona

Initierea tratamentului cu Trigelan poate fi luata in considerare, la doze echivalente celor ale tratamentului curent, la unii dintre pacientii cu boala Parkinson care prezinta fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare si care nu pot fi stabilizati prin tratamentul curent cu levodopa/inhibitor DDC cu eliberare standard. Cu toate acestea, nu se recomanda o trecere directa de la tratamentul cu levodopa/inhibitor DDC la terapia cu Trigelan in cazul acelor pacienti care prezinta diskinezie sau la care doza zilnica necesara de levodopa este mai mare de 800 mg. La acesti pacienti se recomanda ca, inainte de trecerea la Trigelan, sa se introduca tratamentul cu entacapona ca tratament separat (comprimate care contin doar entacapona) si apoi sa se ajusteze doza de levodopa, daca este necesar.

Entacapona potenteaza efectele levodopa. De aceea, in special la pacientii cu diskinezie, poate aparea necesitatea reducerii dozei de levodopa cu 10-30% in primele zile sau saptamani dupa initierea tratamentului cu Trigelan. Doza zilnica de levodopa poate fi redusa prin marirea intervalelor dintre administrari si/sau prin reducerea cantitatii de levodopa per doza, in functie de starea clinica a pacientului.

Ajustarea dozelor in cursul tratamentului

In cazul in care este necesara o cantitate mai mare de levodopa, trebuie luata in considerare o crestere a frecventei administrarii dozelor si/sau utilizarea unei concentratii alternative de Trigelan, in limita recomandarilor cu privire la doze.

In cazul in care este necesara o cantitate mai mica de levodopa, doza totala zilnica de Trigelan trebuie redusa fie prin scaderea frecventei de administrare, cu prelungirea intervalului de timp dintre administrarea dozelor, fie prin scaderea concentratiei de Trigelan la o administrare.

Daca se utilizeaza si alte medicamente care contin levodopa concomitent cu comprimatele de Trigelan, trebuie sa fie respectate recomandarile privind doza maxima.

Intreruperea tratamentului cu Trigelan: in cazul in care tratamentul cu Trigelan (levodopa/ carbidopa/ entacapona) este intrerupt si pacientul este trecut la un tratament cu levodopa/inhibitor DDC fara entacapona, este necesara ajustarea dozei celorlalte medicamente anti-parkinsoniene, in special a levodopa, pentru a obtine un nivel suficient de control al simptomelor parkinsoniene.

Copii si adolescenti: siguranta si eficacitatea Trigelan nu au fost determinate la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani. Nu exista date disponibile.

Varstnici: nu este necesara o ajustare a dozelor de Trigelan pentru pacientii varstnici.

Pacienti cu insuficienta hepatica: este recomandat ca Trigelan sa fie administrat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Poate fi necesara o reducere a dozei (vezi pct. 5.2.).

Pentru insuficienta hepatica severa, vezi pct. 4.3.

Pacienti cu insuficienta renala: insuficienta renala nu influenteaza parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii efectuate in mod special asupra parametrilor farmacocinetici ai levodopa si carbidopa la pacientii cu insuficienta renala, prin urmare tratamentul cu Trigelan trebuie administrat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa, inclusiv cei care efectueaza sedinte de dializa (vezi pct. 5.2.).

Mod de administrare

Fiecare comprimat trebuie luat pe cale orala, cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2). Un comprimat contine o doza terapeutica, comprimatul putand fi administrat numai in intregime.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Insuficienta hepatica severa.
• Glaucom cu unghi ingust.
• Feocromocitom.
• Administrarea concomitenta a Trigelan cu inhibitori neselectivi de monoaminoxidaza (MAO- A si MAO-B) (de exemplu: fenelzina, tranilcipromina).
• Administrare concomitenta cu un inhibitor al MAO-A selectiv si cu un inhibitor MAO-B selectiv (vezi pct. 4.5).
• Antecedente de sindrom neuroleptic malign (SNM) si/sau rabdomioliza non-traumatica.

Atentionari

• Trigelan nu este recomandat pentru tratarea reactiilor extrapiramidale induse medicamentos
• Tratamentul cu Trigelan trebuie administrat cu precautie la pacientii cu boala cardiaca ischemica, boli cardiovasculare sau pulmonare severe, astm bronsic, boli renale sau endocrine, cu antecedente de ulcere gastro-duodenale sau de convulsii.
• La pacientii cu antecedente de infarct miocardic si care prezinta aritmii reziduale atriale, nodale sau ventriculare, functia cardiaca trebuie monitorizata cu deosebita atentie in perioada initiala de ajustare a dozei.
• Toti pacientii tratati cu Trigelan trebuie monitorizati cu atentie din punct de vedere al aparitiei modificarilor psihice, depresiei cu tendinte suicidare si a altor comportamente antisociale severe. Pacientii cu psihoza curenta sau in antecedente trebuie tratati cu precautie.
• Administrarea concomitenta a antipsihoticelor cu proprietati de blocare a receptorilor dopaminergici, in special a antagonistilor receptorilor D2, trebuie efectuata cu precautie, cu monitorizarea atenta a pacientului pentru detectarea scaderii efectului antiparkinsonian sau a agravarii simptomelor parkinsoniene.
• La pacientii cu glaucom cu unghi deschis, Trigelan trebuie administrat cu precautie, presiunea intraoculara trebuie bine controlata iar pacientul atent monitorizat pentru detectarea modificarilor presiunii intraoculare.
• Trigelan poate induce hipotensiune arteriala ortostatica. Prin urmare, administrarea Trigelan trebuie facuta cu grija la acei pacienti care utilizeaza si alte medicamente ce pot cauza hipotensiune arteriala ortostatica.
• Administrarea entacaponei in combinatie cu levodopa a fost asociata cu somnolenta si episoade de instalare brusca a somnului la pacientii cu boala Parkinson, prin urmare trebuie manifestata precautie in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor (vezi pct. 4.7).
• In cadrul studiilor clinice, reactiile adverse de tip dopaminergic, de exemplu diskinezia, au fost mai frecvente la pacientii tratati cu entacapona concomitent cu agonisti de dopamina (precum bromcriptina), selegilina sau amantadina, in comparatie cu cei la care s-a administrat placebo impreuna cu aceasta combinatie. Este posibil sa fie necesara ajustarea dozelor celorlalte medicamente antiparkinsoniene in cazul in care este inlocuit tratamentul cu Trigelan la un pacient care nu este tratat in mod curent cu entacapona.
• Rabdomioliza secundara diskineziilor severe sau sindromului neuroleptic malign (SNM) a fost rareori observata la pacientii cu boala Parkinson. De aceea, orice reducere brusca a dozei sau intreruperea tratamentului cu levodopa trebuie atent monitorizate, in special la pacientii tratati concomitent cu neuroleptice. SNM, incluzand rabdomioliza si hipertermia, se caracterizeaza prin simptome motorii (rigiditate, mioclonie, tremor), modificari ale starii psihice (de exemplu, agitatie, confuzie, coma), hipertermie, disfunctie a sistemului nervos autonom (tahicardie, valori oscilante ale tensiunii arteriale) si crestere a valorii creatin-fosfokinazei serice. In cazuri individuale, numai unele dintre aceste simptome si/sau manifestari pot fi evidente. Diagnosticarea precoce este importanta pentru o abordare terapeutica adecvata a SNM. Aparitia unui sindrom asemanator cu sindromul neuroleptic malign, incluzand rigiditate musculara, crestere a temperaturii corporale, modificari psihice si crestere a valorii creatin- fosfokinazei serice a fost raportata la intreruperea brusca a tratamentului cu medicamente antiparkinsoniene. Nici SNM, nici rabdomioliza nu au fost raportate in asociere cu tratamentul cu entacapona in cadrul studiilor clinice controlate in care tratamentul cu entacapona a fost intrerupt brusc. De la introducerea pe piata a entacaponei, au fost raportate cazuri izolate de SNM, in special ca urmare a reducerii bruste a dozei sau intreruperii bruste a tratamentului cu entacapona si alte medicamente dopaminergice administrate concomitent. Daca se considera necesar acest lucru, inlocuirea tratamentului cu Trigelan cu cel cu levodopa si inhibitor DDC, fara entacapona sau alt tratament dopaminergic, trebuie efectuata lent, putand fi necesara o crestere a dozei de levodopa.
• Daca este necesara anestezie generala, tratamentul cu Trigelan poate fi continuat atat timp cat pacientului i se permite sa utilizeze lichide si medicamente pe cale orala. In cazul in care tratamentul cu Trigelan trebuie intrerupt temporar, acesta poate fi reluat la aceeasi doza zilnica de indata ce administrarea medicamentelor orale redevine posibila.
• In caz de tratament de lunga durata cu Trigelan, se recomanda evaluarea periodica a functiei hepatice, hematopoietice, cardiovasculare si renale.
• La pacientii care au prezentat diaree, se recomanda monitorizarea greutatii pentru a evita o posibila scadere excesiva a greutatii. Diareea persistenta sau de lunga durata, care apare in timpul administrarii entacaponei, poate fi un semn de colita. In cazul aparitiei diareii persistente sau de lunga durata, administrarea medicamentului trebuie intrerupta si trebuie avute in vedere efectuarea unui tratament si investigatii diagnostice adecvate.
• Pacientii trebuie monitorizati periodic pentru a se depista evolutia tulburarilor legate de controlul impulsurilor. Pacientii si persoanele care au grija de acestia trebuie sa stie ca, la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei si/sau alte tratamente dopaminergice ce contin levodopa, inclusiv Trigelan, pot aparea simptome comportamentale ale tulburarilor legate de controlul impulsurilor, inclusiv dependenta patologica de jocuri de noroc, crestere a libidoului, hipersexualitate, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetit alimentar excesiv sau apetit alimentar compulsiv . Se recomanda revizuirea tratamentului daca apar astfel de simptome.
• Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependentei care duce la utilizarea excesiva a medicamentului, observata la unii pacienti tratati cu carbidopa/levodopa. Inainte de initierea tratamentului, pacientii si persoanele care asigura ingrijirea acestora trebuie atentionati cu privire la riscul potential de aparitie a SDD (vezi, de asemenea, pct. 4.8).
• La pacientii care prezinta anorexie progresiva, astenie si scadere in greutate intr-o perioada de timp relativ scurta, trebuie avuta in vedere o evaluare medicala generala, inclusiv a functiei hepatice.
• Levodopa/carbidopa pot determina rezultate fals pozitive in cazul testului urinar pentru cetone folosind benzi de testare, aceasta reactie nefiind modificata prin fierberea mostrei de urina.

Utilizarea metodelor cu glucozoxidaza poate furniza rezultate fals-negative privind glucozuria.

Trigelan contine lactoza, ca urmare pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Alte medicamente antiparkinsoniene: pana in prezent nu exista indicii ale unor interactiuni care sa contraindice utilizarea concomitenta a medicatiei antiparkinsoniene standard cu Trigelan. In cazul utilizarii de doze mari, entacapona poate afecta absorbtia carbidopa. Cu toate acestea, nu a fost observata nicio interactiune cu carbidopa in conditiile schemei terapeutice recomandate (200 mg de entacapona de pana la 10 ori pe zi). Interactiunea dintre entacapona si selegilina a fost investigata in cadrul unor studii cu doze repetate la pacienti cu boala Parkinson tratati cu levodopa/inhibitor DDC; nu a fost observata nici o interactiune. Atunci cand este utilizata concomitent cu Trigelan, doza zilnica de selegilina nu trebuie sa depaseasca 10 mg.

Este necesara precautie in cazul in care substantele de mai jos sunt administrate in mod concomitent cu tratamentul cu levodopa.

Antihipertensive: in cazul in care levodopa este adaugata la tratamentul unor pacienti care utilizeaza deja medicamente antihipertensive, poate aparea hipotensiunea arteriala posturala simptomatica. Poate fi necesara o ajustare a dozei medicamentului antihipertensiv.

Antidepresive: rareori, au fost raportate reactii incluzand hipertensiune arteriala si diskinezie ca urmare a utilizarii concomitente a antidepresivelor triciclice cu levodopa/carbidopa. Interactiunile dintre entacapona si imipramina si cele dintre entacapona si moclobemida au fost investigate in cadrul unor studii cu doza unica, la voluntari sanatosi. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice. Un numar semnificativ de pacienti cu boala Parkinson au fost tratati cu o combinatie de levodopa, carbidopa si entacapona plus cateva substante active ce au inclus: inhibitori ai MAO-A, antidepresive triciclice, inhibitori ai recaptarii noradrenalinei, precum: desipramina, maprotilina si venlafaxina si medicamente care sunt metabolizate de catre COMT (de exemplu, compusi cu structura catecolica, paroxetina). Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice. Cu toate acestea, trebuie adoptata o atitudine precauta in cazul utilizarii concomitente a acestor medicamente cu Trigelan (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Alte substante active: antagonistii receptorilor dopaminergici (de exemplu: unele antipsihotice si antiemetice), fenitoina si papaverina pot reduce efectul terapeutic al levodopa. Pacientii care utilizeaza aceste medicamente concomitent cu Trigelan trebuie monitorizati strict pentru detectarea scaderii raspunsului terapeutic.

Datorita afinitatii entacaponei fata de citocromul P450 2C9 in vitro (vezi pct. 5.2), Trigelan are potentialul de a interfera cu substantele active a caror metabolizare este dependenta de aceasta izoenzima, precum S-warfarina. Totusi, in cadrul unui studiu de interactiune efectuat la voluntari sanatosi, entacapona nu a modificat concentratiile plasmatice ale S-warfarinei, in timp ce ASC pentru R-warfarina a crescut, in medie, cu 18% [II 90 11-26 %]. Valorile INR au crescut, in medie, cu 13 % [II 90 6-19 %]. Astfel, se recomanda verificarea INR in cazul initierii tratamentului cu Trigelan la pacientii tratati cu warfarina.

Alte forme de interactiune: intrucat levodopa intra in competitie cu anumiti aminoacizi, absorbtia Trigelan poate fi modificata la unii pacienti care au o dieta hiperproteica.

Levodopa si entacapona pot forma chelati cu fierul in tractul gastrointestinal. De aceea, se recomanda administrarea Trigelan si a preparatelor de fier la un interval de cel putin 2-3 ore (vezi pct. 4.8).

Date in vitro: entacapona se leaga de situsul II de legare al albuminei umane, care leaga si alte cateva medicamente, incluzand diazepamul si ibuprofenul. Conform studiilor in vitro, nu sunt de asteptat fenomene semnificative de dislocare, la concentratiile plasmatice terapeutice ale medicamentelor. In mod corespunzator, pana in prezent nu au existat indicii ale unor asemenea interactiuni.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea combinatiei levodopa/carbidopa/entacapona la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice ale substantelor active luate separat asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut. Trigelan nu trebuie utilizat in timpul sarcinii decat daca se apreciaza ca beneficiul obtinut pentru mama depaseste riscul potential pentru fat.

Alaptarea

Levodopa se excreta in laptele matern la om. Exista dovezi conform carora alaptarea este inhibata in cursul tratamentului cu levodopa. Carbidopa si entacapona au fost excretate in lapte la animale, dar nu se cunoaste daca sunt excretate in laptele matern la om. Gradul de siguranta al utilizarii levodopa, carbidopa sau entacaponei pentru sugari nu este cunoscut. Femeile nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului cu Trigelan.

Fertilitatea

Nu s-au observat reactii adverse asupra fertilitatii in cadrul studiilor non-clinice cu entacapona, carbidopa sau levodopa administrate in monoterapie. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale cu combinatii de entacapona, carbidopa si levodopa.

Condus auto
Trigelan poate avea o influenta majora asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Administrate impreuna, levodopa, carbidopa si entacapona pot cauza ameteala si hipotensiune arteriala ortostatica simptomatica. Prin urmare, trebuie manifestata o atitudine precauta in cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacientii tratati cu Trigelan care prezinta somnolenta si/sau episoade de instalare rapida a somnului trebuie instruiti sa nu conduca vehicule si sa evite sa desfasoare activitati in care o scadere a atentiei i- ar putea expune, pe ei sau pe altii, la risc de vatamare corporala grava sau deces (de exemplu, folosirea utilajelor), pana la rezolvarea acestor episoade cu caracter recurent (vezi pct. 4.4).

Reactii adverse
1.Rezumatul profilului de siguranta
Reactiile adverse cel mai frecvent raportate in cazul Trigelan sunt diskineziile, care apar la aproximativ 19% din pacienti; simptomele gastro-intestinale incluzand greata si diareea, care apar la aproximativ 15% si, respectiv 12% din pacienti; durerile musculare, musculoscheletale si ale tesutului conjunctiv, care apar la aproximativ 12% din pacienti; precum si o coloratie rosie-bruna, inofensiva a urinei (cromaturie), care apare la aproximativ 10% din pacienti. In cadrul studiilor clinice cu Trigelan sau entacapona combinata cu levodopa/inhibitor de DDC au fost identificate reactii adverse grave de tipul hemoragiei gastro-intestinale (mai putin frecvent) sau angioedemului (rar). In cazul utilizarii Trigelan pot aparea hepatita grava cu caracteristici predominant colestatice, rabdomioliza si sindromul neuroleptic malign, desi nu au fost identificate cazuri in datele provenite din studii clinice.

2. Rezumatul tabelar al reactiilor adverse
Urmatoarele reactii adverse, prezentate in Tabelul 1, au fost acumulate atat din datele insumate a unsprezece studii clinice efectuate in regim dublu-orb la 3320 pacienti (1810 pacienti tratati cu Trigelan sau entacapona combinata cu levodopa/inhibitor de DDC si 1420 pacienti la care s-a administrat placebo combinat cu levodopa/inhibitor de DDC sau carbegolina combinata cu levodopa/inhibitor de DDC), cat si din experienta ulterioara punerii pe piata a entacaponei in cadrul combinatiei entacapona cu levodopa/inhibitor de DDC.

Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea frecventei, incepand cu cele mai frecvente, dupa urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mult sau egal fata de 1/10); frecvente (mai mult sau egal fata de 1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (mai mult sau egal fata de 1/1000 si mai putin de 1/100); rare (mai mult sau egal fata de 1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile, intrucat nu poate fi dedusa o estimare valida din studiile clinice sau epidemiologice).

Tabelul 1. Reactii adverse
Tulburari hematologice si limfatice

Frecvente: anemie

Mai putin frecvente: trombocitopenie

Tulburari metabolice si de nutritie

Frecvente: scadere a greutatii corporale*, scadere a apetitului alimentar*

Tulburari psihice

Frecvente: depresie, halucinatii, stare confuzionala*, vise anormale*, anxietate, insomnie

Mai putin frecvente: psihoza, agitatie*

Cu frecventa necunoscuta: comportament suicidar, sindrom de dereglare a dopaminei

Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente: diskinezie*

Frecvente: parkinsonism agravat (de exemplu bradikinezie)*, tremor, fenomen on-off, distonie, tulburari mentale (de exemplu tulburari de memorie, dementa), somnolenta, ameteli*, cefalee

Cu frecventa necunoscuta: sindrom neuroleptic malign*

Tulburari oculare

Frecvente: vedere incetosata

Tulburari cardiace

Frecvente: evenimente de boala cardiaca ischemica, altele decat infarctul miocardic (de exemplu, angina pectorala)**, ritm cardiac neregulat

Mai putin frecvente: Infarct miocardic**

Tulburari vasculare:

Frecvente: hipotensiune arteriala ortostatica, hipertensiune arteriala

Mai putin frecvente: hemoragie gastro-intestinala

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: dispnee

Tulburari gastrointestinale

Foarte frecvente: diaree*, greata*

Frecvente: constipatie*, varsaturi*, dispepsie, durere si disconfort abdominal*, xerostomie*

Mai putin frecvente: colita*, disfagie

Tulburari hepatobiliare

Mai putin frecvente: rezultate anormale ale testelor hepatice*

Cu frecventa necunoscuta: hepatita cu caracteristici predominant colestatice (vezi pct. 4.4)*

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente: eruptie cutanata tranzitorie*, hiperhidroza

Mai putin frecvente: modificari ale culorii altor segmente in afara de urina (de exemplu piele, unghii, par, transpiratie)*

Rare: angioedem

Cu frecventa necunoscuta: urticarie*

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Foarte frecvente: dureri musculare, musculoscheletale si ale tesutului conjunctiv*

Frecvente: spasme musculare, artralgie

Cu frecventa necunoscuta: rabdomioliza*

Tulburari renale si ale cailor urinare

Foarte frecvente: cromaturie*

Frecvente: infectii ale tractului urinar

Mai putin frecvente: retentie urinara

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente: dureri toracice, edem periferic, cadere, tulburari ale mersului, astenie, oboseala

Mai putin frecvente: stare generala de rau

*Reactiile adverse atribuibile in principal entacaponei sunt mai frecvente (cu o diferenta de frecventa de cel putin 1% in datele obtinute in studiile clinice) in cazul utilizarii entacaponei decat in cazul utilizarii combinatiei levodopa/inhibitor de DDC in monoterapie. Vezi sectiunea c.

**Ratele incidentei infarctului miocardic si a altor evenimente de boala cardiaca ischemica (0,43% si, respectiv, 1,54%) sunt derivate din analiza a 13 studii desfasurate in regim dublu-orb, in care au fost inrolati 2082 pacienti cu fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare, tratati cu entacapona.

3. Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactiile adverse atribuibile in principal entacaponei sunt mai frecvente in cazul utilizarii entacaponei decat decat in cazul utilizarii combinatiei levodopa/inhibitor de DDC in monoterapie si sunt indicate printr-un asterisc in Tabelul 1, sectiunea 4.8 b. Unele din aceste reactii adverse se leaga de activitatea dopaminergica crescuta (de exemplu diskinezie, greata si varsaturi) si apar cel mai adesea la inceputul tratamentului. Reducerea dozei de levodopa scade severitatea si frecventa acestor reactii dopaminergice. Putine reactii adverse sunt cunoscute ca fiind direct atribuibile substantei active entacapona, acestea incluzand diareea si coloratia rosie-bruna a urinei. In unele cazuri, entacapona poate sa provoace si modificarea culorii pielii, unghiilor, parului si transpiratiei. Alte reactii adverse indicate printr-un asterisc in Tabelul 1, sectiunea 4.8 b, sunt marcate fie pe baza aparitiei lor mai frecvente (cu o diferenta de frecventa de cel putin 1%) in datele provenite din studiile clinice, in cazul utilizarii entacaponei fata de utilizarea combinatiei levodopa/inhibitor de DDC, fie pe baza raportarilor de siguranta in cazuri individuale, primite dupa punerea pe piata a entacaponei.

Convulsiile au aparut rareori in cazul tratamentului cu levodopa/carbidopa; cu toate acestea, nu a fost stabilita o relatie de tip cauzal cu tratamentul cu levodopa/carbidopa.

Tulburari legate de controlul impulsurilor: dependenta patologica de jocurile de noroc, cresterea libidoului, hipersexualitatea, dependenta compulsiva de a cheltui sau de a cumpara, apetitul alimentar excesiv sau apetitul alimentar compulsiv pot aparea la pacientii tratati cu agonisti ai dopaminei si/sau alte tratamente dopaminergice ce contin levodopa, inclusiv Trigelan (vezi pct. 4.4).

Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare de tipul dependentei observata la unii pacienti tratati cu carbidopa/levodopa. Pacientii afectati prezinta un model compulsiv de utilizare necorespunzatoare a medicamentelor dopaminergice peste dozele adecvate pentru controlul simptomelor motorii care in unele cazuri duce la diskinezie severa (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Combinatia terapeutica de entacapona si levodopa a fost asociata cu cazuri izolate de somnolenta excesiva pe perioada zilei si episoade de instalare rapida a somnului.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata direct la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania: Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradozaj
Datele ulterioare punerii pe piata includ cazuri izolate de supradozaj in care cele mai mari doze zilnice raportate de levodopa si entacapona au fost de cel putin 10000 mg si 40000 mg. In aceste cazuri de supradozaj, simptomele si semnele acute au inclus agitatie, stare de confuzie, coma, bradicardie, tahicardie ventriculara, respiratie de tip Cheyne-Stokes, modificari ale culorii pielii, limbii si conjunctivei, precum si cromaturie. Abordarea terapeutica a supradozajului acut cu Trigelan este similara cu cea din cazul supradozajului acut cu levodopa. Totusi, piridoxina nu este eficienta in contracararea actiunii Trigelan. Se recomanda spitalizare si masuri generale de sustinere, cu lavaj gastric imediat si administrarea de doze repetate de carbune activat in perioada urmatoare. Acesta poate facilita eliminarea entacaponei, in special prin scaderea absorbtiei/reabsorbtiei din tractul gastrointestinal. Trebuie urmarita indeaproape functionarea in parametri normali a sistemului respirator, circulator si renal si trebuie luate masurile adecvate de sustinere. Trebuie initiata monitorizarea EKG pentru urmarirea cu atentie a pacientului cu privire la posibilele aparitii ale aritmiilor. Daca este necesar, va fi administrat un tratament antiaritmic adecvat. Trebuie avuta in vedere posibilitatea ca pacientul sa fi luat si alte substante active, in plus fata de Trigelan. Valoarea dializei in cadrul abordarii terapeutice a supradozajului nu este cunoscuta.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente anti-parkinsoniene, dopa si derivati de dopa, codul ATC: N04BA03

Conform cunostintelor disponibile in prezent, simptomele bolii Parkinson sunt legate de depletia de dopamina la nivelul corpului striat. Dopamina nu traverseaza bariera hematoencefalica. Levodopa, precursorul dopaminei, traverseaza bariera hematoencefalica si amelioreaza simptomele bolii. Intrucat levodopa este metabolizata intens la nivel periferic, numai o mica parte din doza administrata ajunge la nivelul sistemului nervos central in cazul administrarii de levodopa fara inhibitori ai enzimelor de metabolizare.

Carbidopa si benserazida reprezinta inhibitori ai DDC periferice, cu rolul de a reduce metabolizarea periferica a levodopa la dopamina, crescand astfel cantitatea de levodopa disponibila pentru creier. Reducerea decarboxilarii levodopa cu ajutorul administrarii concomitente de inhibitor DDC face posibila utilizarea unei doze mai mici de levodopa, reducand astfel incidenta reactiilor adverse precum greata.

Odata cu inhibarea decarboxilazei de catre un inhibitor DDC, catecol-O-metiltransferaza (COMT) devine principala cale metabolica periferica pentru catalizarea conversiei levodopa la 3-O-metildopa (3-OMD), un metabolit al levodopa cu potential nociv. Entacapona reprezinta un inhibitor COMT reversibil, specific si cu actiune predominant periferica, destinat administrarii concomitente cu levodopa. Entacapona micsoreaza rata clearance-ului levodopa din fluxul sanguin, ducand la o valoare crescuta a ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) in cadrul profilului farmacocinetic al levodopa. In consecinta, raspunsul clinic obtinut dupa administrarea fiecarei doze de levodopa este unul sporit si prelungit.

Dovezile privind efectele terapeutice ale Trigelan se bazeaza pe doua studii dublu-orb de faza III, in care la 376 de pacienti cu boala Parkinson ce prezentau fluctuatii motorii la sfarsitul intervalului de administrare s-au administrat fie entacapona, fie placebo, in asociere cu fiecare doza de levodopa/ inhibitor DDC. Perioada ON zilnica, cu si fara entacapona, a fost inregistrata de pacienti la domiciliu in jurnale de studiu. In primul studiu, entacapona a crescut valoarea medie zilnica a perioadei ON cu 1 ora 20 minute (II 95% 45 minute, 1 ora 56 minute) fata de momentul initial. Aceasta corespunde unei cresteri de 8,3% a proportiei zilnice reprezentate de perioada ON. In mod corespunzator, scaderea proportiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 24% in grupul tratat cu entacapona si de 0% in cel la care s-a administrat placebo. In cel de- al doilea studiu, proportia medie zilnica a perioadei ON a crescut cu 4,5% (II 95% 0,93%, 7,97 %) fata de momentul initial. Aceasta este echivalenta cu o crestere medie a perioadei ON zilnice de 35 minute. In mod corespunzator, scaderea proportiei zilnice reprezentate de perioada OFF a fost de 18% in grupul tratat cu entacapona si de 5% in cel la care s-a administrat placebo. Deoarece efectele comprimatelor de Trigelan sunt echivalente cu cele ale comprimatelor de entacapona 200 mg administrate in mod concomitent cu medicamentele care contin combinatia carbidopa/levodopa cu eliberare standard disponibile pe piata, in doze corespunzatoare, aceste rezultate pot fi utilizate si pentru descrierea efectelor Trigelan.

Proprietati farmacocinetice
Caracteristici generale ale substantelor active

Absorbtie/distributie: exista variatii substantiale inter- si intra-individuale in ceea ce priveste absorbtia levodopa, carbidopa si entacaponei. Atat levodopa cat si entacapona prezinta un ritm rapid de absorbtie si eliminare. Viteza de absorbtie si eliminare pentru carbidopa este putin mai mica in comparatie cu levodopa. In cazul administrarii separate, fara celelalte doua substante active, biodisponibilitatea este de 15 - 33 % pentru levodopa, de 40 -70 % pentru carbidopa si de 35 % pentru entacapona, dupa o doza de 200 mg administrata oral. Mesele bogate in aminoacizi neutri, cu molecula mare, pot intarzia sau reduce absorbtia levodopa. Alimentatia nu modifica in mod semnificativ absorbtia entacaponei. Volumul de distributie are valori moderat scazute atat pentru levodopa (Vd 0,36 1,6 l/kg) cat si pentru entacapona (Vdse 0,27 l/kg), in timp ce referitor la carbidopa nu exista date disponibile.

Levodopa se leaga de proteinele plasmatice numai intr-o masura mica, de aproximativ 10-30 % iar pentru carbidopa aceasta cifra este de aproximativ 36%, in timp ce entacapona se leaga in mod considerabil de proteinele plasmatice (aproximativ 98 %), in principal de albumina serica. La concentratiile plasmatice terapeutice, entacapona nu disloca alte substante active cu grad semnificativ de legare (de exemplu warfarina, acidul salicilic, fenilbutazona sau diazepamul) si nici nu este dislocata intr-o masura semnificativa de niciuna dintre aceste substante, aflate la concentratii plasmatice terapeutice sau mai mari.

Metabolizare si eliminare: levodopa este metabolizata extensiv la diversi metaboliti. Cele mai importante cai de metabolizare sunt decarboxilarea prin intermediul dopa decarboxilazei (DDC) si O- metilarea prin intermediul catecol-O-metiltransferazei (COMT).

Carbidopa este metabolizata la doi metaboliti principali, care sunt excretati in urina sub forma de glucuronoconjugati si compusi neconjugati. Aproximativ 30 % din cantitatea totala excretata urinar este reprezentata de carbidopa in forma nemodificata.

Entacapona este metabolizata aproape complet inainte de excretia prin urina (10 pana la 20%) si prin bila/materii fecale (80 pana la 90%). Principala cale metabolica este glucuronoconjugarea entacaponei si a metabolitului sau activ, izomerul cis, fiind responsabila pentru aproximativ 5% din cantitatea plasmatica totala.

Valoarea totala a clearance-ului pentru levodopa se situeaza in jurul valorilor de 0,55 1,38 l/kg si ora, iar pentru entacapona in jurul valorii de 0,70 l/kg si ora. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare (t1/2) este de 0,6 1,3 ore pentru levodopa, de 2 -3 ore pentru carbidopa si de 0,4 0,7 ore pentru entacapona, in conditii de administrare separata.

Datorita valorilor mici ale timpilor de injumatatire plasmatica prin eliminare, nu are loc o acumulare reala de levodopa sau entacapona in cazul administrarii de doze repetate.

Datele provenite din studiile in vitro pe preparate microzomale din tesut hepatic uman au indicat faptul ca entacapona inhiba citocromul P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entacapona a prezentat un nivel scazut sau absent al inhibarii celorlalte tipuri de izoenzime ale P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A si CYP2C19); vezi pct. 4.5.

Caracteristici la grupe speciale de pacienti

Varstnici: in conditiile administrarii fara carbidopa si entacapona, absorbtia levodopa este mai mare iar eliminarea se face mai incet la persoanele varstnice decat la persoanele tinere. Pe de alta parte, in cazul administrarii combinate a carbidopa cu levodopa, absorbtia levodopa este similara la persoanele varstnice si la cele tinere, dar ASC ramane de 1,5 ori mai mare la persoanele varstnice din cauza scaderii, odata cu varsta, a activitatii DDC si a clearance-ului. Nu exista diferente semnificative din punct de vedere al ASC pentru carbidopa sau entacapona intre persoanele tinere (45 64 de ani) si cele varstnice (65 75 de ani).

Sex: biodisponibilitatea levodopa este semnificativ mai mare la femei decat la barbati. In cadrul studiilor de farmacocinetica cu privire la Trigelan, biodisponibilitatea levodopa a fost semnificativ mai mare la femei decat la barbati, in principal datorita diferentei de greutate corporala, in timp ce, pe de alta parte, nu a fost constatata nicio diferenta de la un sex la altul pentru carbidopa si entacapona.

Insuficienta hepatica: metabolizarea entacaponei este incetinita la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh clasa A si B), fapt ce duce la o crestere a concentratiei plasmatice de entacapona, atat in faza de absorbtie cat si in cea de eliminare (vezi pct. 4.2 si 4.3). Nu au fost raportate studii de farmacocinetica efectuate in mod special pentru carbidopa si levodopa la pacienti cu insuficienta hepatica; cu toate acestea, se recomanda ca administrarea Trigelan sa se faca cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata.

Insuficienta renala: insuficienta renala nu influenteaza parametrii farmacocinetici ai entacaponei. Nu au fost raportate studii de farmacocinetica efectuate in mod special pentru carbidopa si levodopa la pacienti cu insuficienta renala. Cu toate acestea, poate fi luat in considerare un interval mai lung intre administrarea dozelor de Trigelan la pacientii care efectueaza sedinte de dializa (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta
Datele preclinice referitoare la levodopa, carbidopa si entacapona, testate separat sau in combinatie, nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind siguranta, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogen. In cadrul studiilor privind toxicitatea dupa doze repetate de entacapona a fost observata anemia, cel mai probabil determinata de proprietatile entacaponei de chelare a fierului. Referitor la toxicitatea entacaponei asupra functiei de reproducere, au fost observate scaderea greutatii fetusilor si o usoara intarziere a dezvoltarii osoase la iepuri, carora li s-au administrat doze ce au determinat valori de expunere sistemica similare celor induse de utilizarea dozelor din intervalul terapeutic. Atat levodopa, cat si combinatiile de carbidopa si levodopa au cauzat malformatii scheletale si viscerale la iepuri.