Picaturi oftalmice Tavoprostum 40mcg/ml + Timololum 5mg/ml, 2.5ml, Zentiva

Travoprost/Timolol Zentiva este indicat pentru reducerea presiunii intraoculare (PIO) la pacientii adulti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara care nu raspund suficient de bine la tratamentul cu beta-blocante sau analogi de prostaglandine administrate topic (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj:
 
Doze:

• Utilizarea la adulti, inclusiv la varstnici
• Doza recomandata este o picatura de Travoprost/Timolol Zentiva administrata in sacul conjunctival al ochiului/ochilor afectat/afectati o data pe zi, dimineata sau seara. Doza trebuie administrata la aceeasi ora in fiecare zi.
• Daca se omite administrarea unei doze, tratamentul trebuie continuat cu urmatoarea doza conform schemei de tratament. Doza zilnica nu trebuie sa depaseasca o picatura in ochiul/ochii afectat/afectati.

Grupe speciale de pacienti Insuficienta hepatica si renala:

• Nu au fost efectuate studii cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 g/ml picaturi oftalmice, solutie sau timolol 5 mg/ml picaturi oftalmice la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala.
• Travoprost a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica usoara pana la severa si la pacienti cu insuficienta renala usoara pana la severa (clearance-ul creatininei la limita inferioara de 14 ml/minut). Nu a fost necesara ajustarea dozei la acesti pacienti.
• Este putin probabil sa fie necesara ajustarea dozei de Travoprost/Timolol Zentiva la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti:

• Siguranta si eficacitatea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare:

• Pentru administrare oftalmica.
• Pacientul trebuie sa indeparteze folia protectoare imediat inainte de prima utilizare. Pentru a preveni contaminarea varfului picurator si a solutiei, se va evita atingerea acestuia de pleoape, suprafete invecinate sau alte suprafete.
• Cand se utilizeaza ocluzia nazolacrimala sau pleoapele sunt inchise timp de 2 minute, absorbtia sistemica este redusa. Ca urmare, poate rezulta o scadere a reactiilor adverse sistemice si o crestere a activitatii topice (vezi pct. 4.4).
• Daca se utilizeaza mai mult de un medicament cu administrare topica oftalmica, celelalte medicamente trebuie administrate la interval de cel putin 5 minute (vezi pct. 4.5).
• Cand se trece de la administrarea unui alt medicament oftalmic antiglaucomatos la Travoprost/Timolol Zentiva, administrarea celuilalt medicament trebuie intrerupta iar tratamentul cu Travoprost/Timolol Zentiva trebuie initiat din ziua urmatoare.
• Pacientii trebuie instruiti sa indeparteze lentilele de contact inainte de administrarea Travoprost/Timolol Zentiva si sa astepte 15 minute dupa instilarea Travoprost/Timolol Zentiva, inainte de reaplicarea acestora (vezi pct. 4.4).

Contraindicatii:

• Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
• Hipersensibilitate la alte beta-blocante.
• Afectiuni reactive ale tractului respirator, incluzand astm bronsic sau astm bronsic in antecedente, boala pulmonara obstructiva cronica severa.
• Bradicardie sinusala, sindrom de sinus bolnav, inclusiv bloc sino-atrial, bloc atrioventricular de gradul II sau III necontrolat printr-un pacemaker. Insuficienta cardiaca manifesta sau soc cardiogen.
• Rinita alergica severa si distrofii ale corneei.

 
Atentionari:
 
Efecte sistemice:

Similar altor medicamente oftalmice cu administrare topica, travoprost si timolol sunt absorbite sistemic. Din cauza componentei beta-adrenergice, timolol, se pot produce aceleasi tipuri de reactii adverse cardiovasculare, pulmonare sau alte reactii adverse sistemice care se observa si la administrarea sistemica a medicamentelor blocante beta-adrenergice. Incidenta reactiilor adverse sistemice dupa administrarea oftalmica topica este mai scazuta decat in cazul administrarii sistemice. Pentru informatii privind reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Tulburari cardiace:

In cazul pacientilor cu afectiuni cardiovasculare (de exemplu boli coronariene, angina Prinzmetal si insuficienta cardiaca) si hipotensiune arteriala, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat cu atentie si trebuie luata in considerare o schema terapeutica cu alte substante active. Pacientii cu afectiuni cardiovasculare trebuie monitorizati pentru a se observa semnele agravarii acestor afectiuni existente precum si semnele de aparitie a unei reactii adverse.

Din cauza efectului negativ pe care il manifesta asupra timpului de conducere, beta-blocantele trebuie administrate cu prudenta la pacientii cu bloc cardiac de gradul I.

Tulburari vasculare:

Pacientii ce prezinta tulburari sau afectiuni circulatorii periferice severe (adica forme severe ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie tratati cu prudenta.

Tulburari respiratorii:

In urma administrarii oftalmice a unor beta-blocante la pacientii cu astm bronsic, au fost raportate reactii adverse respiratorii, incluzand deces din cauza bronhospasmului.

Travoprost/Timolol Zentiva trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu boala pulmonara obstructiva cronica (BPOC), usoara sau moderata si numai atunci cand beneficiul potential depaseste riscul potential.

Hipoglicemie/diabet zaharat:

Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenta la pacientii care prezinta episoade hipoglicemice spontane sau la cei cu diabet zaharat dezechilibrat, deoarece blocantele beta-adrenergice pot masca semnele si simptomele hipoglicemiei acute.

Slabiciune musculara:

S-a observat ca medicamentele blocante beta-adrenergice potenteaza slabiciunea musculara manifestata prin anumite simptome miastenice (de exemplu diplopie, ptoza si slabiciune generalizata).

Afectiuni corneene:

Beta-blocantele oftalmice pot induce xeroftalmie. Pacientii cu afectiuni corneene trebuie tratati cu prudenta.

Dezlipirea de coroida

Dupa administrarea tratamentului supresiv sub forma de solutie apoasa (de exemplu timolol, acetazolamida) in urma procedurilor chirurgicale filtrante, au fost raportate cazuri de dezlipire de coroida.

Alti agenti beta-blocanti:

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potentate atunci cand timololul este administrat pacientilor ce se afla deja sub tratament cu un medicament beta- blocant sistemic. Raspunsul acestor pacienti la tratament trebuie atent monitorizat. Nu este recomandata utilizarea a doua beta-blocante adrenergice cu administrare topica (vezi pct. 4.5).

Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale:

Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale agonistilor beta-adrenergici, cum este, de exemplu, adrenalina. Medicul anestezist trebuie sa fie informat atunci cand pacientul se afla sub tratament cu timolol.

Hipertiroidie:

Beta-blocantele pot masca semnele hipertiroidiei.

Contactul cu pielea:

Prostaglandinele si analogii de prostaglandine sunt substante active biologic si pot fi absorbite prin piele. Gravidele sau femeile care intentioneaza sa ramana gravide trebuie sa ia masurile necesare pentru a evita expunerea directa la continutul flaconului. In cazul contactului accidental cu o mare parte din continutul flaconului, intreaga zona expusa trebuie imediat spalata.

Reactii anafilactice:

In timpul tratamentului cu beta-blocante, pacientii cu un istoric de atopie sau un istoric de reactii anafilactice severe la o varietate de alergeni, pot sa fie mai reactivi la contactul repetat cu acesti alergeni sau sa nu prezinte nici un raspuns la dozele obisnuite de adrenalina utilizate pentru tratarea reactiilor anafilactice.

Tratamente concomitente:

Timolol poate interactiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Nu se recomanda utilizarea a doua prostaglandine cu aplicare locala.

Efecte oculare:

Travoprost poate modifica treptat culoarea ochilor prin cresterea numarului de melanozomi (granule de pigment) din melanocite. Inainte de instituirea tratamentului, pacientii trebuie informati asupra posibilitatii unei schimbari permanente a culorii ochiului. Tratamentul unilateral poate duce la heterocromie permanenta. Nu se cunosc deocamdata efectele pe termen lung asupra melanocitelor si orice alte consecinte care deriva din acestea. Modificarea culorii irisului se instaleaza lent si poate sa nu fie vizibila timp de luni sau chiar ani. Modificarea culorii ochilor a fost observata cu precadere la pacienti cu iris avand mai multe culori, de exemplu: albastru-caprui, cenusiu-caprui, galben-caprui si verde-caprui; cu toate acestea, fenomenul a fost observat si la pacienti cu ochi caprui. In mod caracteristic, pigmentatia bruna din jurul pupilei se distribuie concentric spre periferia ochilor afectati, dar intregul iris sau o parte a acestuia poate deveni brun mai inchis. Dupa intreruperea definitiva a tratamentului, nu s-a observat accentuarea suplimentara a pigmentarii in brun a irisului.

In studii clinice controlate, s-a raportat inchiderea la culoare a pielii din jurul orbitei si/sau pleoapelor, asociata cu administrarea travoprost.

Au fost observate modificari in jurul orbitei si la nivelul pleoapelor, inclusiv adancirea santului pleoapelor la utilizarea de analogi de prostaglandine.

Genele se pot modifica treptat la ochiul tratat/ochii tratati cu travoprost; aceste modificari au fost observate la aproximativ jumatate din pacientii inclusi in studiile clinice si au fost reprezentate de: cresterea lungimii, grosimii, pigmentarii si/sau numarului genelor. Nu se cunoaste in acest moment mecanismul prin care apar aceste modificari si nici consecintele acestora pe termen lung.

In studiile efectuate la maimute s-a dovedit ca travoprost produce largirea usoara a fantei palpebrale. Totusi, acest efect nu a fost observat in studiile clinice si este considerat un fenomen dependent de specie.

Nu exista experienta cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie administrat la pacientii cu afectiuni oculare inflamatorii, nici la cei cu glaucom neovascular, glaucom cu unghi inchis, cu unghi ingust sau glaucom congenital iar experienta administrarii este limitata in caz de boala oculara de etiologie tiroidiana, glaucom cu unghi deschis la pacienti cu pseudoafachie si glaucom pigmentar sau pseudoexfoliativ.

In timpul tratamentului cu analogi de prostaglandina F2α s-a raportat edem macular. Se recomanda prudenta in utilizarea Travoprost/Timolol Zentiva la pacienti cu afachie, pacienti cu pseudoafachie cu ruptura de capsula posterioara sau cu implant de lentila de camera anterioara, sau la pacienti care prezinta factori de risc cunoscuti ca predispun la edem macular cistoid.

Travoprost/Timolol Zentiva poate fi utilizat cu prudenta la pacientii care prezinta factori de risc cunoscuti ca predispun la irita/uveita si la cei cu inflamatie intraoculara activa.

Excipienti:

Travoprost/Timolol Zentiva contine clorura de benzalconiu 150 micrograme in fiecare ml de solutie. S-a raportat despre clorura de benzalconiu ca provoaca iritatie oculara, simptome de xeroftalmie si poate afecta filmul lacrimal si suprafata corneei. Trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu xeroftalmie si la pacienti cu afectiuni la nivelul corneei. Pacientii trebuie monitorizati in cazul unei utilizari prelungite.

Clorura de benzalconiu poate fi absorbita de lentilele de contact moi si poate schimba culoarea lentilelor de contact. Pacientii trebuie instruiti sa indeparteze lentilele de contact inainte de administrarea Travoprost/Timolol Zentiva si sa astepte cel putin 15 minute dupa instilarea dozei, inainte de reaplicarea lentilelor de contact (vezi pct. 4.2).

Travoprost/Timolol Zentiva contine macrogolglicerol hidroxistearat 40 care poate cauza reactii cutanate.
 
Interactiuni:

• Nu s-au efectuat studii specifice privind interactiunile cu travoprost sau timolol.
• Exista posibilitatea aparitiei de efecte aditive care duc la hipotensiune arteriala si/sau bradicardie marcata atunci cand picaturile oftalmice cu beta-blocante sunt administrate concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice, antiaritmice (inclusiv amiodarona), glicozide digitalice, parasimpatomimetice sau guanetidina, administrate oral.
• Reactia hipertensiva la intreruperea brusca a tratamentului cu clonidina poate fi potentata de administrarea de beta-blocante.
• Potentarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scaderea frecventei cardiace, deprimare cardiaca) a fost raportata in cursul tratamentului concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 (de exemplu chinidina, fluoxetina, paroxetina) si timolol.
• A fost raportata ocazional aparitia midriazei, ca rezultat al utilizarii concomitente a beta-blocantelor oftalmice si a adrenalinei (epinefrina).
• Beta-blocantele pot accentua efectul hipoglicemiant al antidiabeticelor.
• Beta-blocantele pot masca semnele si simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

Sarcina:
 
Femei cu potential fertil/contraceptie:

Travoprost/Timolol Zentiva nu trebuie utilizat la femeile cu potential fertil decat dupa ce au fost luate masuri contraceptive corespunzatoare (vezi pct. 5.3).

Sarcina:

Travoprost are efecte farmacologice nocive in timpul sarcinii si/sau asupra fatului/ nou-nascutului.

Nu exista date sau exista putine date referitoare la utilizarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie sau a componentelor individuale ale acestuia de catre femeile gravide. Timololul nu trebuie utilizat, cu exceptia cazului in care este absolut necesar.

In cazul administrarii orale a beta-blocantelor, studiile epidemiologice nu au demonstrat aparitia unor malformatii, dar au indicat un risc de incetinire a cresterii intrauterine. In plus, au fost observate la nou-nascuti semne si simptome ale beta-blocadei (de exemplu bradicardie, hipotensiune arteriala, deprimare respiratorie si hipoglicemie), atunci cand au fost administrate beta-blocante pana la momentul nasterii. Daca se administreaza Travoprost/Timolol Zentiva pana la nastere, nou-nascutul trebuie atent monitorizat in primele zile de viata.

Travoprost/Timolol Zentiva nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar. Pentru informatii privind reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Alaptarea:

Nu se cunoaste daca travoprost administrat sub forma de picaturi oftalmice este excretat in laptele matern la om. Studiile la animale au evidentiat faptul ca travoprost si metabolitii sai pot fi excretati in lapte. Timololul este eliminat in laptele matern si poate cauza reactii adverse grave pentru sugar. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol picaturi oftalmice, este putin probabil ca in laptele matern sa fie prezenta o cantitate suficienta pentru a produce simptomele beta-blocadei la sugar.

Pentru informatii privind reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Nu se recomanda utilizarea Travoprost/Timolol Zentiva de catre femeile care alapteaza.

Fertilitatea:

Nu sunt disponibile date privind efectele travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie asupra fertilitatii la om. Studiile la animale au evidentiat faptul ca, la doze de pana la 75 de ori doza maxima recomandata la om pentru administrare oculara, nu exista efecte ale travoprost asupra fertilitatii, iar pentru timolol nu au fost observate efecte relevante la aceste valori de doze.
 
Condus auto:
 
Travoprost/Timolol Zentiva are o influenta minora asupra capacitatatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

• Similar altor picaturi oftalmice, poate provoca incetosarea tranzitorie a vederii sau alte tulburari ale vederii. Daca dupa instilare apare incetosarea vederii, pacientul trebuie sa astepte pana cand vederea revine la normal inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
• De asemenea, Travoprost/Timolol Zentiva poate determina halucinatii, ameteala, nervozitate si/sau oboseala (vezi pct. 4.8), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
• Pacientilor trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje daca prezinta aceste simptome.

 
Reactii adverse:

• Rezumat al profilului de siguranta;
• In studii clinice cuprinzand 2170 de pacienti tratati cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie, cea mai frecvent raportata reactie adversa asociata tratamentului a fost hiperemia oculara (12,0%).

Rezumat tabelar al reactiilor adverse:

Reactiile adverse enumerate in tabelul de mai jos au fost observate in studiile clinice sau in experienta dupa punerea pe piata. Ele sunt prezentate clasificate pe aparate, sisteme si organe si conform urmatoarei conventii privind frecventa: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si <1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si <1/100), rare (≥1/10000 si <1/1000), foarte rare (<1/10000) sau cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Ca si alte medicamente oftalmice cu aplicare locala, timolol este absorbit in circulatia sistemica. Acest fapt poate provoca reactii adverse, asemanatoare cu cele ce apar la administrarea sistemica a beta-blocantelor. Reactiile adverse mentionate includ reactii adverse observate pentru clasa beta-blocantelor oftalmice. Incidenta aparitiei reactiilor adverse sistemice dupa administrarea topica oftalmica este mai scazuta decat in cazul administrarii sistemice. Pentru informatii privind reducerea absorbtiei sistemice, vezi pct. 4.2.

Raportarea reactiilor adverse suspectate:

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
 
Supradozaj:

• Supradozajul in urma administrarii topice a Travoprost/Timolol Zentiva este putin probabil sa apara sau sa fie asociat cu toxicitate.
• In caz de ingerare accidentala, printre simptomele supradozajului sistemic cu beta-blocante se numara bradicardie, hipotensiune arteriala, bronhospasm si insuficienta cardiaca.
• In caz de supradozaj cu Travoprost/Timolol Zentiva, se impune un tratament simptomatic si de sustinere. Timolol nu dializeaza usor.

Proprietati farmacologice - TRAVOPROST/TIMOLOL 40micrograme/ml+5mg/ml:
 
Proprietati farmacodinamice:
 
Grupa farmacoterapeutica: preparate oftalmologice: antiglaucomatoase si miotice, codul ATC: S01ED51.

Mecanism de actiune:

• Travoprost/Timolol Zentiva contine doua substante active: travoprost si maleat de timolol. Aceste doua componente scad tensiunea intraoculara prin mecanisme complementare de actiune, iar efectul asociat conduce la o reducere suplimentara PIO, in comparatie cu oricare dintre compusi administrat singur.
• Travoprost, un analog de prostaglandina F2α, este un agonist deplin, cu selectivitate si afinitate mare pentru receptorul prostaglandinic FP; scade tensiunea intraoculara prin cresterea fluxului de umoare apoasa prin reteaua trabeculara si caile uveosclerale. La om, scaderea PIO incepe la aproximativ 2 ore de la administrare, iar efectul maxim este atins dupa 12 ore. Scaderea semnificativa a presiunii intraoculare poate fi mentinuta pe perioade mai lungi de 24 de ore dupa administrarea unei doze unice.
• Timolol este un beta-blocant neselectiv care nu are o actiune simpatomimetica intrinseca, de deprimare miocardica directa sau de stabilizare a membranei celulare. Studiile de tonografie si fluorofotometrie la om sugereaza ca actiunea sa predominanta este legata de reducerea formarii umorii apoase si de o usoara crestere a facilitarii fluxului.

Alte efecte farmacologice

Travoprost a crescut in mod semnificativ fluxul sanguin la nivelul papilei optice la iepure, dupa administrarea oftalmica locala a produsului timp de 7 zile (1,4 micrograme, o data pe zi).

Efecte farmacodinamice:

Efecte clinice:

• Intr-un studiu clinic controlat, cu durata de 12 luni, efectuat la pacienti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara si o valoare medie a PIO la momentul initial de 25-27 mmHg, reducerea medie a PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie administrat o data pe zi dimineata a fost de 8 pana la 10 mmHg. Non-inferioritatea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie comparat cu latanoprost 50 micrograme/ml + timolol 5 mg/ml cu privire la valoarea medie a reducerii PIO a fost demonstrata in toate momentele evaluate la toate vizitele.
• Intr-un studiu clinic controlat, cu durata de trei luni, efectuat la pacienti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara si o valoare medie a PIO la momentul initial de 27-30 mmHg, reducerea medie a PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie administrat o data pe zi dimineata a fost de 9 pana la 12 mmHg, respectiv cu pana la 2 mmHg mai mare decat la travoprost 40 micrograme/ml administrat o data pe zi seara, si cu 2-3 mmHg mai mare decat la timolol 5 mg/ml administrat de doua ori pe zi. O scadere statistic superioara a valorii medii a PIO inregistrate dimineata (la ora 8 dimineata- 24 de ore dupa ultima doza de travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie) a fost observata la toate vizitele de pe parcursul studiului in comparatie cu travoprost in monoterapie.
• In doua studii clinice controlate, cu durata de trei luni, la pacienti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara si o valoare medie a PIO la momentul initial de 23-26 mmHg, valoarea medie a reducerii PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie administrat o data pe zi dimineata a fost de 7 pana la 9 mmHg. Valoarea medie a reducerii PIO nu a fost inferioara, desi la un numar mai redus de cazuri, celei obtinute prin tratament concomitent cu travoprost 40 micrograme/ml administrat o data pe zi seara si timolol 5 mg/ml administrat o data pe zi dimineata.
• Intr-un studiu clinic controlat, cu durata de 6 saptamani, efectuat la pacienti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara si o valoare medie a PIO la momentul initial de 24-26 mm Hg, valoarea medie a reducerii PIO sub tratament cu travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie (continand conservantul polyquaternium-1) administrat o data pe zi dimineata a fost de 8 mm Hg, echivalenta cu valoarea obtinuta in urma administrarii travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie (continand conservantul clorura de benzalconiu).
• Criteriile de includere au fost comune pentru toate aceste studii, cu exceptia criteriului valoarea PIO la inrolarea in studiu si raspunsul la tratamente anterioare pentru PIO. Dezvoltarea clinica a travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie a implicat atat pacienti care nu mai fusesera expusi la tratament, cat si pacienti aflati in tratament. Raspunsul insuficient la monoterapie nu a fost un criteriu de includere.
• Datele existente sugereaza ca administrarea medicamentului seara ar putea avea unele avantaje in ceea ce priveste reducerea in medie a PIO. La prescrierea administrarii dimineata sau seara se va lua in considerare confortul pacientului si probabilitatea compliantei sale.

 
Proprietati farmacocinetice:
 
Absorbtie:

Travoprost si timolol sunt absorbite prin cornee. Travoprost este un promedicament care sufera rapid hidroliza esterica in cornee si se transforma in acid liber activ. Dupa administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie o data pe zi la subiecti sanatosi (N=22) timp de 5 zile, travoprost acid liber nu a putut fi cuantificat in probele plasmatice de la majoritatea subiectilor (94,4%) si, in general, nu a fost detectabil la o ora dupa administrarea dozei. Cand s-au putut masura (≥0,01 ng/ml, limita de detectie cantitativa), concentratiile plasmatice au variat intre 0,01 si 0,03 ng/ml. Cmax medie de timolol la starea de echilibru a fost de 1,34 ng/ml iar Tmax a fost de aproximativ 0,69 ore dupa administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie o data pe zi.

Distributie:

Travoprost acid liber poate fi masurat in umoarea apoasa in primele cateva ore la animale si in plasma umana doar in decursul primei ore de la administrarea oftalmica a travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie. Timolol poate fi masurat in umoarea apoasa la om dupa administrarea oftalmica de timolol si in plasma timp de pana la 12 ore dupa administrarea oftalmica a travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie.

Metabolizare:

Metabolizarea este calea principala de eliminare atat pentru travoprost, cat si pentru acidul liber activ. Caile metabolice sistemice sunt similare cu cele ale prostaglandinei endogene F2α care se caracterizeaza prin reducerea dublei legaturi 13-14, oxidarea gruparii hidroxil din pozitia 15 si scindari ale partii superioare a catenei prin β-oxidare.

Timolol este metabolizat pe doua cai. Una din cai elibereaza un lant lateral de etanolamina pe inelul de tiadiazol, iar cealalta produce un lant lateral etanolic pe azotul morfolinic si un al doilea lant lateral similar cu un grup carbonil adiacent la azot. Dupa administrarea oftalmica de travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie, timpul de injumatatire plasmatica pentru timolol este de 4 ore.

Eliminare:

Travoprost acid liber si metabolitii sai sunt eliminati in principal pe cale renala. Mai putin de 2% dintr- o doza de travoprost administrata oftalmic a fost recuperata in urina sub forma de acid liber. Timolol si metabolitii sai sunt eliminati in principal pe cale renala. Aproximativ 20% dintr-o doza de timolol este excretata nemodificata in urina, iar restul este eliminat in urina sub forma de metaboliti.

Date preclinice de siguranta:

La maimuta, s-a evidentiat faptul ca administrarea travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie de doua ori pe zi induce largirea fantei palpebrale si creste pigmentarea irisului, similar cu efectul observat la administrarea oftalmica a prostanoidelor.

Pe celule corneene umane de cultura si in urma administrarii topice oculare la iepure, travoprost/timolol 40 micrograme/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, solutie continand conservantul polyquaternium-1 a indus o toxicitate minima la nivelul suprafetei oculare, comparativ cu picaturile oculare continand conservantul clorura de benzalconiu.

Travoprost:

Administrarea oftalmica a travoprost la maimute, la concentratii de pana la 0,012% in ochiul drept, de doua ori pe zi timp de un an, nu a avut ca rezultat toxicitate sistemica.

Au fost efectuate studii privind efectele toxice ale travoprost asupra functiei de reproducere la sobolani, soareci si iepuri, utilizand administrarea sistemica. Datele obtinute sunt legate de actiunea agonista la nivelul receptorului FP din uter, constatandu-se moartea timpurie a embrionului, pierderea embrionului post-implantare si feto-toxicitate. La femelele de sobolan gestante, administrarea sistemica de travoprost in perioada organogenezei, la doze de 200 de ori mai mari decat doza terapeutica, a dus la cresterea incidentei malformatiilor. S-au constatat nivele mici de radioactivitate in lichidul amniotic si tesuturile fetale dupa administrare de travoprost marcat cu 3H la femelele de sobolan in perioada de gestatie. Studiile asupra functiei de reproducere si dezvoltarii au evidentiat un efect puternic asupra pierderii fetusului, cu o frecventa mai mare la sobolan si soarece (concentratie plasmatica 180 pg/ml, respectiv, 30 pg/ml), la expuneri de 1,2-6 ori mai mari decat expunerea terapeutica (pana la 25 pg/ml).

Timolol:

Datele non-clinice nu au evidentiat un risc special la om la administrarea de timolol, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, potentialul carcinogen. Studiile privind efectele toxice ale timolol asupra functiei de reproducere au evidentiat intarzierea osificarii fetale la sobolan, fara reactii adverse asupra dezvoltarii postnatale (de 7000 ori doza clinica) si cresterea reabsorbtiei fetale la iepure (de 14000 ori doza clinica).

Forma de prezentare: