Tramadol Retard 200mg, 30 comprimate cu eliberare prelungita, KRKA

Indicatii
Dureri acute si cronice de intensitate moderata si severe, avand diferite etiologii.

Dozaj
Doza de tramadol trebuie individualizata in functie de severitatea durerii si si de raspunsul terapeutic. Se administreaza oral, uzual de doua ori pe zi. Comprimatele cu eliberare prelungita se inghit intregi cu o cantitate suficienta de lichid, independent de orarul meselor.

Adulti si copii peste 12 ani

Doza initiala recomandata este de 50-100 mg, de doua ori pe zi, la interval de 12 ore, dimineata si seara. Aceasta doza poate fi crescuta pana la 150-200 mg (un comprimat Tramadol retard 150 mg sau Tramadol retard 200 mg), de doua ori pe zi, in functie de severitatea bolii.

Daca este necesar un tratament de lunga durata cu tramadol al durerilor cronice, in functie de tipul si severitatea bolii, pacientii trebuie monitorizati atent si reevaluati periodic (daca este necesar cu intreruperi ale tratamentului) pentru justificarea necesitatii continuarii tratamentului.

Se recomanda administrarea dozei minime eficace. La nevoie doza poate fi crescuta, fara a depasi 400 mg, decat in cazul unor indicatii clinice speciale, cum sunt durerile din cancere sau durerile postoperatorii severe.

Varstnici

Nu sunt necesare reduceri ale dozelor la pacienti cu varsta de pana la 75 ani, decat daca prezinta afectarea functiei renale sau hepatice. La cei peste 75 de ani exista o tendinta de crestere a biodisponibilitatii tramadolului si a timpului sau de injumatatire cu aproximativ 17%, fiind necesara o ajustare a dozelor sau a intervalului dintre doze.

Insuficienta hepatica sau renala

Tramadol retard nu se recomanda la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala severa.

La cei cu afectarea moderata a functiei hepatice si/sau renale este necesara o ajustare a intervalului dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit.

Copii cu varsta sub 12 ani

Eficacitatea si siguranta administrarii de tramadol la copiii cu varsta sub 12 ani nu a fost stabilita, de aceea Tramadol retard nu este recomandat la copii.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1;

Insuficienta hepatica si/sau renala severe;

Intoxicatie acuta cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool, hipnotice, alte analgezice centrale sau medicamente psihotrope);

Sindrom de intrerupere la opioide;

Tratament concomitent sau recent (mai putin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO);

Insuficienta respiratorie severa;

La pacientii cu epilepsie rezistenta la tratament;

Sarcina sau alaptare;

Copii cu varsta sub 12 ani.

Atentionari
Tratamentul cu Tramadol retard este destinat pacientilor cu varsta peste 12 ani. Nu se recomanda la copii cu varsta sub 12 ani.

La pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la opiacee administrarea de tramadol se face cu prudenta.

Desi tramadolul are un potential de dependenta scazut, administrarea pe termen lung poate duce la aparitia tolerantei si a dependentei fizice si psihice.

La persoanele cu antecedente de dependenta medicamentoasa sau supradozaj medicamentos, se recomanda administrarea tramadolului pe termen scurt si sub stricta supraveghere medicala.

Pentru tratamentul durerilor cronice pe termen lung, se recomanda prudenta, eventual intreruperea periodica a administrarii tramadolului si utilizarea altor analgezice. Tramadolul la doze terapeutice are un potential scazut de a determina aparitia simptomelor de intrerupere la terminarea tratmentului.

La pacientii cu dependenta la opioide, medicamentul trebuie utilizate cu precautie.

Tramadol retard nu este indicat in terapia de substitutie a dependentei la opioide. Desi tramadolul este un agonist opioid, nu poate suprima simptomele sindromului de intrerupere la opiode.

Se recomanda prudenta la bolnavii cu antecedente de convulsii si la epileptici, atat in timpul cat si dupa tratament. Tramadolul poate creste riscul convulsiilor la doze mai mari decat cele recomandate (400 mg/zi) si la bolnavii tratati concomitent cu alte medicamente care scad pragul convulsivant (vezi punctul 4.5.)

Se recomanda prudenta la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate inlatura simptome esentiale pentru diagnostic.

La pacientii cu hipertensiune intracraniana, traumatisme craniene, in soc sau cu alterarea starii de constienta de etiologie neprecizata, administrarea de tramadol se face cu multa prudenta, deoarece tramadolul poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic si aprecierea evolutiei clinice.

Nu se recomanda administrarea tramadolului la bolnavii cu insuficienta hepatica sau renala severa. La pacientii cu insuficienta renala sau hepatica moderata se recomanda prelungirea intervalului dintre administrari.

La varstnicii peste 75 de ani timpul de injumatatire poate fi crescut, de aceea se recomanda cresterea intervalului dintre doze.

Desi la doze terapeutice Tramadol retard este putin probabil sa determine depresie respiratorie

relevanta clinic, administrarea la pacientii cu depresie respiratorie existenta sau cu secretii bronsice abunente trebuie sa se faca cu prudenta

Informatii importante privind unele componente ale medicamentului

Tramadol retard contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Administrarea concomitenta cu inhibitori de monoamioxidaza (IMAO) sau la mai putin de 14 de la terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicata (creste riscul sindromului serotoninergic, cu afectarea sistemului nervos central precum si a centrilor respiratori si circulatori, reactii adverse cu risc vital).

Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central (hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide analgezice sau antitusive centrale si antihistaminice H1 sedative) inclusiv alcool, creste riscul deprimarii sistemului nervos central.

Administrarea concomitenta cu opioizi agonisti-antagonisti (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) nu este recomandata, deoarece acestea scad efectul analgezic al tramadolului.

Carbamazepina si alti inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, diminuand astfel intensitatea si durata efectului analgezic; de aceea, sunt necesare doze crescute de tramadol.

Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptarii de serotonina, alte analgezice cu actiune centrala, anestezice locale) creste riscul convulsiilor.

Studiile farmacocinetice au evidentiat ca administrarea concomitenta sau anterioara de cimetidina (inhibitor enzimatic) nu determina interactiuni semnificative clinic.

Ketoconazolul si eritromicina (inhibitori ai CYP3A4), pot inhiba metabolizarea tramadolului (N- demetilarea), probabil si a metabolitului activ (o-desmetiltramadolului). Nu a fost stabilita importanta clinica a acestor interactiuni.

La asocierea tramadolului cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, au fost raportate cazuri izolate de aparitie ale sindromului serotoninergic, manifestat prin confuzie, oboseala, febra, transpiratii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. In general, intreruperea

administrarii medicamentelor serotoninergice este urmata de o ameliorare rapida. Tratamentul depinde de natura si severitatea simptomelor.

Asocierea cu anticoagulante orale (warfarina) se face cu prudenta, deoarece au fost raportate cresterii ale INR si a echimozelor la unii pacienti.

In perioada tratamentului cu tramadol nu se recomanda consumul bauturilor alcoolice, deoarece alcoolul etilic potenteaza efectul sedativ al opioidelor.

Nu exista nicio interactiune cu alimentele.

Sarcina
Nu exista date adecvate privind siguranta utilizarii tramadolului la femeile gravide.

Studiile la animale au evidentiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Tramadol retard nu trebuie utilizat in timpul sarcinii.

Tramadolul administrat inainte sau in timpul nasterii nu afecteaza contractilitatea uterului. La nou-nascuti poate determina modificari ale frecventei respiratorii, care, in general, nu sunt semnificative clinic.

Tramadolul si metabolitii sai se excreta in cantitati mici in laptele matern, aproximativ 0,1% din doza administrata mamei. Deoarece nu se cunosc efectele asupra sugarului, nu se recomanda administrarea la femeile care alapteaza. In general, dupa o singura administrare de Tramadol retard nu este necesara intreruperea alaptarii.

Condus auto
Tramadol retard poate determina scaderea capacitatii psihofizice, in special la administrare concomitenta de alcool etilic, antihistaminice si alte deprimante ale SNC. Se recomanda evitarea administrarii medicamentului la conducatorii de vehicule sau la cei care folosesc utilaje.

Reactii adverse
In timpul tratamentului cu tramadol au fost observate urmatoarele efecte adverse:

Supradozaj

In principiu, in cazul supradozajului cu tramadol sunt de asteptat simptome similare celor care apar in cazul altor analgezice cu actiune centrala (opioide). Aceste simptomele includ: mioza, varsaturi, sedare, convulsii si deprimare respiratorie pana la stop respirator, hipotensiune arteriala, colaps cardiocirculator, soc hipovolemic, tulburari ale constientei pana la coma.

Tratamentul recomandat in caz de supradozaj este de support al functiilor vitale. Deprimarea respiratorie poate fi reversibila la administrarea de naloxona, care creste riscul de aparitie al convulsiilor, care vor fi controlate cu diazepam.

Tratamentul supradozajului cu Tramadol retard numai prin hemodializa sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului, datorita incetinirii eliminarii plasmatice a tramadolului prin aceste metode.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte opioide. codul ATC: N02AX02.

Tramadolul este un analgezic opioid cu actiune centrala, ce face parte din clasa chimica a ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu actiune asupra receptorilor opioizi μ, δ si k, cu afinitate mai mare asupra receptorului μ.

Alte mecanisme care contribuie la efectul sau analgezic sunt inhibarea recaptarii neuronale a noradrenalinei si cresterea eliberarii serotoninei. Efectul analgezic rezulta din activitatea sinergica a celor doua mecanisme de actiune: actiune agonista la nivelul receptorilor opioizi µ si k si prin actiune la nivelul sistemului descendent monoaminergic. Tramadolul se prezinta sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este predominant activ ca opioid cu activitate preferentiala pentru receptorii µ si enantiomerul (-), ce actioneaza predominant ca un inhibitor al recaptarii noradrenalinei si serotoninei. Are o actiune analgezica comparabila cu cea a agonistilor morfinici partiali. Intensitatea efectului analgezic este comparabil cu cel al petidinei si codeinei si este de 10 ori mai slab decat efectul morfinei. Potenta tramadolului este de 1/10-1/6 din cea a morfinei. Efectul analgezic apare la mai putin de o ora de la administrare, are maximul la 2-3 ore si dureaza 6 ore. Doza maxima recomandata este de 400 mg/zi.

Tramadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezinta un potential de dependenta scazut si produce depresie respiratorie si cardiaca minima. Tramadolul, in doze terapeutice, practic nu are efect asupra sistemului cardiovascular (nu are efect depresiv si nu creste presiunea in artera pulmonara), nu produce spasme ale musculaturii netede si nici eliberarea de histamina; de aceea, reactiile anafilactice apar in mod exceptional. Efectul asupra respiratiei este minim si apare numai la doze mari. Dependenta si toleranta se dezvolta, de asemenea, foarte rar.

Tramadol retard comprimate cu eliberare prelungita, se prezinta intr-o forma farmaceutica speciala, care permite concentratii sanguine de tramadol prelungite si stabile. Comprimatele se administreaza de numai 2 ori pe zi, astfel permit o complianta mai buna a pacientului, in special in managementul de durata al durerii.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, tramadolul este absorbit rapid si aproape complet (90%) din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea dupa administrare orala este de aproximativ 75%, indiferent de consumul concomitent de alimente. La 0,7 ore dupa administrare, se inregistreaza o concentratie plasmatica de 100 mg/l (valoarea minima pentru actiune analgezica) si persista timp de 9 ore.

Diferenta dintre tramadolul absorbit si cel nemetabolizat, disponibil, se datoreaza probabil metabolizarii in proportie mica (maxim 30%) la primul pasaj hepatic.

La aproximativ 2 ore dupa administrarea comprimatelor cu eliberare prelungita, apar concentratii plasmatice terapeutice; concentratiile maxime apar la 4 ore si se mentin timp de pana la 12 ore. Dupa administrarea orala a 100 mg clorhidrat de tramadol, concentratia plasmatica maxima Cmax este de 141 ± 40 ng/ml dupa 4,9 ore. Dupa administrarea a 200 mg clorhidrat de tramadol, Cmax este de 260 ± 62 ng/ml dupa 4,8 ore.

Distributie

Tramadolul se distribuie larg in tesuturi. Volumul de distributie dupa administrare orala la voluntari tineri este de 203±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%.

Tramadolul traverseaza bariera feto-placentara. Concentratiile din sangele ombilical reprezinta 80% din cele materne. In laptele matern se excreta cantitati foarte mici din substanta activa si din derivatului sau O- demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrata).

Timpul de injumatatire plasmatica, T1/2, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de administrare. La pacientii cu varsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori.

La aproximativ 2 ore dupa administrarea comprimatelor cu eliberare prelungita, apar concentratii plasmatice terapeutice; concentratiile maxime apar la 4 ore si se mentin timp de pana la 12 ore.

Metabolizare

Tramadol este metabolizat (aproximativ 85%) in principal prin N- si O-demetilare, folosind izoenzimele citocromului P450, in principal CYP2D6, apoi produsii o-demetilati sunt conjugati cu acidul glucuronic. Doar metabolitul O-demetil tramadol (M1) este activ farmacodinamic. Exista diferente cantitative interindividuale considerabile intre ceilalti metaboliti. Pana in prezent, in urina s-au identificat unsprezece metaboliti. Studiile la animale au evidentiat ca O-demetiltramadolul este mai potent decat substanta activa de 2–4 ori. Timpul sau de injumatatire plasmatica, T1/2, β (6 voluntari sanatosi) este in medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) si este aproximativ egal cu cel al tramadolului.

Inhibarea izoenzimei CYP2D6 implicate in biotransformarea tramadolului poate afecta concentratia plasmatica a tramadolului si a metabolitului sau activ.

Eliminare

Tramadolul si metabolitii sai se excreta aproape in totalitate (90%) pe cale renala; restul se excreta prin fecale. La pacientii cu afectarea functiei hepatic si renale, timpul de injumatatire este crescut, astfel incat se recomanda reducerea dozelor si prelungirea intervalului dintre doze.

Metabolismul tramadolului si al M1 este redus la pacientii cu ciroza hepatica severa, de aceea se vor ajusta dozele. La pacientii cu ciroza hepatica, s-a determinat un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) si de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar intr-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul plasmatic al creatininei mai putin de 5 ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore si de 16,9 ± 3 ore, intr-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore.

La pacientii peste 75 ani, concentratiile plasmatice maxime sunt usor crescute, iar timpul de injumatatire prelungit; de aceea, este necesara ajustarea dozelor si a intervalului dintre doze.

La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.

Relatia dintre concentratia plasmatica si efectul analgezic este dependenta de doza, dar variaza considerabil in cazuri izolate. O concentratie plasmatica de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml este, de regula, eficace.

Date preclinice de siguranta

Studiile de toxicitate la doza unica au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la animalele de laborator. Valorile DL50 sunt de aproximativ 200 mg/kg dupa administrare orala si mai putin de 100 mg/kg dupa administrare i.v..

Studii de toxicitate dupa doze repetate, efectuate la sobolani si caini, au evidentiat ca organ tinta al toxicitatii tramadolului, ficatul, la doze de 10 ori mai mari decat cele recomandate la om.

Simptomele toxicitatii sunt tipice opioidelor si includ: oboseala, ataxie, varsaturi, tremor, dispnee si convulsii.

Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea genotoxicitatii si carcinogenitatii.

Studiile efectuate la sobolani si iepuri nu au evidentiat niciun efect teratogen al tramadolului. Totusi s-au observat unele efecte embriotoxice, de intarziere a osificarii. Tramadolul traverseaza bariera feto-placentara.

Studiile asupra functiei de reproducere nu au evidentiat niciun efect asupra fertilitatii.