Topogyne 400mcg, 1 comprimat, Exelgyn

Indicatii
 
intreruperea medicamentoasa a unei sarcini intrauterine in evolutie, prin administrare secventiala in asociere cu mifepristona, pana la 49 de zile de amenoree (vezi pct. 4.2.).

Pregatirea colului uterin inainte de intreruperea chirurgicala a sarcinii in primul trimestru. Misoprostol este indicat la adulti.
 
Dozaj
 
Doze

intreruperea medicamentoasa a unei sarcini intrauterine in evolutie, prin administrare secventiala in asociere cu mifepristona, pana la 49 de zile de amenoree:

Misoprostol se administreaza oral sub forma de doza unica de 400 micrograme, la 36 pana la 48 de ore dupa administrarea orala a unei doze unice de 600 mg mifepristona. Informatii despre dozele de mifepristona sunt disponibile in informatiile despre medicament ale mifepristonei.

Varsaturile care se produc in mai putin de 30 de minute de la administrare pot duce la scaderea eficacitatii misoprostolului: in acest caz se recomanda administrarea orala a unui alt comprimat de 400 micrograme misoprostol.
Pregatirea colului uterin inainte de intreruperea chirurgicala a sarcinii in primul trimestru:

Misoprostol se administreaza oral sub forma de doza unica de 400 micrograme, la 3 pana la 4 ore inainte de operatia chirurgicala.

Varsaturile care se produc in mai putin de 30 de minute de la administrare pot duce la scaderea eficacitatii misoprostolului: in acest caz se recomanda administrarea orala a unui alt comprimat de 400 micrograme misoprostol.

Copii si adolescenti

Doar date limitate sunt disponibile privind utilizarea misoprostolului la adolescente.

Mod de administrare

Comprimatele de misoprostol sunt doar pentru administrare orala si nu trebuie utilizate pe nicio alta cale de administrare.
 
Contraindicatii
 
in toate situatiileHipersensibilitate la misoprostol sau la alte prostaglandine sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Sarcina neconfirmata prin examen ecografic sau teste biologice
Suspiciune de sarcina ectopica

Pentru indicatia intreruperea medicamentoasa a sarcinii, in asociere cu mifepristona:
Contraindicatie pentru mifepristona
Sarcina dupa a 49-a zi de amenoree

Atunci cand misoprostol se utilizeaza in asociere cu mifepristona, se recomanda a se consulta si contraindicatiile pentru mifepristona.
 
Atentionari
 
in toate situatiilein absenta studiilor specifice, misoprostol nu este recomandat pentru utilizarea la paciente cu:

Malnutritie
Insuficienta hepatica
Insuficienta renala
AtentionariDin cauza proprietatilor abortive, misoprostol nu trebuie utilizat niciodata la o femeie cu o sarcina in evolutie, in cazul in care doreste sa duca sarcina la termen complet.

Varsta sarcinii trebuie stabilita pe baza intrebarilor adresate pacientei si a examenului clinic efectuat. Se recomanda intotdeauna ecografia uterina.

Altele

Datorita prezentei uleiului de ricin, exista riscul unei hipersensibilizari.

Teratogenitate

Pacientele care decid sa continue sarcina dupa tratament trebuie informate asupra riscului de teratogenitate. Acest risc este inerent, din cauza obiectivului schemei de tratament cu mifepristona si misoprostol sau doar cu misoprostol si este crescut atunci cand se utilizeaza o alta schema terapeutica decat cea mentionata la pct. 4.2. Doze si mod de administrare. Expunerea fatului la misoprostol sau mifepristona creste riscul de dezvoltare a sindromului Moebius si/sau a sindromului de brida amniotica si/sau a anomaliilor la nivelul sistemului nervos central (vezi pct. 4.6). Se va avea in vedere o a doua procedura de intrerupere a sarcinii. in cazul continuarii sarcinii, o monitorizare atenta prin examen ecografic trebuie efectuata in centre specializate.

Aloimunizare Rh

intreruperea sarcinii necesita determinarea factorului Rhesus si, prin urmare, prevenirea aloimunizarii Rh, precum si alte masuri de ordin general care se iau, de obicei, in cadrul oricarei intreruperi de sarcina.

Precautii pentru utilizareRisc cardiovascular

Au fost raportate accidente cardiovasculare rare, dar grave (infarct miocardic si/sau spasm al arterelor coronare si hipotensiune arteriala severa) in urma administrarii intravaginale si intramusculare a unei doze mari de analog prostaglandinic, inclusiv misoprostol. Din acest motiv, pacientele cu factori de risc pentru boli cardiovasculare (de exemplu, varsta peste 35 de ani si fumatoare cronice, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau boala cardiovasculara confirmata trebuie tratate cu prudenta.

Initierea contraceptiei dupa intreruperea medicamentoasa a sarcinii

in timpul studiilor clinice, s-au produs noi sarcini intre expulzia embrionului si reluarea menstruatiei. Prin urmare, dupa confirmarea medicala a intreruperii sarcinii prin metoda medicamentoasa, se recomanda initierea imediata a contraceptiei.

intreruperea medicamentoasa a sarcinii, prin administrare secventiala in asociere cu mifepristona, pana la 49 de zile de amenoreeAtentionari

Misoprostol TREBUIE UTILIZAT doar pe cale orala:

la o doza de maxim 400 micrograme
dupa o administrare prealabila de 600 mg mifepristona
in intervalul de 36 pana la 48 de ore dupa administrarea de mifepristona
Utilizarea unei scheme de tratament in afara celei specificate creste TOATE riscurile asociate metodei.

Aceasta metoda necesita participarea activa a pacientei, care trebuie informata asupra cerintelor metodei:

necesitatea de a combina tratamentul cu mifepristona, care se va administra cu 36 pana la 48 de ore inainte de administrarea acestui medicament,
necesitatea unei vizite de control in decurs de 14 pana la 21 de zile de la administrarea mifepristonei, pentru a verifica expulzia completa,
posibilul esec al metodei, care duce la necesitatea intreruperii sarcinii printr-o a doua procedura de intrerupere a sarcinii.

Din cauza posibilelor efecte acute ale misoprostolului, pacientele trebuie sa primeasca informatii complete cu privire la semnele si simptomele probabile pe care le pot prezenta si trebuie sa aiba acces direct la centrul de tratament prin telefon sau acces local.

in cazul unei sarcini aparute in prezenta unui dispozitiv intrauterin in situ, acest dispozitiv trebuie inlaturat inainte de administrarea mifepristonei/misoprostolului.

Riscuri asociate metodei:

Eficacitatea metodei de intrerupere medicamentoasa a sarcinii scade:
Atunci cand schema terapeutica aprobata nu este aplicata cu strictete,
La multipare

Esecuri

Riscul non-neglijabil de continuare a sarcinii are loc in 1% dintre cazurile in care intreruperea medicamentoasa a sarcinii s-a produs la mai putin de 49 de zile de amenoree si in urma administrarii

orale. Acest risc face obligatorie vizita de urmarire pentru a verifica expulzia completa. in cazuri rare de expulzie incompleta, poate fi necesara o corectare chirurgicala.

Sangerare

Pacienta trebuie informata cu privire la producerea unei sangerari vaginale prelungite (in medie, aproximativ 12 zile sau mai mult dupa administrarea mifepristonei) care poate fi abundenta.

Sangerarea se produce in aproape toate cazurile si nu reprezinta sub nicio forma o dovada a expulziei complete.

Sangerarile se pot produce foarte rapid dupa administrarea de misoprostol, iar uneori mai tarziu:

in 60% dintre cazuri, expulzia are loc in decurs de 4 ore de la administrarea de misoprostol
in 40% dintre cazuri, expulzia are loc in decurs de 24 pana la 72 de ore de la administrarea de misoprostol.
Rareori, expulzia poate avea loc inainte de administrarea de misoprostol (in aproximativ 3% dintre cazuri). Acest lucru nu exclude vizita de control pentru a verifica expulzia completa si daca uterul este gol.

Pacienta trebuie informata ca nu trebuie sa calatoreasca la mare distanta de centrul care prescrie tratamentul atat timp cat nu a fost consemnata expulzia completa. Pacienta va primi instructiuni precise cu privire la persoana pe care trebuie sa o contacteze si institutia careia trebuie sa i se adreseze in cazul aparitiei oricaror probleme, in special in caz de sangerari vaginale excesive. Acestea sunt sangerarile care dureaza mai mult de 12 zile si/sau care sunt mai abundente decat sangerarile menstruale normale.

O vizita de control trebuie sa aiba loc in decursul unei perioade de 14 pana la 21 de zile de la administrarea mifepristonei, pentru a se verifica prin mijloace adecvate (examen clinic, alaturi de determinarea concentratiei de beta-hCG sau ecografie) daca expulzia a fost completa si daca sangerarea vaginala s-a oprit. in caz de sangerare persistenta (chiar si usoara) dupa vizita de control, incetarea ei trebuie urmarita cateva zile.

Persistenta sangerarilor vaginale in aceasta faza poate insemna un avort incomplet sau o sarcina ectopica nediagnosticata si trebuie avut in vedere un tratament corespunzator.

intrucat sangerarea abundenta care necesita chiuretaj hemostatic se produce in 0 pana la 1,4% dintre cazuri in timpul metodei medicamentoase de intrerupere a sarcinii, trebuie sa se acorde o atentie deosebita pacientelor cu tulburari hemostatice cu hipocoagulabilitate sau cu anemie. Decizia de a utiliza metoda medicamentoasa sau metoda chirurgicala trebuie luata prin consult de specialitate, in functie de tipul de tulburare hemostatica si de gradul anemiei.

in cazul unei sarcini in evolutie diagnosticata dupa vizita de control, pacientei i se va propune o a doua metoda de intrerupere a sarcinii.

Infectie

Cazuri grave (inclusiv letale) de soc toxic si soc septic ca urmare a infectiilor cu microorganisme patogene atipice (Clostridium sordellii si perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus de grup A) au fost raportate in cazul avortului medicamentos efectuat prin administrarea vaginala sau bucala neautorizata a comprimatelor de misoprostol.

Clinicienii trebuie sa tina cont de aceste complicatii potential letale.

Precautii pentru utilizareAltele

Precautiile referitoare la mifepristona trebuie, de asemenea, respectate.
Pregatirea colului uterin inainte de intreruperea chirurgicala a sarcinii in primul trimestru
Atentionari

Misoprostol TREBUIE UTILIZAT doar pe cale orala:

- la o doza de maxim 400 micrograme

Utilizarea unei scheme de tratament in afara celei specificate creste TOATE riscurile asociate metodei.

Nu sunt disponibile date cu privire la pregatirea colului uterin folosind misoprostol inainte de intreruperea chirurgicala a sarcinii dupa primul trimestru.
Pacientele trebuie informate cu privire la cerintele specifice pentru metoda chirurgicala: necesitatea anesteziei locale sau generale si spitalizarea de scurta durata.

Rata de esec

Rata de succes a avortului chirurgical este peste 97,7%, ceea ce inseamna o rata de esec de aproximativ 2,3%. Acest risc face obligatorie vizita de urmarire pentru a verifica faptul ca avortul este complet. in cazurile rare in care se inregistreaza esecul avortului, poate fi necesara o noua procedura chirurgicala.

Sangerare

Pacienta trebuie informata cu privire la posibilitatea producerii unei sangerari vaginale abundente dupa administrarea misoprostolului. Ca urmare, este de preferat ca misoprostolul sa fie administrat inainte de procedura chirurgicala in centrul de tratament.

Riscul de avort inainte de procedura chirurgicala

Exista un risc de avort inainte de efectuarea procedurii chirurgicale, chiar daca acest risc este mic.

Complicatii ale procedurii chirurgicale

Complicatii rare ce includ lezarea uterului.

Datorita potentialului de ruptura uterina (foarte rara in primul trimestru) si absentei studiilor de siguranta si eficacitate in cazul uterului cicatriceal, misoprostolul trebuie utilizat cu prudenta in cazurile de fragilitate uterina, in special in cazurile de multiparitate semnificativa si al uterului cicatriceal.

Tratamentul cu misoprostol trebuie urmat in mod sistematic de intreruperea chirurgicala a sarcinii.

O vizita de control trebuie sa aiba loc in decursul unei perioade de 14 pana la 21 de zile de la intreruperea chirurgicala a sarcinii. in caz de febra, durere, sangerare care apar dupa interventia chirurgicala, aceasta vizita trebuie efectuata imediat.
 
Interactiuni
 
Misoprostol este metabolizat predominant pe calea sistemelor de oxidare a acizilor grasi si nu a demonstrat niciun efect advers asupra sistemului hepatic enzimatic oxidativ microzomal cu functie mixta (P450).

O scadere a eficacitatii misoprostolului se poate produce, teoretic, din cauza proprietatilor antiprostaglandinice ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzand acidul acetilsalicilic. Dovezi limitate sugereaza ca administrarea concomitenta a AINS in ziua administrarii misoprostol nu influenteaza negativ efectele mifepristonei sau misoprostolului asupra maturarii cervicale sau a contractilitatii uterine si nu reduce eficacitatea clinica a intreruperii medicamentoase a sarcinii.

Antiacidele pot scadea biodisponibilitatea misoprostolului.

Antiacidele care contin magneziu pot agrava diareea cauzata de misoprostol.
 
Sarcina
 
Sarcina

Esecul intreruperii sarcinii (sarcina in derulare) a fost asociat cu cresterea de 3 ori a riscului de defecte/malformatii congenitale pentru sarcinile in evolutie expuse la mifepristona si misoprostol sau doar la misoprostol, comparativ cu grupul de control (circa 2%). in mod particular,expunerea prenatala la misoprostol a fost asociata cu sindrom Moebius (paralizie faciala congenitala ce poate duce la hipomimie, tulburari ale suptului si ale deglutitiei si tulburari ale miscarilor oculare, cu sau fara malformatii ale membrelor) si cu sindrom de brida amniotica (deformari/amputatii ale membrelor, in special picior varus, acheirie, oligodactilie, gura de lup) si anomalii ale sistemului nervos central (anomalii cerebrale si craniene, cum sunt anencefalia, hidrocefalia, hipoplazia cerebeloasa, defecte ale tubului neural).

Pacientele care au in vedere intreruperea pe cale medicamentoasa a sarcinii trebuie informate complet in legatura cu riscurile pentru fat in cazul in care se produce un esec al avortului si nu se doreste o a doua procedura de intrerupere a sarcinii.

in consecinta:

Pacientele trebuie informate ca, din cauza riscului de esec al metodei de intrerupere a sarcinii si din cauza riscului pentru fat, vizita de control este obligatorie (vezi pct. 4.4. Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).
in cazul diagnosticarii unui esec al metodei la vizita de control (sarcina viabila in evolutie) si daca pacienta este in continuare de acord, intreruperea sarcinii trebuie finalizata printr-o a doua procedura de intrerupere a sarcinii.
in cazul in care pacienta doreste sa continue sarcina, o monitorizare ecografica atenta a sarcinii, cu o atentie speciala asupra membrelor si a capului, trebuie instituita intr-un centru specializat.
Alaptarea

Mifepristona este un medicament lipofil si poate fi, teoretic, eliminat in laptele matern la om. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date. De asemenea, misoprostolul poate fi eliminat in laptele matern si, in consecinta, pacientele trebuie sa evite alaptarea in timpul administrarii de mifepristona si misoprostol sau doar de misoprostol.

Fertilitatea

Misoprostol nu afecteaza fertilitatea. Este posibil ca o femeie sa devina din nou insarcinata de indata ce s-a finalizat intreruperea sarcinii. Prin urmare, este important ca pacienta sa fie informata asupra initierii imediate a contraceptiei dupa confirmarea intreruperii sarcinii.
 
Condus auto
 
Nu se cunosc date care sa indice un efect asupra capacitatii de a conduce vehicule. Pot aparea ameteli ca reactie adversa. Trebuie sa se tina cont de aceasta reactie adversa posibila atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.
 
Reactii adverse
 
Reactiile adverse asociate misoprostolului sunt, de obicei, o extensie a actiunii farmacologice si a biodisponibilitatii medicamentului. Cele mai frecvente reactii adverse sunt tulburarile gastro- intestinale, de exemplu, greata, varsaturi, diaree si dureri abdominale.

Categoriile de frecventa in ceea ce priveste aparitia reactiilor adverse sunt clasificate dupa cum urmeaza:

Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 si < 1/10)

Mai putin frecvente (≥ 1/1000 si < 1/100) Rare (≥ 1/10000 si < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile)

Infectii si infestari

Frecvente:

Infectie in urma avortului. S-au raportat infectii suspectate sau confirmate (endometrita, boala inflamatorie pelvina) la mai putin de 5% dintre femei.

Foarte rare:
Cazuri foarte rare de soc toxic si soc septic grav sau cu potential letal (cauzate de Clostridium sordellii sau perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus de grup A), care pot fi insotite sau nu de febra sau alte simptome evidente de infectie, au fost raportate in asociere cu administrarea vaginala sau bucala neautorizata a comprimatelor de misoprostol. Clinicienii trebuie sa tina cont de aceasta complicatie potential letala (vezi pct. 4.4. – Atentionari si precautii speciale pentru utilizare).

Tulburari ale sistemului imunitar

Cu frecventa necunoscuta:
Anafilaxie, hipersensibilitate

Tulburari ale sistemului nervos

Rare:
Cefalee

Tulburari vasculare

Au fost raportate evenimente cardiovasculare rare, dar grave (infarct miocardic si/sau spasm al arterelor coronare si hipotensiune arteriala severa) in principal in asociere cu administrarea vaginala neautorizata a comprimatelor de misoprostol.

Tulburari gastro-intestinale

Foarte frecvente:
Greata, varsaturi, diaree (aceste reactii gastro-intestinale fiind frecvent raportate in legatura cu utilizarea prostaglandinelor).

Frecvente:
crampe usoare sau moderate.

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frecvente
Hipersensibilitate: eruptii cutanate tranzitorii mai putin frecvente (0,2%)

Rare

-Au fost de asemenea raportate cazuri izolate de urticarie, eritrodermie, eritem nodos, necroliza epidermica toxica

Foarte rare

-Angioedem

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Cu frecventa necunoscuta
Dureri ale spatelui.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Foarte frecvente:
Contractii sau crampe uterine foarte frecvente (10 pana la 45%) in orele urmatoare administrarii misoprostol.
Sangerare uterina

Frecvente:
Sangerarile abundente se produc in aproximativ 5% din cazuri si pot necesita chiuretaj hemostatic in pana la 1,4% din cazuri.

Afectiuni congenitale, familiale si genetice

Frecvente:

-malformatii fetale

Rare:
deces fetal.

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Rare:
Stare generala de rau, simptome vagale (bufeuri, ameteli, frisoane), febra.

Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate

Rare:
Ruptura uterina: ruptura uterina a fost mai putin frecvent raportata dupa administrarea prostaglandinei pentru inducerea intreruperii sarcinii in trimestrul doi de sarcina si pentru inducerea travaliului in cazul decesului fatului in utero in trimestrul al treilea. Rupturile uterine s-au produs in mod particular la femeile multipare sau la femeile cu uter cicatriceal dupa operatia cezariana.
Raportarea reactiilor adverse suspectateRaportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.
 
Supradozaj
 
in caz de supradozaj, trebuie instituit tratament simptomatic si ingrijiri medicale corespunzatoare. Ca urmare a utilizarii unei doze masive de misoprostol de 12 mg au fost raportate hemoragie gastro- intestinala, insuficienta renala, rabdomioliza acuta, hemoragie uterina si deces.

Simptome asociate unui supradozaj cu misoprostol: sedare, tremor, convulsii, dispnee, dureri abdominale, diaree, febra, hemoragie, spasm al arterelor coronare, hipotensiune arteriala si bradicardie.
Proprietati farmacologice
 
Proprietati farmacodinamice
 
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente ginecologice, oxitocice – prostaglandine, codul ATC: G02AD06

in toate situatiile

La doza recomandata, misoprostolul (un analog de sinteza al prostaglandinei E1) induce contractiile fibrelor musculare netede ale miometrului si relaxarea colului uterin. Proprietatile uterotonice ale misoprostolului faciliteaza deschiderea colului uterin.

La doza recomandata, misoprostolul nu are efecte adverse cardiace, hepatice sau renale.
intreruperea medicamentoasa a unei sarcini intrauterine in evolutie, prin administrare secventiala in asociere cu mifepristona, pana la 49 de zile de amenoree

Misoprostol este utilizat in asociere cu mifepristona pentru intreruperea sarcinilor la ≤ 49 de zile de amenoree.

in cazul unei intreruperi timpurii a sarcinii, asocierea de mifepristona-misoprostol duce la o crestere a ratei de succes pana la aproximativ 95% din cazuri si accelereaza expulzia produsului de conceptie. Rata de succes este de aproximativ 95% atunci cand se asociaza 600 mg de mifepristona cu misoprostol 400 micrograme, administrate pe cale orala, pana la 49 de zile de amenoree.

Proprietatile uterotonice ale misoprostolului faciliteaza deschiderea colului uterin si expulzia resturilor intrauterine.
 
Proprietati farmacocinetice
 
Absorbtie

Misoprostol se absoarbe rapid in urma administrarii orale, concentratiile plasmatice maxime ale metabolitului activ (acid misoprostolic) se obtin dupa aproximativ 30 de minute. Timpul de injumatatire plasmatica al acidului misoprostolic este cuprins intre 20 si 40 de minute.

Distributie

Acidul liber al misoprostolului se leaga in proportie mai mica de 90% de proteinele plasmatice. Misoprostol este metabolizat prin sistemele de oxidare ale acizilor grasi, prezente in mai multe organe ale corpului uman.

Eliminare

in urma administrarii orale de 3H-misoprostol, aproximativ 73% din radioactivitate se excreta in urina si aproximativ 15% in materiile fecale. Aproximativ 56% din radioactivitatea totala se elimina in decurs de 8 ore prin urina.

Administrarea misoprostolului impreuna cu alimente nu modifica biodisponibilitatea acidului misoprostolic, dar reduce concentratia plasmatica maxima din cauza unei rate mai scazute de absorbtie.
Date preclinice de sigurantaDatele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogen.

in cazul administrarii de doze mari repetate la sobolani si iepuri, misoprostolul a fost feto- si embriotoxic. Nu s-a observat potential teratogen.

in studii cu doza unica si doze repetate efectuate la caini, sobolani si soareci, la doze de mai multe ori mai mari decat doza administrata la om, rezultatele toxicologice au fost in concordanta cu efectele farmacologice cunoscute ale prostaglandinelor de tip E, principalele simptome fiind diareea, varsaturile, midriaza, tremorul si hiperpirexia.

Administrarea intrauterina, dar nu si cea intragastrica a misoprostolului la sobolani a crescut semnificativ mortalitatea cauzata de infectia uterina cu Clostridium sordellii si a afectat clearance-ul bacterian in vivo.

S-a demonstrat ca misoprostolul modifica homeostazia calciului in neurocelulele de tip 2a si contribuie la o functie celulara anormala in vitro. Dezechilibrele homeostaziei calciului pot afecta dezvoltarea neuronala in stadiile precoce ale gestatiei.