Temozolomide Teva 20mg, 5 capsule, Teva

Indicatii
Temozolomide Teva este indicat pentru tratamentul:

pacientilor adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat, in asociere cu radioterapia (RT) si ulterior ca monoterapie;

copiilor incepand de la varsta de trei ani, adolescentilor si pacientilor adulti cu glioame maligne, cum ar fi glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive dupa terapia standard.

Dozaj
Temozolomide Teva trebuie prescris numai de catre medici cu experienta in tratamentul oncologic al

tumorilor cerebrale.

Poate fi administrat tratament antiemetic (vezi pct. 4.4). Doze

Adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temozolomide Teva se administreaza in asociere cu radioterapia focala (faza concomitenta), urmat de pana la 6 cicluri de tratament in care temozolomida (TMZ) se administreaza in monoterapie (faza de monoterapie).

Faza concomitenta

TMZ se administreaza oral, 75 mg/m², zilnic, timp de 42 zile concomitent cu radioterapia focala (60 Gy administrat in 30 fractiuni). Nu se recomanda reducerea dozelor; cu toate acestea, amanarea sau intreruperea administrarii de TMZ vor fi decise saptamanal, in functie de criteriile de toxicitate

hematologice si non-hematologice. Administrarea TMZ poate fi continuata pe durata fazei concomitente de 42 zile (pana la 49 zile) daca sunt indeplinite simultan toate conditiile urmatoare:

numar absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l

numar de trombocite ≥ 100 x 109/l

toxicitate non-hematologica conform Criteriilor de Toxicitate Comune (CTC) ≤ Grad 1

(exceptand alopecie, greata si varsaturi).

Pe durata tratamentului trebuie efectuata saptamanal o hemograma completa. Administrarea TMZ trebuie intrerupta temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, in functie de criteriile de toxicitate hematologica si non-hematologica dupa cum sunt notate in Tabelul 1.

a: Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat cand toate conditiile urmatoare sunt indeplinite: numar absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109/l; numar de trombocite ≥ 100 x 109/l; toxicitate non-hematologica conform CTC (mai putin alopecie, greata, varsaturi) ≤ Grad 1.

Faza de monoterapie

La patru saptamani de la incheierea fazei administrarii concomitente TMZ + RT, TMZ se administreaza pentru inca 6 cicluri de tratament in monoterapie. Doza in Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m² si zi timp de 5 zile, urmata de 23 zile fara tratament. La inceputul Ciclului 2, doza se creste la 200 mg/m² daca toxicitatea non-hematologica CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptand alopecie, greata si varsaturi), numar absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109/l si numar de trombocite ≥ 100 x 109/l. Daca doza nu a fost crescuta in Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescuta nici in ciclurile urmatoare. Odata crescuta, doza va fi mentinuta la 200 mg/m² si zi pentru primele 5 zile ale fiecarui ciclu urmator cu exceptia situatiilor in care apare toxicitate. Reducerea dozelor sau intreruperea administrarii in timpul fazei de monoterapie trebuie facuta conform Tabelelor 2 si 3.

Pe durata tratamentului, o hemograma completa trebuie facuta in Ziua 22 (21 zile dupa prima doza de TMZ). Doza trebuie redusa sau se intrerupe administrarea conform Tabelului 3.

a: Nivelul dozelor TMZ sunt enumerate in Tabelul 2.

b: TMZ trebuie intrerupt daca:

nivelul de reducere a dozei de-1 (100 mg/m²) determina toxicitate

acelasi Grad 3 de toxicitate non-hematologica CTC (mai putin alopecie, greata, varsaturi) reapare dupa

reducerea dozei.

Pacienti adulti si copii cu varsta mai mare de 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive

Un ciclu de tratament are o durata de 28 zile. La pacientii netratati anterior cu chimioterapie, TMZ se administreaza pe cale orala in doza de 200 mg/m², o data pe zi, in primele 5 zile ale ciclului urmat de 23 zile de intrerupere a tratamentului (total 28 zile). La pacientii tratati anterior prin chimioterapie, doza initiala este de 150 mg/m², o data pe zi, si este crescuta la 200 mg/m² pe zi in cel de-al doilea ciclu, pe o perioada de 5 zile, daca nu apare toxicitate hematologica (vezi pct. 4.4).

Grupuri speciale de pacienti

Copii si adolescenti

La pacientii in varsta de 3 ani sau mai mult, TMZ trebuie utilizat numai in tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienta utilizarii la acesti copii este foarte limitata (vezi pct. 4.4 si 5.1). Siguranta si eficacitatea utilizarii TMZ la copii cu varsta sub 3 ani nu au fost inca stabilite. Nu exista disponibile date.

Pacientii cu insuficienta hepatica sau renala

Farmacocinetica TMZ este comparabila la pacientii cu functie hepatica normala si la cei cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu sunt disponibile date in ceea ce priveste administrarea de TMZ la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa C Child) sau cu insuficienta renala. Ca urmare a proprietatilor farmacocinetice ale TMZ, este putin probabil ca la pacientii cu insuficienta severa hepatica sau orice grad de insuficienta renala sa fie nevoie de o reducere a dozelor. Totusi este necesara o atentie sporita in cazul administrarii TMZ la acesti pacienti.

Pacienti varstnici

Conform unei analize farmacocinetice populationale la pacienti cu varsta cuprinsa intre 19 si 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de varsta pacientilor. Cu toate acestea, este posibil ca pacientii varstnici (mai mare de 70 de ani) sa aiba un risc crescut de neutropenie si trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Temozolomide Teva capsule trebuie sa fie administrat in conditii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie sa fie inghitite intregi, cu un pahar cu apa si nu trebuie sa fie deschise sau mestecate.

Daca apar varsaturi dupa administrarea dozei, in ziua respectiva nu se mai administreaza o a doua doza.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Hipersensibilitate la dacarbazina (DTIC).

Mielosupresie severa (vezi pct. 4.4).

Atentionari
Infectii oportuniste si reactivarea infectiilor

Infectii oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) si reactivarea infectiilor (cum

sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate in timpul tratamentului cu TMZ (vezi pct. 4.8).

Meningoencefalita herpetica

In cazurile ulterioare punerii pe piata, a fost observata meningoencefalita herpetica (inclusiv cazuri letale) la pacientii tratati cu TMZ in combinatie cu radioterapie, inclusiv cazuri de administrare simultana de steroizi.

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacientii care au primit TMZ concomitent cu RT intr-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 zile, au prezentat un risc particular de aparitie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesara profilaxia impotriva PPC la toti pacientii ce primesc TMZ concomitent cu RT in cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numarul de limfocite. Daca apare limfopenia, profilaxia se continua pana la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1.

Exista o probabilitate crescuta de aparitie a PPC atunci cand TMZ se administreaza in regimuri cu durata mai lunga. Totusi, toti pacientii in tratament cu TMZ, mai ales pacientii care primesc steroizi trebuie urmariti cu atentie pentru aparitia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Cazuri de insuficienta respiratorie letala au fost raportate la pacientii care utilizeaza TMZ, in special in asociere cu dexametazona sau alti steroizi.

VHB

A fost raportata aparitia hepatitei cauzata de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), in unele cazuri conducand la deces. La pacientii cu serologie pozitiva pentru hepatita B (inclusiv cei cu boala activa), expertii in boli hepatice trebuie consultati inainte de initierea tratamentului. In timpul tratamentului pacientii trebuie monitorizati si tratati corespunzator.

Hepatotoxicitate

Leziunile hepatice, inclusiv insuficienta hepatica letala, au fost raportate la pacientii tratati cu TMZ (vezi pct. 4.8). Testele functiei hepatice initiale trebuie efectuate inaintea inceperii tratamentului. In cazul aparitiei unor modificari, medicii trebuie sa evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potentialul de insuficienta hepatica letala inainte de inceperea tratamentului cu temozolomida. La pacientii aflati in ciclul de tratament de 42 de zile functia hepatica trebuie testata la jumatatea acestei perioade.

Functia hepatica trebuie evaluata la toti pacientii dupa fiecare ciclu de tratament. Pentru pacientii cu disfunctii semnificative ale functiei hepatice medicii trebuie sa evalueze raportul beneficiu/risc privind continuarea tratamentului. Hepatotoxicitatea poate sa apara la cateva saptamani sau mai mult dupa ultima administrare de temozolomida.

Tumori maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic si cancere secundare, inclusiv leucemie mieloida (vezi pct. 4.8).

Terapia antiemetica

Greata si varsaturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ Terapia antiemetica poate fi administrata inainte sau dupa administrarea TMZ.

Pacienti adulti cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Se recomanda profilaxia antiemetica inainte de doza initiala a fazei de administrare concomitenta si este in mod expres recomandata pe durata fazei de monoterapie.

Pacienti cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacientii care au prezentat varsaturi severe (Grad 3 sau 4) in ciclurile terapeutice anterioare pot

necesita administrarea de tratament antiemetic. Parametri de laborator

Pacientii tratati cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzand pancitopenie prelungita, care poate fi manifesta prin anemie aplastica, in unele cazuri aceasta avand un efect letal. In unele cazuri, expunerea la administrarea concomitenta de medicamente asociate cu aparitia anemiei aplastice, inclusiv carbamazepina, fenitoina si sulfametoxazol/trimetoprim complica procesul de evaluare.

Inaintea administrarii trebuie intrunite urmatoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109/l si numar de trombocite ≥ 100 x 109/l. In Ziua 22 trebuie sa se efectueze o numaratoare completa a celulelor sanguine (la 21 zile de la prima doza) sau in decursul urmatoarelor 48 ore dupa aceasta zi, apoi saptamanal, pana in momentul in care NAN mai mare de 1,5 x 109/l, iar numarul de trombocite mai mare de 100 x 109/l. Daca NAN scade mai mic de 1,0 x 109/l sau numarul de trombocite este mai mic de 50 x 109/l, in cursul oricaruia dintre ciclurile terapeutice, in urmatorul ciclu doza trebuie sa fie redusa cu un nivel (vezi pct. 4.2).

Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m², 150 mg/m² si 200 mg/m². Doza minima recomandata este de

100 mg/m².

Copii si adolescenti

Nu exista experienta clinica privind utilizarea de TMZ la copii cu varsta sub 3 ani. Experienta la copii de varsta mai mare si la adolescenti este foarte limitata (vezi pct. 4.2 si 5.1).

Pacientii varstnici (mai mare de 70 de ani)

Pacientii varstnici par sa fie supusi unui risc crescut de neutropenie si trombocitopenie, in comparatie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atentie speciala administrarii de TMZ la pacientii varstnici.

Pacientele de sex feminin

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ si timp de cel putin 6 luni dupa finalizarea tratamentului.

Pacientii de sex masculin

Pacientii de sex masculin tratati cu TMZ trebuie sfatuiti sa nu conceapa un copil timp de cel putin

3 luni de la administrarea ultimei doze si vor fi informati despre posibilitatea crioconservarii spermei

inainte de inceperea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Excipient(ti)

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic „nu contine sodiu”.

Temozolomide Teva 20 mg capsule

Galben-amurg FCF (E110)

Excipientul galben-amurg FCF (E110) inclus in invelisul capsulelor poate provoca reactii alergice.

Interactiuni
Intr-un alt studiu de faza 1, administrarea de TMZ asociat cu ranitidina nu a modificat marimea absorbtiei temozolomidei sau expunerea la metabolitul activ monometiltriazenoimidazol carboxamida (MTIC).

Administrarea de TMZ cu alimente a provocat o scadere de 33% a Cmax si cu 9% a ariei de sub curba (ASC). Deoarece posibilitatea ca modificarile Cmax sa fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusa, Temozolomide Teva nu trebuie sa fie administrat concomitent cu alimentele.

Pe baza unei analize farmacocinetice la populatia de pacienti din cadrul studiilor clinice de Faza II, asocierea de dexametazona, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. Asocierea cu acid valproic a fost urmata de o scadere mica dar semnificativa statistic, a clearance-ului TMZ.

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminarii altor medicamente. Totusi, de vreme ce TMZ nu parcurge metabolizare hepatica si se leaga de proteinele plasmatice in proportie mica, este putin probabil ca substanta sa afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de TMZ in asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creste probabilitatea aparitiei mielosupresiei.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la sobolani si iepuri, carora li s-au administrat 150 mg/m² TMZ, au evidentiat efecte teratogene si/sau toxicitate fetala (vezi pct. 5.3). Temozolomide Teva nu trebuie sa fie administrat femeilor gravide. In cazul in care este necesara administrarea in perioada sarcinii, pacienta trebuie sa fie informata asupra riscului potential pentru fat.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca TMZ este excretata in laptele uman; de aceea, alaptarea trebuie intrerupta in

timpul tratamentului cu TMZ.

Femeile aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ si timp de cel putin 6 luni dupa finalizarea tratamentului.

Fertilitatea masculina

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacientii de sex masculin tratati cu aceasta trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace si sunt sfatuiti sa nu conceapa un copil timp de cel putin 3 luni de la administrarea ultimei doze si vor fi informati despre posibilitatea crioconservarii spermei inainte de inceperea tratamentului, datorita riscului instalarii sterilitatii ireversibile provocate de tratamentul cu TMZ.

Condus auto

TMZ are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorita starii de oboseala si somnolenta prezente (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Experienta clinica cu capsule

La pacientii tratati cu TMZ in cadrul studiilor clinice, cele mai frecvente reactii adverse au fost greata, varsaturile, constipatia, anorexia, cefaleea, fatigabilitatea, convulsiile si eruptia cutanata tranzitorie.

Cele mai multe reactii adverse hematologice au fost raportate frecvent; frecventa rezultatelor de

laborator de Gradul 3-4 este prezentata dupa Tabelul 4.

In cazul pacientilor cu gliom recurent sau progresiv, greata (43%) si varsaturile (36%) au fost de obicei de Gradul 1 sau 2 (0 - 5 episoade de varsaturi in 24 ore) si au fost fie autolimitative, fie usor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenta de greata severa si varsaturi a fost de 4%.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse observate in studiile clinice si raportate in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a TMZ sunt enumerate in Tabelul 4. Aceste reactii sunt prezentate conform clasificarii pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa. Grupele de frecventa sunt definite in functie de urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (≥ 1/1000 si

mai mic de 1/100); rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

a Include faringita, faringita nazofaringiana, faringita Streptococica

b Include gastroenterita, gastroenterita virala

c Include sindrom cushingoid, sindrom Cushing

d Include neuropatie, neuropatie periferica, polineuropatie, neuropatie senzoriala periferica, neuropatie motorie periferica

e Include tulburari de vedere, tulburari oculare

f Include surditate, surditate bilaterala, surditate neurosenzoriala, surditate unilaterala

g Include otalgie, disconfort auricular

h Include durere abdominala, durere la nivelul etajului abdominal inferior, durere la nivelul etajului abdominal superior, disconfort abdominal

i Include edem periferic, umflare a extremitatilor

j Include valori crescute ale testelor functionale hepatice, crestere a concentratiilor plasmatice ale alaninaminotransferazei, crestere a concentratiilor plasmatice ale aspartataminotransferazei, crestere a concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

k Include leziuni determinate de radioterapie, leziuni cutanate asociate radioterapiei

† Inclusiv cazuri cu evolutie letala

Glioblastom multiform nou diagnosticat Rezultatele de laborator

A fost observata mielosupresie (neutropenie si trombocitopenie), care este cunoscuta ca toxicitate de limitare a dozei pentru majoritatea agentilor citotoxici, inclusiv TMZ. Dupa coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator si a evenimentelor adverse inregistrate in cadrul fazelor de tratament concomitent sau a monoterapiei au fost observate anomalii ale neutrofilelor de Grad 3 sau 4 inclusiv evenimente neutropenice la 8% din pacienti. La 14% din pacientii carora li s-a administrat TMZ s-au observat anomalii ale trombocitelor de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice.

Glioame maligne recurente sau progresive

Rezultatele de laborator

Trombocitopenie si neutropenie de Grad 3 sau 4 au aparut la 19% si, respectiv, 17% dintre pacientii tratati pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare si/sau intreruperea definitiva a tratamentului cu TMZ la 8% si, respectiv, 4% dintre pacienti. Mielosupresia a fost predictibila (manifestandu-se, de obicei, in cursul primelor cicluri, cu cele mai mici valori in intervalul cuprins intre Ziua 21 si Ziua 28), iar restabilirea a fost rapida, de obicei, in una sau doua saptamani. Nu s-au semnalat manifestari de mielosupresie cumulativa. Prezenta trombocitopeniei poate creste riscul la sangerare, iar prezenta neutropeniei sau a leucopeniei pot creste riscul la infectii.

Sexul

In cadrul unei analize farmacocinetice populationale intr-un studiu clinic, la 101 subiecti de sex feminin si 169 subiecti de sex masculin a fost disponibil numarul minim de neutrofile, iar la 110 subiecti de sex feminin si 174 subiecti de sex masculin a fost disponibil numarul minim de trombocite. S-au inregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN mai mic de 0,5 x 109/l), 12% comparativ cu 5%, si trombocitopenie (mai mic de 20 x 109/l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu barbatii, in cazul primei cure de tratament. Intr-un set de date provenite de la 400 subiecti cu recadere de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a inregistrat la 8% in randul subiectilor de sex feminin, comparativ cu 4% in randul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a inregistrat la 8% dintre subiectii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin in cazul primei cure de tratament. Intr-un studiu care a inclus 288 subiecti cu diagnostic recent de glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a inregistrat la 3% dintre subiectii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar

trombocitopenia de Grad 4 s-a inregistrat la 1% dintre subiectii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin in cazul primei cure de tratament.

Copii si adolescenti

Administrarea orala de TMZ a fost studiata la copii si adolescenti (cu varsta 3-18 ani) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad inalt, intr-un regim de administrare zilnica timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate ca datele sunt limitate, este de asteptat ca toleranta la copii sa fie similara cu cea a adultilor. Siguranta utilizarii TMZ la copii cu varsta sub

3 ani nu a fost inca stabilita.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj

La pacienti s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 si 1250 mg/m² (doza totala pe un ciclu de peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologica si a fost raportata la orice doza dar este de asteptat sa fie mai severa la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doza totala pentru un ciclu de peste 5 zile), iar reactiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienta multipla de organ si deces. S-au raportat cazuri de pacienti care au luat doza recomandata timp de mai mult de 5 zile de tratament (pana la 64 zile) cu reactii adverse ce au inclus supresie medulara, cu sau fara infectie, in unele cazuri severe si prelungite finalizate cu deces. In caz de supradozaj, este necesara o evaluare hematologica. Daca este necesar, trebuie sa fie disponibil tratamentul suportiv.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Agenti antineoplazici, alti agenti alchilanti, codul ATC L01A X03 Mecanism de actiune

Temozolomida este o triazena care la pH-ul fiziologic sufera o conversie chimica rapida in compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Se presupune ca citotoxicitatea MTIC se datoreaza in principal alchilarii guaninei in pozitia O6, cu alchilarea suplimentara ce apare si in pozitia N7. Se presupune ca leziunile citotoxice care se dezvolta ulterior implica o reparare aberanta a gruparii metil.

Eficacitate si siguranta clinica

Glioblastoame multiforme nou diagnosticate

A fost randomizat un numar total de 573 pacienti, pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacientilor din bratul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m²) o data pe zi, incepand cu prima pana la ultima zi de RT timp de 42 zile (cu un maximum 49 zile).

Aceasta a fost urmata de TMZ in monoterapie (150 -200 mg/m²) in zilele 1 -5 ale fiecarui ciclu de

28 zile, timp de 6 cicluri, incepand la 4 saptamani dupa terminarea RT. Pacientii in bratul de control au primit numai RT. A fost necesara profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata perioadei de asociere TMZ + RT.

TMZ a fost administrata ca terapie adjuvanta pe durata fazei de urmarire la 161 pacienti din 282 (57%) in bratul cu RT, si la 62 pacienti din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT.

Riscul relativ (RR) pentru supravietuirea globala a fost de 1,59 (II 95% pentru RR=1,33 - 1,91) cu un log-rank p mai mic de 0,0001 in favoarea bratului cu TMZ. Probabilitatea de supravietuire 2 ani sau mai mult (26% vs 10%) este mai mare pentru bratul RT + TMZ. Adaugarea concomitenta a TMZ la RT, urmata de TMZ in monoterapie la pacientii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o imbunatatire semnificativa statistic a supravietuirii globale (SG) comparativ cu RT singura (Figura 1).

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravietuirea globala (populatia intentie de tratament)

Rezultatele din studiu nu au fost concordante in subgrupul pacientilor cu stare generala precara (OMS SP=2, n=70), la care supravietuirea globala si rata de progresie a bolii au fost similare in ambele grupuri. Totusi acesti pacienti nu par a avea un risc crescut datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinica la pacientii cu glioblastom multiform (statusul de performanta Karnofsky [SPK]≥ 70), evolutiv sau recurent, dupa interventie chirurgicala si RT, au fost furnizate de doua studii clinice cu TMZ administrata oral. Primul studiu a fost non-comparativ si a inclus 138 de pacienti (29% primisera anterior chimioterapie), iar celalalt a fost un studiu controlat cu substanta activa, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazina la un numar total de 225 pacienti (67% dintre acestia primisera anterior chimioterapie cu nitrozuree). In ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravietuirii fara progresie a bolii (SPB), aprecierea fiind facuta prin IRM sau prin urmarirea agravarii statusului neurologic. In studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, supravietuirea medie fara progresia bolii a fost de 2,1 luni, iar supravietuirea medie globala a fost de 5,4 luni. Rata de raspuns evidentiata obiectiv (RRO) prin IRM a fost de 8%.

In studiul randomizat controlat cu substanta activa, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare in cazul administrarii de TMZ, decat de procarbazina (21% fata de 8%, respectiv, p = 0,008 in testul chi²), cu o SPB medie de 2,89 si, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). Supravietuirea medie a fost de 7,34 pentru TMZ si, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazina (log rank p = 0,33). La 6 luni, proportia de pacienti care au supravietuit a fost semnificativ mai mare in lotul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu lotul tratat cu procarbazina (44%) (p = 0,019 in testul chi²). In randul pacientilor care primisera anterior chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80.

Datele privind timpul scurs pana la inrautatirea statusului neurologic si datele privind timpul pana la inrautatirea statusului de performanta (o scadere a SPK mai mic de 70 sau o scadere de cel putin 30 puncte) au fost favorabile in cazul pacientilor care au primit TMZ, fata de cei carora li s-a administrat

procarbazina. Timpii medii pana la progresie au variat intre 0,7 - 2,1 luni, fiind mai indelungati pentru TMZ fata de procarbazina (p = mai mic de 0,01 - 0,03 in testul rank log).

Astrocitom anaplazic recurent

Intr-un studiu multicentric, prospectiv, de faza II, care a evaluat siguranta si eficacitatea TMZ administrata pe cale orala in tratamentul pacientilor cu astrocitom anaplazic la prima recadere %SPB median la 6 luni a fost de 46%. SPB mediu a fost de 5,4 luni. Valoarea mediana a supravietuirii generale a fost de 14,6 luni. Rata de raspuns bazata pe aprecierea ulterioara centralizata a fost de 35% (13 CR si 43 PR) in populatia cu intentie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienti s-a raportat boala stabila. Supravietuirea timp de 6 luni fara evenimente in populatia ITT, a fost de 44%, cu o mediana a supravietuirii fara evenimente de 4,6 luni, similara rezultatelor pentru supravietuirea fara progresie.

Pentru populatia evaluata histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obtinerea unui raspuns radiologic obiectiv sau mentinerea unui status fara progresie a bolii, a fost categoric asociata cu mentinerea sau imbunatatirea calitatii vietii pacientilor.

Copii si adolescenti

TMZ administrata oral a fost studiata la copii si adolescenti (cu varsta 3-18 ani) cu gliom de trunchi cerebral recurent sau astrocitom de grad inalt recurent, intr-un regim de administrare zilnica timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranta la TMZ este similara cu a adultilor.

Proprietati farmacocinetice

La pH fiziologic TMZ este hidrolizat spontan, in principal in metaboliti activi,

3-metil-(triazen-1il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la

5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un cunoscut intermediar in biosinteza purinelor si acizilor nucleici, si la metilhidrazina, care se presupune ca ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune ca citotoxicitatea MTIC se datoreaza mai ales alchilarii ADN, in principal la pozitiile O6 si N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC si AIC este ~ 2,4% si, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.

Absorbtie

Dupa administrare orala la adulti, TMZ se absoarbe rapid, atingandu-se concentratiile plasmatice maxime la numai 20 minute dupa administrarea dozei (timp mediu intre 0,5 si 1,5 ore). Dupa administrarea orala a TMZ marcata cu 14C, excretia fecala medie a 14C intr-o perioada de 7 zile postadministrare a fost de 0,8%, indicand absorbtie completa.

Distributie

TMZ prezinta legare scazuta de proteinele plasmatice (10% pana la 20%) astfel incat nu este de asteptat sa interactioneze cu substantele legate in proportie mare de proteinele plasmatice.

Studiile PET la om si datele preclinice sugereaza ca TMZ traverseaza rapid bariera hemato-encefalica si este prezenta in LCR. Penetrarea in LCR a fost confirmata la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciata conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatica, ceea ce este in concordanta cu datele de la animale.

Eliminare

Timpul de injumatatire plasmatica (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renala. In urma administrarii orale, aproximativ 5% pana la 10% din doza se regaseste nemodificata in urina din 24 de ore, iar restul se elimina ca acid temozolomidic,

5-aminoimidazol-4carboxamid (AIC) sau ca metaboliti polari neidentificati. Concentratiile plasmatice cresc in functie de doza. Clearance-ul plasmatic, volumul de distributie si timpul de injumatatire plasmatica sunt independente de doza.

Grupe speciale de pacienti

Analiza farmacocinetica a TMZ la grupe de populatii speciale de pacienti a evidentiat ca clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de varsta, functie renala sau fumat. In cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacientii cu disfunctie hepatica usoara spre moderata au fost similare cu cele observate la pacientii cu functie hepatica normala.

ASC a fost mai mare la pacientii copii decat la adulti; totusi, doza maxima tolerata (DMT) a fost de

1000 mg/m² si pe ciclu atat la copii, cat si la adulti.

Date preclinice de siguranta
S-au efectuat studii de toxicitate la sobolan si caine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauza terapeutica), 3 si, respectiv, 6 cicluri terapeutice. Organele tinta in care s-a manifestat toxicitatea au inclus maduva osoasa, sistemul limforeticular, testiculele, tractul digestiv iar, la doze mari, care au fost letale la 60% pana la 100% dintre sobolanii si cainii testati, a aparut fenomenul de degenerescenta retiniana. Majoritatea manifestarilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu exceptia evenimentelor adverse asupra aparatului de reproducere la masculi si a celor care provoaca degenerescenta retinei. Totusi, datorita faptului ca dozele implicate in degenerescenta retinei se incadrau in valorile dozei letale si nu s-au observat efecte comparabile in studiile clinice, aceasta constatare nu a fost considerata a avea relevanta clinica.

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen si genotoxic. TMZ este mai toxica la sobolan si caine decat la om, iar doza clinica se apropie de doza minima letala la sobolan si caine. Scaderile numarului de leucocite si trombocite determinate de doza de medicament par sa fie indicatori sensibili ai toxicitatii. In studiul efectuat la sobolan, in cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o serie de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii si adenom bazocelular, in vreme ce in studiile efectuate la caine nu s-au semnalat tumori sau modificari pre-neoplazice. Sobolanii par sa fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, aparitia primelor tumori fiind semnalata in primele 3 luni de la initierea tratamentului. Aceasta perioada de latenta este foarte scurta, chiar si pentru un agent alchilant.

Rezultatele testelor Ames/salmonella si cele privind aberatiile cromozomiale ale Limfocitelor din Sangele Uman Periferic (LSUP) au indicat un raspuns pozitiv de mutagenitate.