Medicamente cu reteta

Tecentriq 840mg/14ml concentratie pentru solutie perfuzabila, 1 flacon, Roche

Brand: ROCHE

Produs disponibil doar in farmacie in baza retetei medicale

Descriere si prospect: Tecentriq 840mg/14ml concentratie pentru solutie perfuzabila, 1 flacon, Roche

17538477

Indicatii
Carcinomul urotelial (CU)

Tecentriq in monoterapie este indicat pentru tratamentul CU local avansat sau metastazat, la pacienti adulti:

dupa tratament anterior cu chimioterapie cu saruri de platina, sau

care nu sunt considerati eligibili pentru tratamentul cu cisplatina si ale caror tumori prezinta un

nivel inalt de expresie a PD-L 5% (vezi pct. 5.1).

Cancer bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC) in stadii incipiente

Tecentriq in monoterapie este indicat ca tratament adjuvant dupa rezectie completa si chimioterapie cu saruri de platina la pacientii adulti cu NSCLC cu un risc inalt de recurenta, ale caror tumori exprima PD-L1 pe suprafata a 50% din celulele tumorale (CT) si care nu au NSCLC ALK-pozitiv sau mutatii EGFR (vezi pct. 5.1 pentru criteriile de selectie).

NSCLC metastazat

Tecentriq in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina este indicat pentru tratamentul de linia intai al NSCLC, fara celule scuamoase, metastazat, la pacienti adulti. La pacientii cu NSCLC ALK- pozitiv sau cu mutatii EGFR, utilizarea Tecentriq in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si

carboplatina este indicata numai dupa esecul terapiilor tintite corespunzatoare (vezi pct. 5.1).

Tecentriq in asociere cu nab-paclitaxel si carboplatina este indicat pentru tratamentul de linia intai al NSCLC fara celule scuamoase, metastazat, la pacientii adulti care nu au NSCLC ALK-pozitiv sau mutatii EGFR (vezi pct. 5.1).

Tecentriq in monoterapie este indicat pentru tratamentul de linia intai al NSCLC metastazat, la pacienti adulti, ale caror tumori exprima PD-L1 pe suprafata a 50% din CT sau pe 10% din celulele imune care infiltreaza tumora (CI) si care nu prezinta NSCLC ALK-pozitiv sau mutatii EGFR (vezi pct. 5.1).

Tecentriq in monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienti adulti, dupa tratament anterior cu chimioterapie. Pacientilor cu mutatii ale EGFR sau cu NSCLC ALK-pozitiv trebuie, deasemenea, sa li se fi administrat tratamente specifice, inaintea administrarii Tecentriq (vezi pct. 5.1).

Cancer bronho-pulmonar cu celule mici (SCLC)

Tecentriq, in asociere cu carboplatina si etopozida, este indicat pentru tratamentul de linia intai al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici in stadiu extensiv (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienti adulti (vezi pct. 5.1).

Cancer mamar triplu negativ (TNBC)

Tecentriq in asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul TNBC nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienti adulti, ale caror tumori prezinta o expresie a PD-L1 1% si care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatica.

Carcinom hepatocelular (HCC)

Tecentriq, in asociere cu bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu HCC avansat sau nerezecabil carora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Tratamentul cu Tecentriq trebuie initiat si supravegheat de medici cu experienta in tratamentul

cancerului.

Testarea PD-L1 pentru pacientii avand CU sau TNBC sau NSCLC

Tecentriq in monoterapie

Pacientii cu CU si indicatie de terapie de linia intai (L1), NSCLC in stadii incipiente si NSCLC metastazat de L1 trebuie selectati pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmata printr-un test validat (vezi pct. 5.1).

Tecentriq in terapie asociata

Pacientii cu TNBC netratat anterior, trebuie selectati pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD- L1, confirmata printr-un test validat (vezi pct. 5.1).

Doze

Doza recomandata de Tecentriq este fie de 840 mg, administrata intravenos la interval de doua saptamani, sau 1200 mg administrata intravenos la interval de trei saptamani, sau 1680 mg administrata intravenos la interval de patru saptamani, asa cum este prezentat in Tabelul 1.

Atunci cand Tecentriq este administrat in terapie asociata, consultati si informatiile complete de prescriere pentru medicamentele utilizate in asociere (vezi si pct. 5.1).

Tabelul 1: Doza recomandata de Tecentriq pentru administrarea intravenoasa

IndicatieDoza recomandata si schema de administrareDurata tratamentului
Tecentriq in monoterapie 
CU de L1 Pana la progresia bolii sau pana cand toxicitatea devine imposibil de gestionat.
NSCLC metastazat de L1
NSCLC in stadii incipiente Timp de 1 an, daca boala nu recidiveaza sau nu apar toxicitaţi inacceptabile.Administarea tratamentului pe odurata mai mare de 1 an nu a fost studiata.
CU de L2 Pana la pierderea beneficiului clinic sau pana cand toxicitatea devine imposibil de gestionat.
NSCLC de L2
Tecentriq in terapie asociata
Tratament de linia 1 pentru NSCLC, fara celule scuamoase, in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatinaFazele de inductie si de intretinere:Tecentriq trebuie administrat primul atunci candse dau in aceeasi zi.Faza de inductie pentru administrarea in asociere cu alte medicamente (patru sau sase cicluri): Bevacizumab, paclitaxel si apoi carboplatina sunt administrate la interval de trei saptamani.Faza de intretinere (fara chimioterapie): Bevacizumab la interval de 3 saptamani.Pana la progresia bolii sau pana cand toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate raspunsuri atipice (de exemplu, o progresie initiala a bolii, urmata de reducerea dimensiunii tumorii), atunci cand se continua tratamentul cu Tecentriq dupa progresia bolii. Tratamentul dupa progresia bolii poate fi luat in considerare la recomandarea medicului.
Tratament de linia 1 pentru NSCLC, fara celule scuamoase, in asociere cu nab-paclitaxel si carboplatinaFazele de inductie si de intretinere:Tecentriq trebuie administrat primul atunci candse dau in aceeasi zi.Faza de inductie pentru administrarea in asociere cu alte medicamente (patru sau sase cicluri): Nab-paclitaxel si carboplatina sunt administrate in ziua 1; in plus, nab-paclitaxel este administratin zilele 8 si 15 ale fiecarui ciclu de 3 saptamani.Pana la progresia bolii sau pana cand toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate raspunsuri atipice (de exemplu, o progresie initiala a bolii, urmata de reducerea dimensiunii tumorii), atunci cand se continua tratamentul cu Tecentriq dupa progresia bolii. Tratamentul dupa progresia bolii poate fi luat in considerare la recomandarea medicului.

840 mg la interval de 2 saptamani, sau

1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau

1 680 mg la interval de 4 saptamani

840 mg la interval de 2 saptamani, sau

1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau

1 680 mg la interval de 4 saptamani

840 mg la interval de 2 saptamani, sau

1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau

1 680 mg la interval de 4 saptamani

840 mg la interval de 2 saptamani, sau

1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau

1 680 mg la interval de 4 saptamani

840 mg la interval de 2 saptamani, sau

1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau

1 680 mg la interval de 4 saptamani

IndicatieDoza recomandata si schema de administrareDurata tratamentului
Tratament de linia 1pentru ES-SCLC, in asociere cu carboplatina si etopozidaFazele de inductie si de intretinere:Tecentriq trebuie administrat primul atunci candse dau in aceeasi zi.Faza de inductie pentru administrarea in asociere cu alte medicamente (patru cicluri): Carboplatina si apoi etopozida sunt administrate in ziua 1; etopozida este, de asemenea administrata in zilele 2 si 3 ale fiecarui ciclu de 3 saptamani.Pana la progresia bolii sau panacand toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate raspunsuri atipice (de exemplu, o progresie initiala a bolii, urmata de reducerea dimensiunii tumorii), atunci cand se continua tratamentul cu Tecentriq dupa progresia bolii. Tratamentul dupa progresia bolii poate fi luat in considerare la recomandarea medicului.
Tratament de linia 1pentru TNBC nerezecabil, local avansat sau metastazat, in asociere cu nab-paclitaxelTecentriq trebuie administrat inainte de nab- paclitaxel atunci cand se dau in aceeasi zi. Doza de nab-paclitaxel administrata este de100 mg/ m2 in zilele 1, 8 si 15 ale fiecarui ciclude 28 de zile.Pana la progresia bolii sau panacand toxicitatea devine imposibil de gestionat.
HCC avansat saunerezecabil (HCC), in asociere cu bevacizumabTecentriq trebuie administrat inainte de bevacizumab atunci cand se dau in aceeasi zi. Doza de bevacizumab administrata este de15 mg/kg greutate corporala (gc) la interval de 3saptamani.Pana la pierderea beneficiuluiclinic sau pana cand toxicitateadevine imposibil de gestionat.

840 mg la interval de 2 saptamani, sau

1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau

1 680 mg la interval de 4 saptamani

840 mg la interval de 2 saptamani, sau

1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau

1 680 mg la interval de 4 saptamani

840 mg la interval de 2 saptamani, sau

1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau

1 680 mg la interval de 4 saptamani

Doze intarziate sau omise

Daca o doza de Tecentriq planificata este omisa, aceasta trebuie administrata cat mai curand posibil. Planificarea administrarii trebuie modificata pentru a mentine un interval de 3 saptamani intre doze.

Modificarile dozei pe durata tratamentului

Nu se recomanda reduceri ale dozei de Tecentriq.

Doze intarziate sau intreruperea administrarii dozei (vezi, de asemenea, pct. 4.4 si 4.8)

Tabelul 2: Recomandari privind modificarea dozei pentru Tecentriq

Reactii adverse mediate imunSeveritateModificarea tratamentului
PneumonitaGrad 2Se amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand evenimentul se amelioreaza pana la Gradul 0 sau Gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fostredusa pana la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi
Grad 3 sau 4Se opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
Hepatita la pacientii fara carcinom hepatocelular (HCC)Grad 2:(ALT sau AST peste 3 pana la 5x limita superioara a valorilor normale [LSVN]saubilirubina serica peste 1,5 panala 3x LSVN)Se amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand evenimentul se amelioreaza pana la gradul 0 sau gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi
 Grad 3 sau 4:(ALT sau AST peste 5x LSVNSe intrerupe definitiv tratamentul cu Tecentriq
 sau 
 bilirubina serica peste 3x LSVN) 
Hepatita la pacientii cuHCCDaca valorile serice ale AST/ALT se incadreaza in limitele valorilor initiale normale si creste de la peste 3x pana la≤ 10x LSVNsauDaca valorile serice ale AST/ALT suntpeste 1 pana la ≤ 3x LSVN la valoareanormala si cresc de la peste 5x pana la≤ 10x LSVNSe amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand evenimentul se amelioreaza pana la gradul 0 sau gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi
 sau 
 Daca valorile serice ale AST/ALT suntpeste 3x pana la ≤ 5x LSVN la valoareanormala si cresc pana la peste 8x pana la≤ 10x LSVN 
 Daca valorile serice ale AST/ALT cresc pana la peste 10x LSVNSe intrerupe definitiv tratamentul cu Tecentriq
 sau 
 valorile serice ale bilirubinei totalecresc pana la peste 3x LSVN 
Reactii adverse mediateimunSeveritateModificarea tratamentului
ColitaDiaree de grad 2 sau 3 (crestere de≥ 4 scaune/zi peste numarul initial)sauColita simptomaticaSe amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand evenimentul se amelioreaza pana la gradul 0 sau gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fostredusa pana la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi
Diaree sau colita de grad 4 (pune viatain pericol; este indicata interventia de urgenta)Se intrerupe definitiv tratamentul cuTecentriq
Hipotiroidism sau hipertiroidismSimptomaticaSe amana administrarea TecentriqHipotiroidism:Tratamentul poate fi reluat cand simptomele sunt controlate cu terapie de substitutie hormonala si concentratiile TSH scadHipertiroidism:Tratamentul poate fi reluat cand simptomele sunt controlate cu unmedicament antitiroidian si functia tiroidiana se imbunatateste
Insuficienta suprarenalaSimptomaticaSe amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand simptomele se amelioreaza pana la gradul 0 sau gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la ≤ 10 mg prednison sauechivalent pe zi si pacientul este stabil sub terapie de substitutie
HipofizitaGrad 2 sau 3Se amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand simptomele se amelioreaza pana la gradul 0 sau gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la ≤ 10 mg prednison sauechivalent pe zi si pacientul este stabil sub terapie de substitutie
Grad 4Se opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
Diabet zaharat de tip 1Hiperglicemie de grad 3 sau 4 (inconditii de repaus alimentarpeste 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l)Se amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat dupa obtinerea controlului metabolic prin terapie de substitutie cu insulina
Reactii asociateperfuzieiGrad 1 sau 2Se scade viteza de perfuzare sau seintrerupe perfuzia. Tratamentul poate fi reluat cand evenimentul s-a remis
Grad 3 sau 4Se opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
Reactii adverse mediateimunSeveritateModificarea tratamentului
Eruptii cutanate tranzitorii/ Reactii adverse cutanate severeGrad 3sau suspiciune de Sindrom Stevens- Johnson (SJS) sau necroliza epidermica toxica (TEN)1Se amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand simptomele se amelioreaza pana la gradul 0 sau gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fostredusa pana la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi
Grad 4sau confirmarea Sindromului Stevens-Johnson (SJS) sau necrolizei epidermice toxice (TEN)1Se opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
Sindrom miastenic/miastenia gravis, sindromGuillain-Barré si meningoencefalitaToate gradeleSe opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
PancreatitaConcentratii serice crescute, de grad 3sau 4, ale amilazei sau lipazei(peste 2x LSVN) sau pancreatita de grad 2sau 3Se amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand concentratiile serice ale amilazei si lipazei se imbunatatesc pana la gradul 0 sau gradul 1, intr-un interval de12 saptamani sau simptomele de pancreatita s-au remis si corticoterapia a fost redusa pana la ≤ 10 mgprednison sau echivalent pe zi
Pancreatita de grad 4 sau orice grad depancreatita recurentaSe opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
MiocarditaGrad 2 sau mai mareSe opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
NefritaGrad 2:(valoarea creatininei peste 1,5 pana la 3x valoarea initiala sau peste 1,5 pana la3x LSVN)Se amana administrarea TecentriqTratamentul poate fi reluat cand simptomele se amelioreaza pana la gradul 0 sau gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fostredusa pana la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi
Grad 3 sau 4:(valoarea creatininei peste 3x valoareainitiala sau peste 3x LSVN)Se opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
MiozitaGrad 2 sau 3Se amana administrarea Tecentriq
Grad 4 sau grad 3 de miozita recurentaSe opreste definitiv tratamentul cuTecentriq
Alte reactii adversemediate imunGrad 2 sau grad 3Se amana pana ce reactiile adverse se amelioreaza pana la gradul 0-1, intr-uninterval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi
Grad 4 sau grad 3 recurentSe opreste definitiv tratamentul cuTecentriq (cu exceptia endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substitutiehormonala)

Nota: Gradele de toxicitate sunt in conformitate cu Criteriile de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse ale Institutului National de Cancer versiunea 4.0 (NCI-CTCAE v4).

1 Indiferent de severitate

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Tecentriq la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele si schema terapeutica.

Varstnici

Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, nu este necesara ajustarea dozelor de Tecentriq la pacientii cu varsta 65 ani (vezi pct. 4.8. si 5.1).

Pacienti asiatici

Din cauza incidentei crescute a toxicitatilor hematologice observate la pacientii asiatici in cadrul studiului IMpower150, se recomanda ca doza initiala de paclitaxel sa fie de 175 mg/m2, cu administrare la interval de trei saptamani.

Insuficienta renala

Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienti cu insuficienta renala severa sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceasta grupa de pacienti.

Insuficienta hepatica

Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Tecentriq nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Statusul de performanta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2

Pacientii cu status de performanta ECOG 2 au fost exclusi din studiile clinice efectuate pentru indicatia de NSCLC, TNBC, ES-SCLC, din studiile cu indicatie de terapie de linia a 2-a pentru CU si HCC (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Mod de administrare

Tecentriq este destinat administrarii intravenoase. Perfuzia nu trebuie administrata intravenos rapid

sau in bolus intravenos.

Doza initiala de Tecentriq trebuie administrata pe durata a 60 minute. Daca prima perfuzie este bine

tolerata, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

Pentru instructiuni privind diluarea si manipularea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Reactii adverse mediate imun

Majoritatea reactiilor adverse mediate imun care au aparut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile si abordate terapeutic prin intreruperea tratamentului cu atezolizumab si initierea corticoterapiei si/sau tratamentului de sustinere. Au fost observate reactii adverse mediate imun care afecteaza mai mult de un aparat sau sistem. Reactiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot aparea dupa administrarea ultimei doze de atezoliumab.

In cazul reactiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuata o evaluare completa pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. In functie de gradul de severitate a reactiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amanata si trebuie administrata corticoterapie. Dupa ameliorare pana la gradul 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul unei perioade de cel putin 1 luna. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienti ale caror reactii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemica, poate fi luata in considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul recurentei oricarei reactii adverse mediate imun de grad 3 si in cazul oricarei reactii adverse mediate imun de grad 4, cu exceptia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substitutie hormonala (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Pneumonita mediata-imun

In studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonita, inclusiv cazuri letale, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de pneumonita si ar trebui excluse alte cauze decat pneumonita mediata-imun.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul pneumonitei de grad 2 si trebuie initiat tratamentul cu 1-2 mg/kg greutate corporala (gc)/zi de prednison sau un echivalent. Daca simptomele se amelioreaza pana la gradul 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a 1 luna.

Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad 1 intr-un interval de 12 saptamani si daca doza de corticosteroizi a fost redusa la 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.

Hepatita mediata-imun

In studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatita, unele dintre acestea cu consecinte letale, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hepatita.

Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) si bilirubina trebuie monitorizate inainte de inceperea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab si dupa cum este indicat pe baza evaluarii clinice.

Pentru pacientii fara HCC, tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat daca valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST peste 3 pana la 5 x LSVN sau ale bilirubinei

peste 1,5 pana 3 x LSVN) persista mai mult de 5 pana la 7 zile si trebuie initiat tratamentul cu prednison in doza de 1 pana la 2 mg/kg gc/zi sau echivalent. In cazul in care evenimentul se amelioreaza pana la un grad 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a 1 luna.

Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad 1 intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST peste 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei peste 3x LSVN).

Pentru pacientii cu HCC, tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt daca valorile serice ale ALT

sau AST cresc de la peste 3 pana la 10 x LSVN fata de valorile normale initiale, sau peste 5 pana la

10 x LSVN de la peste 1 LSVN la 3 x LSVN nivel de referinta, sau peste 8 la 10 x LSVN de la

peste 3 LSVN la 5 x LSVN la nivelul de referinta si persista mai mult de 5 pana la 7 zile, trebuie initiat tratamentul cu prednison in doza de 1 pana la 2 mg/kg gc/zi de prednison sau echivalent. In cazul in care evenimentul se amelioreaza pana la un grad 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a 1 luna.

Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad 1 intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv daca valorile serice ale ALT sau AST cresc pana la peste 10 x LSVN sau ale bilirubinei totale cresc peste 3 x LSVN.

Colita mediata-imun

In studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colita in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de colita.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul diareei de grad 2 sau 3 (crestere de 4 scaune/zi peste numarul initial) sau al colitei (simptomatica). Trebuie initiat tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent in cazul diareei sau colitei de grad 2, daca simptomele persista peste 5 zile sau daca reapar. Trebuie initiata corticoterapia administrata intravenos (1-2 mg/kg gc/zi de metilprednisolon sau echivalent) in cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie inceput tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Daca simptomele se amelioreaza la un grad 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a 1 luna. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la un grad 1 intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viata in pericol; este indicata interventie de urgenta).

Endocrinopatii mediate-imun

In studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienta suprarenala, hipofizita si

diabet zaharat de tip 1, incluzand cetoacidoza diabetica, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de endocrinopatii. Functia tiroidiana trebuie monitorizata inainte de initierea si periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luata in considerare conduita terapeutica adecvata in cazul pacientilor cu valori anormale ale testelor functiei tiroidiene la momentul initial.

Pacientii asimptomatici care au valori anormale ale testelor functiei tiroidiene pot fi tratati cu atezolizumab. In cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amanata administrarea atezolizumab si trebuie initiata terapia de substitutie cu hormoni tiroidieni, dupa cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substitutie, fara corticoterapie. In cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amanata administrarea atezolizumab si trebuie initiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, dupa cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci cand simptomele sunt controlate si functia tiroidiana se amelioreaza.

In cazul insuficientei suprarenale simptomatice, trebuie amanata administrarea atezolizumab si trebuie

initiata corticoterapia administrata intravenos (1-2 mg/kg gc/zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie instituit tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Daca simptomele se amelioreaza pana la grad 1, corticoterapia trebuie scazuta

treptat pe parcursul a 1 luna. Tratamentul poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad 1 intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg prednison sau echivalent pe zi si pacientul este stabil sub terapie de substitutie (daca este necesara).

In cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amanata administrarea atezolizumab si trebuie initiata corticoterapia pe cale intravenoasa (1-2 mg/kg gc/zi metilprednisolon sau echivalent), precum si tratamentul de substitutie hormonala, dupa cum este necesar. Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie instituit tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Daca simptomele se amelioreaza pana la grad 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a 1 luna.

Tratamentul poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad 1 pe parcursul a

12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg prednison sau echivalent pe zi si pacientul este stabil sub terapie de substitutie (daca este necesara). Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul hipofizitei de grad 4.

Trebuie initiat tratamentul cu insulina pentru diabetul zaharat de tip 1. In cazul hiperglicemiei de grad 3 (glicemie in conditii de repaus alimentar peste 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amanata administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat dupa ce se obtine controlul metabolic cu terapie de substitutie cu insulina.

Meningoencefalita mediata-imun

In studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalita in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de meningita sau encefalita.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie initiata corticoterapia administrata intravenos (1-2 mg/kg gc/zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie urmat tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent.

Neuropatie mediata-imun

La pacienti tratati cu atezolizumab, s-au observat sindrom miastenic/miastenie gravis sau sindrom Guillain-Barré, care pot pune viata in pericol. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de neuropatie motorie sau senzitiva.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul sindromului miastenic/miasteniei gravis sau sindromului Guillain-Barré de orice grad. Trebuie luata in considerare initierea corticoterapiei sistemice (cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent).

Pancreatita mediata-imun

In studiile clinice, s-a observat pancreatita, incluzand cresterea valorilor serice ale amilazei si lipazei, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor si simptomelor sugestive de pancreatita acuta.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul valorilor serice crescute de grad 3 ale amilazei sau lipazei ( peste 2x LSVN) sau pancreatitei de grad 2 sau 3 si trebuie initiata corticoterapia administrata intravenos (1-2 mg/kg gc/zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie instituit tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci cand valorile serice ale amilazei si lipazei se amelioreaza pana la grad 1 intr-un interval de 12 saptamani sau simptomele de pancreatita se remit si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg pe zi prednison sau echivalent. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul pancreatitei de grad 4 sau al pancreatitei recurente de orice grad.

Miocardita mediata-imun

S-au observat cazuri de miocardita, inclusiv cazuri letale, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de miocardita. Miocardita poate fi, de asemenea, o manifestare clinica a miozitei si trebuie gestionata corespunzator.

Pacientii cu simptome cardiace sau cardiopulmonare trebuie evaluati pentru potentiala miocardita, pentru a asigura initierea masurilor adecvate intr-un stadiu incipient. Daca este suspectata miocardita, tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat, trebuie imediat inceputa initierea corticoterapiei sistemice in doza de 1 pana la 2 mg/kg gc/zi de prednison sau echivalent si este necesara initierea rapida a consultarii cardiologice cu lucrarile de diagnosticare, conform recomandarilor clinice curente. Odata ce este stabilit diagnosticul de miocardita, tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt permanent in cazul miocarditei de grad 2 (vezi pct. 4.2).

Nefrita mediata-imun

In studiile clinice, s-a observat nefrita, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru modificari ale functiei renale.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul aparitiei nefritei de grad 2 si trebuie luata in considerare initierea corticoterapiei sistemice cu prednison in doza de 1 pana la 2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci cand evenimentul se amelioreaza pana la Gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul nefritei de grad 3 sau 4.

Miozita mediata imun

S-au observat cazuri de miozita, inclusiv cazuri letale, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de miozita. Pacientii cu posibila miozita trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor de miocardita.

Daca un pacient dezvolta semne si simptome ale miozitei, trebuie implementata monitorizarea atenta si pacientul trimis, fara intarziere, la un specialist pentru evaluare si tratament. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul miozitei de grad 2 sau 3 si trebuie initiat tratamentul cu corticosteroizi (1-2 mg/kg gc/zi de prednison sau echivalent). Daca simptomele se amelioreaza pana la

gradul 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat conform indicatiilor clinice. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la Gradul 1 intr-un interval de 12 saptamani si daca doza de corticosteroizi a fost redusa la 10 mg prednison administrat oral sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul miozitei recurente de grad 4 sau 3, sau cand doza de corticosteroizi nu poate fi redusa la echivalentul a 10 mg prednison pe zi in interval de 12 saptamani de la debutul afectiunii.

Reactii adverse cutanate severe asociate sistemului imunitar

Reactii adverse cutanate severe (RACS) asociate sistemului imunitar, inclusiv cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SJS) si necroliza epidermica toxica (TEN), au fost raportate la pacientii carora li s-a administrat atezolizumab. Pacientii trebuie monitorizati pentru reactii cutanate severe suspectate, iar alte cauze trebuie excluse. Pentru cazurile de RACS suspectate, pacientii trebuie indrumati catre un medic specialist pentru diagnostic si abordare terapeutica ulterioara.

In functie de severitatea reactiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie intrerupta pentru reactii cutanate de gradul 3 si trebuie initiat tratament cu corticosteroizi sistemici in doza de 1-2 mg/kg gc/zi de prednison sau alt medicament echivalent. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat, daca simptomele se amelioreaza in 12 saptamani, pana la reactii adverse sub Gradul 1, iar doza de corticosteroizi a fost redusa la 10 mg de prednison sau alt medicament echivalent, pe zi.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt permanent in cazul unor reactii cutanate de gradul 4, fiind necesara administrarea de corticosteroizi.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt in cazul suspiciunii SJS sau TEN. Pentru SJS sau TEN

confirmata, tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt permanent.

Se recomanda prudenta la administrarea atezolizumab la un pacient care a prezentat anterior reactii adverse cutanate severe sau care pot pune viata in pericol in timpul tratamentului cu alte medicamente antineoplazice imunostimulatoare.

Alte reactii adverse mediate imun

Avand in vedere mecanismul de actiune al atezolizumab, pot aparea alte reactii adverse potentiale mediate imun, inclusiv cistita neinfectioasa.

Evaluati toate reactiile adverse mediate imun suspectate, pentru a exclude alte cauze. Pacientii trebuie monitorizati pentru semnele si simptomele reactiilor adverse mediate imun si, pe baza severitatii reactiei, trebuie gestionate cu modificari ale tratamentului si corticosteroizi, dupa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8).

Reactii asociate perfuziei

Reactiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab (vezi pct. 4.8).

Viteza de perfuzare trebuie redusa sau tratamentul trebuie intrerupt la pacientii cu reactii de grad 1 sau

2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv la pacientii cu reactii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacientii cu reactii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atenta; poate fi luata in considerare premedicatia cu antipiretic si antihistaminice.

Masuri de precautie specifice bolii

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina in NSCLC fara celule scuamoase, metastazat

Inainte de a initia tratamentul, medicii trebuie sa analizeze cu atentie riscurile combinate ale schemei de terapie cu cele patru medicamente, atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel si carboplatina (vezi pct. 4.8).

Utilizarea atezolizumab in asociere cu nab-paclitaxel in tratamentul TNBC metastazat

Neutropenia si neuropatia periferica care apar in timpul tratamentului cu atezolizumab si nab- paclitaxel pot fi reversibile la intreruperea nab-paclitaxel. Medicii trebuie sa consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru precautiile specifice si contraindicatiile acestui medicament.

Utilizarea atezolizumab in CU la pacientii netratati anterior care nu sunt considerati eligibili pentru tratamentul cu cisplatina

Caracteristicile initiale si de prognostic ale bolii la populatia din cohorta 1 a studiului IMvigor210 au fost, in general, comparabile cu cele ale pacientilor din clinica considerati ca nu ar fi eligibili pentru tratamentul cu cisplatina, dar ar fi eligibili pentru chimioterapia asociata pe baza de carboplatina.

Exista date insuficiente pentru subgrupa de pacienti care nu ar fi eligibili pentru chimioterapie; prin urmare, atezolizumab trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti, dupa evaluare individuala atenta a raportului beneficiu potential-risc.

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina

Pacientii cu NSCLC la care examinarea imagistica a evidentiat clar infiltrarea neoplazica a vaselor toracice mari sau cavitatia leziunilor pulmonare au fost exclusi din studiul clinic pivot IMpower150 dupa ce au fost inregistrate mai multe cazuri de hemoragie pulmonara letala, care este un factor de risc cunoscut al tratamentului cu bevacizumab.

In absenta datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precautie la aceste categorii de pacienti dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu-risc pentru fiecare pacient.

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina la pacientii EGFR+, cu NSCLC, care au avut progresie cu erlotinib+bevacizumab

In studiul IMpower150, nu exista date cu privire la eficacitatea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina la pacientii EGFR+, care au avut anterior progresie cu erlotinib+bevacizumab.

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab in HCC

Datele de la pacientii cu HCC cu boala hepatica de tip Child-Pugh B carora li s-a administrat atezolizumab in asociere cu bevacizumab sunt foarte limitate si in prezent nu exista date disponibile la pacientii cu HCC cu boala hepatica de tip Child-Pugh C.

Pacientii tratati cu bevacizumab prezinta un risc crescut de hemoragie si au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinala severa, inclusiv evenimente cu potential letal, la pacientii cu HCC carora li s-a administrat atezolizumab in asociere cu bevacizumab. La pacientii cu HCC, screening-ul si tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice inainte de inceperea tratamentului cu combinatia de atezolizumab si bevacizumab. Bevacizumab trebuie intrerupt definitiv la pacientii care prezinta sangerari de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat. Va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului bevacizumab.

Diabetul zaharat poate aparea in timpul tratamentului cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie sa monitorizeze nivelul glicemiei inainte si periodic in timpul tratamentului cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab, asa cum este indicat clinic.

Utilizarea atezolizumab in monoterapie pentru tratamentul de linia intai al NSCLC metastazat

Medicii trebuie sa ia in considerare debutul intarziat al efectelor atezolizumab, inainte de a initia tratamentul de linia intai in monoterapie la pacienti cu NSCLC. S-a observat o incidenta mai mare a deceselor in primele 2,5 luni de la randomizare, urmata de beneficiul in ceea ce priveste supravietuirea pe termen lung in cazul tratamentului cu atezolizumab, comparativ cu chimioterapia. Nu s-a putut identifica niciun factor specific asociat cu decesele premature (vezi pct. 5.1).

Pacienti exclusi din studiile clinice

Au fost exclusi din studiile clinice pacientii cu urmatoarele afectiuni: boala autoimuna in antecedente, pneumonita in antecedente, metastaze cerebrale active, infectie cu HIV, hepatita B sau hepatita C (pentru pacientii non-HCC), boala cardiovasculara semnificativa si pacienti cu functie hematologica si a organelor tinta inadecvata. Pacientii carora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat in ultimele 28 zile inainte de inrolare, medicamente imunostimulatoare pe cale sistemica in ultimele

4 saptamani sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemica in ultimele 2 saptamani inainte de inrolarea in studiu; antibioticele terapeutice orale sau administrate intravenos in decurs de 2 saptamani inainte de initierea tratamentului de studiu au fost exclusi din studiile clinice.

Cardul pacientului

Medicul prescriptor trebuie sa discute cu pacientul riscurile terapiei cu Tecentriq. Pacientului i se va

inmana Cardul pacientului si i se va recomanda sa il aiba intotdeauna asupra sa.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii dedicate cu atezolizumab privind interactiunile farmacocinetice. Deoarece atezolizumab este eliminat din circulatie prin catabolism, nu sunt de asteptat interactiuni medicamentoase metabolice.

Trebuie evitata utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare sistemice inainte de inceperea tratamentului cu atezolizumab din cauza potentialului de interferenta cu activitatea farmacodinamica si eficacitatea atezolizumab. Cu toate acestea, se pot utiliza corticosteroizii sistemici sau alte medicamente imunosupresoare pentru tratamentul reactiilor adverse mediate imun dupa inceperea tratamentului cu atezolizumab (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul si timp de 5 luni dupa tratamentul cu atezolizumab.

Sarcina

Nu exista date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab privind dezvoltarea si functia de reproducere. Studiile la animale efectuate la modele murine de sarcina au evidentiat ca inhibarea caii PD-L1/PD-1 poate duce la respingerea mediata imun a fetusului in dezvoltare, provocand deces fetal (vezi pct. 5.3). Aceste rezultate indica un risc potential, pe baza mecanismului de actiune, sugerand ca administrarea atezolizumab in timpul sarcinii poate avea efecte daunatoare asupra fatului, incluzand rate crescute de avort si nastere de feti decedati.

Este cunoscut faptul ca imunoglobulinele umane G1 (IgG1) traverseaza placenta, iar atezolizumab este o IgG1; prin urmare, este posibil ca atezolizumab sa se transmita de la mama la fatul in dezvoltare.

Atezolizumab nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii

impune tratament cu atezolizumab.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca atezolizumab se excreta in laptele uman. Atezolizumab este un anticorp monoclonal si este de asteptat sa fie prezent in primul lapte si ulterior in cantitati mai mici. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu Tecentriq, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilitatii. Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab privind efecte toxice asupra dezvoltarii si functiei de reproducere; cu toate acestea, pe baza unui studiu cu durata de 26 saptamani privind toxicitatea dupa doze repetate, atezolizumab a avut un efect asupra ciclului menstrual, la o ASC estimata de aproximativ 6 ori ASC la pacientii tratati cu doza recomandata si acest efect a fost reversibil (vezi pct. 5.3). Nu au existat efecte asupra organelor de reproducere masculine.

Condus auto
Tecentriq are o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii care prezinta fatigabilitate trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje pana la disparitia simptomelor (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta atezolizumab administrat in monoterapie, se bazeaza pe datele cumulate de la 4349 pacienti cu diverse tipuri de tumori. Cele mai frecvente reactii adverse ( peste 10%) au fost fatigabilitatea (30,1%), scaderea apetitului alimentar (21,3%), greata (20,0%), eruptia cutanata tranzitorie (19,3%), pirexia (19,0%), tusea (18,6%), diareea (18,0%), dispneea (17,2%), artralgia (16,7%), astenia (13,2%), durerea de spate (12,8%), varsaturile (12,5%), infectiile la nivelul tractului urinar (11,5%) si cefaleea (10,3%).

Siguranta administrarii atezolizumab in asociere cu alte medicamente, a fost evaluata la 4535 de pacienti cu diverse tipuri de tumori. Cele mai frecvente reactii adverse ( 20%) au fost anemia (36,8%), neutropenia (36,6%), greata (35,5%), fatigabilitatea (33,1%), alopecia (28,1%), eruptiile

cutanate tranzitorii (27,8%), diareea (27,6%), trombocitopenia (27,1%), constipatia (25,8%), scaderea

apetitului alimentar (24,7%) si neuropatia periferica (24,4%).

Utilizarea atezolizumab ca tratament adjuvant pentru NSCLC

Profilul de siguranta a atezolizumab ca tratament adjuvant la pacientii cu cancer bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC) (IMpower010) a fost in general concordant cu profilul de siguranta general al utilizarii in monoterapie la pacientii cu cancer avansat. Cu toate acestea, incidenta reactiilor adverse mediate imun la administrarea de atezolizumab in studiul IMpower010 a fost de 51,7% comparativ cu 38,4% la populatia cumulata a pacientilor tratati in monoterapie pentru cancer avansat. Nu au fost identificate reactii adverse noi mediate imun in tratamentul adjuvant.

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina

In studiul pentru tratamentul de prima linie al NSCLC (IMpower150), o frecventa generala mai mare a evenimentelor adverse a fost observata la schema de terapie cu patru medicamente, atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel si carboplatina, comparativ cu utilizarea de atezolizumab, paclitaxel si carboplatina, inclusiv evenimente de Gradul 3 si 4 (63,6% comparativ cu 57,5%), evenimente de Gradul 5 (6,1% comparativ cu 2,5%), evenimente adverse de interes deosebit pentru atezolizumab (52,4% comparativ cu 48%), precum si evenimente adverse care au dus la retragerea oricarui tratament de studiu (33,8% comparativ cu 13,3%). La pacientii carora li s-a administrat atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina a fost raportata o crestere ( 5% diferenta) a incidentei unor simptome precum greata, diaree, stomatita, oboseala, pirexie, inflamatie a mucoasei, scadere a apetitului, scadere in greutate, hipertensiune arteriala si proteinurie. Alte evenimente adverse semnificative din punct de vedere clinic care au fost observate cu o frecventa mai mare in bratul de tratament cu atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel si carboplatina au fost epistaxis, hemoptizie, accident vascular cerebral, inclusiv evenimente letale.

Detalii suplimentare cu privire la reactiile adverse grave sunt prezentate la punctul 4.4.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse (RA) sunt enumerate in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe (ASO) si in functie de frecventa in Tabelul 3, pentru atezolizumab administrat in monoterapie sau in terapie asociata. Reactii adverse cunoscute ca survin la administrareaatezolizumab sau chimioterapii, ca si monoterapie, pot surveni in timpul tratamentului cu aceste medicamente in asociere, chiar daca aceste reactii nu au fost raportate in studiile clinice cu terapie asociata. Au fost utilizate urmatoarele categorii de frecvente: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 3: Rezumatul reactiilor adverse aparute la pacienti tratati cu atezolizumab

 Atezolizumab în monoterapieAtezolizumab în terapia asociata
Infectii si infestari
Foarte frecventeinfectie la nivelul tractului urinarainfectie a plamânilorb
Frecvente septicemieaj
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente anemie, trombocitopenied, neutropeniee, leucopenief
Frecventetrombocitopeniedlimfopenieg
Tulburari ale sistemului imunitar
Frecventereactie asociata perfuzieihreactie asociata perfuzieih
Tulburari endocrine
Foarte frecvente hipotiroidismi
Frecventehipotiroidismi,hipertiroidismjhipertiroidismj
Mai putinfrecventediabet zaharatk, insuficienta suprarenalal 
Rarehipofizitam 
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecventescadere a apetitului alimentarscadere a apetitului alimentar
Frecventehipopotasemieae, hiponatremieaf, hiperglicemiehipopotasemieae, hiponatremieaf, hipomagneziemien
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecventecefaleeneuropatie perifericao, cefalee
Frecvente sincopa, ameteli
Mai putinfrecventesindrom Guillain-Barrép,meningoencefalitaq 
Raresindrom miastenicr 
Tulburari oculare
Rareuveita 
Tulburari cardiace
Raremiocarditas 
Tulburari vasculare
Foarte frecvente hipertensiune arterialaai
Frecventehipotensiune arteriala 
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte frecventedispnee, tusedispnee, tuse, rinofaringitaam
Frecventepneumoniet, hipoxieag, rinofaringitaamdisfonie
 Atezolizumab în monoterapieAtezolizumab în terapia asociata
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecventegreata, varsaturi, diareeugreata, varsaturi, diareeu, constipatie
Frecventecolitav, durere abdominala, disfagie,durere orofaringianawstomatita, disgeuzie
Mai putinfrecventepancreatitax 
Tulburari hepatobiliare
Frecventecrestere a valorii plasmatice a AST,crestere a valorii plasmatice a ALT, hepatitaycrestere a valorii plasmatice a AST,crestere a valorii plasmatice a ALT
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecventeeruptii cutanate tranzitoriiz, pruriteruptii cutanate tranzitoriiz, prurit,alopecieah
Frecventexerodermie 
Mai putinfrecventereactii adverse cutanate severeak,psoriazisanreactii adverse cutanate severeak,psoriazisan
Rarepemfigoidpemfigoid
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Foarte frecventeartralgie, durere de spateartralgie, durere musculo-scheleticaaa,durere de spate
Frecventedurere musculo-scheletalaaa 
Mai putinfrecventemiozitaab 
Tulburari renale si ale cailor urinare
Frecventecrestere a valorii creatinineisanguinecproteinurieac, crestere a valoriicreatininei sanguinec
Mai putinfrecventenefritaad 
Cu frecventanecunoscutacistita neinfectioasaal 
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecventefebra, fatigabilitate, asteniefebra, fatigabilitate, astenie, edemperiferic
Frecventesimptome asemanatoare gripei,frisoane 
Investigatii diagnostice
Frecvente crestere a valorii fosfatazei alcalinesanguine

a Include raportarile de infectie la nivelul tractului urinar, cistita, pielonefrita, infectie de tract urinar cu Escherichia Coli, infectie bacteriana la nivelul tractului urinar, infectie renala, pielonefrita acuta, pielonefrita cronica, pielita, abces renal, infectie de tract urinar cu streptococ, uretrita, infectie fungica de tract urinar, infectie de tract urinar cu Pseudomonas.

b Include raportarile de pneumonie, bronsita, infectie a tractului respirator inferior, revarsat pleural infectios, traheobronsita, pneumonie atipica, abces pulmonar, exacerbari infectioase ale bolii pulmonare obstructive cronice, pneumonie paracanceroasa, piopneumotorax, infectie pleurala, pneumonie postprocedurala.

c Include raportarile de crestere a valorii creatininei sanguine, hipercreatinemie.

d Include raportarile de trombocitopenie si scadere a numarului de trombocite.

e Include raportarile de neutropenie, numar scazut de neutrofile, neutropenie febrila, sepsis neutropenic, granulocitopenie.

f Include raportarile de scadere a numarului de leucocite si leucopenie.

g Include raportarile de limfopenie, scadere a numarului de limfocite.

h Include raportarile privind reactia la perfuzie, sindromul de eliberare de citokine, hipersensibilitate, anafilaxie. i Include raportarile de rezultate pozitive la testarea pentru anticorpi anti-tiroidieni, hipotiroidism autoimun, tiroidita autoimuna, valori serice anormale ale hormonului de stimulare tiroidiana, valori serice scazute ale

hormonului de stimulare tiroidiana, valori serice crescute ale hormonului de stimulare tiroidiana, sindromul bolii eutiroidiene, gusa, hipotiroidism, hipotiroidism mediat imun, mixedem, coma mixedematoasa, hipotiroidism primar, tulburari ale tiroidei, valori scazute ale hormonului tiroidian, valori anormale ale testelor functiei tiroidiene, tiroidita, tiroidita acuta, valori scazute ale tiroxinei, valori scazute ale tiroxinei libere, valori crescute ale tiroxinei libere, valori crescute ale tiroxinei, valori scazute ale tri-iodotironinei, valori anormale ale tri- iodotironinei libere, valori scazute ale tri-iodotironinei libere, valori crescute ale tri-iodotironinei libere, tiroidita silentioasa, tiroidita cronica.

j Include raportarile de hipertiroidism, boala Basedow, oftalmopatie endocrina, exoftalmie.

k Include raportarile de diabet zaharat, diabet zaharat tip 1, cetoacidoza diabetica, cetoacidoza.

l Include raportarile de insuficienta suprarenala, valori serice scazute ale corticotropinei, deficit de glucocorticoizi, insuficienta suprarenala primara, insuficienta suprarenala secundara.

m Include raportarile de hipofizita si tulburari de reglare a temperaturii.

n Include raportarile de hipomagneziemie, scadere a valorii magneziului sanguin.

o Include raportarile de neuropatie periferica, neuropatie autoimuna, neuropatie periferica senzitiva, polineuropatie, herpes zoster, neuropatie periferica motorie, amiotrofie nevralgica, neuropatie periferica senzitivo-motorie, neuropatie toxica, neuropatie axonala, plexopatie lombosacrala, neuropatie artropatica, infectie la nivelul nervilor periferici, nevrita, neuropatie mediata imun.

p Include raportarile de sindrom Guillain-Barré si polineuropatie demielinizanta.

q Include raportarile de encefalita, encefalita autoimuna, meningita, fotofobie.

r Include raportarile de miastenia gravis.

s Include raportarile de miocardita , miocardita autoimuna si miocardita mediata imun.

t Include raportarile de pneumonita, infiltrare pulmonara, bronsiolita, pneumonita mediata imun, boala pulmonara interstitiala, alveolita, opacitate pulmonara, toxicitate pulmonara, pneumonita de iradiere.

u Include raportarile de diaree, urgenta de defecare, peristaltism accelerat, diaree hemoragica, hipermotilitate gastro-intestinala.

v Include raportarile de colita, colita autoimuna, colita ischemica, colita microscopica, colita ulcerativa, colita de deviere a tranzitului, enterocolita mediata imun.

w Include raportarile de durere orofaringiana, disconfort orofaringian, iritatie la nivelul gatului.

x Include raportarile de pancreatita autoimuna, pancreatita, pancreatita acuta, crestere a valorii plasmatice a lipazei, crestere a valorii plasmatice a amilazei.

y Include raportarile de ascite, hepatita autoimuna, afectare hepatocelulara, hepatita, hepatita acuta, hepatita toxica, hepatotoxicitate, tulburari hepatice, afectare hepatica indusa de medicamente, insuficienta hepatica, steatoza hepatica, leziune hepatica, varice esofagiene sangerande, varice esofagiene.

z Include raportarile de acnee, acnee pustulara, vezicule, vezicule sanguinolente, dermatita, dermatita acneiforma, dermatita alergica, dermatita exfoliativa, eruptie indusa de medicament, eczema, eczema infectata, eritem, eritem al pleoapei, eruptie cutanata tranzitorie la nivelul pleoapei, eruptie fixa, foliculita, furunculoza, dermatita palmara, vezicule la nivelul buzelor, angina buloasa hemoragica, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantara, pemfigoid, eruptii cutanate tranzitorii, eruptii cutanate eritematoase, eruptii cutanate foliculare, eruptii cutanate generalizate, eruptii cutanate maculare, eruptii cutanate maculo-papuloase, eruptii cutanate papuloase, eruptii papulo-scuamoase, eruptii cutanate pruriginoase, eruptii cutanate pustuloase, eruptii cutanate veziculare, dermatita scrotala, dermatita seboreica, exfoliere cutanata, toxicitate cutanata, ulcer cutanat.

aa Include raportarile de durere musculo-scheletica, mialgie, dureri osoase.

ab Include raportarile de miozita, rabdomioliza, polimialgie reumatica, dermatomiozita abces muscular,

mioglobinurie.

ac Include raportarile de proteinurie, prezenta proteinelor in urina, hemoglobinurie, anomalii urinare, sindrom nefrotic, albuminurie.

ad Include raportarile de nefrita, nefrita autoimuna, purpura Henoch-Schonlein, nefrita Henoch-Schonlein, glomerulonefrita paraneoplazica, nefrita tubulo-interstitiala.

ae Include raportarile de hipopotasemie, scadere a valorii potasiului sanguin.

af Include raportarile de hiponatremie, scadere a valorii sodiului sanguin.

ag Include raportarile de hipoxie, scadere a saturatiei de oxigen, scadere a PO2.

ah Include raportarile de alopecie, madaroza, alopecie areata, alopecie totala, hipotricoza.

ai Include raportarile de hipertensiune arteriala, tensiune arteriala crescuta, criza hipertensiva, tensiune arteriala sistolica crescuta, hipertensiune diastolica, tensiune arteriala inadecvat controlata, retinopatie hipertensiva , hipertensiune arteriala esentiala, hipertensiune ortostatica.

aj Include raportarile de septicemie, soc septic, urosepticemie, septicemie neutropenica, septicemie pulmonara, septicemie bacteriana, septicemie datorata infectiei cu klebsiella, septicemie abdominala, septicemie datorata ciupercii candida, septicemie datorata infectiei cu escherichia, septicemie cu pseudomonas, septicemie stafilococica.

ak Include raportarile de dermatita buloasa, eruptie exfoliativa, eritem poliform, dermatita exfoliativa generalizata, eruptie cutanata toxica, sindromul Stevens-Johnson, reactie adversa la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice, necroliza epidermica toxica, vasculita cutanata.

al Include raportarile de cistita neinfectioasa si cistita mediata-imun.

am Include raportarile de rinofaringita, congestie nazala si rinoree.

an Include raportarile de psoriazis, dermatita psoriaziforma, psoriazis gutat.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Datele de mai jos reflecta informatiile cu privire la reactiile adverse semnificative pentru atezolizumab administrat in monoterapie in cadrul studiilor clinice (vezi pct. 5.1). Sunt prezentate detalii referitoare la reactiile adverse semnificative pentru atezolizumab la administrarea in asociere, in cazurile in care au fost observate diferente clinic relevante comparativ cu administrarea atezolizumab in monoterapie.

Recomandarile privind conduita terapeutica pentru aceste reactii adverse sunt descrise la pct. 4.2

si 4.4.

Pneumonita mediata-imun

Pneumonita a survenit la 3,0% (130/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Dintre cei 130 de pacienti, doi au prezentat evenimente letale. Timpul median pana la debut a fost de 4 luni (interval: 3 zile pana la 29,8 luni). Durata mediana a fost de 1,6 luni (interval: 1 zi pana la 27,8+ luni; + denota o valoare cenzurata). Pneumonita a condus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 29 (0,7%) pacienti. Pneumonita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 1,7% (76/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Hepatita mediata-imun

Hepatita a survenit la 1,7% (75/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Dintre cei 75 de pacienti, doi au prezentat evenimente letale. Timpul median pana la debut a fost de 1,6 luni (interval: 7 zile pana la 18,8 luni). Durata mediana a fost de 2,1 luni (interval: 1 zi pana la 22+ luni; + denota o valoare cenzurata). Hepatita a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 13 (0,3%) pacienti. Hepatita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,5% (22/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Colita mediata-imun

Colita a survenit la 1,1% (50/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 5,1 luni (interval: 15 zile pana la 17,2 luni). Durata mediana a fost de 1,2 luni (interval: 1 zi pana la 35,9+ luni; + denota o valoare cenzurata). Colita a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 17 (0,4%) pacienti. Colita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,6% (24/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Endocrinopatii mediate-imun

Tulburari tiroidiene

Hipotiroidismul a survenit la 7,6% (331/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Timpul median pana la debut a fost de 4,3 luni (interval: 1 zi pana la 34,5 luni).

Hipotiroidismul a survenit la 17,4% (86/495) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie ca tratament adjuvant pentru NSCLC. Timpul median pana la debut a fost de 4,0 luni (interval: 22 zile

pana la 11,8 luni).

Hipertiroidismul a survenit la 2,1% (93/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 2,6 luni (interval: 1 zi pana la 24,3 luni).

Hipotiroidismul a survenit la 6,5% (32/495) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie ca tratament adjuvant pentru NSCLC. Timpul median pana la debut a fost de 2,8 luni (interval: 1 zi pana la 9,9 luni).

Insuficienta suprarenala

Insuficienta suprarenala a survenit la 0,5% (21/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 6,1 luni (interval: 2 zile pana la 21,4 luni). Insuficienta suprarenala a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 5 (0,1%) pacienti.

Insuficienta suprarenala care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,4% (17/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Hipofizita

Hipofizita a survenit la sub 0,1% (4/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Timpul median pana la debut a fost de 6,1 luni (interval: 23 zile pana la 13,7 luni). Trei pacienti

( sub 0,1%) au necesitat administrarea de corticoterapie si tratamentul cu atezolizumab a fost oprit la unul dintre ei ( sub 0,1%).

Hipofizita a survenit la 0,8% (3/393) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina. Timpul median pana la debut a fost de 7,7 luni (interval: 5,0 pana la 8,8 luni). La doi pacienti a fost necesara administrarea de corticoterapie.

Hipofizita a survenit la 0,4% (2/473) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in asociere cu

nab-paclitaxel si carboplatina. Timpul median pana la debut a fost de 5,2 luni (interval: 5,1 pana la 5,3 luni). Ambii pacienti au necesitat administrarea de corticoterapie.

Diabet zaharat

Diabetul zaharat a survenit la 0,5% (20/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 5,5 luni (interval: 4 zile pana la 29,0 luni). Diabetul zaharat a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la sub 0,1% (3/4349) pacienti.

Diabetul zaharat a survenit la 2,0% (10/493) dintre pacientii cu HCC care au primit tratament cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab. Intervalul de timp mediu pana la debutul bolii a fost de 4,4 luni (interval: 1,2 luni - 8,3 luni). Nu s-au raportat cazuri de diabet zaharat care sa impuna intreruperea tratamentului cu atezolizumab.

Meningoencefalita mediata-imun

Meningoencefalita a survenit la 0,4% (18/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 16 zile (interval: 1 zi pana la 12,5 luni). Durata mediana a fost de 22 de zile (interval: 6 zile pana la 14,5+ luni; + denota o valoare cenzurata).

Meningoencefalita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,2% (10/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab si la opt pacienti (0,2%) tratamentul cu atezolizumab a fost oprit.

Neuropatii mediate-imun

Sindromul Guillain-Barré si polineuropatia demielinizanta au survenit la 0,1% (6/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 4,1 luni (interval: 17 zile pana la 8,1 luni). Durata mediana a fost de 8,0 luni (interval: 19 zile pana la

24,5+ luni; + denota o valoare cenzurata). Sindromul Guillain- Barré a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 1 pacient ( sub 0,1%). Sindromul Guillain- Barré care a necesitat administrarea de

corticoterapie a survenit la sub 0,1% (3/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Sindrom miastenic

Miastenia gravis a survenit la sub 0,1% (1/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Timpul pana la debut a fost de 1,2 luni.

Pancreatita mediata-imun

Pancreatita, incluzand cresterea valorilor serice ale amilazei si lipazei, a survenit la 0,7% (32/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 5,5 luni (interval: 1 zi pana la 24,8 luni). Durata mediana a fost de 24 zile (interval: 3 zile pana la 22,4+ luni; + denota o valoare cenzurata). Pancreatita a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 3 ( sub 0,1%) pacienti. Pancreatita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,1% (5/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Miocardita mediata-imun

Miocardita a survenit la sub 0,1% (3/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Dintre cei 3 pacienti, unul a prezentat un eveniment letal in tratamentul adjuvant pentru NSCLC. Timpul median pana la debut a fost de 2,1 luni (interval: 1,5 pana la 4,9 luni). Durata mediana a fost de 14 zile (interval: 14 zile pana la 2,8 luni). Miocardita a determinat intreruperea tratamentului cu atezolizumab la 2 ( sub 0,1%) pacienti. Doi ( sub 0,1%) pacienti au necesitat administrarea de corticoterapie.

Nefrita mediata-imun

Nefrita a survenit la 0,2% (10/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab. Timpul median pana la debut a fost de 5 luni (interval: 2 zile pana la 17,5 luni). Nefrita a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 5 (0,1%) pacienti. Patru pacienti ( sub 0,1%) au necesitat corticoterapie.

Miozita mediata imun

Miozita s-a observat la 0,5% (20/4349) dintre pacientii carora li s-a administrat atezolizumab in monoterapie. Durata mediana pana la debut a fost de 3,3 luni (interval: 12 zile pana la 11,0 luni). Durata mediana a fost de 5,7 luni (interval: 2 zile pana la 36,9+ luni; + denota o valoare cenzurata). Miozita a dus la intreruperea tratamentului cu atezolizumab la 2 pacienti ( sub 0,1%). Sapte pacienti (0,2%) au necesitat administrarea de corticosteroizi.

Reactii adverse cutanate severe asociate sistemului imunitar

Reactii adverse cutanate severe (RACS) au aparut la 0,6% (28/4349) dintre pacientii care au primit atezolizumab in monoterapie. Dintre cei 28 de pacienti, unul a prezentat un eveniment letal. Durata mediana pana la aparitia reactiilor adverse a fost de 5,2 luni (interval: 4 zile si 15,5 luni). Durata mediana a fost de 2,4 luni (interval: 1 zi si 37,5+ luni; + denota o valoare cenzurata). RACS au determinat intreruperea tratamentului cu atezolizumab in cazul a 3 ( sub 0,1%) pacienti. RACS care necesitau utilizarea unor corticosteroizi sistemici au aparut la 0,2% (9/4349) dintre pacientii care au primit atezolizumab in monoterapie.

Imunogenitate

In mai multe studii clinice de faza II si III, 13,1% pana la 54,1% dintre pacienti au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM) indusi de tratament. Pacientii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM) indusi de tratament au avut tendinta de a prezenta caracteristici generale de sanatate si de boala mai reduse la inceputul tratamentului. Aceste dezechilibre ale caracteristicilor de boala si de sanatate de la inceputul tratamentului pot determina confuzii in interpretarea analizelor farmacocinetice (FC), eficacitatii si sigurantei. Au fost efectuate analize exploratorii care ajusteaza

dezechilibrele caracteristicilor starii de sanatate si de boala de la momentul initial, pentru a evalua efectul AAM asupra eficacitatii. Aceste analize nu au exclus o posibila atenuare a beneficiului eficacitatii la pacientii care au dezvoltat AAM, comparativ cu pacientii care nu au dezvoltat AAM. Timpul mediu pana la debutul aparitiei AAM a variat de la 3 saptamani la 5 saptamani.

In mai multe seturi de date cumulate de la pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie (N=3460) si in terapii asociate (N=2285), au fost observate urmatoarele incidente ale reactiilor adverse (AE) la pacientii AAM pozitiv, comparativ cu pacientii AAM negativ, respectiv: AE de Grad 3-4, 46,2% versus 39,4%, reactii adverse grave (SAE) 39,6% versus 33,3%, AE care au dus la retragerea tratamentului 8,5% versus 7,8% (pentru monoterapie); AE de Grad 3-4, 63,9% versus 60,9%, SAE 43,9% versus 35,6%, AE care au dus la retragerea tratamentului 22,8% versus 18,4% (pentru terapia asociata). Cu toate acestea, datele disponibile nu permit formularea unor concluzii ferme referitoare la posibilele modele ale reactiilor adverse.

Copii si adolescenti

Siguranta administrarii atezolizumab la copii si adolescenti nu a fost stabilita. Intr-un studiu clinic cu 69 de pacienti copii si adolescenti ( sub 18 ani) nu s-au observat semnale noi de siguranta si profilul de siguranta a fost comparabil cu cel al adultilor.

Varstnici

Nu au fost observate diferente generale in ceea ce priveste siguranta la pacientii cu varsta 65 ani, comparativ cu pacientii mai tineri care au fost tratati cu atezolizumab in monoterapie. In studiul IMpower150, varsta 65 ani s-a asociat cu riscul crescut de aparitie a evenimentelor adverse la pacientii tratati cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab, carboplatina si paclitaxel.

In studiile IMpower150, IMpower133 si IMpower110, datele pentru pacientii cu varste 75 ani nu

sunt suficiente pentru a formula concluzii pentru aceasta populatie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.


Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii privind supradozajul cu atezolizumab.

In caz de supradozaj, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reactii adverse si se va institui imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Agenti antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FF05 Mecanism de actiune

Ligandul 1 cu rol in controlul mortii celulare programate (PD-L1) poate fi exprimat pe suprafata celulelor tumorale si/sau celulelor imune care infiltreaza tumora si poate contribui la inhibarea raspunsului imunitar antitumoral in micromediul tumoral. Legarea PD-L1 de receptorii PD-1 si B7.1

prezenti pe suprafata limfocitelor T si celulelor prezentatoare de antigen suprima activitatea citotoxica

a limfocitelor T, proliferarea limfocitelor T si productia de citokine.

Atezolizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulina G1 (IgG1) modificat la nivelul regiunii Fc, care se leaga direct de PD-L1 si creeaza o blocada dubla a receptorilor PD-1 si B7.1, contracarand astfel inhibarea mediata pe calea PD-L1/PD-1 a raspunsului imunitar si reactivand raspunsul imun antitumoral, fara a induce citotoxicitate celulara dependenta de anticorpi.

Atezolizumab nu influenteaza interactiunea PD-L2/PD-1, permitand semnalelor inhibitorii mediate pe calea PD-L2/PD-1 sa persiste.

Eficacitate clinica si siguranta

Carcinomul urotelial

IMvigor211 (GO29293): Studiu clinic in CU local avansat sau metastazat la pacienti adulti dupa tratament anterior cu chimioterapie

Un studiu clinic de faza III, deschis, multicentric, international, randomizat (IMvigor211) a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea si siguranta atezolizumab, comparativ cu chimioterapia (vinflunina, docetaxel sau paclitaxel la alegerea investigatorului) la pacienti cu CU local avansat sau metastazat, care au avut progresie pe durata tratamentului sau dupa o cura de tratament pe baza de saruri de platina. Din acest studiu au fost exclusi pacientii care aveau antecedente de boala autoimuna; metastaze cerebrale active sau dependente de corticoterapie; administrare de vaccin cu virus viu atenuat in ultimele 28 zile inainte de inrolare; si administrare sistemica de medicamente imunostimulatoare intr-un interval de 4 saptamani sau administrare sistemica de medicamente imunosupresoare intr-un interval de 2 saptamani inainte de inrolare. Evaluarile tumorale au fost efectuate la fiecare 9 saptamani in primele 54 saptamani si la fiecare 12 saptamani dupa aceea. Au fost evaluate prospectiv specimene de tesut tumoral pentru a testa expresia PD-L1 la nivelul celulelor imune care infiltreaza tumora (CI), iar rezultatele au fost utilizate pentru a defini subgrupurile in functie de expresia PD-L1 pentru analizele descrise mai jos.

In total, au fost inrolati 931 pacienti. Pacientii au fost randomizati (1:1) pentru a li se administra fie atezolizumab, fie chimioterapie. Randomizarea a fost stratificata in functie de chimioterapie (vinflunina versus taxan), statusul expresiei PD-L1 la nivelul CI ( sub 5% versus 5%), numarul factorilor prognostici de risc (0 versus 1-3) si prezenta metastazelor hepatice (da versus nu). Factorii prognostici de risc au inclus timpul sub 3 luni de la administrarea anterioara a chimioterapiei, statusul de performanta ECOG peste 0 si concentratia hemoglobinei sub 10 g/dl.

Atezolizumab a fost administrat in doza fixa de 1200 mg prin perfuzie intravenoasa la interval de

3 saptamani. Nu a fost permisa reducerea dozei. Pacientii au fost tratati pana la pierderea beneficiului

clinic, asa cum a fost evaluat de catre investigator sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile. Vinflunina a fost administrata in doza de 320 mg/m2 prin perfuzie intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu de 3 saptamani pana la progresia bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile. Paclitaxel a fost administrat in doza de 175 mg/m2 prin perfuzie intravenoasa cu durata de 3 ore in ziua 1 a fiecarui ciclu de 3 saptamani pana la progresia bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile. Docetaxel a fost administrat in doza de 75 mg/m2 prin perfuzie intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu de 3 saptamani pana la progresia bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile. Pentru toti pacientii tratati, durata mediana a tratamentului a fost de 2,8 luni pentru pacientii din bratul tratat cu atezolizumab, de 2,1 luni pentru pacientii din bratele tratate cu vinflunina si paclitaxel si de 1,6 luni pentru cei din bratul tratat cu docetaxel.

Caracteristicile demografice si caracteristicile bolii la momentul initial al analizei populationale primare au fost bine echilibrate intre bratele de tratament. Varsta mediana a fost de 67 ani (interval: 31 pana la 88) si 77,1% dintre pacienti au fost barbati. Majoritatea pacientilor au fost caucazieni (72,1%), 53,9% dintre pacientii din bratul tratat cu chimioterapie au fost tratati cu

vinflunina, 71,4% dintre pacienti au avut cel putin un factor de risc de prognostic nefavorabil si 28,8%

au avut metastaze hepatice la momentul initial. Scorul de performanta ECOG la momentul initial a

fost 0 (45,6%) sau 1 (54,4%). Vezica urinara a fost localizarea pentru tumora primara la 71,1% dintre pacienti si 25,4% dintre pacienti au avut CU al tractului urinar superior. O proportie de 24,2% dintre pacienti care primisera anterior numai terapie adjuvanta sau neoadjuvanta pe baza de saruri de platina au avut progresie a bolii intr-un interval de 12 luni.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii in cadrul studiului IMvigor211 a fost supravietuirea generala (SG). Criteriile secundare de evaluare a eficacitatii, asa cum a fost evaluata de catre investigator, utilizand Criteriile de Evaluare a Raspunsului in Tumorile Solide (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versiunea 1.1, au fost rata de raspuns obiectiv (RRO), supravietuirea fara progresia bolii (SFP) si durata raspunsului (DR). Comparatiile in ceea ce priveste SG intre bratul de tratament si cel de control in cadrul populatiilor CI2/3, CI1/2/3 si ITT (in intentie de tratament, de exemplu toti pacientii eligibili netestati) au fost evaluate utilizand o procedura ierarhica cu secventa fixa bazata pe un test stratificat log rank la un nivel de semnificatie bilateral de 5% dupa cum urmeaza: pasul 1) populatia CI2/3; pasul 2) populatia CI1/2/3; pasul 3) populatia alcatuita din toti pacientii eligibili netestati. Rezultatele privind SG pentru fiecare dintre pasii 2 si 3 au putut fi evaluate oficial pentru semnificatia statistica numai daca rezultatul obtinut la pasul anterior a fost semnificativ statistic.

Durata mediana a urmaririi privind supravietuirea a fost de 17 luni. Analiza primara a studiului IMvigor211 nu si-a atins obiectivul principal privind SG. Atezolizumab nu a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic privind supravietuirea, comparativ cu chimioterapia la pacientii cu CU local avansat sau metastazat tratati anterior. In ceea ce priveste ordinea evaluarii ierarhice specificata anterior, populatia CI2/3 a fost testata prima, cu o valoare a RR in ceea ce priveste SG de 0,87 (II 95%: 0,63; 1,21; SG mediana de 11,1 luni comparativ cu 10,6 luni pentru atezolizumab si, respectiv chimioterapie). Valoarea p stratificata log rank a fost de 0,41 si, prin urmare, rezultatele sunt considerate fara semnificatie statistica la aceasta populatie de pacienti. In consecinta, nu au putut fi efectuate teste dedicate privind semnificatia statistica pentru SG la nivelul populatiei CI1/2/3 sau la nivelul populatiei alcatuite din toti pacientii eligibili netestati, iar rezultatele acestor analize sunt considerate exploratorii. Rezultatele cheie in populatia alcatuita din toti pacientii eligibili netestati sunt rezumate in Tabelul 4. Curba Kaplan-Meier pentru SG in populatia alcatuita din toti pacientii eligibili netestati este prezentata in Figura 1.

O analiza exploratorie a supravietuirii actualizata a fost realizata cu o durata medie a perioadei de urmarire a supravietuirii de 34 luni in cazul populatiei ITT. Supravietuirea globala medie a fost de 8,6 luni (95% II: 7,8; 9,6) in bratul cu atezolizumab si de 8 luni (95% II: 7,2; 8,6) in bratul cu chimioterapie, cu o rata a riscului de 0,82 (95% II: 0,71; 0,94). In conformitate cu tendinta observata in analiza primara pentru ratele de supravietuire globala de 12 luni, rate de supravietuire globala numeric mai mari de 24 luni si 30 luni au fost observate la pacientii din bratul cu atezolizumab comparativ cu bratul cu chimioterapie la populatia ITT (Intentie de Tratament). Procentul pacientilor in viata la 24 luni (estimare KM) a fost de 12,7% in bratul cu chimioterapie si de 22,5% in bratul cu atezolizumab; iar la 30 luni (estimare KM), a fost de 9,8% in bratul cu chimioterapie si 18,1% in bratul cu atezolizumab.

Tabelul 4: Rezumatul privind eficacitatea la toti pacientii eligibili netestati ( IMvigor211)

Criteriul de evaluare a eficacitatiiAtezolizumab (n = 467)Chimioterapie (n = 464)
Criteriul principal de evaluare a eficacitii
SG*
Numar de decese (%)324 (69,4%)350 (75,4%)
Timp median pâna la evenimente (luni)8,68,0
Ii 95%7,8; 9,67,2; 8,6
Raport de risc stratificatǂ (Ii 95%)0,85 (0,73; 0,99) 
SG la 12 luni (%)**39,2%32,4%
Criterii secundare si exploratorii
SFP evaluata de catre investigator (RECIST v1.1)
Numar de evenimente (%)407 (87,2%)410 (88,4%)
Durata mediana a SFP (luni)2,14,0
Ii 95%2,1; 2,23,4; 4,2
Raport de risc stratificat (Ii 95%)1,10 (0,95, 1,26) 
RRO evaluat de catre investigator (RECIST v1.1) n = 462 n = 461
Numar de pacienti confirmati cu raspuns (%)62 (13,4%)62 (13,4%)
Ii 95%10,45; 16,8710,47; 16,91
Numar de pacienti cu raspuns complet (%)16 (3,5%)16 (3,5%)
Numar de pacienti cu raspuns partial (%)Numar de boli stabile (%)46 (10,0%)92 (19,9%)46 (10,0%)162 (35,1%)
DR evaluata de catre investigator (RECIST v1.1) n = 62n = 62
Valoarea mediana in luni ***21,77,4
Ii 95%13,0; 21,76,1; 10,3

II=interval de incredere; DR=durata raspunsului; RRO= rata de raspuns obiectiv; SG=supravietuirea generala; SFP=supravietuirea fara progresie; RECIST=Criteriile pentru evaluarea raspunsului in tumorile solide v1.1.

* O analiza a SG la toti pacientii eligibili netestati a fost realizata pe baza testului stratificat log-rank si rezultatul este furnizat numai in scop descriptiv (p=0,0378); conform analizei ierarhice specificata anterior, valoarea p pentru analiza SG la populatia alcatuita din toti pacientii eligibili netestati nu poate fi considerata semnificativa statistic.

ǂ Stratificati in functie de chimioterapie (vinflunina versus taxan), statusul privind II (sub 5% versus 5%),

numarul factorilor prognostici de risc (0 versus 1-3) si prezenta metastazelor hepatice (da versus nu).

** Pe baza estimarii estimarii Kaplan-Meier

*** Raspunsurile erau prezente la 63% dintre respondenti in grupul de tratament cu atezolizumab si la 21% dintre respondenti in grupul cu chimioterapie.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier privind supravietuirea generala (IMvigor211)
IMvigor210 (GO29293): Studiu clinic cu un singur brat efectuat la pacienti cu carcinom urotelial netratati anterior care nu sunt eligibili pentru terapia cu cisplatina si la pacienti cu carcinom urotelial caror li s-a administrat anterior chimioterapie

Un studiu clinic de faza II, multicentric, international, cu doua cohorte, cu un singur brat, IMvigor210 a fost efectuat la pacienti cu diagnostic de CU local avansat sau metastazat (cunoscut, de asemenea, sub denumirea de cancer vezical urotelial).

In total, au fost inrolati in studiu 438 pacienti si au fost doua cohorte de pacienti. Cohorta 1 a inclus pacienti cu diagnostic de CU local avansat sau metastazat netratati anterior care nu erau eligibili pentru, sau nu puteau utiliza chimioterapie pe baza de cisplatina sau care au avut progresie a bolii la cel putin 12 luni dupa tratament cu o schema chimioterapica adjuvanta sau neoadjuvanta pe baza de saruri de platina. Cohorta 2 a inclus pacienti carora li s-a administrat cel putin o schema chimioterapica pe baza de saruri de platina pentru CU local avansat sau metastazat sau care au avut progresie a bolii pe parcursul a 12 luni de tratament cu o schema chimioterapica adjuvanta sau neoadjuvanta pe baza de saruri de platina.

In cohorta 1, au fost tratati 119 pacienti cu atezolizumab 1200 mg administrat in perfuzie intravenoasa la interval de 3 saptamani pana la progresi bolii. Varsta mediana a fost de 73 ani. Cei mai multi dintre pacienti au fost barbati (81%) si majoritatea acestora au fost caucazieni (91%).

Cohorta 1 a inclus 45 pacienti (38%) cu status de performanta ECOG de 0, 50 pacienti (42%) cu status de performanta ECOG de 1 si 24 pacienti (20%) cu status de performanta ECOG de 2, 35 pacienti (29%) fara factori de risc Bajorin (status de performanta ECOG 2 si metastaze viscerale), 66 pacienti (56%) cu un factor de risc Bajorin si 18 pacienti (15%) cu doi factori de risc Bajorin, 84 pacienti (71%) cu insuficienta renala (rata de filtrare glomerulara [RFG] sub 60 mL/min) si 25 pacienti (21%) cu metastaze hepatice.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii pentru cohorta 1 a fost rata de raspuns obiectiv confirmat (RRO), asa cum a fost evaluata de catre o unitate independenta de analiza (IRF), utilizand criteriile RECIST versiunea 1.1 (RECIST v1.1).

Analiza primara a fost efectuata cand toti pacientii au avut cel putin 24 saptamani de urmarire. Durata mediana a tratamentului a fost de 15,0 saptamani, iar durata mediana a urmaririi privind supravietuirea a fost de 8,5 luni la toti pacientii eligibili netestati. Au fost demonstrate RRO semnificative clinic, conform evaluarii de catre IRF pe baza RECISTv1.1; cu toate acestea, la comparatia cu rata de raspuns prespecificata de 10% din grupul de control istoric, semnificatia statistica pentru obiectivul principal nu a fost atinsa. RRO confirmate conform IRF-RECIST v1.1 au fost de 21,9% (II 95%: 9,3; 40,0) la pacientii cu expresie PD-L1 5%, de 18,8% (II 95%: 10,9; 29,0) la pacientii cu expresie PD-L1 1% si de 19,3% (II 95%: 12,7; 27,6) la toti pacientii eligibili netestati. Durata mediana a raspunsului (DR) nu a fost atinsa in niciunul dintre subgrupurile cu expresie a PD-L1, nici in grupul cu toti pacientii eligibili netestati. Datele privind SG nu erau mature la un raport evenimente-pacienti de aproximativ 40%. Valoarea mediana a SG in toate subgrupurile de pacienti (expresia PD-L1 5 % si 1 %) si la toti pacientii eligibili netestati a fost de 10,6 luni.

A fost efectuata o analiza actualizata cu o durata mediana de urmarire a supravietuirii de 17,2 luni pentru cohorta 1, care este prezentata rezumativ in Tabelul 5. Mediana DR nu a fost atinsa in niciunul dintre subgrupurile cu expresie PD-L1 si nici la toti pacientii eligibili netestati.

Tabelul 5: Rezumatul datelor actualizate privind eficacitatea (cohorta 1 a studiului IMvigor210)

Ne asiguram in permanenta de acuratetea informatiilor prezentate. In situatia actualizarii fara instiintarea noastra in prealabil, acestea pot sa difere. Va recomandam sa consultati ambalajul produsului inainte de utilizare.

Categorii de produse