Tecentriq 1200mg/20ml Solutie perfuzabila, 1 flacon, Roche

Indicatii
Carcinomul urotelial (CU)

Tecentriq in monoterapie este indicat pentru tratamentul CU local avansat sau metastazat, la pacienti adulti:

• dupa tratament anterior cu chimioterapie cu saruri de platina, sau
• care nu sunt considerati eligibili pentru tratamentul cu cisplatina si ale caror tumori prezinta un nivel inalt de expresie a PD-L mai mare sau egal 5% (vezi pct. 5.1).

Cancer bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC) in stadii incipiente

Tecentriq in monoterapie este indicat ca tratament adjuvant dupa rezectie completa si chimioterapie cu saruri de platina la pacientii adulti cu NSCLC cu un risc inalt de recurenta, ale caror tumori exprima PD-L1 pe suprafata a mai mare sau egal 50% din celulele tumorale (CT) si care nu au NSCLC ALK-pozitiv sau mutatii EGFR (vezi pct. 5.1 pentru criteriile de selectie).

NSCLC metastazat

Tecentriq in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina este indicat pentru tratamentul de linia intai al NSCLC, fara celule scuamoase, metastazat, la pacienti adulti. La pacientii cu NSCLC ALK- pozitiv sau cu mutatii EGFR, utilizarea Tecentriq in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si

carboplatina este indicata numai dupa esecul terapiilor tintite corespunzatoare (vezi pct. 5.1).

Tecentriq in asociere cu nab-paclitaxel si carboplatina este indicat pentru tratamentul de linia intai al NSCLC fara celule scuamoase, metastazat, la pacientii adulti care nu au NSCLC ALK-pozitiv sau mutatii EGFR (vezi pct. 5.1).

Tecentriq in monoterapie este indicat pentru tratamentul de linia intai al NSCLC metastazat, la pacienti adulti, ale caror tumori exprima PD-L1 pe suprafata a mai mare sau egal 50% din CT sau pe mai mare sau egal 10% din celulele imune care infiltreaza tumora (CI) si care nu prezinta NSCLC ALK-pozitiv sau mutatii EGFR (vezi pct. 5.1).

Tecentriq in monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienti adulti, dupa tratament anterior cu chimioterapie. Pacientilor cu mutatii ale EGFR sau cu NSCLC ALK-pozitiv trebuie, deasemenea, sa li se fi administrat tratamente specifice, inaintea administrarii Tecentriq (vezi pct. 5.1).

Cancer bronho-pulmonar cu celule mici (SCLC)

Tecentriq, in asociere cu carboplatina si etopozida, este indicat pentru tratamentul de linia intai al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici in stadiu extensiv (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienti adulti (vezi pct. 5.1).

Cancer mamar triplu negativ (TNBC)

Tecentriq in asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul TNBC nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienti adulti, ale caror tumori prezinta o expresie a PD-L1 1% si care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatica.

Carcinom hepatocelular (HCC)

Tecentriq, in asociere cu bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu HCC avansat sau nerezecabil carora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic (vezi pct. 5.1).
 
Dozaj
Tratamentul cu Tecentriq trebuie initiat si supravegheat de medici cu experienta in tratamentul cancerului.

Testarea PD-L1 pentru pacientii avand CU sau TNBC sau NSCLC

Tecentriq in monoterapie

Pacientii cu CU si indicatie de terapie de linia intai (L1), NSCLC in stadii incipiente si NSCLC metastazat de L1 trebuie selectati pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmata printr-un test validat (vezi pct. 5.1).

Tecentriq in terapie asociata

Pacientii cu TNBC netratat anterior, trebuie selectati pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD- L1, confirmata printr-un test validat (vezi pct. 5.1).

Doze

Doza recomandata de Tecentriq este fie de 840 mg, administrata intravenos la interval de doua saptamani, sau 1200 mg administrata intravenos la interval de trei saptamani, sau 1680 mg administrata intravenos la interval de patru saptamani, asa cum este prezentat in Tabelul 1.

Atunci cand Tecentriq este administrat in terapie asociata, consultati si informatiile complete de prescriere pentru medicamentele utilizate in asociere (vezi si pct. 5.1).

Tabelul 1: Doza recomandata de Tecentriq pentru administrarea intravenoasa

• 840 mg la interval de 2 saptamani, sau
• 1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau
• 1 680 mg la interval de 4 saptamani
• 840 mg la interval de 2 saptamani, sau
• 1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau
• 1 680 mg la interval de 4 saptamani
• 840 mg la interval de 2 saptamani, sau
• 1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau
• 1 680 mg la interval de 4 saptamani
• 840 mg la interval de 2 saptamani, sau
• 1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau
• 1 680 mg la interval de 4 saptamani
• 840 mg la interval de 2 saptamani, sau
• 1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau
• 1 680 mg la interval de 4 saptamani

• 840 mg la interval de 2 saptamani, sau
• 1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau
• 1 680 mg la interval de 4 saptamani
• 840 mg la interval de 2 saptamani, sau
• 1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau
• 1 680 mg la interval de 4 saptamani
• 840 mg la interval de 2 saptamani, sau
• 1 200 mg la interval de 3 saptamani, sau
• 1 680 mg la interval de 4 saptamani

Doze intarziate sau omise

Daca o doza de Tecentriq planificata este omisa, aceasta trebuie administrata cat mai curand posibil. Planificarea administrarii trebuie modificata pentru a mentine un interval de 3 saptamani intre doze.

Modificarile dozei pe durata tratamentului

Nu se recomanda reduceri ale dozei de Tecentriq.

Doze intarziate sau intreruperea administrarii dozei (vezi, de asemenea, pct. 4.4 si 4.8)

[...]

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Tecentriq la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele si schema terapeutica.

Varstnici

Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, nu este necesara ajustarea dozelor de Tecentriq la pacientii cu varsta 65 ani (vezi pct. 4.8. si 5.1).

Pacienti asiatici

Din cauza incidentei crescute a toxicitatilor hematologice observate la pacientii asiatici in cadrul studiului IMpower150, se recomanda ca doza initiala de paclitaxel sa fie de 175 mg/m2, cu administrare la interval de trei saptamani.

Insuficienta renala

Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 5.2). Datele provenite de la pacienti cu insuficienta renala severa sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceasta grupa de pacienti.

Insuficienta hepatica

Pe baza unei analize de farmacocinetica populationala, nu este necesara ajustarea dozei la pacienti cu insuficienta hepatica usoara sau moderata. Tecentriq nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Statusul de performanta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2

Pacientii cu status de performanta ECOG 2 au fost exclusi din studiile clinice efectuate pentru indicatia de NSCLC, TNBC, ES-SCLC, din studiile cu indicatie de terapie de linia a 2-a pentru CU si HCC (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Mod de administrare

Tecentriq este destinat administrarii intravenoase. Perfuzia nu trebuie administrata intravenos rapid

sau in bolus intravenos.

Doza initiala de Tecentriq trebuie administrata pe durata a 60 minute. Daca prima perfuzie este bine

tolerata, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.

Pentru instructiuni privind diluarea si manipularea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
 
Atentionari
Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.

Reactii adverse mediate imun

Majoritatea reactiilor adverse mediate imun care au aparut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile si abordate terapeutic prin intreruperea tratamentului cu atezolizumab si initierea corticoterapiei si/sau tratamentului de sustinere. Au fost observate reactii adverse mediate imun care afecteaza mai mult de un aparat sau sistem. Reactiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot aparea dupa administrarea ultimei doze de atezoliumab.

In cazul reactiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuata o evaluare completa pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. In functie de gradul de severitate a reactiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie amanata si trebuie administrata corticoterapie. Dupa ameliorare pana la gradul 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul unei perioade de cel putin 1 luna. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienti ale caror reactii adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemica, poate fi luata in considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul recurentei oricarei reactii adverse mediate imun de grad 3 si in cazul oricarei reactii adverse mediate imun de grad 4, cu exceptia endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substitutie hormonala (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Pneumonita mediata-imun

In studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonita, inclusiv cazuri letale, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de pneumonita si ar trebui excluse alte cauze decat pneumonita mediata-imun.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul pneumonitei de grad 2 si trebuie initiat tratamentul cu 1-2 mg/kg greutate corporala (gc)/zi de prednison sau un echivalent. Daca simptomele se amelioreaza pana la mai putin sau egal cu gradul 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a mai mare sau egal cu 1 luna.

Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad mai mic sau egal cu 1 intr-un interval de 12 saptamani si daca doza de corticosteroizi a fost redusa la mai mic sau egal cu 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.

Hepatita mediata-imun

In studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatita, unele dintre acestea cu consecinte letale, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de hepatita.

Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) si bilirubina trebuie monitorizate inainte de inceperea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab si dupa cum este indicat pe baza evaluarii clinice.

Pentru pacientii fara HCC, tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat daca valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST mai mare de 3 pana la 5 x LSVN sau ale bilirubinei mai mare de 1,5 pana 3 x LSVN) persista mai mult de 5 pana la 7 zile si trebuie initiat tratamentul cu prednison in doza de 1 pana la 2 mg/kg gc/zi sau echivalent. In cazul in care evenimentul se amelioreaza pana la un grad mai mic sau egal cu 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a mai mare sau egal cu 1 luna.

Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad mai mic sau egal cu 1 intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la mai mic sau egal cu 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST mai mare de 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei mai mult de 3x LSVN).

Pentru pacientii cu HCC, tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt daca valorile serice ale ALT sau AST cresc de la mai mult de 3 pana la mai putin sau egal cu 10 x LSVN fata de valorile normale initiale, sau mai mult de 5 pana la mai putin sau egal cu 10 x LSVN de la mai mult de 1 LSVN la mai putin sau egal cu 3 x LSVN nivel de referinta, sau mai mult de 8 la mai putin sau egal 10 x LSVN de la mai mult de 3 LSVN la mai putin sau egal cu 5 x LSVN la nivelul de referinta si persista mai mult de 5 pana la 7 zile, trebuie initiat tratamentul cu prednison in doza de 1 pana la 2 mg/kg gc/zi de prednison sau echivalent. In cazul in care evenimentul se amelioreaza pana la un grad mai mic sau egal cu 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a mai mult sau egal cu 1 luna.

Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad mai mic sau egal cu 1 intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la mai mic sau egal cu 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv daca valorile serice ale ALT sau AST cresc pana la mai mult de 10 x LSVN sau ale bilirubinei totale cresc mai mult de 3 x LSVN.

Colita mediata-imun

In studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colita in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de colita.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul diareei de grad 2 sau 3 (crestere de mai mult sau egal cu 4 scaune/zi peste numarul initial) sau al colitei (simptomatica). Trebuie initiat tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent in cazul diareei sau colitei de grad 2, daca simptomele persista mai mult de 5 zile sau daca reapar. Trebuie initiata corticoterapia administrata intravenos (1-2 mg/kg gc/zi de metilprednisolon sau echivalent) in cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie inceput tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Daca simptomele se amelioreaza la un grad mai putin sau egal cu 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a mai mult sau egal cu 1 luna. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la un grad mai mic sau egal cu 1 intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viata in pericol; este indicata interventie de urgenta).

Endocrinopatii mediate-imun

In studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficienta suprarenala, hipofizita si diabet zaharat de tip 1, incluzand cetoacidoza diabetica, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de endocrinopatii. Functia tiroidiana trebuie monitorizata inainte de initierea si periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luata in considerare conduita terapeutica adecvata in cazul pacientilor cu valori anormale ale testelor functiei tiroidiene la momentul initial.

Pacientii asimptomatici care au valori anormale ale testelor functiei tiroidiene pot fi tratati cu atezolizumab. In cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amanata administrarea atezolizumab si trebuie initiata terapia de substitutie cu hormoni tiroidieni, dupa cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substitutie, fara corticoterapie. In cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amanata administrarea atezolizumab si trebuie initiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, dupa cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci cand simptomele sunt controlate si functia tiroidiana se amelioreaza.

In cazul insuficientei suprarenale simptomatice, trebuie amanata administrarea atezolizumab si trebuie

initiata corticoterapia administrata intravenos (1-2 mg/kg gc/zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie instituit tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Daca simptomele se amelioreaza pana la grad mai mic sau egal cu 1, corticoterapia trebuie scazuta

treptat pe parcursul a 1 luna. Tratamentul poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad 1 intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg prednison sau echivalent pe zi si pacientul este stabil sub terapie de substitutie (daca este necesara).

In cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amanata administrarea atezolizumab si trebuie initiata corticoterapia pe cale intravenoasa (1-2 mg/kg gc/zi metilprednisolon sau echivalent), precum si tratamentul de substitutie hormonala, dupa cum este necesar. Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie instituit tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Daca simptomele se amelioreaza pana la grad mai mic sau egal cu 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat pe parcursul a mai mare sau egal cu 1 luna.

Tratamentul poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la grad mai putin sau egal cu 1 pe parcursul a 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la mai mic sau egal cu 10 mg prednison sau echivalent pe zi si pacientul este stabil sub terapie de substitutie (daca este necesara). Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul hipofizitei de grad 4.

Trebuie initiat tratamentul cu insulina pentru diabetul zaharat de tip 1. In cazul hiperglicemiei de grad 3 (glicemie in conditii de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amanata administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat dupa ce se obtine controlul metabolic cu terapie de substitutie cu insulina.

Meningoencefalita mediata-imun

In studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalita in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de meningita sau encefalita.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie initiata corticoterapia administrata intravenos (1-2 mg/kg gc/zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie urmat tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent.

Neuropatie mediata-imun

La pacienti tratati cu atezolizumab, s-au observat sindrom miastenic/miastenie gravis sau sindrom Guillain-Barré, care pot pune viata in pericol. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de neuropatie motorie sau senzitiva.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul sindromului miastenic/miasteniei gravis sau sindromului Guillain-Barré de orice grad. Trebuie luata in considerare initierea corticoterapiei sistemice (cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent).

Pancreatita mediata-imun

In studiile clinice, s-a observat pancreatita, incluzand cresterea valorilor serice ale amilazei si lipazei, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor si simptomelor sugestive de pancreatita acuta.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul valorilor serice crescute de grad 3 ale amilazei sau lipazei (> 2x LSVN) sau pancreatitei de grad 2 sau 3 si trebuie initiata corticoterapia administrata intravenos (1-2 mg/kg gc/zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se amelioreaza, trebuie instituit tratamentul cu prednison in doza de 1-2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci cand valorile serice ale amilazei si lipazei se amelioreaza pana la grad 1 intr-un interval de 12 saptamani sau simptomele de pancreatita se remit si corticoterapia a fost redusa pana la 10 mg pe zi prednison sau echivalent. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul pancreatitei de grad 4 sau al pancreatitei recurente de orice grad.

Miocardita mediata-imun

S-au observat cazuri de miocardita, inclusiv cazuri letale, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de miocardita. Miocardita poate fi, de asemenea, o manifestare clinica a miozitei si trebuie gestionata corespunzator.

Pacientii cu simptome cardiace sau cardiopulmonare trebuie evaluati pentru potentiala miocardita, pentru a asigura initierea masurilor adecvate intr-un stadiu incipient. Daca este suspectata miocardita, tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat, trebuie imediat inceputa initierea corticoterapiei sistemice in doza de 1 pana la 2 mg/kg gc/zi de prednison sau echivalent si este necesara initierea rapida a consultarii cardiologice cu lucrarile de diagnosticare, conform recomandarilor clinice curente. Odata ce este stabilit diagnosticul de miocardita, tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt permanent in cazul miocarditei de grad mai mare sau egal cu 2 (vezi pct. 4.2).

Nefrita mediata-imun

In studiile clinice, s-a observat nefrita, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru modificari ale functiei renale.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul aparitiei nefritei de grad 2 si trebuie luata in considerare initierea corticoterapiei sistemice cu prednison in doza de 1 pana la 2 mg/kg gc/zi sau echivalent. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci cand evenimentul se amelioreaza pana la mai mic sau egal cu Gradul 1, intr-un interval de 12 saptamani si corticoterapia a fost redusa pana la sau mic sau egal cu 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul nefritei de grad 3 sau 4.

Miozita mediata imun

S-au observat cazuri de miozita, inclusiv cazuri letale, in asociere cu atezolizumab (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de miozita. Pacientii cu posibila miozita trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor de miocardita.

Daca un pacient dezvolta semne si simptome ale miozitei, trebuie implementata monitorizarea atenta si pacientul trimis, fara intarziere, la un specialist pentru evaluare si tratament. Tratamentul cu atezolizumab trebuie amanat in cazul miozitei de grad 2 sau 3 si trebuie initiat tratamentul cu corticosteroizi (1-2 mg/kg gc/zi de prednison sau echivalent). Daca simptomele se amelioreaza pana la

gradul 1, corticoterapia trebuie scazuta treptat conform indicatiilor clinice. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat daca evenimentul se amelioreaza pana la Gradul 1 intr-un interval de 12 saptamani si daca doza de corticosteroizi a fost redusa la 10 mg prednison administrat oral sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv in cazul miozitei recurente de grad 4 sau 3, sau cand doza de corticosteroizi nu poate fi redusa la echivalentul a 10 mg prednison pe zi in interval de 12 saptamani de la debutul afectiunii.

Reactii adverse cutanate severe asociate sistemului imunitar

Reactii adverse cutanate severe (RACS) asociate sistemului imunitar, inclusiv cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SJS) si necroliza epidermica toxica (TEN), au fost raportate la pacientii carora li s-a administrat atezolizumab. Pacientii trebuie monitorizati pentru reactii cutanate severe suspectate, iar alte cauze trebuie excluse. Pentru cazurile de RACS suspectate, pacientii trebuie indrumati catre un medic specialist pentru diagnostic si abordare terapeutica ulterioara.

In functie de severitatea reactiei adverse, administrarea atezolizumab trebuie intrerupta pentru reactii cutanate de gradul 3 si trebuie initiat tratament cu corticosteroizi sistemici in doza de 1-2 mg/kg gc/zi de prednison sau alt medicament echivalent. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat, daca simptomele se amelioreaza in 12 saptamani, pana la reactii adverse mai putin de Gradul 1, iar doza de corticosteroizi a fost redusa la 10 mg de prednison sau alt medicament echivalent, pe zi.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt permanent in cazul unor reactii cutanate de gradul 4, fiind necesara administrarea de corticosteroizi.

Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt in cazul suspiciunii SJS sau TEN. Pentru SJS sau TEN

confirmata, tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt permanent.

Se recomanda prudenta la administrarea atezolizumab la un pacient care a prezentat anterior reactii adverse cutanate severe sau care pot pune viata in pericol in timpul tratamentului cu alte medicamente antineoplazice imunostimulatoare.

Alte reactii adverse mediate imun

Avand in vedere mecanismul de actiune al atezolizumab, pot aparea alte reactii adverse potentiale mediate imun, inclusiv cistita neinfectioasa.

Evaluati toate reactiile adverse mediate imun suspectate, pentru a exclude alte cauze. Pacientii trebuie monitorizati pentru semnele si simptomele reactiilor adverse mediate imun si, pe baza severitatii reactiei, trebuie gestionate cu modificari ale tratamentului si corticosteroizi, dupa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.2 si pct. 4.8).

Reactii asociate perfuziei

Reactiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab (vezi pct. 4.8).

Viteza de perfuzare trebuie redusa sau tratamentul trebuie intrerupt la pacientii cu reactii de grad 1 sau

2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie intrerupt definitiv la pacientii cu reactii asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacientii cu reactii asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atenta; poate fi luata in considerare premedicatia cu antipiretic si antihistaminice.

Masuri de precautie specifice bolii

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina in NSCLC fara celule scuamoase, metastazat

Inainte de a initia tratamentul, medicii trebuie sa analizeze cu atentie riscurile combinate ale schemei de terapie cu cele patru medicamente, atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel si carboplatina (vezi pct. 4.8).

Utilizarea atezolizumab in asociere cu nab-paclitaxel in tratamentul TNBC metastazat

Neutropenia si neuropatia periferica care apar in timpul tratamentului cu atezolizumab si nab- paclitaxel pot fi reversibile la intreruperea nab-paclitaxel. Medicii trebuie sa consulte Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru precautiile specifice si contraindicatiile acestui medicament.

Utilizarea atezolizumab in CU la pacientii netratati anterior care nu sunt considerati eligibili pentru tratamentul cu cisplatina

Caracteristicile initiale si de prognostic ale bolii la populatia din cohorta 1 a studiului IMvigor210 au fost, in general, comparabile cu cele ale pacientilor din clinica considerati ca nu ar fi eligibili pentru tratamentul cu cisplatina, dar ar fi eligibili pentru chimioterapia asociata pe baza de carboplatina.

Exista date insuficiente pentru subgrupa de pacienti care nu ar fi eligibili pentru chimioterapie; prin urmare, atezolizumab trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti, dupa evaluare individuala atenta a raportului beneficiu potential-risc.

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina

Pacientii cu NSCLC la care examinarea imagistica a evidentiat clar infiltrarea neoplazica a vaselor toracice mari sau cavitatia leziunilor pulmonare au fost exclusi din studiul clinic pivot IMpower150 dupa ce au fost inregistrate mai multe cazuri de hemoragie pulmonara letala, care este un factor de risc cunoscut al tratamentului cu bevacizumab.

In absenta datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precautie la aceste categorii de pacienti dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu-risc pentru fiecare pacient.

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina la pacientii EGFR+, cu NSCLC, care au avut progresie cu erlotinib+bevacizumab

In studiul IMpower150, nu exista date cu privire la eficacitatea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina la pacientii EGFR+, care au avut anterior progresie cu erlotinib+bevacizumab.

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab in HCC

Datele de la pacientii cu HCC cu boala hepatica de tip Child-Pugh B carora li s-a administrat atezolizumab in asociere cu bevacizumab sunt foarte limitate si in prezent nu exista date disponibile la pacientii cu HCC cu boala hepatica de tip Child-Pugh C.

Pacientii tratati cu bevacizumab prezinta un risc crescut de hemoragie si au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinala severa, inclusiv evenimente cu potential letal, la pacientii cu HCC carora li s-a administrat atezolizumab in asociere cu bevacizumab. La pacientii cu HCC, screening-ul si tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice inainte de inceperea tratamentului cu combinatia de atezolizumab si bevacizumab. Bevacizumab trebuie intrerupt definitiv la pacientii care prezinta sangerari de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat. Va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului bevacizumab.

Diabetul zaharat poate aparea in timpul tratamentului cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie sa monitorizeze nivelul glicemiei inainte si periodic in timpul tratamentului cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab, asa cum este indicat clinic.

Utilizarea atezolizumab in monoterapie pentru tratamentul de linia intai al NSCLC metastazat

Medicii trebuie sa ia in considerare debutul intarziat al efectelor atezolizumab, inainte de a initia tratamentul de linia intai in monoterapie la pacienti cu NSCLC. S-a observat o incidenta mai mare a deceselor in primele 2,5 luni de la randomizare, urmata de beneficiul in ceea ce priveste supravietuirea pe termen lung in cazul tratamentului cu atezolizumab, comparativ cu chimioterapia. Nu s-a putut identifica niciun factor specific asociat cu decesele premature (vezi pct. 5.1).

Pacienti exclusi din studiile clinice

Au fost exclusi din studiile clinice pacientii cu urmatoarele afectiuni: boala autoimuna in antecedente, pneumonita in antecedente, metastaze cerebrale active, infectie cu HIV, hepatita B sau hepatita C (pentru pacientii non-HCC), boala cardiovasculara semnificativa si pacienti cu functie hematologica si a organelor tinta inadecvata. Pacientii carora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat in ultimele 28 zile inainte de inrolare, medicamente imunostimulatoare pe cale sistemica in ultimele

4 saptamani sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemica in ultimele 2 saptamani inainte de inrolarea in studiu; antibioticele terapeutice orale sau administrate intravenos in decurs de 2 saptamani inainte de initierea tratamentului de studiu au fost exclusi din studiile clinice.

Cardul pacientului

Medicul prescriptor trebuie sa discute cu pacientul riscurile terapiei cu Tecentriq. Pacientului i se va inmana Cardul pacientului si i se va recomanda sa il aiba intotdeauna asupra sa.
 
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii dedicate cu atezolizumab privind interactiunile farmacocinetice. Deoarece atezolizumab este eliminat din circulatie prin catabolism, nu sunt de asteptat interactiuni medicamentoase metabolice.

Trebuie evitata utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare sistemice inainte de inceperea tratamentului cu atezolizumab din cauza potentialului de interferenta cu activitatea farmacodinamica si eficacitatea atezolizumab. Cu toate acestea, se pot utiliza corticosteroizii sistemici sau alte medicamente imunosupresoare pentru tratamentul reactiilor adverse mediate imun dupa inceperea tratamentului cu atezolizumab (vezi pct. 4.4).
 
Sarcina
Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul si timp de 5 luni dupa tratamentul cu atezolizumab.

Sarcina

Nu exista date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab privind dezvoltarea si functia de reproducere. Studiile la animale efectuate la modele murine de sarcina au evidentiat ca inhibarea caii PD-L1/PD-1 poate duce la respingerea mediata imun a fetusului in dezvoltare, provocand deces fetal (vezi pct. 5.3). Aceste rezultate indica un risc potential, pe baza mecanismului de actiune, sugerand ca administrarea atezolizumab in timpul sarcinii poate avea efecte daunatoare asupra fatului, incluzand rate crescute de avort si nastere de feti decedati.

Este cunoscut faptul ca imunoglobulinele umane G1 (IgG1) traverseaza placenta, iar atezolizumab este o IgG1; prin urmare, este posibil ca atezolizumab sa se transmita de la mama la fatul in dezvoltare.

Atezolizumab nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care starea clinica a femeii

impune tratament cu atezolizumab.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca atezolizumab se excreta in laptele uman. Atezolizumab este un anticorp monoclonal si este de asteptat sa fie prezent in primul lapte si ulterior in cantitati mai mici. Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti/sugari. Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe tratamentul cu Tecentriq, avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilitatii. Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab privind efecte toxice asupra dezvoltarii si functiei de reproducere; cu toate acestea, pe baza unui studiu cu durata de 26 saptamani privind toxicitatea dupa doze repetate, atezolizumab a avut un efect asupra ciclului menstrual, la o ASC estimata de aproximativ 6 ori ASC la pacientii tratati cu doza recomandata si acest efect a fost reversibil (vezi pct. 5.3). Nu au existat efecte asupra organelor de reproducere masculine.
 
Condus auto
Tecentriq are o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii care prezinta fatigabilitate trebuie sfatuiti sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje pana la disparitia simptomelor (vezi pct. 4.8).
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta atezolizumab administrat in monoterapie, se bazeaza pe datele cumulate de la 4349 pacienti cu diverse tipuri de tumori. Cele mai frecvente reactii adverse (mai mult de 10%) au fost fatigabilitatea (30,1%), scaderea apetitului alimentar (21,3%), greata (20,0%), eruptia cutanata tranzitorie (19,3%), pirexia (19,0%), tusea (18,6%), diareea (18,0%), dispneea (17,2%), artralgia (16,7%), astenia (13,2%), durerea de spate (12,8%), varsaturile (12,5%), infectiile la nivelul tractului urinar (11,5%) si cefaleea (10,3%).

Siguranta administrarii atezolizumab in asociere cu alte medicamente, a fost evaluata la 4535 de pacienti cu diverse tipuri de tumori. Cele mai frecvente reactii adverse ( 20%) au fost anemia (36,8%), neutropenia (36,6%), greata (35,5%), fatigabilitatea (33,1%), alopecia (28,1%), eruptiile

cutanate tranzitorii (27,8%), diareea (27,6%), trombocitopenia (27,1%), constipatia (25,8%), scaderea

apetitului alimentar (24,7%) si neuropatia periferica (24,4%).

Utilizarea atezolizumab ca tratament adjuvant pentru NSCLC

Profilul de siguranta a atezolizumab ca tratament adjuvant la pacientii cu cancer bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC) (IMpower010) a fost in general concordant cu profilul de siguranta general al utilizarii in monoterapie la pacientii cu cancer avansat. Cu toate acestea, incidenta reactiilor adverse mediate imun la administrarea de atezolizumab in studiul IMpower010 a fost de 51,7% comparativ cu 38,4% la populatia cumulata a pacientilor tratati in monoterapie pentru cancer avansat. Nu au fost identificate reactii adverse noi mediate imun in tratamentul adjuvant.

Utilizarea atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina

In studiul pentru tratamentul de prima linie al NSCLC (IMpower150), o frecventa generala mai mare a evenimentelor adverse a fost observata la schema de terapie cu patru medicamente, atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel si carboplatina, comparativ cu utilizarea de atezolizumab, paclitaxel si carboplatina, inclusiv evenimente de Gradul 3 si 4 (63,6% comparativ cu 57,5%), evenimente de Gradul 5 (6,1% comparativ cu 2,5%), evenimente adverse de interes deosebit pentru atezolizumab (52,4% comparativ cu 48%), precum si evenimente adverse care au dus la retragerea oricarui tratament de studiu (33,8% comparativ cu 13,3%). La pacientii carora li s-a administrat atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina a fost raportata o crestere (mai mult sau egal cu 5% diferenta) a incidentei unor simptome precum greata, diaree, stomatita, oboseala, pirexie, inflamatie a mucoasei, scadere a apetitului, scadere in greutate, hipertensiune arteriala si proteinurie. Alte evenimente adverse semnificative din punct de vedere clinic care au fost observate cu o frecventa mai mare in bratul de tratament cu atezolizumab, bevacizumab, paclitaxel si carboplatina au fost epistaxis, hemoptizie, accident vascular cerebral, inclusiv evenimente letale.

Detalii suplimentare cu privire la reactiile adverse grave sunt prezentate la punctul 4.4.

[...]

Pneumonita mediata-imun

Pneumonita a survenit la 3,0% (130/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Dintre cei 130 de pacienti, doi au prezentat evenimente letale. Timpul median pana la debut a fost de 4 luni (interval: 3 zile pana la 29,8 luni). Durata mediana a fost de 1,6 luni (interval: 1 zi pana la 27,8+ luni; + denota o valoare cenzurata). Pneumonita a condus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 29 (0,7%) pacienti. Pneumonita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 1,7% (76/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Hepatita mediata-imun

Hepatita a survenit la 1,7% (75/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Dintre cei 75 de pacienti, doi au prezentat evenimente letale. Timpul median pana la debut a fost de 1,6 luni (interval: 7 zile pana la 18,8 luni). Durata mediana a fost de 2,1 luni (interval: 1 zi pana la 22+ luni; + denota o valoare cenzurata). Hepatita a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 13 (0,3%) pacienti. Hepatita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,5% (22/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Colita mediata-imun

Colita a survenit la 1,1% (50/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 5,1 luni (interval: 15 zile pana la 17,2 luni). Durata mediana a fost de 1,2 luni (interval: 1 zi pana la 35,9+ luni; + denota o valoare cenzurata). Colita a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 17 (0,4%) pacienti. Colita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,6% (24/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Endocrinopatii mediate-imun

Tulburari tiroidiene

Hipotiroidismul a survenit la 7,6% (331/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Timpul median pana la debut a fost de 4,3 luni (interval: 1 zi pana la 34,5 luni).

Hipotiroidismul a survenit la 17,4% (86/495) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie ca tratament adjuvant pentru NSCLC. Timpul median pana la debut a fost de 4,0 luni (interval: 22 zile pana la 11,8 luni).

Hipertiroidismul a survenit la 2,1% (93/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 2,6 luni (interval: 1 zi pana la 24,3 luni).

Hipotiroidismul a survenit la 6,5% (32/495) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie ca tratament adjuvant pentru NSCLC. Timpul median pana la debut a fost de 2,8 luni (interval: 1 zi pana la 9,9 luni).

Insuficienta suprarenala

Insuficienta suprarenala a survenit la 0,5% (21/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 6,1 luni (interval: 2 zile pana la 21,4 luni). Insuficienta suprarenala a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 5 (0,1%) pacienti.

Insuficienta suprarenala care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,4% (17/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Hipofizita

Hipofizita a survenit la mai putin de 0,1% (4/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Timpul median pana la debut a fost de 6,1 luni (interval: 23 zile pana la 13,7 luni). Trei pacienti (mai putin de 0,1%) au necesitat administrarea de corticoterapie si tratamentul cu atezolizumab a fost oprit la unul dintre ei (mai putin de 0,1%).

Hipofizita a survenit la 0,8% (3/393) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab, paclitaxel si carboplatina. Timpul median pana la debut a fost de 7,7 luni (interval: 5,0 pana la 8,8 luni). La doi pacienti a fost necesara administrarea de corticoterapie.

Hipofizita a survenit la 0,4% (2/473) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in asociere cu nab-paclitaxel si carboplatina. Timpul median pana la debut a fost de 5,2 luni (interval: 5,1 pana la 5,3 luni). Ambii pacienti au necesitat administrarea de corticoterapie.

Diabet zaharat

Diabetul zaharat a survenit la 0,5% (20/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 5,5 luni (interval: 4 zile pana la 29,0 luni). Diabetul zaharat a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la mai putin de 0,1% (3/4349) pacienti.

Diabetul zaharat a survenit la 2,0% (10/493) dintre pacientii cu HCC care au primit tratament cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab. Intervalul de timp mediu pana la debutul bolii a fost de 4,4 luni (interval: 1,2 luni - 8,3 luni). Nu s-au raportat cazuri de diabet zaharat care sa impuna intreruperea tratamentului cu atezolizumab.

Meningoencefalita mediata-imun

Meningoencefalita a survenit la 0,4% (18/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 16 zile (interval: 1 zi pana la 12,5 luni). Durata mediana a fost de 22 de zile (interval: 6 zile pana la 14,5+ luni; + denota o valoare cenzurata).

Meningoencefalita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,2% (10/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab si la opt pacienti (0,2%) tratamentul cu atezolizumab a fost oprit.

Neuropatii mediate-imun

Sindromul Guillain-Barré si polineuropatia demielinizanta au survenit la 0,1% (6/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 4,1 luni (interval: 17 zile pana la 8,1 luni). Durata mediana a fost de 8,0 luni (interval: 19 zile pana la

24,5+ luni; + denota o valoare cenzurata). Sindromul Guillain- Barré a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 1 pacient (< 0,1%). Sindromul Guillain- Barré care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la mai putin de 0,1% (3/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Sindrom miastenic

Miastenia gravis a survenit la mai putin de 0,1% (1/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Timpul pana la debut a fost de 1,2 luni.

Pancreatita mediata-imun

Pancreatita, incluzand cresterea valorilor serice ale amilazei si lipazei, a survenit la 0,7% (32/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Timpul median pana la debut a fost de 5,5 luni (interval: 1 zi pana la 24,8 luni). Durata mediana a fost de 24 zile (interval: 3 zile pana la 22,4+ luni; + denota o valoare cenzurata). Pancreatita a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 3 (mai putin de 0,1%) pacienti. Pancreatita care a necesitat administrarea de corticoterapie a survenit la 0,1% (5/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie.

Miocardita mediata-imun

Miocardita a survenit la mai putin de 0,1% (3/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie. Dintre cei 3 pacienti, unul a prezentat un eveniment letal in tratamentul adjuvant pentru NSCLC. Timpul median pana la debut a fost de 2,1 luni (interval: 1,5 pana la 4,9 luni). Durata mediana a fost de 14 zile (interval: 14 zile pana la 2,8 luni). Miocardita a determinat intreruperea tratamentului cu atezolizumab la 2 (mai putin de 0,1%) pacienti. Doi (mai putin de 0,1%) pacienti au necesitat administrarea de corticoterapie.

Nefrita mediata-imun

Nefrita a survenit la 0,2% (10/4349) dintre pacientii tratati cu atezolizumab. Timpul median pana la debut a fost de 5 luni (interval: 2 zile pana la 17,5 luni). Nefrita a dus la oprirea tratamentului cu atezolizumab la 5 (0,1%) pacienti. Patru pacienti (mai putin de 0,1%) au necesitat corticoterapie.

Miozita mediata imun

Miozita s-a observat la 0,5% (20/4349) dintre pacientii carora li s-a administrat atezolizumab in monoterapie. Durata mediana pana la debut a fost de 3,3 luni (interval: 12 zile pana la 11,0 luni). Durata mediana a fost de 5,7 luni (interval: 2 zile pana la 36,9+ luni; + denota o valoare cenzurata). Miozita a dus la intreruperea tratamentului cu atezolizumab la 2 pacienti (mai putin de 0,1%). Sapte pacienti (0,2%) au necesitat administrarea de corticosteroizi.

Reactii adverse cutanate severe asociate sistemului imunitar

Reactii adverse cutanate severe (RACS) au aparut la 0,6% (28/4349) dintre pacientii care au primit atezolizumab in monoterapie. Dintre cei 28 de pacienti, unul a prezentat un eveniment letal. Durata mediana pana la aparitia reactiilor adverse a fost de 5,2 luni (interval: 4 zile si 15,5 luni). Durata mediana a fost de 2,4 luni (interval: 1 zi si 37,5+ luni; + denota o valoare cenzurata). RACS au determinat intreruperea tratamentului cu atezolizumab in cazul a 3 (mai putin de 0,1%) pacienti. RACS care necesitau utilizarea unor corticosteroizi sistemici au aparut la 0,2% (9/4349) dintre pacientii care au primit atezolizumab in monoterapie.

Imunogenitate

In mai multe studii clinice de faza II si III, 13,1% pana la 54,1% dintre pacienti au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM) indusi de tratament. Pacientii care au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM) indusi de tratament au avut tendinta de a prezenta caracteristici generale de sanatate si de boala mai reduse la inceputul tratamentului. Aceste dezechilibre ale caracteristicilor de boala si de sanatate de la inceputul tratamentului pot determina confuzii in interpretarea analizelor farmacocinetice (FC), eficacitatii si sigurantei. Au fost efectuate analize exploratorii care ajusteaza

dezechilibrele caracteristicilor starii de sanatate si de boala de la momentul initial, pentru a evalua efectul AAM asupra eficacitatii. Aceste analize nu au exclus o posibila atenuare a beneficiului eficacitatii la pacientii care au dezvoltat AAM, comparativ cu pacientii care nu au dezvoltat AAM. Timpul mediu pana la debutul aparitiei AAM a variat de la 3 saptamani la 5 saptamani.

In mai multe seturi de date cumulate de la pacientii tratati cu atezolizumab in monoterapie (N=3460) si in terapii asociate (N=2285), au fost observate urmatoarele incidente ale reactiilor adverse (AE) la pacientii AAM pozitiv, comparativ cu pacientii AAM negativ, respectiv: AE de Grad 3-4, 46,2% versus 39,4%, reactii adverse grave (SAE) 39,6% versus 33,3%, AE care au dus la retragerea tratamentului 8,5% versus 7,8% (pentru monoterapie); AE de Grad 3-4, 63,9% versus 60,9%, SAE 43,9% versus 35,6%, AE care au dus la retragerea tratamentului 22,8% versus 18,4% (pentru terapia asociata). Cu toate acestea, datele disponibile nu permit formularea unor concluzii ferme referitoare la posibilele modele ale reactiilor adverse.

Siguranta administrarii atezolizumab la copii si adolescenti nu a fost stabilita. Intr-un studiu clinic cu 69 de pacienti copii si adolescenti (mai mici de18 ani) nu s-au observat semnale noi de siguranta si profilul de siguranta a fost comparabil cu cel al adultilor.

Varstnici

Nu au fost observate diferente generale in ceea ce priveste siguranta la pacientii cu varsta mai mare sau egala cu 65 ani, comparativ cu pacientii mai tineri care au fost tratati cu atezolizumab in monoterapie. In studiul IMpower150, varsta mai mare sau egala cu 65 ani s-a asociat cu riscul crescut de aparitie a evenimentelor adverse la pacientii tratati cu atezolizumab in asociere cu bevacizumab, carboplatina si paclitaxel.

In studiile IMpower150, IMpower133 si IMpower110, datele pentru pacientii cu varste mai mari sau egale cu 75 ani nu

sunt suficiente pentru a formula concluzii pentru aceasta populatie.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu sunt disponibile informatii privind supradozajul cu atezolizumab.

In caz de supradozaj, pacientii trebuie monitorizati cu atentie pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reactii adverse si se va institui imediat tratamentul simptomatic adecvat.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Agenti antineoplazici, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01FF05 Mecanism de actiune

Ligandul 1 cu rol in controlul mortii celulare programate (PD-L1) poate fi exprimat pe suprafata celulelor tumorale si/sau celulelor imune care infiltreaza tumora si poate contribui la inhibarea raspunsului imunitar antitumoral in micromediul tumoral. Legarea PD-L1 de receptorii PD-1 si B7.1

prezenti pe suprafata limfocitelor T si celulelor prezentatoare de antigen suprima activitatea citotoxica

a limfocitelor T, proliferarea limfocitelor T si productia de citokine.

Atezolizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulina G1 (IgG1) modificat la nivelul regiunii Fc, care se leaga direct de PD-L1 si creeaza o blocada dubla a receptorilor PD-1 si B7.1, contracarand astfel inhibarea mediata pe calea PD-L1/PD-1 a raspunsului imunitar si reactivand raspunsul imun antitumoral, fara a induce citotoxicitate celulara dependenta de anticorpi.

Atezolizumab nu influenteaza interactiunea PD-L2/PD-1, permitand semnalelor inhibitorii mediate pe calea PD-L2/PD-1 sa persiste.

Eficacitate clinica si siguranta

Carcinomul urotelial

IMvigor211 (GO29293): Studiu clinic in CU local avansat sau metastazat la pacienti adulti dupa tratament anterior cu chimioterapie

Un studiu clinic de faza III, deschis, multicentric, international, randomizat (IMvigor211) a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea si siguranta atezolizumab, comparativ cu chimioterapia (vinflunina, docetaxel sau paclitaxel la alegerea investigatorului) la pacienti cu CU local avansat sau metastazat, care au avut progresie pe durata tratamentului sau dupa o cura de tratament pe baza de saruri de platina. Din acest studiu au fost exclusi pacientii care aveau antecedente de boala autoimuna; metastaze cerebrale active sau dependente de corticoterapie; administrare de vaccin cu virus viu atenuat in ultimele 28 zile inainte de inrolare; si administrare sistemica de medicamente imunostimulatoare intr-un interval de 4 saptamani sau administrare sistemica de medicamente imunosupresoare intr-un interval de 2 saptamani inainte de inrolare. Evaluarile tumorale au fost efectuate la fiecare 9 saptamani in primele 54 saptamani si la fiecare 12 saptamani dupa aceea. Au fost evaluate prospectiv specimene de tesut tumoral pentru a testa expresia PD-L1 la nivelul celulelor imune care infiltreaza tumora (CI), iar rezultatele au fost utilizate pentru a defini subgrupurile in functie de expresia PD-L1 pentru analizele descrise mai jos.

In total, au fost inrolati 931 pacienti. Pacientii au fost randomizati (1:1) pentru a li se administra fie atezolizumab, fie chimioterapie. Randomizarea a fost stratificata in functie de chimioterapie (vinflunina versus taxan), statusul expresiei PD-L1 la nivelul CI (mai mic de 5% versus mai mare sau egal cu 5%), numarul factorilor prognostici de risc (0 versus 1-3) si prezenta metastazelor hepatice (da versus nu). Factorii prognostici de risc au inclus timpul mai mic de 3 luni de la administrarea anterioara a chimioterapiei, statusul de performanta ECOG mai mare de 0 si concentratia hemoglobinei mai mic de 10 g/dl.

Atezolizumab a fost administrat in doza fixa de 1200 mg prin perfuzie intravenoasa la interval de 3 saptamani. Nu a fost permisa reducerea dozei. Pacientii au fost tratati pana la pierderea beneficiului clinic, asa cum a fost evaluat de catre investigator sau pana la aparitia toxicitatii inacceptabile. Vinflunina a fost administrata in doza de 320 mg/m2 prin perfuzie intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu de 3 saptamani pana la progresia bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile. Paclitaxel a fost administrat in doza de 175 mg/m2 prin perfuzie intravenoasa cu durata de 3 ore in ziua 1 a fiecarui ciclu de 3 saptamani pana la progresia bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile. Docetaxel a fost administrat in doza de 75 mg/m2 prin perfuzie intravenoasa in ziua 1 a fiecarui ciclu de 3 saptamani pana la progresia bolii sau aparitia toxicitatii inacceptabile. Pentru toti pacientii tratati, durata mediana a tratamentului a fost de 2,8 luni pentru pacientii din bratul tratat cu atezolizumab, de 2,1 luni pentru pacientii din bratele tratate cu vinflunina si paclitaxel si de 1,6 luni pentru cei din bratul tratat cu docetaxel.

Caracteristicile demografice si caracteristicile bolii la momentul initial al analizei populationale primare au fost bine echilibrate intre bratele de tratament. Varsta mediana a fost de 67 ani (interval: 31 pana la 88) si 77,1% dintre pacienti au fost barbati. Majoritatea pacientilor au fost caucazieni (72,1%), 53,9% dintre pacientii din bratul tratat cu chimioterapie au fost tratati cu vinflunina, 71,4% dintre pacienti au avut cel putin un factor de risc de prognostic nefavorabil si 28,8% au avut metastaze hepatice la momentul initial. Scorul de performanta ECOG la momentul initial a fost 0 (45,6%) sau 1 (54,4%). Vezica urinara a fost localizarea pentru tumora primara la 71,1% dintre pacienti si 25,4% dintre pacienti au avut CU al tractului urinar superior. O proportie de 24,2% dintre pacienti care primisera anterior numai terapie adjuvanta sau neoadjuvanta pe baza de saruri de platina au avut progresie a bolii intr-un interval de 12 luni.

Criteriul principal de evaluare a eficacitatii in cadrul studiului IMvigor211 a fost supravietuirea generala (SG). Criteriile secundare de evaluare a eficacitatii, asa cum a fost evaluata de catre investigator, utilizand Criteriile de Evaluare a Raspunsului in Tumorile Solide (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) versiunea 1.1, au fost rata de raspuns obiectiv (RRO), supravietuirea fara progresia bolii (SFP) si durata raspunsului (DR). Comparatiile in ceea ce priveste SG intre bratul de tratament si cel de control in cadrul populatiilor CI2/3, CI1/2/3 si ITT (in intentie de tratament, de exemplu toti pacientii eligibili netestati) au fost evaluate utilizand o procedura ierarhica cu secventa fixa bazata pe un test stratificat log rank la un nivel de semnificatie bilateral de 5% dupa cum urmeaza: pasul 1) populatia CI2/3; pasul 2) populatia CI1/2/3; pasul 3) populatia alcatuita din toti pacientii eligibili netestati. Rezultatele privind SG pentru fiecare dintre pasii 2 si 3 au putut fi evaluate oficial pentru semnificatia statistica numai daca rezultatul obtinut la pasul anterior a fost semnificativ statistic.

Durata mediana a urmaririi privind supravietuirea a fost de 17 luni. Analiza primara a studiului IMvigor211 nu si-a atins obiectivul principal privind SG. Atezolizumab nu a demonstrat un beneficiu semnificativ statistic privind supravietuirea, comparativ cu chimioterapia la pacientii cu CU local avansat sau metastazat tratati anterior. In ceea ce priveste ordinea evaluarii ierarhice specificata anterior, populatia CI2/3 a fost testata prima, cu o valoare a RR in ceea ce priveste SG de 0,87 (II 95%: 0,63; 1,21; SG mediana de 11,1 luni comparativ cu 10,6 luni pentru atezolizumab si, respectiv chimioterapie). Valoarea p stratificata log rank a fost de 0,41 si, prin urmare, rezultatele sunt considerate fara semnificatie statistica la aceasta populatie de pacienti. In consecinta, nu au putut fi efectuate teste dedicate privind semnificatia statistica pentru SG la nivelul populatiei CI1/2/3 sau la nivelul populatiei alcatuite din toti pacientii eligibili netestati, iar rezultatele acestor analize sunt considerate exploratorii.

[...]

Proprietati farmacocinetice
Expunerea la atezolizumab a crescut direct proportional cu doza pentru intervalul de doze cuprins intre 1 mg/kg gc si 20 mg/kg gc incluzand doza fixa de 1200 mg administrata la interval de 3 saptamani. O analiza populationala care a inclus 472 pacienti a descris farmacocinetica atezolizumab pentru intervalul de doze: 1 pana la 20 mg/kg gc, cu un model de dispozitie liniara cu doua compartimente, cu eliminare de ordinul intai. Proprietatile farmacocinetice ale atezolizumab 840 mg administrat intravenos la fiecare 2 saptamani, ale atezolizumab 1200 mg administrat la fiecare 3 saptamani si ale atezolizumab 1680 mg administrat la fiecare 4 saptamani sunt similare; se asteapta sa fie atinse expuneri totale comparabile cu toate aceste trei scheme de dozare. O analiza de farmacocinetica populationala sugereaza ca starea de echilibru este obtinuta dupa 6 pana la 9 saptamani de administrare in doze multiple. Acumularea sistemica in ceea ce priveste aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp, concentratia plasmatica maxima si concentratia plasmatica minima a fost de 1,91, 1,46 si, respectiv, 2,75 ori.

Absorbtie

Atezolizumab se administreaza sub forma de perfuzie intravenoasa. Nu s-au efectuat studii privind alte cai de administrare.

Distributie

O analiza de farmacocinetica populationala indica faptul ca, la pacientul tipic, volumul de distributie in compartimentul central este de 3,28 l si volumul la starea de echilibru este de 6,91 l.

Metabolizare

Metabolizarea atezolizumab nu a fost studiata direct. Anticorpii sunt eliminati predominant prin catabolism.

Eliminare

Conform unei analize farmacocinetice populationale, clearance-ul atezolizumab este de 0,200 l/zi si timpul de injumatatire plasmatica terminal este, in mod obisnuit, de 27 zile.

Grupe speciale de pacienti

Pe baza analizei FC populationale si a analizei relatiei expunere-raspuns, varsta (21-89 ani), regiunea, etnia, insuficienta renala, insuficienta hepatica usoara, nivelul expresiei PD-L1 sau statusul de performanta ECOG nu au niciun efect asupra farmacocineticii atezolizumab. Greutatea corporala, sexul, statusul pozitiv al AAM, concentratiile albuminei si incarcatura tumorala au un efect semnificativ statistic, dar nu relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii atezolizumab. Nu se recomanda ajustarea dozei.

Varstnici

Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab la pacienti varstnici. Efectul varstei asupra farmacocineticii atezolizumab a fost evaluat intr-o analiza de farmacocinetica populationala. Varsta nu a fost identificata ca fiind o covariabila semnificativa cu influenta asupra farmacocineticii pe baza

intervalului de varsta al pacientilor de 21-89 ani (n=472) si varsta mediana de 62 ani. Nu a fost observata o diferenta semnificativa clinic a farmacocineticii atezolizumab intre pacientii cu varsta mai mica de 65 ani (n=274), pacientii cu varsta cuprinsa intre 6575 ani (n=152) si pacientii cu varsta mai mare de 75 ani (n=46) (vezi pct. 4.2).

Copii si adolescenti

Rezultatele farmacocinetice dintr-un studiu clinic deschis, multicentric, de faza timpurie, care a fost realizat la pacienti copii, adolescenti (mai mici de 18 ani, n=69) si adulti tineri (18-30 ani, n=18), arata ca, clearance-ul si volumul de distributie al atezolizumab au fost comparabile intre pacientii copii si adolescenti carora li s-au administrat atezolizumab 15 mg/kg gc si adultii tineri carora li s-a administrat atezolizumab 1200 mg o data la 3 saptamani, atunci cand a fost normalizat in functie de greutatea corporala, expunerea avand tendinta de scadere la pacientii copii si adolescenti, proportional cu scaderea greutatii corporale. Aceste diferente nu au fost asociate cu o scadere a concentratiilor de atezolizumab sub expunerea terapeutica tinta. Datele pentru copii cu varsta mai mica de 2 ani sunt limitate, astfel ca nu se pot stabili concluzii definitive.

Insuficienta renala

Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienti cu insuficienta renala. Intr-o analiza de farmacocinetica populationala, nu au fost observate diferente importante clinic in ceea ce priveste clearance-ul atezolizumab la pacienti cu insuficienta renala usoara (rata de filtrare glomerulara estimata [RFGe] 60 - 89 ml/min/1,73 m2; n=208) sau moderata (RFGe 30 - 59 ml/min/1,73 m2; n=116), comparativ cu pacientii cu functie renala normala (RFGe mai mare sau egala cu 90 ml/min/1,73 m2; n=140). Doar cativa pacienti au avut insuficienta renala severa (RFGe 15 - 29 ml/min/1,73 m2; n=8) (vezi pct. 4.2). Efectul insuficientei renale severe asupra farmacocineticii atezolizumab nu este cunoscut.

Insuficienta hepatica

Nu s-au efectuat studii speciale cu atezolizumab la pacienti cu insuficienta hepatica. Intr-o analiza de farmacocinetica populationala, nu au fost observate diferente importante clinic in ceea ce priveste clearance-ul atezolizumab la pacienti cu insuficienta hepatica usoara (bilirubina mai mic sau egal cu LSVN si AST LSVN sau bilirubina mai mare de 1,0 × pana la 1,5 × LSVN si orice valoare a AST) sau insuficienta hepatica moderata (bilirubina mai mare de 1,5 × pana la 3 × LSVN si orice valoare a AST) comparativ cu pacientii cu o functie hepatica normala (bilirubina mai mic sau egal cu LSVN si AST mai mic sau egal cu LSVN). Nu sunt disponibile date la pacienti cu insuficienta hepatica severa (bilirubina mai mare de 3 × LSVN si orice valoare AST). Insuficienta hepatica a fost definita pe baza criteriilor de disfunctie hepatica ale Institutului National de Cancer Grupul de lucru pentru insuficienta organelor (NCI- ODWG) (vezi pct. 4.2). Efectul insuficientei hepatice severe (bilirubina mai mare sau egal cu 3 × LSVN si orice valori ale AST) asupra farmacocineticii atezolizumab nu este cunoscut.

Date preclinice de siguranta
Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea pentru a stabili potentialul carcinogen al atezolizumab. Mutagenitate

Nu s-au efectuat studii privind mutagenitatea pentru a stabili potentialul mutagen al atezolizumab. Cu toate acestea, nu este de asteptat ca anticorpii monoclonali sa modifice ADN-ul sau cromozomii.

Fertilitate

Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab privind fertilitatea; cu toate acestea, evaluarea organelor de reproducere masculine si feminine a fost inclusa in studiul privind toxicitatea cronica la maimute cynomolgus. Administrarea saptamanala a atezolizumab la femelele de maimuta la o valoare estimata a ASC de 6 ori mai mare decat ASC la pacientii carora li s-a administrat doza recomandata a provocat un model de cicluri menstruale neregulate si absenta corpului luteal la nivelul ovarelor, care au fost reversibile. Nu a existat nici un efect asupra organelor de reproducere masculine.

Teratogenitate

Nu s-au efectuat studii cu atezolizumab privind teratogenitatea si asupra functiei de reproducere la animale. Studiile la animale au evidentiat ca inhibarea pe calea PD-L1/PD-1 poate duce la respingerea mediata imun a fetusului aflat in dezvoltare, provocand deces fetal. Administrarea atezolizumab poate avea efecte daunatoare asupra fatului, incluzand letalitate embrio-fetala.