Tagrisso 80mg, 28 comprimate, AstraZeneca

Indicatii
TAGRISSO in monoterapie este indicat pentru:

tratamentul adjuvant dupa rezectia tumorala completa la pacientii adulti cu cancer bronho- pulmonar altul decat cu celule mici (NSCLC) in stadiul IB-IIIA, ale caror tumori prezinta deletii

in exonul 19 sau mutatie de substitutie in exonul 21 (L858R) ale receptorului pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) (vezi pct. 5.1).

tratamentul de prima linie al pacientilor adulti cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutatii activatoare ale EGFR.

tratamentul pacientilor adulti cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutatie pozitiva T790M a EGFR.

Dozaj
Tratamentul cu TAGRISSO trebuie initiat de catre un medic cu experienta in utilizarea tratamentelor antineoplazice.

Atunci cand se ia in considerare utilizarea TAGRISSO, trebuie determinat statusul mutatiilor EGFR (in probele tumorale in cazul tratamentului adjuvant sau plasmatice in stadiul local avansat sau metastazat), utilizand o metoda validata de testare (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandata este de 80 mg osimertinib o data pe zi.

Pacientilor cu tratament adjuvant trebuie sa li se administreze tratamentul pana la recidiva bolii sau aparitia unei toxicitati inacceptabile. Durata tratamentului mai mare de 3 ani nu a fost studiata.

Pacientilor cu cancer pulmonar local avansat sau metastazat trebuie sa li se administreze tratamentul pana la progresia bolii sau aparitia unei toxicitati inacceptabile.

Daca este omisa o doza de TAGRISSO, doza trebuie administrata cat mai curand, numai daca urmatoarea doza nu va fi administrata in urmatoarele 12 ore.

TAGRISSO poate fi administrat cu sau fara alimente la aceeasi ora in fiecare zi.

Ajustarea dozelor

Intreruperea administrarii si/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare in functie de parametrii individuali de siguranta si tolerabilitate. Daca este necesara reducerea dozei, atunci doza trebuie redusa la 40 mg o data pe zi.

Tabelul 1 prezinta recomandarile privind reducerea dozei in caz de toxicitate prin reactii adverse.

Tabelul 1. Recomandari privind modificarea dozei de TAGRISSO

a Nota: Intensitatea reactiilor adverse clinice a fost clasificata pe baza Criteriilor Comune de Terminologie pentru Reactii Adverse (CTCAE), versiunea 4.0. ale Institutului National Oncologic din SUA (NCI)

b Pentru detalii suplimentare vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare. ECG: Electrocardiograme; QTc: Intervalul QT corectat pentru frecventa cardiaca

Grupe speciale de pacienti

Nu este necesara ajustarea dozei in functie de varsta, greutate corporala, sex, rasa si statutul de fumator (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Pe baza studiilor clinice, nu sunt necesare ajustari de doze la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (Child Pugh A) sau insuficienta hepatica moderata (Child Pugh B). Similar, pe baza unei analize farmacocinetice populationale, nu se recomanda ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (bilirubina totala limita superioara normala (LSN) si aspartataminotransferaza (AST) peste LSN sau bilirubina totala peste 1,0 pana la 1,5x LSN si orice valoare AST) sau insuficienta hepatica moderata (bilirubina totala intre 1,5 si 3x LSN si orice valoare AST). Siguranta si eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienti cu insuficienta hepatica severa. Pana cand vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica severa nu este recomandata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Pe baza studiilor clinice si a unei analize farmacocinetice populationale, nu sunt necesare ajustari ale dozelor la pacienti cu insuficienta renala usoara, moderata sau severa. Siguranta si eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienti cu boala renala in stadiu terminal [clearance la creatinina (ClCr) mai mic de 15 ml/minut, calculat prin metoda Cockcroft si Gault] sau la pacienti dializati. Se recomanda prudenta in tratamentul pacientilor cu insuficienta renala severa sau cu boala renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea TAGRISSO la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Acest medicament este pentru administrare orala. Comprimatele trebuie inghitite intregi, cu apa si nu trebuie sfaramate, divizate sau mestecate.

Daca pacientul nu poate sa inghita comprimatul, comprimatul trebuie intai dispersat in 50 ml de apa necarbogazoasa. Acesta va fi introdus in apa fara sa fie sfaramat, agitat pana la dispersie si inghitit imediat. Se va adauga inca o jumatate de pahar de apa pentru a fi sigur ca nu au ramas urme de medicament si lichidul va fi inghitit imediat. Nu trebuie adaugate alte lichide.

Daca este necesara administrarea prin tub nazogastric, trebuie urmat acelasi proces ca mai sus dar cu utilizarea unor cantitati de 15 ml pentru dispersia initiala si 15 ml pentru clatirea reziduurilor de medicament. Cantitatea rezultata de 30 ml de lichid trebuie administrata prin tub nazogastric conform instructiunilor fabricantului, cu un flux corespunzator de apa. Dispersia si lichidul de clatire a reziduurilor trebuie administrate in 30 de minute de la introducerea comprimatului in apa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Sunatoarea nu trebuie utilizata concomitent cu TAGRISSO (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Evaluarea statusului mutatiei EGFR

Daca se recomanda utilizarea TAGRISSO ca tratament adjuvant dupa rezectie tumorala completa la pacientii cu NSCLC, este important statusul pozitiv al mutatiei EGFR (deletii ale exonului 19 (Ex19del) sau mutatie de substitutie L858R a exonului 21 (L858R)) care indica eligibilitatea pentru terapie. Un test valid trebuie efectuat intr-un laborator clinic utilizand ADN din proba de tesut tumoral obtinuta prin biopsie sau din piesa chirurgicala.

Atunci cand se ia in considerare utilizarea TAGRISSO pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, este important sa se determine statusul pozitiv al mutatiei EGFR. Testarea validata trebuie realizata utilizand fie ADN tumoral extras dintr-o proba de tesut sau ADN tumoral circulant (ADNtc) obtinut din plasma.

Determinarea mutatiei pozitive EGFR (mutatii activatoare EGFR pentru tratamentul de prima linie sau mutatii T790M dupa progresia in timpul sau dupa tratamentul cu un TKI al EGFR) pe baza unei testari tisulare sau plasmatice este indicator de eligibilitate pentru tratamentul cu TAGRISSO. Totusi, daca se utilizeaza testarea ADNtc, cu o proba din plasma si rezultatul este negativ, se recomanda ori de cate ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece exista posibilitatea aparitiei rezultatelor fals negative la testele cu proba din plasma.

Trebuie utilizate numai teste robuste, de incredere si sensibile, cu utilitate demonstrata in determinarea statusului mutatiei EGFR.

Boala interstitiala pulmonara (BIP)

In studiile clinice, au fost observate la pacientii tratati cu TAGRISSO reactii adverse severe, amenintatoare de viata sau letale, de BIP sau asemanatoare acesteia (de exemplu, pneumonita). Cele mai multe cazuri s-au ameliorat sau remis la intreruperea tratamentului. Pacientii cu antecedente de BIP, BIP indusa de medicamente, pneumonita de iradiere care a necesitat administrarea de corticosteroizi sau orice alta dovada de BIP activa clinic au fost exclusi din studiile clinice (vezi pct. 4.8).

Reactiile adverse de tip BIP sau asemanatoare BIP au fost raportate la 3,7% din cei 1479 pacienti care au primit TAGRISSO in studiile clinice ADAURA, FLAURA si AURA. Au fost raportate 5 cazuri letale in context local avansat sau metastazat. Nu au fost raportate cazuri cu potential letal in context adjuvant. Incidenta BIP a fost 10,9% la pacientii japonezi, 1,6% la cei de alta origine asiatica si 2,5% la cei de alta rasa decat asiatica (vezi pct. 4.8).

Trebuie facuta o evaluare atenta a tuturor pacientilor cu un debut acut si/sau o inrautatire neexplicabila a simptomelor pulmonare (dispnee, tuse, febra), pentru a exclude BIP. Tratamentul cu acest medicament trebuie intrerupt in timpul investigarii acestor simptome. Daca pacientul este diagnosticat cu BIP, tratamentul cu TAGRISSO trebuie intrerupt si un tratament adecvat trebuie initiat daca este necesar. Reluarea administrarii TAGRISSO poate fi luata in considerare numai dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu-risc pentru pacient.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ)

Rapoartele de caz privind SSJ au fost raportate rar in asociere cu tratamentul cu TAGRISSO. Inainte de initierea tratamentului, pacientii trebuie informati asupra semnelor si simptomelor de SJS. Daca apar semne si simptome sugestive penru SSJ, administrarea TAGRISSO trebuie intrerupta sau oprita imediat.

Prelungirea intervalului QTc

Prelungirea intervalului QTc apare la pacientii tratati cu TAGRISSO. Prelungirea intervalului QTc poate determina cresterea riscului de tahiaritmii ventriculare (de exemplu, torsada varfurilor) sau moarte subita. Nu au fost raportate evenimente de aritmie in studiile ADAURA, FLAURA sau AURA (vezi pct. 4.8). Pacientii cu modificari importante de ritm si conducere pe electrocardiograma (ECG) de repaus (de exemplu, interval QTc mai mare de 470 msec) au fost exclusi din aceste studii (vezi pct. 4.8).

Atunci cand este posibil, utilizarea osimertinib la pacienti cu sindrom congenital de QT prelungit trebuie evitata. La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, modificari ale electrolitilor sau la cei care iau medicamente despre care se stie ca prelungesc intervalul QTc trebuie avuta in vedere monitorizarea periodica a electrocardiogramelor (ECG) si masurarea electrolitilor. Tratamentul trebuie intrerupt la pacientii cu interval QTc mai mare de 500 msec la 2 evaluari ECG separate pana cand intervalul QTc scade la mai putin de 481 msec sau revine la valoarea initiala, daca intervalul QTc este mai mare sau egal cu 481 msec, apoi reluati TAGRISSO cu o doza mai mica, asa cum este prezentat in Tabelul 1. Administrarea osimertinib trebuie oprita permanent la pacientii care prezinta interval QTc prelungit in asociere cu oricare dintre urmatoarele: torsada varfurilor, tahicardie ventriculara polimorfa, semne/simptome de aritmie grava.

Modificari ale contractilitatii cardiace

In studiile clinice, fractia de ejectie a ventriculului stang (FEVS) a scazut mai mult sau egal cu 10 puncte procentuale, reducerea la mai putin de 50% fiind observata la 3,2% (40/1233) dintre pacientii tratati cu TAGRISSO la care FEVS a fost evaluat la momentul initial si la cel putin inca un moment ulterior. La pacientii cu factori de risc cardiac si la cei cu afectiuni care pot afecta FEVS, trebuie avuta in vedere monitorizarea cardiaca, inclusiv evaluarea FEVS la momentul initial si pe parcursul tratamentului. In cazul pacientilor care prezinta semne/simptome cardiace relevante in timpul tratamentului, trebuie avuta in vedere monitorizarea cardiaca, inclusiv evaluarea FEVS. Intr-un studiu cu tratament adjuvant, controlat cu placebo (ADAURA), 1,6% (5/312) dintre pacientii tratati cu TAGRISSO si 1,5% (5/331) dintre pacientii din grupul cu placebo au prezentat reducerea FEVS mai mare sau egala cu 10 puncte procentuale si o scadere la mai putin de 50%.

Cheratita

Cheratita a fost raportata la 0,7% (n=10) din cei 1479 pacienti tratati cu TAGRISSO in studiile clinice ADAURA, FLAURA si AURA. Pacientii care prezinta semne si simptome sugestive de cheratita, acute sau agravate, cum ar fi: inflamatie oculara, hipersecretie lacrimala, fotosensibilitate, vedere incetosata, durere oculara si/sau ochi rosii, trebuie sa consulte imediat un medic specialist oftalmolog (vezi pct. 4.2, Tabelul 1).

Anemie aplastica

Au fost raportate cazuri rare de anemie aplastica, inclusiv evenimente letale, in asociere cu tratamentul cu osimertinib. Inainte de initierea tratamentului, pacientii trebuie informati cu privire la semnele si simptomele anemiei aplastice, inclusiv, dar fara a se limita la, febra persistenta, vanatai, sangerari, paloare, infectie si oboseala. Daca apar semne si simptome sugestive pentru anemia aplastica, trebuie luata in considerare monitorizarea atenta a pacientului si intreruperea sau oprirea tratamentului cu osimertinib. Osimertinib trebuie intrerupt permanent la pacientii cu anemie aplastica confirmata (vezi pct. 4.2).

Varsta si greutatea corporala

Pacientii varstnici (peste 65 ani) sau pacientii cu greutate corporala scazuta (sub 50 kg) pot prezenta riscul de aparitie a evenimentelor adverse de grad 3 sau mai ridicat. La acesti pacienti se recomanda o monitorizare atenta (vezi pct 4.8).

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) in fiecare comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce expunerea la osimertinib. Osimertinib poate creste expunerea la substraturile proteinei rezistente din cancerul mamar (BCRP) si glicoproteinei P.

Substante active care pot creste concentratia plasmatica de osimertinib

Studiile in vitro au demonstrat ca faza I a metabolizarii osimertinib se realizeaza predominant prin intermediul CYP3A4 si CYP3A5. Intr-un studiu clinic de farmacocinetica, administrarea concomitenta cu itraconazol 200 mg de doua ori pe zi (un inhibitor puternic de CYP3A4) nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la osimertinib (aria de sub curba (ASC) a crescut cu 24% si Cmax a scazut cu 20%). Astfel, este putin probabil ca inhibitorii CYP3A4 sa afecteze expunerea la osimertinib. Alte enzime catalizatoare nu au fost identificate.

Substante active care pot reduce concentratia plasmatica de osimertinib

Intr-un studiu clinic de farmacocinetica, ASC pentru osimertinib in faza de platou a scazut cu 78%, atunci cand a fost administrat concomitent cu rifampicina (600 mg pe zi timp de 21 de zile). Similar, expunerea la metabolitul AZ5104 a scazut cu 82% ASC si cu 78% Cmax. Se recomanda evitarea utilizarii concomitente a TAGRISSO cu inductori puternici de CYP3A (de exemplu, fenitoina, rifampicina si carbamazepina). Inductorii moderati CYP3A4 (de exemplu, bosentan, efavirenz,

etravirina, modafinil) pot de asemenea scadea expunerea la osimertinib si trebuie utilizati cu atentie sau evitati, cand este posibil. Nu sunt disponibile date clinice care sa recomande o ajustare a dozei de TAGRISSO. Utilizarea concomitenta a TAGRISSO cu sunatoare este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Efectul substantelor active care reduc aciditatea gastrica asupra osimertinib

Un studiu clinic de farmacocinetica, cu administrare concomitenta de omeprazol, nu a aratat modificari semnificative clinic ale expunerii la osimertinib. Agentii care modifica pH-ul gastric pot fi utilizati concomitent cu TAGRISSO fara nicio restrictie.

Substante active ale caror concentratii plasmatice pot fi modificate de TAGRISSO

Pe baza studiilor in vitro, osimertinib este un inhibitor competitiv al transportorilor BCRP.

Intr-un studiu clinic de farmacocinetica (FC), administrarea concomitenta de TAGRISSO cu rosuvastatina (substrat sensibil la BCRP) a crescut ASC si Cmax de rosuvastatina cu 35% si, respectiv, 72%. Pacientii care primesc concomitent medicamente a caror biodisponibilitate este dependenta de BCRP si care au indice terapeutic ingust trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor de modificare a tolerabilitatii medicatiei concomitente ca rezultat al cresterii expunerii in timpul tratamentului cu TAGRISSO (vezi pct. 5.2).

Intr-un studiu clinic de farmacocinetica (FC), administrarea concomitenta de TAGRISSO cu simvastatina (substrat sensibil la CYP3A4) a redus ASC si Cmax de simvastatina cu 9% si, respectiv, 23%. Aceste modificari sunt mici si este putin probabil sa aiba semnificatie clinica. Sunt putin probabile interactiunile farmacocinetica (FC) clinice cu substraturi CYP3A4. Riscul scaderii expunerii la contraceptivele hormonale nu poate fi exclus.

In studiul clinic privind interactiunea cu receptorul Pregnane X (PXR), administrarea concomitenta a TAGRISSO cu fexofenadina (substrat P-gp) a crescut ASC si Cmax pentru fexofenadina cu 56% (90% II 35, 79) si 76% (90% II 49, 108) dupa o singura doza si 27% (90% II 11, 46) si respectiv 25% (90% II 6, 48) la starea de echilibru. Pacientii la care se administreaza medicatie concomitenta (cu substrat P-gp) si care prezinta dispozitie dependenta de P-gp si indice terapeutic ingust (de exemplu digoxina, dabigatran, aliskiren) trebuie monitorizati atent pentru semne de tolerabilitate modificata ca urmare a expunerii crescute a medicamentului administrat concomitent in timpul tratamentului cu TAGRISSO (vezi pct. 5.2).

Sarcina
Femei cu potential fertil/Contraceptia la barbati si femei

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sarcina in timpul tratamentului cu TAGRISSO. Pacientii trebuie informati cu privire la utilizarea contraceptiei eficiente in urmatoarea perioada de timp dupa finalizarea tratamentului cu acest medicament: cel putin 2 luni pentru femei si 4 luni pentru barbati. Riscul scaderii expunerii la contraceptivele hormonale nu poate fi exclus.

Sarcina

Exista date limitate sau nu exista date privind utilizarea osimertinib la femeile gravide. Studiile la animale au aratat efecte de toxicitate asupra functiei de reproducere (embrioletalitate, crestere fetala redusa si deces neonatal, vezi pct. 5.3). Avand in vedere mecanismul de actiune si datele preclinice, osimertinib poate afecta fatul atunci cand se administreaza in timpul sarcinii. TAGRISSO nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care situatia clinica a femeii necesita tratament cu osimertinib.

Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca metabolitii osimertinib sunt eliminati in lapte. Nu sunt suficiente informatii despre eliminarea metabolitilor osimertinib in lapte la animale. Totusi, osimertinib si metabolitii sai au fost detectati la puii alaptati si s-a observat o crestere inadecvata a puilor si o reducere in ceea ce priveste supravietuirea puilor (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul la sugari. Alaptarea trebuie intrerupta pe perioada tratamentului cu TAGRISSO.

Fertilitatea

Nu exista date privind efectul TAGRISSO asupra fertilitatii la om. Rezultatele din studiile la animale au aratat ca osimertinib are efecte asupra organelor de reproducere la masculi si femele si ar putea afecta fertilitatea (vezi pct. 5.3).

Condus auto
TAGRISSO nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul datelor de siguranta

Studii la pacienti cu NSCLC cu mutatie EGFR pozitiva

Datele prezentate in continuare reflecta expunerea la TAGRISSO a 1479 de pacienti cu cancer bronho-pulmonar altul decat cu celule mici si mutatie EGFR pozitiva. Acesti pacienti au primit TAGRISSO 80 mg zilnic in trei studii clinice randomizate de faza 3 (ADAURA, adjuvant; FLAURA, prima linie si AURA3, numai linia a doua), in doua studii cu un singur brat de tratament (AURAex si AURA2, linia a doua sau dupa) si intr-un studiu de faza 1 (AURA1, prima linie sau dupa) (vezi pct. 5.1). Cele mai multe reactii adverse au avut severitate de grad 1 sau 2. Cele mai frecvent raportate reactii adverse (RA) la medicament au fost diaree (47%), eruptie cutanata tranzitorie (45%), paronichie (33%), xerodermie (32%) si stomatita (24%). Reactiile adverse de grad 3 si 4 in studiile clinice au fost raportate in 10% si, respectiv, 0,1%. La pacientii care au primit TAGRISSO 80 mg zilnic, reducerea dozei din cauza reactiilor adverse a fost observata in 3,4% din cazuri. Intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse a fost de 4,8%.

Din studiile clinice au fost exclusi pacientii cu istoric medical de BIP, BIP indusa de medicamente, pneumonita de iradiere care a necesitat administrarea de corticosteroizi sau orice alta dovada de BIP activa clinic. Din aceste studii au fost exlusi pacientii cu tulburari de ritm si de conducere importante clinic, evaluate pe electrocardiograma (ECG) de repaus (de exemplu, interval QTc mai mare de 470 msec). Masurarea FEVS s-a efectuat la momentul initial si la fiecare 12 saptamani ulterior.

Prezentarea reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse au fost clasificate in Tabelul 2 in functie de categoriile de frecventa, asa cum a fost posibil pe baza incidentei raportarilor evenimentelor adverse similare din datele cumulate de la 1479 pacienti cu NSCLC si mutatie pozitiva EGFR, in tratament cu TAGRISSO 80 mg zilnic in studiile ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 si AURA1.

Reactiile adverse sunt prezentate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, primele reactii sunt cele mai frecvente. In cadrul fiecarei grupe de

frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii. Mai mult, frecventa corespunzatoare fiecarei categorii, pentru fiecare reactie adversa, se bazeaza pe conventia CIOMS III si se defineste astfel: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

Tabelul 2. Reactiile adverse raportate in studiile ADAURA, FLAURA si AURAa

a Datele sunt cumulate din studiile ADAURA, FLAURA si AURA (AURA3, AURAex, AURA2 si AURA1); sunt prezentate numai reactiile raportate la pacientii care au primit cel putin o doza de TAGRISSO in perioada cu tratament randomizat.

b Criteriile Comune de Terminologie pentru Reactii Adverse (CTCAE), versiunea 4.0. ale Institutului National Oncologic din SUA.

c Include: defect al epiteliului cornean, eroziunea corneei, cheratita, cheratita punctata.

d Include: boala interstitiala pulmonara, pneumonita.

e Au fost raportate 5 reactii CTCAE grad 5 (letale).

f Include: ulceratie bucala, stomatita.

g Include: acnee, dermatita, dermatita acneiforma, eruptie post-medicamentoasa, eritem, foliculita, pustule, eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata eritematoasa, eruptie cutanata foliculara, eruptie cutanata generalizata eruptie cutanata maculara, eruptie cutanata maculo-papulara, eruptie cutanata papulara, eruptie cutanata cu pustule, eruptie cutanata pruriginoasa, eruptie cutanata veziculara, eroziune cutanata.

h Include: afectiuni ale patului unghial, infectia patului unghial, inflamatia patului unghial, decolorarea unghiei, afectare unghiala, distrofia unghiilor, infectii ale unghiilor, pigmentarea unghiei, onicorexie, afectare toxica a unghiilor, onicalgie, onicoclazie, onicoliza, onicomedeza, onicomalacie, paronichie.

i Include::uscaciunea pielii, eczema, fisuri cutanate, xerodermie, xerosis.

j Include: prurit palpebral, prurit, prurit generalizat.

k Cinci din cei 1479 pacienti din studiile ADAURA, AURA si FLAURA au raportat eritem polimorf. De asemenea, au fost primite dupa punerea pe piata raportari de eritem polimorf, incluzand 7 raportari dintr-un studiu de supraveghere dupa punerea pe piata (N=3578).

l Frecventa estimata. Limita superioara a 95% II pentru estimarea punctuala este 3/1142 (0,3%).

m A fost raportat un eveniment intr-un studiu realizat dupa punerea pe piata, iar frecventa a provenit din studiile ADAURA, FLAURA si AURA si din studiul realizat dupa punerea pe piata (N = 5057).

n Reprezinta incidenta cazurilor cu prelungirea QTcF peste 500 msec.

o Reprezinta incidenta rezultatelor de laborator, nu a evenimentelor adverse raportate.

p Reprezinta scaderi mai mari sau egale cu 10 puncte procentuale si o scadere la mai putin de 50%.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Boala interstitiala pulmonara (BIP)

In studiile ADAURA, FLAURA si AURA, incidenta BIP a fost 11% la pacientii japonezi, 1,6% la cei de alta origine asiatica decat cea japoneza si 2,5% la cei de alta rasa decat asiatica. Timpul mediu pana la debutul reactiilor adverse de tip BIP sau asemanatoare BIP a fost 84 de zile (vezi pct. 4.4).

Prelungirea intervalului QTc

Din cei 1479 pacienti din studiile ADAURA, FLAURA si AURA, care au primit TAGRISSO 80 mg, 0,8% (n=12) au fost identificati cu QTc mai mare de 500 msec si 3,1% (n=46) au prezentat o crestere a QTc fata de momentul initial mai mare de 60 msec. O analiza farmacocinetica/farmacodinamica a datelor cu TAGRISSO a anticipat o crestere dependenta de doza a prelungirii intervalului QTc. In studiile ADAURA, FLAURA si AURA nu au fost raportate aritmii asociate modificarii QTc (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Reactii adverse gastro-intestinale

In studiile ADAURA, FLAURA si AURA, diareea a fost raportata la 47% dintre pacientii din care 38% au fost evenimente de gradul 1, 7,9% de gradul 2 si 1,4% au fost de gradul 3; nu au fost raportate evenimente de gradul 4 sau 5. Scaderea dozei a fost necesara la 0,3% dintre pacienti si intreruperea dozei la 2%. Patru evenimente (0,3%) au condus la intreruperea tratamentului. In studiile ADAURA, FLAURA si AURA3, timpul median pana la debutul evenimentului advers a fost de 22 de zile, 19 zile si, respectiv, 22 de zile, iar durata mediana a evenimentelor adverse de gradul 2 a fost de 11 zile, 19 zile si, respectiv, 6 zile.

Reactii hematologice

La pacientii in tratament cu TAGRISSO a fost observata scaderea initiala a valorilor mediane de laborator ale leucocitelor, limfocitelor, neutrofilelor si plachetelor sanguine; valorile s-au stabilizat in timp si s-au mentinut la un nivel mai mare decat limita inferioara a intervalului normal. Au fost raportate evenimente adverse de leucopenie, limfopenie, neutropenie si trombocitopenie, cele mai multe au avut severitate usoara sau moderata si nu au determinat intreruperea administrarii tratamentului. Au fost raportate cazuri rare de anemie aplastica, inclusiv evenimente letale, in asociere cu tratamentul cu osimertinib. Osimertinib trebuie intrerupt permanent la pacientii cu anemie aplastica confirmata (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Varstnici

In studiile ADAURA, FLAURA si AURA3 (N=1479), 43% dintre pacienti au avut varsta de cel putin 65 de ani si 12% au avut 75 de ani sau mai mult. Comparativ cu pacientii mai tineri (sub 65 de ani), mai multi pacienti cu varsta 65 ani au raportat reactii adverse care au determinat modificarea dozei din studiu (intreruperea tratamentului sau reducerea dozei) (16% versus 9%). Tipurile reactiilor adverse raportate au fost similare indiferent de varsta. Pacientii varstnici au prezentat mai multe reactii adverse de grad 3 sau mai mare, comparativ cu pacientii mai tineri (13% versus 8%). Nu au fost observate diferente generale de eficacitate intre acesti pacienti si cei mai tineri. Analiza rezultatelor din studiile AURA de faza 2 a aratat un profil similar de eficacitate si siguranta.

Greutate corporala scazuta

Pacientii cu greutate corporala scazuta (sub 50 kg) au raportat evenimente adverse de grad 3 cu o frecventa mai mare (46% versus 31%) si prelungirea intervalului QTc (12% versus 5%) fata de pacientii cu greutate corporala mai mare (50 kg).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
In studiile clinice cu TAGRISSO, un numar limitat de pacienti au primit doze zilnice de pana la 240 mg fara aparitia toxicitatilor care determina scaderea dozei. In aceste studii, pacientii care au primit doze zilnice de TAGRISSO de 160 mg si 240 mg au prezentat cresterea frecventei si severitatii numarului reactiilor adverse induse in mod tipic de EGFR TKI (mai ales diaree si eruptie cutanata tranzitorie) comparativ cu cei care au primit doza de 80 mg. Exista o experienta limitata cu administrarea unor supradoze accidentale la om. Toate cazurile au fost situatii izolate in care pacientii au luat din greseala o doza zilnica suplimentara de TAGRISSO, fara nicio consecinta clinica.

Nu exista tratament specific in caz de supradozaj cu TAGRISSO. In cazul in care se suspecteza supradozajul, tratamentul cu TAGRISSO trebuie intrerupt si se initiaza tratament simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapica: agenti antineoplazici, inhibitori de protein-kinaza; cod ATC: L01EB04. Mecanism de actiune

Osimertinib este un inhibitor de tirozin kinaza (TKI). Este un inhibitor ireversibil al EGFR, care exprima mutatiile sensibilizante (EGFRm) si mutatia T790M care determina rezistenta la TKI.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vitro au demonstrat ca osimertinib prezinta potenta crescuta si activitate inhibitorie impotriva EGFR pe o gama larga de linii celulare de NSCLC cu toate mutatiile sensibilizante EGFR relevante clinic si mutatii T790M (IC50S aparent de la 6 nM la 54 nM impotriva fosfo-EGFR). Aceasta determina inhibarea proliferarii celulare, prezentand semnificativ mai putina activitate impotriva EGFR pe liniile celulare fara mutatii (IC50S aparent de la 480 nM la 1,8 µM impotriva fosfo-EGFR). In vivo, administrarea orala de osimertinib determina reducerea tumorii atat in cazul xenogrefelor de NSCLC cu EGFRm si T790M, cat si al modelelor tumorale de tesut pulmonar de la soareci transgenici.

Electrofiziologie cardiaca

Riscul de prelungire a intervalului QTc cu TAGRISSO a fost evaluat la 210 pacienti, care au primit osimertinib 80 mg/zi in AURA2. Au fost efectuate trasee ECG seriate dupa o doza unica si in starea de platou pentru a evalua efectul osimertinib asupra intervalelor QTc. O analiza farmacocinetica/farmacodinamica a aratat o prelungire de 14 msec a intervalului QTc asociata administrarii dozei de 80 mg, cu limita superioara la 16 msec (90% II).

Eficacitate si siguranta clinica

Tratamentul adjuvant in NSCLC cu mutatie EGFR pozitiva, cu sau fara chimioterapie anterior in regim adjuvant ADAURA

Eficacitatea si siguranta TAGRISSO in tratamentul adjuvant al pacientilor cu NSCLC cu mutatie EGFR pozitiva (Ex19del sau L858R) dupa rezectie tumorala completa, cu sau fara chimioterapie adjuvanta anterior au fost demonstrate intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ADAURA).

Pacientii cu tumori rezecabile in stadiul IB-IIIA (conform clasificarii AJCC [American Joint Commission on Cancer], editia a 7-a) erau eligibili daca prezentau mutatii EGFR (Ex19del sau L858R) identificate prin testul cobas al mutatiei EGFR evaluat prospectiv intr-un laborator central utilizand biopsia sau o proba din piesa chirurgicala.

Pacientii au fost randomizati 1:1 la TAGRISSO (n=339, 80 mg o data pe zi, oral) sau placebo (n=343) dupa perioada de recuperare dupa interventia chirurgicala si administrarea tratamentului standard adjuvant cu chimioterapie. Pacientii care nu au primit chimioterapie in regim adjuvant au fost randomizati intr-un interval de 10 saptamani dupa interventia chirurgicala, iar pacientii care au primit chimioterapie in regim adjuvant au fost randomizati intr-un interval de 26 de saptamani dupa interventia chirurgicala. Randomizarea a fost stratificata in functie de tipul mutatiei EGFR (Ex19del sau L858R), rasa (asiatica sau non-asiatica) si stadializarea in functie de rezultatul biopsiei prin punctie transtoracica percutana (pTNM) (IB sau II sau IIIA) conform AJCC editia a 7-a. Tratamentul a fost administrat pana la recidiva bolii, toxicitate inacceptabila sau pe o perioada de 3 ani.

Masura majora a obiectivului de eficacitate a fost supravietuirea fara aparitia bolii (DFS, disease-free survival) evaluata de investigatori la pacientii in stadiul II-IIIA. DFS evaluata de investigatori la pacientii in stadiul IB-IIIA (populatia generala) a fost o masura a obiectivului suplimentar de eficacitate. Alte masuri ale obiectivelor suplimentare de eficacitate au fost rata DFS, supravietuirea globala (SG), rata SG si timpul pana la deteriorarea calitatii vietii asociate starii de sanatate (HRQL) SF-36.

Caracteristicile demografice si clinice initiale ale populatiei generale au fost: varsta mediana 63 de ani (interval 30-86 ani), 75 ani (11%), femei (70%), rasa asiatica (64%), nefumatori (72%), status de

performanta al Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS) 0 (64%) sau 1 (36%), stadiul IB (31%), stadiul II (34%) si stadiul IIIA (35%). In ceea ce priveste statusul mutatiei EGFR, 55% au prezentat deletii ale exonului 19 si 45% mutatie prin substitutie L858R la nivelul exonului 21; 9 pacienti (1%) au prezentat, de asemenea, o mutatie concomitenta T790M de novo. La majoritatea pacientilor (60%) li s-a administrat chimioterapie in regim adjuvant inainte de randomizare (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). La momentul termenului limita pentru colectarea datelor, 205 (61%) pacienti primeau in continuare tratament activ; dintre cei 73 (11%) de pacienti care au putut finaliza perioada de tratament de 3 ani, 40 (12%) au fost in grupul cu osimertinib si 33 (10%) in grupul cu placebo.

In grupul cu TAGRISSO au fost 37 de pacienti cu recidiva tumorala. Cele mai frecvent raportate localizari pentru recidiva au fost: pulmonar (19 pacienti), ganglioni limfatici (10 pacienti) si sistem nervos central (SNC) (5 pacienti). In grupul cu placebo au fost 157 de pacienti cu recidiva tumorala. Cele mai frecvent raportate localizari pentru recidiva au fost: pulmonar (61 de pacienti), ganglioni limfatici (48 de pacienti) si SNC (34 de pacienti).

ADAURA a demonstrat reducerea semnificativa statistic a riscului de recidiva tumorala sau deces la pacientii tratati cu TAGRISSO comparativ cu placebo, in stadiul II-IIIA. Rezultate similare au fost observate pentru populatia de pacienti in stadiul IB-IIIA. Datele pentru supravietuirea globala (SG) nu erau mature la momentul analizei pentru DFS. Rezultatele de eficacitate din ADAURA, conform evaluarii investigatorilor, sunt sumarizate in Tabelul 3.

Tabelul 3. Rezultatele de eficacitate din ADAURA conform evaluarii investigatorilor

RR=rata riscului; II=interval de incredere; NC=nu a putut fi calculat Rezultatele DFS se bazeaza pe evaluarea investigatorilor

O valoare RR sub 1 este in favoarea TAGRISSO

Perioada mediana de urmarire pentru DFS a fost 22,1 luni pentru pacientii din grupul cu TAGRISSO si 14,9 luni (pacienti in stadiul II-IIIA) si 16,6 luni (pacienti in stadiul IB-IIIA) pentru pacientii din grupul cu placebo.

a O valoare p sub 0,0094 ajustata pentru o analiza intermediara (maturitate 33%) a fost necesara pentru a obtine o semnificatie statistica.

b O valoare p sub 0,0088 ajustata pentru o analiza intermediara (maturitate 29%) a fost necesara pentru a obtine o semnificatie statistica.

c Numarul pacientilor la risc la 36 de luni a fost 18 in grupul cu osimertinib si 9 in grupul cu placebo (pacienti in stadiul II-

IIIA).

d Numarul pacientilor la risc la 36 de luni a fost 27 in grupul cu osimertinib si 20 in grupul cu placebo (pacienti in stadiul IB- IIIA).

Probabilitatea de supravietuire fara aparitia bolii

Figura 1. Grafic Kaplan-Meier de supravietuire fara aparitia bolii la pacientii in stadiul II-IIIA, conform evaluarii investigatorilor

TAGRISSO (N=233)

Mediana NC

Probabilitatea de supravietuire fara aparitia bolii

Placebo (N=237) Mediana 19,6 luni

Rata riscului = 0,17 99,06% II (0,11, 0,26)

P sub 0,0001

TAGRISSO

Placebo

Numar la risc TAGRISSO

Placebo

Timpul de la randomizare (luni)

+ date cenzurate.

Valorile de sub grafic indica numarul pacientilor la risc. NC = Nu a putut fi calculat.

Figura 2. Grafic Kaplan-Meier de supravietuire fara aparitia bolii la pacientii in stadiul IB-IIIA (populatia generala), conform evaluarii investigatorilor

TAGRISSO (N=339)

Mediana NC

Placebo (N=343) Mediana 27,5 luni

Rata riscului = 0,20 99.12% II (0,14, 0,30)

P sub 0,0001

TAGRISSO

Placebo

Timpul de la randomizare (luni)

Numar la risc TAGRISSO

Placebo

+ date cenzurate.

Valorile de sub grafic indica numarul pacientilor la risc. NC = Nu a putut fi calculat.

Beneficiul TAGRISSO comparativ cu placebo pentru DFS a fost similar in toate subgrupurile predefinite care au fost analizate, inclusiv in functie de rasa, varsta, sex si tipul mutatiei EGFR (Ex19del sau L858R).

O analiza exploratorie a DFS la nivel SNC (timpul pana la recidiva la nivel SNC sau deces) cu TAGRISSO comparativ cu placebo a aratat o RR de 0,18 (95% II: 0,10, 0,33; p sub 0,0001) pentru populatia generala (stadiul IB-IIIA).

Rezultatele raportate de pacienti

In ADAURA, calitatea vietii in legatura cu starea de sanatate (HRQL) a fost evaluata cu ajutorul Chestionarului pentru evaluarea starii de sanatate, versiunea 2, forma prescurtata (36) (SF-36v2). SF- 36v2 a fost furnizat pacientilor la 12 saptamani, 24 de saptamani si apoi la intervale de 24 de saptamani fata de momentul randomizarii pana la finalizarea sau intreruperea tratamentului. In general, HRQL s-a mentinut in ambele grupuri pe o perioada de pana la 30 de luni, iar 70% dintre pacientii din stadiul II-IIIA nu au prezentat nicio deteriorare importanta clinic a componentei fizice a SF-36 sau deces (70% vs 76% pentru TAGRISSO vs placebo) sau a componentei mentale a SF-36 sau deces (70% vs 71% pentru TAGRISSO vs placebo).

Pacienti cu NSCLC local avansat sau metastatic si mutatie EGFR pozitiva, fara tratament anterior FLAURA

Eficacitatea si siguranta TAGRISSO in tratamentul pacientilor cu NSCLC local avansat si mutatie EGFR pozitiva, pentru care nu este indicata interventie chirurgicala in scop curativ sau radioterapie, precum si la pacientii cu NSCLC metastatic, fara tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat, au fost demonstrate intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ (FLAURA). Pe probele de tesut tumoral de la pacienti a fost necesara prezenta uneia sau a doua mutatii frecvente EGFR, cunoscute ca fiind associate cu sensibilitatea la TKI EGFR (Ex19del sau L858R), identificate la testarea in laboratorul local sau central.

Pacientii au fost randomizati in raport 1:1 pentru tratament cu TAGRISSO (n=279, 80 mg oral, o data pe zi) sau comparator TKI EGFR (n=277; gefitinib 250 mg oral o data pe zi sau erlotinib 150 mg oral o data pe zi). Randomizarea a fost stratificata in functie de tipul mutatiei EGFR (Ex19del sau L858R) si de rasa (asiatica sau non-asiatica). Pacientii au primit medicatia de studiu pana la aparitia intolerantei la tratament sau daca investigatorul a considerat ca pacientul nu mai avea niciun beneficiu clinic. Pentru pacientii din grupul cu comparator TKI EGFR, la progresia bolii, a fost permisa schimbarea tratamentului cu TAGRISSO in regim deschis, daca testarea probelor tumorale a fost pozitiva pentru mutatia T790M. Masura de evaluare a obiectivului primar a fost supravietuirea fara progresia bolii (SFP) evaluata de investigator.

Caracteristicile demografice si clinice la momentul initial pentru populatia generala de studiu au fost: varsta mediana 64 de ani (interval 26-93 ani), 75 ani (14%), femei (63%), caucazieni (36%), asiatici (62%), nefumatori (64%), status de performanta OMS (Organizatia Mondiala a Sanatatii) 0 sau 1 (100%), metastaze osoase (36%), metastaze viscerale extra-toracice (35%), metastaze la nivelul SNC (21%, identificate prin prezenta leziunilor cerebrale la momentul initial, istoric medical si/sau interventie chirurgicala anterior si/sau radioterapie efectuata anterior pentru metastaze cerebrale).

TAGRISSO a demonstrat imbunatatirea semnificativa clinic si statistic a SFP comparativ cu grupul cu TKI EGFR (mediana 18,9 luni si, respectiv, 10,2 luni, RR=0,46, 95% II: 0,37, 0,57; P sub 0,0001).

Rezultatele de eficacitate din studiul FLAURA in functie de evaluarea investigatorilor sunt sumarizate in Tabelul 4, iar graficul Kaplan-Meier pentru SFP este prezentat in Figura 3. Analiza finala privind supravietuirea generala (SG, maturitate 58%), a demonstrat o imbunatatire semnificativa statistic cu o RR de 0, 799 (95,05% II: 0,641, 0,997) si o crestere semnificativa din punct de vedere clinic a supravietuirii generale mediane la pacientii randomizati cu TAGRISSO fata de comparatorul TKI EGFR (Tabelul 4 si Figura 4). O pondere mai mare de pacienti tratati cu TAGRISSO au supravietuit la 12, 18, 24 si 36 luni (89%, 81%, 74% si, respectiv, 54%) comparativ cu pacientii tratati cu TKI EGFR (83%, 71%, 59% si, respectiv, 44%). Analiza datelor dupa progresia bolii si a masurilor de evaluare a demonstrat ca beneficiul privind SFP a fost pastrat prin liniile ulterioare de tratament.

Tabelul 4. Rezultatele de eficacitate din studiul FLAURA la evaluarea investigatorilor

RR=Rata riscului; II=Interval de incredere, NC=Nu a putut fi calculat

Rezultatele SFP, RRO, DoR si SFP2 se bazeaza pe evaluarea investigatorilor conform criteriilor RECIST

*Pe baza raspunsului neconfirmat

Timpul median de urmarire a fost 15,0 luni pentru pacientii in tratament cu TAGRISSO si 9,7 luni pentru pacientii in tratament cu comparatorul TKI EGFR

Timpul mediu de urmarire a supravietuirii a fost de 35,8 luni pentru pacientii in tratament cu TAGRISSO si 27,0 luni pentru pacientii in tratament cu comparatorul TKI EGFR.

Rezultatele SFP, RRO, DoR, SFP2, TFST si TSST sunt din data limita de colectare 12 Iunie 2017. Rezultatele SG sunt din data limita de colectare 25 Iunie 2019.

RR sub 1 favorizeaza TAGRISSO, Raportul cotelor peste 1 favorizeaza TAGRISSO

Ajustata pentru o analiza intermediara, in care a fost nevoie de maturitatea datelor 25% si o valoare p sub 0,0495 pentru atingerea semnificatiei statistice

1 Rezultatele RRO in urma revizuirii unui comitet central independent, care nu cunostea alocarea tratamentului au fost similare cu cele raportate prin evaluarea investigatorilor; RRO in functie de evaluarea comitetului central independent a fost 78% (95% II: 73, 83) pentru TAGRISSO si 70% (95% II: 65, 76) pentru comparatorul TKI EGFR.

Figura 3. Grafic Kaplan-Meier de supravietuire fara progresia bolii, conform evaluarii investigatorilor din studiul FLAURA
TAGRISSO (N=279)

Mediana 38,6 luni

SoC (N=277)

Mediana 31,8 luni

Rata riscului = 0,799 95,05% II (0,641, 0.997)

Valoarea p 0,0462

TAGRISSO

SoC

Numar la risc

Timpul de la randomizare(luni)

+ Date cenzurate.

Val