Tadalafil Accord 20mg, 12 comprimate filmate, Accord

Indicatii
Tratamentul disfunctiei erectile la barbatii adulti.

Pentru ca tadalafil sa fie eficace in tratamentul disfunctiei erectile, este necesara prezenta stimularii sexuale.

Este indicat la adulti pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP), clasificata in clasa functionala OMS II si III, in vederea imbunatatirii capacitatii de efort (vezi pct 5.1).

Eficacitatea a fost demonstrata in HAP idiopatica (HAPI) si HAP asociata bolii vasculare de colagen. Nu este indicata administrarea Tadalafil Accord la femei.
Dozaj
Doze

Disfunctie erectila la barbatii adulti

in general, doza recomandata este de 10 mg, administrata inainte de activitatea sexuala anticipata si indiferent de ingestia de alimente.

La pacientii la care tadalafil 10 mg nu produce un efect adecvat, se poate incerca administrarea a 20 mg.

Medicamentul se poate administra cu cel putin 30 minute inainte de activitatea sexuala. Frecventa maxima recomandata pentru administrare este o data pe zi.

Tadalafil 10 si 20 mg este destinat utilizarii inaintea activitatii sexuale anticipate si nu este recomandat pentru administrare zilnica continua.

La pacientii care anticipeaza o utilizare frecventa a Tadalafil Accord (de exemplu cel putin de doua ori pe saptamana), in functie de alegerea pacientului si decizia medicului, poate fi considerat adecvat un regim de administrare zilnica de tadalafil comprimate in doze mici.

La acesti pacienti doza recomandata este de 5 mg, administrata o data pe zi la aproximativ acelasi moment al zilei. in functie de tolerabilitatea individuala, doza poate fi scazuta la 2,5 mg pe zi.

Oportunitatea regimului de administrare zilnica continua trebuie reevaluata periodic

Hipertensiune arteriala pulmonara

Tratamentul trebuie initiat si monitorizat numai de catre un medic cu experienta in tratamentul HAP.

Doze

Doza recomandata este de 40 mg (2 x 20 mg) administrata o data pe zi, cu sau fara alimente.

Grupe speciale de pacienti

Barbatii varstnici

La pacientii varstnici nu sunt necesare ajustari ale dozei.

Insuficienta renala

Barbati adulti cu disfunctie erectila:

Nu sunt necesare modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata. Pentru pacientii cu insuficienta renala severa doza maxima recomandata este de 10 mg pentru tratamentul la cerere.

Administrarea zilnica de tadalafil nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Hipertensiune arteriala pulmonara:

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata este recomandata o doza initiala de 20 mg, o data pe zi. Doza poate fi crescuta la 40 mg o data pe zi, in functie de eficacitatea si tolerabilitatea individuala. La pacientii cu insuficienta renala severa nu este recomandata utilizarea tadalafil. (Vezi pct 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Barbati adulti cu disfunctie erectila:

Pentru administrare la nevoie in tratamentul disfunctiei erectile doza recomandata de tadalafil este de 10 mg, administrata cu sau fara alimente, inainte de activitatea sexuala anticipata. Exista date clinice limitate referitoare la siguranta tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa Child-Pugh C); daca este prescris, medicul va trebui sa faca o evaluare individuala atenta a raportului risc/beneficiu. Nu exista informatii referitoare la administrarea unor doze mai mari de 10 mg tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica.

Administrarea zilnica de tadalafil nu a fost evaluata la pacientii cu insuficienta hepatica; prin urmare, daca este necesar, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic (vezi pct. 4.4 si 5.2).

(Hipertensiune arteriala pulmonara:

Din cauza experientei clinice limitate la pacientii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata (Clasele A si B Child-Pugh), dupa administrarea unei doze unice de 10 mg, poate fi luata in considerare administrarea unei doze initiale de 20 mg, o data pe zi. in cazul in care tadalafil este prescris, o evaluare atenta individuala a raportului beneficiu / risc trebuie efectuata de catre medicul curant.

Pacientii cu ciroza hepatica severa (Clasa Child-Pugh C) nu au fost inclusi in studii si, prin urmare, administrarea tadalafil nu este recomandata. (Vezi pct 4.4 si 5.2).

Barbati cu diabet zaharat

Barbati adulti cu disfunctie erectila:

La pacientii diabetici nu sunt necesare ajustari ale dozelor.

Copii si adolescenti

Nu exista date relevante pentru administrarea Tadalafil Accord in tratamentul disfunctiei erectile la copii si adolescenti.

Siguranta si eficacitatea utilizarii tadalafil la copii si adolescenti nu a fost inca stabilita. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1.

Mod de administrare

Comprimate filmate pentru administrare pe cale orala.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

in studiile clinice, s-a demonstrat ca tadalafil creste efectul hipotensiv al nitratilor. Se considera ca acesta este rezultatul asocierii efectelor nitratilor si tadalafilului asupra caii oxid nitric/GMPc. De aceea, administrarea tadalafil este contraindicata la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic. (vezi pct. 4.5).

Tadalafil Accord nu trebuie utilizat la barbatii cu boli cardiace, la care nu se recomanda activitatea sexuala. Medicii trebuie sa ia in considerare riscul cardiac potential al activitatii sexuale la pacientii cu boli cardiovasculare preexistente.

Urmatoarele grupe de pacienti cu boala cardiovasculara nu au fost incluse in studiile clinice si, in consecinta, utilizarea tadalafilului este contraindicata:

pacienti cu infarct miocardic aparut in ultimele 90 zile,
pacienti cu angina pectorala instabila sau cu angina pectorala care apare in timpul actului sexual,
pacienti cu insuficienta cardiaca Clasa 2 New York Heart Association (NYHA) sau mai mare, aparuta in ultimele 6 luni,
pacienti cu aritmii necontrolate, hipotensiune arteriala (mai putin de 90/50 mmHg) sau cu hipertensiune arteriala necontrolata,
pacienti cu accident vascular cerebral aparut in ultimele 6 luni.
Tadalafil Accord este contraindicat la pacientii care prezinta pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice non-arteritice (NOAIN), chiar daca acest episod are sau nu legatura cu expunerea anterioara la un inhibitor PDE5 (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitenta de inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, cu stimulatori de guanilat ciclaza, cum este riociguat, este contraindicata, deoarece aceasta poate duce la hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct 4.5).
Atentionari
inainte de administrarea tratamentului cu Tadalafil Accord

Pentru diagnosticul disfunctiei erectile si pentru determinarea cauzelor potentiale subiacente trebuie sa se efectueze anamneza si un examen fizic, inainte de a se decide tratamentul farmacologic.

inainte de initierea oricarui tratament al disfunctiei erectile, medicii trebuie sa ia in considerare statusul cardiovascular al pacientilor, deoarece activitatea sexuala se asociaza cu un anumit grad de risc cardiac. Tadalafil are proprietati vasodilatatoare, determinand scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1) si, astfel, potenteaza efectele hipotensive ale nitratilor (vezi pct. 4.3).

Diagnosticul disfunctiei erectile trebuie sa includa si determinarea potentialelor cauze subiacente, precum si identificarea tratamentului corespunzator, dupa examenul clinic adecvat. Nu se cunoaste daca tadalafil este eficient la pacientii care au avut interventii chirurgicale in zona pelvina sau la cei cu prostatectomie radicala fara prezervarea nervilor erectori.

Sistemul cardiovascular

in studiile clinice si/sau studii dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente adverse cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic, moarte subita de cauza cardiaca, angina pectorala instabila, aritmie ventriculara, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, dureri precordiale, palpitatii si tahicardie. Majoritatea pacientilor la care s-au observat aceste evenimente aveau factori de risc cardiovascular preexistenti. Cu toate acestea, nu este posibil sa se determine cu siguranta daca aceste evenimente sunt legate direct de acesti factori de risc, de administrarea tadalafil, de activitatea sexuala sau de o asociere a acestora sau altor factori.

(Urmatoarele grupe de pacienti cu boala cardiovasculara nu au fost inclusi in studiile clinice pentru HAP:

Pacientii cu boli clinice semnificative ale valvelor aortica si mitrala
Pacientii cu constrictie pericardica
Pacientii cu cardiomiopatie restrictiva sau congestiva
Pacientii cu disfunctie semnificativa a ventriculului stang
Pacientii cu aritmii care pot pune viata in pericol
Pacientii cu boala arteriala coronariana simptomatica
Pacientii cu hipertensiune arteriala necontrolata.
Deoarece nu exista date clinice cu privire la siguranta tadalafil la acesti pacienti, nu este recomandata utilizarea tadalafil.

Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava in mod semnificativ statusul cardiovascular al pacientilor cu boala pulmonara veno-ocluziva (BVOP). Deoarece nu exista date clinice privind administrarea tadalafil la pacientii cu boala venoocluziva, nu este recomandata administrarea tadalafil la astfel de pacienti. Atunci cand apar semne de edem pulmonar la administrarea de tadalafil, trebuie luata in considerare posibilitatea asocierii BVOP.

Tadalafil are proprietati vasodilatatoare sistemice, care pot duce la scaderi tranzitorii ale tensiunii arteriale. Medicii trebuie sa ia in considerare faptul ca pacientii cu anumite afectiuni subiacente, cum sunt obstructia severa a ventriculului stang, depletie volemica, hipotensiune arteriala vegetativa sau pacientii cu hipotensiune arteriala de repaus, pot fi afectati negativ de astfel de efecte vasodilatatoare.

La unii dintre pacientii care utilizeaza blocante alfa1 adrenergice, administrarea concomitenta de tadalafil poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitenta de tadalafil cu doxazosin nu este recomandata.

Tulburari vizuale

Au fost raportate tulburari de vedere si cazuri de NOAIN in legatura cu administrarea tadalafil si a altor inhibitori PDE5. Analizarea datelor observationale sugereaza un risc cresut al instalarii NOAIN la barbati cu disfunctie erectila dupa expunere episodica la tadalafil sau alt inhibitor de PDE5. Acest aspect poate fi important pentru toti pacientii expusi la tadalafil, deci in cazul aparitiei neasteptate a unei tulburari de vedere, pacientului trebuie sa i se recomande sa opreasca administrarea Tadalafil Accord si sa contacteze imediat medicul (vezi pct. 4.3).

Reducere sau pierdere subita a auzului

Au fost raportate cazuri de pierdere subita a auzului dupa administrarea de tadalafil. Desi au existat si alti factori de risc in unele cazuri (precum varsta, diabet zaharat, hipertensiune arteriala si istoric medical anterior de pierderi ale auzului) pacientii trebuie sfatuiti sa intrerupa tratamentul cu tadalafil si sa solicite imediat ajutorul medical in cazul reducerii sau a pierderii bruste a auzului.

Insuficienta renala si hepatica

Datorita expunerii crescute la tadalafil (ASC), experientei clinice limitate si a lipsei posibilitatii de a influenta eliminarea prin dializa, tratamentul zilnic cu Tadalafil Accord nu este recomandat pacientilor cu insuficienta renala severa.

Exista date clinice limitate privind siguranta administrarii tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C). Administrarea zilnica nu a fost evaluata la pacientii cu insuficienta hepatica. Daca Tadalafil Accord este indicat, medicul va face o evaluare individuala atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic.

Priapismul si deformarile anatomice ale penisului

Pacientii care au erectii cu durata de 4 ore sau mai mult trebuie instruiti sa solicite imediat asistenta medicala. Daca priapismul nu este tratat imediat, se pot produce leziuni ale tesutului penian si pierderea definitiva a potentei.

Tadalafil Accord trebuie utilizat cu prudenta la pacientii cu deformari anatomice ale penisului (cum sunt angulatia, fibroza cavernoasa sau boala Peyronie) sau la pacientii cu afectiuni care predispun la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

Utilizarea cu inhibitori de CYP3A4

Tadalafil Accord trebuie prescris cu prudenta la pacientii care utilizeaza inhibitori potenti ai CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol si eritromicina), deoarece exista riscul cresterii expunerii la tadalafil (ASC) in cazul acestor asocieri medicamentoase (vezi pct. 4.5).

Tadalafil Accord si alte tratamente pentru disfunctie erectila

Siguranta si eficacitatea asocierii tadalafil cu alti inhibitori ai PDE5 sau alte tratamente ale disfunctiei erectile nu au fost studiate. Pacientii trebuie informati sa nu utilizeze Tadalafil Accord in asemenea asocieri.

Prostaciclina si analogii sai

Eficacitatea si siguranta tadalafil administrat concomitent cu prostaciclina sau cu analogi si acesteia nu au fost studiate in studiile clinice controlate. Prin urmare, se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente.

Bosentan

Eficacitatea tadalafilului la pacientii aflati deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrata in mod concludent (vezi pct 4.5 si 5.1).

Lactoza

Tadalafil Accord contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
S-au efectuat studii clinice privind interactiunile cu doze de tadalafil de 10 mg si/sau 20 mg, asa cum este prezentat mai jos. in studiile clinice privind interactiunile in care a fost utilizata numai doza de 10 mg tadalafil, nu pot fi complet excluse interactiunile relevante clinic la doze mai mari.

Efectele altor substante asupra tadalafilului

Inhibitori ai citocromului P450

Tadalafilul este metabolizat in principal de catre CYP3A4. Ketoconazolul (200 mg zilnic), un inhibitor selectiv al CYP3A4, a crescut ASC a tadalafilului (10 mg) de 2 ori si Cmax cu 15% fata de valorile ASC si Cmax pentru tadalafilul administrat in monoterapie. Ketoconazolul (400 mg zilnic) a crescut ASC a tadalafilului (20 mg) de 4 ori si Cmax cu 22%. Ritonavirul, un inhibitor de proteaza (200 mg de doua ori pe zi), care inhiba CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 si CYP2D6, a crescut ASC a tadalafilului (20 mg) de 2 ori, fara modificarea Cmax. Desi nu au fost studiate interactiuni specifice, administrarea concomitenta de alti inhibitori de proteaza, cum este saquinavir, precum si alti inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicina, claritromicina, itraconazolul si sucul de grepfrut trebuie facuta cu prudenta, fiind de asteptat sa creasca valoarea concentratiilor plasmatice ale tadalafilului (vezi pct. 4.4).

in consecinta, este posibil ca incidenta reactiilor adverse prezentate la pct. 4.8 sa creasca.

Transportori

Nu se cunoaste rolul transportorilor (de exemplu glicoproteina-P) in distributia tadalafilului. Astfel, exista posibilitatea interactiunilor medicamentoase mediate prin inhibarea transportorilor.

Substraturi ale P-glicoproteinei (de exemplu digoxina)

Tadalafil (40 mg o data pe zi) nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii digoxinei.

Inductori ai citocromului P450

Un inductor al CYP3A4, rifampicina, a scazut ASC a tadalafilului cu 88% fata de valorile ASC ale tadalafilului administrat in monoterapie (10 mg). Se poate anticipa ca aceasta expunere scazuta va reduce eficacitatea tadalafilului; magnitudinea scaderii eficacitatii este necunoscuta. De asemenea, este de asteptat ca administrarea concomitenta a altor inductori ai CYP3A4 cum sunt fenobarbitalul, fenitoina si carbamazepina, sa scada concentratiile plasmatice ale tadalafilului.

Antagonisti ai receptorilor endotelinei I (de exemplu, bosentan)

Bosentan (125 mg de doua ori pe zi), un substrat al CYP2C9 si CYP3A4 si un inductor moderat al CYP3A4, CYP2C9 si posibil CYP2C19, a redus expunerea sistemica la tadalafil (40 mg o data pe zi) cu 42% si Cmax cu 27%, in cazul administrarii concomitente de doze repetate. Eficacitatea tadalafilului la pacientii aflati deja sub tratament cu bosentan nu a fost demonstrata in mod concludent (vezi pct 4.4 si 5.1). Tadalafil nu a afectat expunerea (ASC si Cmax) la bosentan sau la metabolitii acestuia.

Siguranta si eficacitatea administrarii concomitente de tadalafil cu alti antagonisti ai receptorilor de endotelina-1 nu au fost studiate.

Efectele tadalafilului asupra altor medicamente

Nitrati

in studiile clinice, tadalafil (5 mg, 10 mg si 20 mg) a intensificat efectele hipotensive ale nitratilor. De aceea, administrarea Tadalafil Accord la pacientii care utilizeaza orice forma de nitrat organic este contraindicata (vezi pct. 4.3). Rezultatele unui studiu clinic efectuat la 150 pacienti la care s-au administrat zilnic doze de tadalafi20 mg l timp de 7 zile si doza de nitroglicerina 0,4 mg administrata sublingual la momente diferite, au evidentiat ca interactiunea celor doua medicamente a persistat peste 24 ore, dar nu a mai fost detectabila la 48 ore dupa ultima doza de tadalafil. Cu toate acestea, la un pacient la care se prescrie orice doza de Tadalafil Accord (2,5 mg pana la 20 mg) si la care administrarea nitratilor este absolut necesara din cauza unei afectiuni cu potential letal, sunt necesare cel putin 48 ore de la administrarea ultimei doze de Tadalafil Accord inainte de a lua in considerare administrarea nitratilor. in aceste cazuri, nitratii trebuie administrati numai sub stricta supraveghere medicala si cu monitorizare hemodinamica adecvata.

Medicamente antihipertensive (inclusiv blocante ale canalelor de calciu)

Administrarea concomitenta de doxazosin (4 si 8 mg zilnic) si tadalafil (5 mg in doza zilnica si 20 mg ca doza unica) creste semnificativ efectul hipotensor al acestui alfa-blocant. Acest efect dureaza cel putin douasprezece ore si poate fi simptomatic, incluzand sincopa. Prin urmare, aceasta administrare concomitenta nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

in studiile de interactiune efectuate la un numar limitat de voluntari sanatosi, aceste efecte nu au fost raportate la administrarea de alfuzosin sau de tamsulosin. Cu toate acestea, este necesara prudenta atunci cand se utilizeaza tadalafil la pacientii care urmeaza tratament cu oricare alfa-blocant, si in mod special la varstnici. Tratamentele trebuie initiate cu doza minima si ajustate progresiv.

in studiile de farmacologie clinica s-a examinat potentialul tadalafilului de a creste efectele hipotensive ale medicamentelor antihipertensive. S-au studiat clasele majore de medicamente antihipertensive, incluzand blocantele canalelor de calciu (amlodipina), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (enalapril), blocantele receptorilor beta-adrenergici (metoprolol), diureticele tiazidice (bendrofluazida) si blocantele receptorilor angiotensinei II (diferite tipuri si doze, in monoterapie sau in asociere cu tiazide, blocante ale canalelor de calciu, blocante beta-adrenergice si/sau alfa-adrenergice). Tadalafilul (in doza de 10 mg, cu exceptia studiilor cu blocante ale receptorilor angiotensinei II si cu amlodipina, in care s-a administrat o doza de 20 mg) nu a interactionat semnificativ clinic cu niciuna dintre aceste clase. intr-un alt studiu de farmacologie clinica, tadalafilul (20 mg) a fost evaluat in asociere cu pana la patru clase de antihipertensive. La pacientii care utilizau mai multe antihipertensive, modificarile valorilor tensiunii arteriale determinate in ambulator pareau a fi corelate cu gradul de control al tensiunii arteriale. in acest sens, la pacientii cu un control adecvat al tensiunii arteriale, scaderea tensiunii arteriale a fost minima, fiind similara cu cea observata la pacientii sanatosi. La pacientii cu control inadecvat al tensiunii arteriale, scaderea tensiunii arteriale a fost mai mare, aceasta nefiind insa asociata cu simptome de hipotensiune arteriala la majoritatea pacientilor. La pacientii carora li s-au administrat concomitent medicamente antihipertensive, tadalafil 20 mg poate sa induca o scadere a tensiunii arteriale, care in general (cu exceptia blocantelor alfa-adrenergice - vezi mai sus), este minora si putin probabil relevanta clinic.

Analiza datelor unui studiu clinic de faza 3 nu a evidentiat nicio diferenta a evenimentelor adverse la pacientii care au utilizat tadalafil cu sau fara medicatie antihipertensiva. Cu toate acestea, pacientii trebuie sa primeasca recomandarile clinice corespunzatoare cu privire la o posibila scadere a tensiunii arteriale atunci cand sunt tratati cu medicamente antihipertensive.

Riociguat

Studiile preclinice au aratat un efect de scadere aditiv sistemic al tensiunii arteriale atunci cand inhibitori PDE5 au fost administrati concomitent cu riociguat. in studiile clinice, a fost demonstrat ca riociguat creste efectele hipotensive ale inhibitorilor PDE5. Nu a existat nicio dovada a unui efect clinic favorabil al administrarii concomitente la populatia studiata. Utilizarea concomitenta de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv tadalafil, este contraindicata (vezi pct 4.3).

Inhibitori 5 alfa-reductaza

intr-un studiu clinic care a comparat tadalafil 5 mg administrat concomitent cu finasterida 5 mg cu placebo administrat concomitent finasterida 5 mg in ameliorarea simptomelor HBP nu au fost identificate reactii adverse noi. Cu toate acestea, deoarece nu a fost efectuat un studiu formal de interactiune medicament-medicament care sa evalueze efectele tadalafilului in cazul utilizarii concomitente cu inhibitorii de 5 alfa-reductaza (5-IAR) este necesara prudenta la administrarea concomitenta de tadalafil cu 5-IAR.

Substraturi ale CYP1A2 (de exemplu teofilina)

Cand tadalafil 10 mg a fost administrat concomitent cu teofilina (inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei) intr–un studiu de farmacologie clinica, nu s-a evidentiat nicio interactiune farmacocinetica. Singurul efectfarmacodinamic a fost o mica crestere a frecventei cardiace (3,5 bpm). Cu toate ca acest efect este minor si nu a avut o semnificatie clinica in acest studiu, el trebuie luat in considerare in cazul administrarii concomitente a acestor medicamente.

Contraceptive orale

La starea de echilibru, tadalafil (40 mg o data pe zi) a crescut expunerea la etinilestradiol (ASC) cu 26% si Cmax cu 70% fata de contraceptivul oral administrat in asociere cu placebo. Nu a existat niciun efect semnificativ statistic al tadalafilului asupra levonorgestrelului, ceea ce sugereaza ca efectul asupra etinilestradiolului este determinat de inhibarea sulfatarii de catre tadalafil. Relevanta clinica a acestei constatari este incerta.

Terbutalina

O crestere similara a ASC si Cmax observata cu etinilestradiol poate fi asteptata la administrarea orala de terbutalina, probabil datorita inhibarii sulfatatiei intestinale de catre tadalafil. Relevanta clinica a acestei constatari este incerta.

Alcool etilic

Concentratiile plasmatice ale alcoolului etilic (media alcoolemiilor maxime 0,08%) nu au fost modificate in cazuladministrarii concomitente de tadalafil (10 mg sau 20 mg). in plus, nu s-au constatat modificari ale

concentratiei plasmatice a tadalafilului la 3 ore dupa administrarea concomitenta de alcool etilic. Alcoolul etilic a fost administrat intr-un mod care sa creasca la maximum viteza absorbtiei digestive (repaus alimentar nocturn si inca 2 ore dupa administrarea alcoolului etilic).

Tadalafil (20 mg) nu a crescut valoarea medie a scaderilor tensiunii arteriale determinate de alcoolul etilic (0,7 g/kg sau aproximativ 180 ml alcool 40% [vodca] pentru un barbat de 80 kg) dar, la unii pacienti, s-au observat ameteala in ortostatism si hipotensiune arteriala ortostatica. Cand tadalafil a fost administrat cu doze mai mici de alcool etilic (0,6 g/kg) nu s-a observat hipotensiune arteriala, iar ameteala a aparut cu o frecventa similara cazurilor in care s-a administrat doar alcool etilic. Efectul alcoolului etilic asupra functiei cognitive nu a fost crescut de tadalafil (10 mg).

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Nu este de asteptat ca tadalafil sa determine inhibarea sau inductia semnificativa clinic a clearance- ului medicamentelor metabolizate de izoenzimele CYP450. Studiile au confirmat ca tadalafil nu inhiba sau induce izoenzimele CYP450, incluzand CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 si CYP2C19.

Substraturi ale CYP2C9 (de exemplu R-warfarina)

Tadalafil (10 mg si 20 mg) nu a avut efect semnificativ clinic asupra expunerii (ASC) la S-warfarina sau R-warfarina (substrat CYP2C9) si nici nu a afectat modificarile timpului de protrombina induse de catre warfarina.

Acid acetilsalicilic

Tadalafil (10 mg si 20 mg) nu a potentat cresterea timpului de sangerare determinata de acidul acetilsalicilic.

Medicamente antidiabetice

Nu s-au efectuat studii specifice de interactiune cu medicamente antidiabeticele.
Sarcina
Sarcina

Exista informatii limitate referitoare la utilizarea tadalafil la femeile gravide. Studiile la animale nu indica efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, parturitiei sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Ca o masura de precautie, este de preferat sa se evite utilizarea tadalafil in cursul sarcinii.

Alaptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au demonstrat excretia tadalafilului in lapte. Riscul asupra sugarului nu poate fi exclus. Tadalafil Accord nu trebuie utilizat in timpul alaptarii.

Fertilitatea

La caini au fost observate efecte care puteau sa indice afectarea fertilitatii. Doua studii clinice realizate ulterior sugereaza ca acest efect este putin probabil la om, desi la unii barbati a fost observata scaderea concentratiei spermei (vezi pct. 5.1 si 5.3).
Condus auto
Efectul Tadalafil asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje este considerat neglijabil. Cu toate ca frecventa raportarilor privind ameteala manifestata in grupurile la care s-au administrat tadalafil si placebo din studiile clinice a fost similara, inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacientii trebuie sa stie cum reactioneaza la Tadalafil Accord.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate la pacientii care utilizeaza tadalafil pentru tratamentul disfunctiei erectile sau hiperplaziei benigne de prostata au fost cefaleea, dispepsia, dorsalgia si mialgia, la care incidenta creste o data cu cresterea dozei de tadalafil. Reactiile adverse raportate au fost tranzitorii si au fost in general usoare sau moderate ca severitate. Majoritatea cazurilor de cefalee raportate la administrarea de tadalafil o data pe zi au fost experimentate in primele 10 pana la 30 zile de la inceputul tratamentului.

Rezumat tabelar al reactiilor adverse

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse observate din raportari spontane si in studii clinice placebo controlate (cuprinzand un total de 8022 pacienti tratati cu tadalafil si 4422 pacienti pe placebo) pentru tratamentul administrat la nevoie sau zilnic al disfunctiei erectile si tratamentul zilnic al hiperplaziei benigne de prostata.

Conventia folosita pentru estimarea frecventei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (frecventa nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).

Majoritatea pacientilor au avut factori de risc cardiovascular pre-existenti (vezi pct. 4.4).
Reactii adverse din perioada de supraveghere de dupa punerea pe piata, care nu au fost observate in studiile clinice placebo controlate
Mai frecvent raportate in cazul administrarii tadalafil la pacienti care utilizau deja medicamente antihipertensive.
Descrierea unor reactii adverse selectate

La pacientii tratati zilnic cu tadalafil, fata de cei la care s-a administrat placebo, s-a observat o incidenta usor crescuta a modificarilor ECG, in principal bradicardie sinusala. Cele mai multe dintre aceste modificari ECG nu au fost asociate cu reactii adverse.

Alte grupe speciale de pacienti

Datele din studii clinice cu privire la administrarea tadalafil la pacienti in varsta de peste 65 ani, fie pentru tratamentul disfunctiei erectile fie pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostata sunt limitate. in studiile clinice cu tadalafil administrat la nevoie in tratamentul disfunctiei erectile, diareea a fost raportata mai frecvent la pacientii cu varsta de peste 65 de ani. in studiile clinice cu tadalafil 5 mg, administrat o data pe zi pentru tratamentul hiperplaziei benigne de prostata, au fost raportate mai frecvent ameteala si diaree la pacientii in varsta de peste 75 ani.

Rezumatul profilului de siguranta al tadalafil in tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare

Cele mai frecvente reactii adverse raportate, care au aparut la ≥ 10% din pacientii tratati cu tadalafil 40 mg, au fost cefaleea, greata, dorsalgia, dispepsia, eritemul facial tranzitoriu, mialgia, rinofaringita si dureri ale extremitatilor. Reactiile adverse raportate au fost tranzitorii si in general usoare sau moderate. Datele cu privire la reactiile adverse la pacientii in varsta de peste 75 ani sunt limitate.

in studiul pivot, placebo controlat, cu privire la utilizarea tadalafilului pentru tratamentul HAP, un numar de 323 de pacienti au fost tratati cu tadalafil in doze variind de la 2,5 mg pana la 40 mg o data pe zi, iar 82 pacienti au utilizat placebo. Durata tratamentului a fost de 16 saptamani. Frecventa totala a intreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost scazuta (tadalafil 11%, placebo 16%). Trei sute cincizeci si sapte (357) de pacienti care au terminat studiul pivot au intrat intr-o extensie a studiului, de urmarire pe termen lung. Dozele studiate au fost 20 mg si 40 mg administrate o data pe zi.

Rezumatul tabelar al reactiilor adverse

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse raportate pe parcursul studiului clinic, placebo controlat, efectuat la pacienti cu HAP tratati cu tadalafil. De asemenea, in tabel sunt incluse unele reactii/evenimente adverse care au fost raportate in studiile clinice si/sau dupa punerea pe piata, la pacientii tratati cu tadalafil pentru disfunctie erectila. Acestor evenimente le-a fost atribuita o frecventa fie „necunoscuta”, deoarece frecventa in randul pacientilor cu HAP nu poate fi estimata din datele

disponibile, fie o frecventa care a rezultat din informatiile studiului clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil.

Estimarea frecventei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥1 /10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata pe baza datelor existente).

1 Evenimente ce nu au fost raportate in studiile pre-autorizare si nu pot fi estimate din datele disponibile. Reactiile adverse au fost incluse in tabel ca urmare a informatiilor rezultate dupa punerea pe piata sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafilului pentru tratamentul disfunctiei erectile.

2 Majoritatea pacientilor la care s-a raportat aparitia acestor evenimente au avut factori de risc cardiovascular pre-existenti.

3 Termenii MedRA inclusi sunt disconfort abdominal, dureri abdominale, dureri in abdomenul inferior, dureri in abdomenul superior si disconfort gastric.

4 Termen clinic non-MedRA incluzand rapoarte de sangerari menstruale anormale/excesive ca de exemplu menoragie, metroragie, menometroragie, sau hemoragie vaginala.

5 Reactiile adverse au fost incluse in tabel ca urmare a informatiilor rezultate dupa punerea pe piata sau din studiile clinice privind utilizarea tadalafilului pentru tratamentul disfunctiei erectile si, suplimentar, estimarea frecventei se bazeaza pe numai 1 sau 2 pacienti care au avut aceasta reactie adversa in studiul clinic pivot, placebo controlat, cu tadalafil.

6 Cefaleea a fost reactia adversa raportata cel mai frecvent. Cefaleea se poate instala la initierea tratamentului si scade in intensitate chiar daca tratamentul continua.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania:

Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro

Supradozaj
La subiecti sanatosi au fost administrate doze unice de pana la 500 mg, iar la pacienti s-au administrat doze zilnice repetate de pana la 100 mg. Reactiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici.

In caz de supradoza, trebuie adoptate, in functie de necesitati, masurile de sustinere standard. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminarii tadalafilului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente urologice, medicamente pentru tratamentul disfunctiei erectile; codul ATC: G04BE08.

Mecanism de actiune

Tadalafil este un inhibitor selectiv, reversibil, al fosfodiesterazei tip 5 (PDE5), cu specificitate pentru guanozin monofosfatul ciclic (GMPc).

Disfunctie erectila

Atunci cand stimularea sexuala determina eliberarea locala de oxid nitric, inhibarea PDE5 de catre tadalafil produce cresterea valorilor GMPc in corpii cavernosi. Ca urmare, apare relaxarea muschilor netezi si afluxul de sange in tesuturile peniene, producand astfel erectia. Tadalafilul nu are efect in tratamentul disfunctiei erectile in absenta stimularii sexuale.

Hipertensiunea arteriala pulmonara

Hipertensiunea arteriala pulmonara este asociata cu eliberarea deficitara a oxidului nitric de catre endoteliul vascular si reducerea consecutiva a concentratiei GMPc la nivelul musculaturii netede vasculare pulmonare. PDE5 este fosfodiesteraza predominanta in vascularizatia pulmonara. Inhibarea PDE5 de catre tadalafil creste concentratiile GMPc, ceea ce determina relaxarea celulelor musculare netede vasculare pulmonare si vasodilatatia patului vascular pulmonar.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vitro au aratat ca tadalafil este un inhibitor selectiv al PDE5. PDE5 este o enzima care se gaseste in muschii netezi ai corpilor cavernosi, in muschii netezi vasculari si viscerali, in muschii scheletici, trombocite, rinichi, plaman si cerebel. Efectul tadalafilului asupra PDE5 este mai puternic decat efectul asupra altor fosfodiesteraze. Tadalafil este de peste 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decat pentru PDE1, PDE2 si PDE4, enzime care se gasesc in cord, creier, vasele de sange, ficat si alte organe. Tadalafil este de peste 10000 ori mai selectiv pentru PDE5, decat pentru PDE3, enzima care se gaseste in cord si in vasele de sange. Selectivitatea pentru PDE5, in comparatie cu PDE3 este importanta, pentru ca PDE3 este o enzima implicata in contractilitatea cardiaca. In plus, tadalafil este de aproximativ 700 ori mai selectiv pentru PDE5, decat pentru PDE6, enzima care se gaseste in retina si este responsabila de fototransductie. Tadalafil este, de asemenea, de peste 10000 ori mai selectiv pentru PDE5 decat pentru PDE7 pana la PDE10.

Eficacitate clinica si siguranta

Disfunctie erectila

.

Trei studii clinice au fost efectuate pe 1054 de pacienti la domiciliu pentru a defini perioada de raspuns.. Pentru tadalafil s-a demonstrat ameliorarea semnificativa statistic a functiei erectile si a capacitatii de a avea un act sexual reusit, timp de pana la 36 ore dupa administrare, precum si a capacitatii pacientilor de a obtine si de a mentine erectii pentru un act sexual reusit, comparativ cu administrare placebo, incepand cel mai devreme de la 16 minute dupa administrare.

Tadalafil in doze de 2 pana la 100 mg a fost evaluat in 16 studii clinice care au inrolat 3250 de pacienti, inclusiv pacienti cu disfunctie erectila de diferite grade de severitate (usoara, moderata, severa), cu etiologie diferita si varste diferite (cuprinse intre 21 si 82 de ani). Cei mai multi pacienti prezentau disfunctie erectila de cel putin 1 an. In studiile de eficacitate primara in populatia generala, 81% dintre pacienti au raportat ca administrarea tadalafil a fost urmata de imbunatatirea calitatii erectiilor, comparativ cu 35% dintre cei care au utilizat placebo. De asemenea, pacientii cu disfunctie erectila, indiferent de gradul de severitate a acesteia, au raportat imbunatatirea calitatii erectiilor in timpul tratamentului cu tadalafil (86%, 83% si 72% pentru cazurile cu disfunctie erectila usoara, moderata si, respectiv, severa, comparativ cu 45%, 42% si 19% pentru grupurile respective care au utilizat placebo). In studiile de eficacitate primara, au fost reusite 75% dintre incercarile de act sexual la pacientii in tratament cu tadalafil, comparativ cu 32% in grupul cu administrare de placebo.

Intr-un studiu clinic cu durata de 12 saptamani, care a inrolat 186 de pacienti (142 au utilizat tadalafil, 44 au utilizat placebo) cu disfunctie erectila secundara unui traumatism spinal, tadalafil a determinat imbunatatirea semnficativa a functiei erectile, cu un procent mediu pe subiect de incercari reusite de act sexual de 48% pentru pacientii care au utilizat tadalafil 10 sau 20 mg (doza flexibila, administrare la nevoie) comparativ cu 17% la cei cu placebo.

.

Eficacitatea la pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara (HAP)

Un studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo controlat, a fost efectuat la 405 pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara. Terapia de fond permisa a inclus bosentan (doza stabila de intretinere de pana la 125 mg de doua ori pe zi) si tratament antigoagulant cronic, digoxina, diuretice si oxigen. Mai mult de jumatate (53,5%) dintre pacientii inclusi in studiu au urmat tratament asociat cu bosentan.

Pacientii au fost randomizati intr-unul din cele cinci grupuri de tratament (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg sau administrare de placebo). Pacientii aveau varsta de cel putin 12 ani si erau diagnosticati cu HAP idiopatica, HAP asociata unei colagenoze, HAP determinata de utilizarea de anorexigene, HAP asociata infectiei cu virusul imunodeficientei umane (HIV), HAP asociata unui defect septal atrial, sau asociata unei interventii chirurgicale reparatorii a unui sunt congenital sistemico-pulmonar cu durata de cel putin 1 an (de exemplu defect septal ventricular, duct arterial existent). Varsta medie a tuturor pacientilor a fost de 54 ani (interval 14 pana la 90 ani), majoritatea pacientilor fiind de origine caucaziana (80,5%) si de sex feminin (78,3%). Etiologiile hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) au fost predominant idiopatice (61,0%), sau asociate colagenozelor vasculare (23,5%). Majoritatea pacientilor a avut, conform Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS), clasa functionala OMS III (65,2%) sau OMS II (32,1%). Distanta medie parcursa prin mers in interval de 6 minute (6-minute walk-distance, 6MWD) la momentul initial a fost de 343,6 metri.

Criteriul final principal de evaluare a eficacitatii a fost modificarea distantei parcurse prin mers in interval de 6 minute (6MWD) de la valorile initiale pana la cele observate in a 16-a saptamana de tratament. Doar tadalafil 40 mg a atins nivelul de semnificatie definit in protocol ca o crestere corectata fata de placebo a 6MWD cu 26 metri (p = 0,0004; II 95%: 9,5, 44,0; metoda HodgesLehman prespecificata) (valoare medie de 33 metri, II 95%: 15,2, 50,3). Imbunatatirea distantei parcurse prin mers s-a inregistrat dupa 8 saptamani de tratament. Imbunatatiri semnificative (p sub 0,01) ale 6MWD au fost demonstrate in saptamana 12, cand li s-a cerut pacientilor sa administreze cu intarziere medicamentul de studiu, pentru ca aceasta sa determine scaderea concentratiei substantei active.

Rezultatele au fost in general consistente in subgrupele corespunzatoare varstei, sexului, etiologiei HAP si clasei functionale OMS la momentul initial si al 6MWD. Cresterea corectata fata de placebo a 6MWD a fost de 17 metri (p = 0,09; II 95%: -7,1, 43,0; metoda Hodges-Lehman prespecificata) (valoare medie de 23 metri, II 95%: -2,4, 47,8) in cazul pacientilor care au primit tadalafil 40 mg administrat concomitent cu bosentan (n = 39), si de 39 metri (p sub 0,01; II 95%: 13,0, 66,0; metoda Hodges-Lehman prespecificata) (valoare medie de 44 metri, II 95%: 19,7, 69,0) in cazul pacientilor care au utilizat doar tadalafil 40 mg (n = 37).

Procentele de pacienti care au prezentat imbunatatiri ale clasei functionale OMS in saptamana 16 au fost similara in grupurile cu administrare de tadalafil 40 mg si placebo (23% fata de 21%). Incidenta inrautatirii clinice in saptamana 16 in randul pacientilor tratati cu tadalafil 40 mg (5%, 4 din 79 pacienti) a fost mai mica

decat in randul pacientilor la care s-a administrat placebo (16%, 13 din 82 pacienti). Modificarile scorului de dispnee Borg au fost mici si lipsite de semnificatie, atat cu placebo cat si cu tadalafil 40 mg.

Copii si adolescenti

A fost desfasurat un singur studiu clinic care a inclus copii si adolescenti cu sindrom de Distrofie Musculara Duchene (DMD) in care nu a fost demonstrata eficacitatea. Studiul cu tadalafil randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu 3 brate paralele de tratament care a inclus 331 de baieti cu varste cuprinse intre 7-14 ani cu sindrom DMD primind concomitent terapie cu corticosteroizi. Studiul a inclus o perioada dublu-orb de 48 de saptamani in care pacientii au fost randomizati pentru a primi terapie cu tadalafil 0,3mg/kg, tadalafil 0,6mg/kg si placebo zilnic. Tadalafil nu a demonstrat eficacitate pentru ameliorarea afectarii abilitatii locomotorii masurate prin distanta parcursa in mers timp de 6 minute (6MWD): diferenta medie a valorilor patratelor minime ale 6MWD dupa 48 de saptamani de tratament a fost -51,0 m in grupul placebo, comparativ cu -64.7 m in grupul care a primit tadalafil 0,3 mg/kgc (p = 0,307) si -59,1 m in grupul care a primit tadalafil 0,6 mg/kgc (p = 0,538). In plus, nu au existat dovezi ale eficacitatii nici in urma vreunei analize secundare realizate in acest studiu.

Rezultatele globale privind siguranta obtinute in urma acestui studiu sunt in general in acord cu profilul de siguranta cunoscut al tadalafil si cu evenimentele adverse (EA) preconizate pentru o populatie pediatrica cu sindorm DMD si in tratament cu corticosteroizi.

Agentia Europeana a Medicamentului a amanat obligatia de depunere a datelor din studiile la care au participat sub-grupuri de copii si adolescenti, pentru tratamentul disfunctiei erectile. Pentru informatii despre utilizarea la copii si adolescenti, vezi pct. 4.2.

Proprietati farmacocinetice
AbsorbtieTadalafil se absoarbe usor dupa administrare orala, iar media concentratiilor plasmatice maxime

observate (Cmax) se realizeaza la un timp mediu de 2 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea absoluta a tadalafil dupa administrarea orala nu a fost determinata.

Viteza si gradul de absorbtie ale tadalafilului nu sunt influentate de alimente, astfel ca Tadalafil Accord poate fi administrat cu sau fara alimente. Momentul administrarii (dimineata sau seara) nu are efecte relevante clinic asupra proportiei si gradului absorbtiei.

Distributie

Volumul mediu de distributie este de aproximativ 63 l, indicand faptul ca tadalafilul se distribuie in tesuturi. La concentratiile terapeutice, 94% din tadalafilul din plasma este legat de proteine. Legarea de proteine nu este afectata de disfunctia renala.

In sperma subiectilor sanatosi apare mai putin de 0,0005% din doza administrata.

Metabolizare

Tadalafil este metabolizat predominant de catre citocromul P450 (CYP) izoenzima 3A4. Metabolitul circulant major este metilcatecol glucuronoconjugat. Acest metabolit este de cel putin 13000 de ori mai putin selectiv decat tadalafilul pentru PDE5. In consecinta, nu este de asteptat sa fie activ din punct de vedere clinic, la concentratiile de metabolit constatate.

Eliminare

Clearance-ul oral mediu al tadalafilului este 2,5 l/ora si timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 17,5 ore la subiectii sanatosi. Tadalafilul se excreta predominant sub forma de metaboliti inactivi, in principal in materiile fecale (aproximativ 61% din doza) si intr-o proportie mai mica in urina (aproximativ 36% din doza).

Liniaritate/non-liniaritate

In intervalul de doze de la 2,5 mg pana la 20 mg, expunerea (ASC) la tadalafil creste proportional cu doza la subiectii sanatosi. In intervalul de doze de 20 mg pana la 40 mg, se observa o crestere a expunerii mai putin proportionala. Pe parcursul administrarii de tadalafil 20 mg si 40 mg o data pe zi, concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in decurs de 5 zile, iar expunerea este de aproximativ 1,5 ori mai mare decat cea dupa o doza unica.

Farmacocinetica populatiei

Farmacocinetica determinata la o populatie adecvata de pacienti cu disfunctie erectila este similara cu farmacocinetica subiectilor fara disfunctie erectila.

La pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara care nu utilizeaza concomitent bosentan, expunerea medie la starea de echilibru dupa o doza de tadalafil 40 mg a fost cu 26% mai mare fata de cazul voluntarilor sanatosi. Nu au existat diferente semnificative clinic ale Cmax fata de voluntarii sanatosi. Rezultatele sugereaza existenta unui clearance mai scazut al tadalafilului la pacientii cu hipertensiune arteriala pulmonara, fata de voluntarii sanatosi.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Subiectii varstnici sanatosi (in varsta de 65 ani si peste) au un clearance mai redus al tadalafilului administrat oral, rezultand o expunere (ASC) cu 25% mai mare, comparativ cu subiectii sanatosi in varsta de 19 pana la 45 ani. Acest efect al varstei nu este semnificativ clinic si nu justifica modificarea dozei.

Insuficienta renala

In studiile de farmacologie clinica cu administrarea unei doze unice de tadalafil (5 pana la 20 mg), expunerea la tadalafil (ASC) aproximativ s-a dublat la subiectii cu insuficienta renala usoara (clearance-ul creatininei cuprins intre 51 si 80 ml/min) sau moderata (clearance-ul creatininei cuprins intre 31 si 50 ml/min) si la subiectii cu insuficienta renala in stadiul final, dializati. La pacientii hemodializati, Cmax a fost cu 41% mai mare decat cea observata la subiectii sanatosi. Hemodializa are efect neglijabil asupra eliminarii tadalafilului.

Din cauza expunerii crescute la tadalafil (ASC), experientei clinice limitata, precum si lipsei capacitatii de a influenta clearance-ul prin dializa, nu este recomandata administrarea de tadalafil la pacientii cu insuficienta renala severa.

Insuficienta hepatica

Expunerea la tadalafil (ASC) la subiectii cu insuficienta hepatica usoara si moderata (Clasa Child- Pugh A si B) este comparabila cu expunerea (ASC) la subiectii sanatosi atunci cand se administreaza o doza de 10 mg. Exista date clinice limitate privind siguranta administrarii tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica severa (clasa Child-Pugh C). Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea zilnica de tadalafil la pacientii cu insuficienta hepatica. Daca este prescris, medicul va trebui sa faca o evaluare individuala atenta a raportului risc/beneficiu.

Pacientii cu diabet zaharat

Expunerea la tadalafil (ASC) la pacientii cu diabet zaharat a fost cu aproximativ 19% mai mica decat valoarea ASC la pacientii sanatosi. Aceasta diferenta a expunerii (ASC) nu justifica o ajustare a dozei.

Rasa

Studiile de farmacocinetica au inclus subiecti si pacienti din grupuri etnice diferite si nu s-au identificat diferente fata de expunerea tipica la tadalafil. Nu se justifica ajustari ale dozelor.

Sex

La voluntarii sanatosi, femei si barbati, nu s-au observat diferente semnificative clinic ale expunerii la tadalafil dupa administrarea de doze unice sau repetate. Nu se justifica ajustari ale dozelor.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea si toxicitatea asupra functiei de reproducere. Nu au existat dovezi de teratogenitate, embriotoxicitate sau fetototoxicitate la sobolanii sau soarecii la care s-a administrat tadalafil pana la 1000 mg/kg si zi. Intr-un studiu la sobolani, de evaluare a dezvoltarii prenatale si postnatale, doza la care nu au fost observate efecte a fost de 30 mg/kg si zi. La femelele gravide de sobolan, ASC pentru medicamentul liber, calculata la doza respectiva, a fost de aproximativ 18 ori mai mare decat ASC la om pentru doza de 20 mg.

Nu au existat afectari ale fertilitatii la sobolanii masculi sau femele. La cainii carora li s-a administrat tadalafil timp de 6 pana la 12 luni in doze de 25 mg/kg si zi (rezultand intr-o expunere de cel putin 3 ori mai mare [interval 3,7 - 18,6] decat la oamenii carora li s-a administrat o doza unica de 20 mg) si mai mari, a existat o regresie a epiteliului tubilor seminiferi care a determinat scaderea spermatogenezei la unii caini. Vezi de asemenea pct. 5.1.