Medicamente cu reteta

Sutent 12.5mg, 30 capsule, Pfizer

Brand: PFIZER

Produs disponibil doar in farmacie in baza retetei medicale

Descriere si prospect: Sutent 12.5mg, 30 capsule, Pfizer

5371147

Indicatii

  • Tumora stromala gastro-intestinala (GIST – gastrointestinal stromal tumour)
  • Sutent este indicat in tratamentul tumorii stromale gastro-intestinale maligne nerezecabile si/sau metastatice (GIST) la adulti, dupa esecul terapiei cu imatinib din cauza rezistentei sau intolerantei.
  • Carcinomul renal metastatic (MRCC - metastatic renal cell carcinoma)

Sutent este indicat pentru tratamentul carcinomului renal avansat si/sau metastatic (MRCC) la adulti.

  • Tumori neuroendocrine pancreatice (pNET – pancreatic neuroendocrine tumors)

Sutent este indicat pentru tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice (pNET) bine diferentiate, nerezecabile sau metastatice, la adulti care au prezentat progresia bolii.

Dozaj
Tratamentul cu Sutent trebuie initiat de un medic cu experienta in administrarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

In cazul GIST si MRCC, doza recomandata de Sutent este de 50 mg administrata pe cale orala o data pe zi, timp de 4 saptamani consecutive, urmat de o perioada libera de 2 saptamani (Schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 saptamani.

In cazul pNET, doza recomandata de Sutent este de 37,5 mg administrata pe cale orala o data pe zi, zilnic, fara a fi urmata de o perioada libera.

Ajustarea dozei

Siguranta si tolerabilitatea

In cazul GIST si MRCC, dozele pot fi modificate cu cate 12,5 mg in functie de siguranta si toleranta individuala. Doza zilnica nu trebuie sa depaseasca 75 mg si nu trebuie redusa sub 25 mg.

In cazul pNET, dozele pot fi modificate cu cate 12,5 mg in functie de siguranta si toleranta individuala. Doza maxima administrata in studiul pNET de faza 3 a fost de 50 mg pe zi.

Intreruperea dozelor poate fi necesara in functie de siguranta si toleranta individuala.

Inhibitorii/Inductorii CYP3A4

Trebuie evitata administrarea concomitenta de sunitinib si inductoare potente ale CYP3A4, precum rifampicina (vezi pct. 4.4 si 4.5). Daca nu este posibil, ar putea fi necesara cresterea dozei de sunitinib cu cate 12,5 mg (pana la 87,5 mg zilnic in cazul GIST si MRCC sau pana la 62,5 mg zilnic in cazul pNET) cu monitorizarea atenta a tolerantei.

Trebuie evitata administrarea concomitenta de sunitinib si inhibitoare potente ale CYP3A4, precum ketoconazolul (vezi pct. 4.4 si 4.5). Daca nu este posibil, ar putea fi necesara scaderea dozei de sunitinib la minim 37,5 mg zilnic in cazul GIST si MRCC sau 25 mg zilnic in cazul pNET, cu monitorizarea atenta a tolerantei.

Trebuie avuta in vedere alegerea unui alt medicament administrat concomitent, cu potential minim sau fara potential de inductie sau inhibitie a CYP3A4.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Sutent la pacientii cu varsta mai mica de 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Varstnici

Aproximativ o treime dintre pacientii din studiile clinice care au primit sunitinib au fost in varsta de 65 de ani sau peste. Nu s-au observat diferente semnificative intre pacientii varstnici si cei tineri in privinta sigurantei si a eficacitatii.

Disfunctia hepatica

Nu este recomandata ajustarea dozei de initiere in cazul administrarii sunitinib la pacientii cu disfunctie hepatica usoara sau moderata (Clasele Child-Pugh A si B). Sunitinib nu a fost studiat la pacienti cu disfunctie hepatica severa Clasa Child-Pugh C si prin urmare nu este recomandata utilizarea sa la pacienti cu disfunctie hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Disfunctia renala

Nu este necesara ajustarea dozei initiale in cazul administrarii de sunitinib la pacientii cu disfunctie renala (usoara pana la severa) sau cu afectiune renala in stadiu terminal care efectueaza hemodializa. Ajustarile ulterioare ale dozelor trebuie realizate pe baza sigurantei si tolerabilitatii individuale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Sutent se administreaza pe cale orala. Poate fi administrat cu sau fara alimente.

Nu se administreaza o doza suplimentara daca pacientul uita sa ia o doza. In ziua urmatoare, pacientul trebuie sa ia doza prescrisa in mod obisnuit.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Administrarea concomitenta a unor inductori potenti ai CYP3A4 trebuie evitata deoarece poate scadea concentratiile plasmatice de sunitinib (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Administrarea concomitenta a unor inhibitori potenti ai CYP3A4 trebuie evitata , deoarece poate creste concentratiile plasmatice de sunitinib (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Pacientii trebuie informati ca in cursul tratamentului cu sunitinib este posibila depigmentarea parului sau a tegumentelor. Alte reactii dermatologice posibile pot include uscaciune, ingrosare sau fisurare a pielii, vezicule sau eruptii cutanate pe palme si talpi.

Reactiile de mai sus nu au fost cumulative, acestea au fost in mod tipic, reversibile si de obicei nu au necesitat intreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de pyoderma gangrenosum, in general reversibile dupa intreruperea sunitinib. S-au raportat reactii cutanate severe, incluzand cazuri de eritem polimorf (EP), cazuri sugestive pentru sindrom Stevens-Johnson (SJS) si necroliza epidermica toxica (NET), dintre care unele au fost letale. Daca sunt prezente semnele sau simptomele de SJS, NET sau EP (de exemplu eruptie cutanata progresiva, insotita adesea de vezicule sau leziuni la nivelul mucoaselor), tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt. Daca diagnosticul de SJS sau NET se confirma, tratamentul nu trebuie reinceput. In unele cazuri de eritem polimorf suspectat, pacientii au tolerat reintroducerea tratamentului cu sunitinib, la o doza mai mica, dupa incetarea reactiei; unii dintre acesti pacienti au utilizat, de asemenea, tratament concomitent cu corticosteroizi sau antihistaminice (vezi pct. 4.8).

Hemoragii si hemoragii tumorale

Evenimentele hemoragice, unele dintre ele letale, raportate in studiile clinice cu sunitinib si in timpul supravegherii dupa punerea pe piata, au inclus hemoragii gastro-intestinale, respiratorii, de tract urinar si cerebrale (vezi pct. 4.8).

Evaluarea de rutina a evenimentelor hemoragice trebuie sa includa hemoleucograma completa si examenul fizic.

Cea mai frecventa reactie adversa hemoragica a fost epistaxisul, fiind raportata la aproximativ jumatate dintre pacientii cu tumori solide care au prezentat evenimente hemoragice. Unele dintre aceste cazuri de epistaxis au fost severe, dar foarte rar au fost letale.

Au fost raportate hemoragii tumorale, asociate uneori cu necroza tumorala; unele dintre aceste evenimente hemoragice au fost letale.

Hemoragiile tumorale pot debuta brusc, iar in cazul tumorilor pulmonare, se pot prezenta ca hemoptizii severe, care pun viata in pericol sau ca hemoragii pulmonare. Cazuri de hemoragie pulmonara, unele dintre ele letale, au fost observate in cadrul studiilor clinice si au fost raportate in cadrul experientei dupa punerea pe piata la pacienti cu MRCC, GIST si neoplasm pulmonar tratati cu sunitinib. Sutent nu este aprobat pentru utilizarea la pacientii cu neoplasm pulmonar.

Pacientii carora li se administreaza tratament concomitent cu anticoagulante (de exemplu warfarina, acenocumarol) trebuie evaluati periodic prin hemoleucograma completa (trombocite), factori ai coagularii (TP/INR) si examen fizic.

Tulburari gastro-intestinale

Cele mai frecvente reactii adverse gastro-intestinale raportate au fost diaree, greata/varsaturi, dureri abdominale, dispepsie si stomatita/dureri la nivelul cavitatii bucale; de asemenea, au fost raportate cazuri de esofagita (vezi pct 4.8).

Tratamentul simptomatic al reactiilor adverse gastro-intestinale care necesita tratament poate include medicamente cu proprietati antiemetice, antidiareice sau antiacide.

La pacientii cu tumori maligne intraabdominale tratati cu sunitinib au fost raportate complicatii gastro-intestinale grave, uneori letale, inclusiv perforatie gastro-intestinala.

Hipertensiune arteriala

Hipertensiunea arteriala a fost raportata in asociere cu sunitinib, incluzand hipertensiunea arteriala severa (sistolica mai mare 200 mmHg sau diastolica mai mare 110 mmHg). Pacientii trebuie evaluati pentru hipertensiune si aceasta va fi controlata adecvat. Se recomanda intreruperea temporara a terapiei la pacientii cu hipertensiune severa care nu este controlata prin masuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci cand se obtine un control adecvat al hipertensiunii (vezi pct. 4.8).

Tulburari hematologice

Scaderi absolute ale numarului de neutrofile si scaderi ale numarului de trombocite s-au raportat in asociere cu sunitinib (vezi pct. 4.8). Evenimentele de mai sus nu au fost cumulative, acestea au fost, in mod tipic reversibile si de obicei nu au condus la intreruperea tratamentului. Niciunul dintre aceste evenimente din studiile de Faza 3 nu a fost letal dar, in timpul supravegherii dupa punerea pe piata au fost raportate rare evenimente hematologice letale, inclusiv hemoragie asociata cu trombocitopenie si infectii neutropenice.

S-a observat ca anemia apare atat timpuriu cat si tardiv in timpul tratamentului cu sunitinib.

La inceputul fiecarui ciclu terapeutic trebuie efectuata hemoleucograma completa la pacientii carora li se administreaza tratament cu sunitinib (vezi pct. 4.8).

Tulburari cardiace

Evenimentele cardiovasculare, inclusiv insuficienta cardiaca, cardiomiopatie, scadere a fractiei de ejectie a ventriculului stang sub limita inferioara a normalului, miocardita, ischemie miocardica si infarct miocardic, unele dintre ele letale, au fost raportate la pacientii tratati cu sunitinib. Aceste date sugereaza faptul ca sunitinib creste riscul de cardiomiopatie. In afara efectului specific medicamentului, niciun factor specific suplimentar de risc pentru cardiomiopatia indusa de sunitinib nu a fost identificat la pacientii tratati. Utilizarea sunitinib se va face cu prudenta la pacientii cu risc de aparitie a acestor evenimente sau care au aceste evenimente in antecedente (vezi pct. 4.8).

Pacientii care au prezentat evenimente cardiace in ultimele 12 luni anterior administrarii sunitinib, precum infarct miocardic (inclusiv angina pectorala severa/instabila), bypass cu grefa pe artere coronariane/periferice, insuficienta cardiaca congestiva (ICC) simptomatica , accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor sau embolie pulmonara au fost exclusi din toate studiile clinice cu sunitinib. Nu se cunoaste daca pacientii cu aceste afectiuni concomitente pot prezenta risc crescut de aparitie a disfunctiei ventriculare stangi legate de sunitinib.

Medicii sunt sfatuiti sa puna in balanta acest risc cu beneficiile potentiale ale medicamentului. La administrarea sunitinib la pacienti trebuie monitorizate atent semnele si simptomele clinice de ICC, in special pacientii cu factori de risc cardiac si/sau antecedente de boala arteriala coronariana. Trebuie avute in vedere evaluari periodice ale FEVS, inclusiv la momentul initial, la pacientii carora li se administreaza sunitinib. La pacientii fara factori de risc cardiovascular se recomanda o evaluare a fractiei de ejectiei la momentul initial.

Se recomanda intreruperea tratamentului cu sunitinib la aparitia manifestarilor clinice de ICC. Administrarea de sunitinib trebuie intrerupta si/sau doza redusa la pacientii fara dovezi clinice de ICC dar cu o fractie de ejectie mai mica de 50% si mai mare 20% sub valoarea de la initierea tratamentului.

Prelungirea intervalului QT

Prelungirea intervalului QT si torsada varfurilor au fost observate la pacientii expusi la sunitinib. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut al aparitiei aritmiilor ventriculare, inclusiv torsada varfurilor.

Sunitinib trebuie administrat cu precautie la pacientii cu antecedente cunoscute de interval QT alungit, pacientii carora li se administreaza antiaritmice sau medicamente care pot alungi intervalul QT sau la cei cu boala cardiaca preexistenta relevanta, bradicardie sau dezechilibre electrolitice.

Administrarea concomitenta a sunitinib cu inhibitori potenti de CYP3A4 ar trebui limitata datorita posibilitatii cresterii concentratiilor plasmatice de sunitinib (vezi pct. 4.2, 4.5 si 4.8).

Evenimente tromboembolice venoase

Evenimentele tromboembolice venoase legate de tratament incluzand tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara au fost raportate la pacienti care au primit sunitinib (vezi pct. 4.8). Au fost observate cazuri letale de embolie pulmonara in timpul supravegherii dupa punerea pe piata.

Evenimente tromboembolice arteriale

Au fost raportate cazuri de evenimente tromboembolice arteriale (ATE - arterial thromboembolic events), uneori letale, la pacienti tratati cu sunitinib. Cele mai frecvente evenimente au inclus accidente cerebrovasculare, atac ischemic tranzitor si infarct cerebral. Factorii de risc asociati cu ATE, pe langa boala maligna preexistenta si varsta ≥65 ani, au inclus hipertensiune arteriala, diabet zaharat si boala tromboembolica anterioara.

Anevrisme si disectii arteriale

Utilizarea inhibitorilor caii factorului de crestere endotelial vascular (FCEV) la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme si/sau disectii arteriale. Inainte de inceperea tratamentului cu sunitinib, acest risc trebuie avut atent in vedere la pacientii cu factori de risc cum sunt hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.

Microangiopatie trombotica (MAT)

Diagnosticul de MAT, inclusiv purpura trombotica trombocitopenica (PTT) si sindrom hemolitic- uremic (SHU), care au determinat uneori insuficienta renala sau deces, trebuie evaluat in cazul aparitiei anemiei hemolitice, trombocitopeniei, fatigabilitatii, manifestarii neurologice fluctuante, insuficientei renale si febrei. Tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt la pacientii care dezvolta

MAT, iar tratamentul prompt este necesar. S-a observat reversibilitatea efectelor MAT dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Disfunctia tiroidiana

Se recomanda in prealabil investigatii de laborator ale functiei tiroidiene la toti pacientii. Pacientii cu hipotiroidism sau hipertiroidism preexistent trebuie tratati conform practicii medicale standard inainte de inceperea tratamentului cu sunitinib. In timpul tratamentului cu sunitinib se recomanda monitorizarea de rutina a functiei tiroidiene la interval de 3 luni. In plus, pacientii trebuie urmariti indeaproape pentru aparitia semnelor si simptomelor de disfunctie tiroidiana in timpul tratamentului iar pacientii la care apar semne si/sau simptome sugestive de disfunctie tiroidiana trebuie evaluati prin teste de laborator pentru functia tiroidiana, dupa cum este indicat clinic. Pacientii la care apare disfunctie tiroidiana trebuie tratati conform practicii medicale standard.

S-a observat ca hipotiroidismul apare atat timpuriu cat si tardiv in timpul tratamentului cu sunitinib (vezi pct. 4.8).

Pancreatita

Cresteri ale activitatii plasmatice a lipazei si amilazei s-au observat la pacientii cu diferite tumori solide carora li s-a administrat sunitinib. Cresterile activitatii lipazei au fost tranzitorii si, in general, nu au fost insotite de semne si simptome de pancreatita la pacientii cu diferite tumori solide (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de evenimente pancreatice grave, unele cu evolutie letala. Daca sunt prezente simptome de pancreatita, tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt la acesti pacienti si va fi asigurat tratament de sustinere.

Hepatotoxicitate

S-a raportat hepatotoxicitate la pacientii tratati cu sunitinib. Au fost raportate cazuri de insuficienta hepatica, unele cu evolutie letala, la mai putin de 1% dintre pacientii cu tumori solide tratati cu sunitinib. Se monitorizeaza testele functionale hepatice (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], valorile concentratiei de bilirubina) inaintea initierii tratamentului, in timpul fiecarui ciclu de tratament si cand este indicat clinic. Daca sunt prezente semne sau simptome de insuficienta hepatica, tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt si trebuie asigurata terapie de sutinere corespunzatoare (vezi pct. 4.8).

Functia renala

Au fost raportate cazuri de afectare renala, insuficienta renala si/sau insuficienta renala acuta, in unele cazuri cu evolutie letala (vezi pct. 4.8).

Factorii de risc asociati cu afectare/insuficienta renala la pacienti tratati cu sunitinib au inclus, pe langa RCC existent, varsta inaintata, diabet zaharat, disfunctie renala preexistenta, insuficienta cardiaca, hipertensiune arteriala, sepsis, deshidratare/hipovolemie si rabdomioliza.

Siguranta continuarii tratamentului cu sunitinib la pacientii cu proteinurie moderata pana la severa nu a fost evaluata sistematic.

Au fost raportate cazuri de proteinurie si cazuri rare de sindrom nefrotic. Se recomanda efectuarea unei analize urinare la initierea tratamentului, iar pacientii trebuie monitorizati pentru depistarea aparitiei sau agravarii proteinuriei. Tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt la pacientii cu sindrom nefrotic.

Fistule

Daca apare formarea unei fistule, tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt. Sunt disponibile informatii limitate cu privire la continuarea utilizarii de sunitinib la pacientii cu fistule (vezi pct. 4.8).

Intarzierea vindecarii ranilor

Au fost raportate cazuri de intarziere a vindecarii ranilor in timpul tratamentului cu sunitinib.

Nu au fost efectuate studii clinice specifice referitoare la efectul sunitinib asupra vindecarii ranilor. Se recomanda intreruperea temporara a tratamentului cu sunitinib ca precautie la pacientii care vor fi supusi unor interventii chirurgicale majore. Experienta clinica este limitata in ceea ce priveste momentul potrivit de reluare a terapiei dupa o interventie chirurgicala majora. Prin urmare, decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib dupa o interventie chirurgicala majora trebuie luata pe baza evaluarii clinice a recuperarii dupa operatie.

Osteonecroza maxilarului (ONM)

La pacientii tratati cu Sutent au fost raportate cazuri de ONM. Majoritatea cazurilor au fost raportate la pacientii care fost tratati anterior sau concomitent cu bifosfonati administrati pe cale intravenoasa, pentru care ONM este un risc identificat. In consecinta, este necesara o atentie deosebita atunci cand Sutent si bifosfonatii administrati pe cale intravenoasa sunt administrati fie simultan, fie secvential.

Interventiile stomatologice invazive sunt un alt factor de risc indentificat. Inaintea inceperii tratamentului cu Sutent, trebuie luate in considerare examinarea stomatologica si profilaxia stomatologica adecvata. La pacientii care au fost tratati anterior sau care sunt tratati in prezent cu bifosfonati administrati pe cale intravenoasa, interventiile stomatologice invazive trebuie evitate, daca este posibil (vezi pct. 4.8).

Hipersensibilitate/edem angioneurotic

Daca apare edem angioneurotic determinat de hipersensibilitate, tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt si se instituie tratamentul medical standard (vezi pct. 4.8).

Convulsii

In studiile clinice cu sunitinib si in supravegherea dupa punerea pe piata s-au raportat convulsii. Pacientii avand convulsii si semne/simptome sugestive pentru sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila (SLPR), precum hipertensiune arteriala, cefalee, scaderea atentiei, deteriorarea functiei cognitive si tulburari de vedere, inclusiv orbire corticala, trebuie mentinuti sub tratament medical, inclusiv pentru controlul hipertensiunii. Se recomanda intreruperea temporara a administrarii de sunitinib; tratamentul poate fi reluat dupa vindecare, in functie de decizia medicului curant (vezi pct. 4.8).

Sindrom de liza tumorala (SLT)

Cazuri de sindrom de liza tumorala, unele dintre ele letale, au fost observate rar in cadrul studiilor clinice si au fost raportate in cadrul supravegherii dupa punerea pe piata la pacientii tratati cu sunitinib. Factorii de risc pentru SLT includ incarcare tumorala mare, insuficienta renala cronica preexistenta, oligurie, deshidratare, hipotensiune arteriala si urina acida. Se recomanda monitorizarea atenta a acestor pacienti si instituirea tratamentului atunci cand este indicat din punct de vedere clinic iar hidratarea profilactica trebuie, de asemenea, luata in considerare.

Infectii

Au fost raportate infectii grave, insotite sau nu de neutropenie, unele dintre ele letale.

Au fost raportate cazuri mai putin frecvente de fasceita necrozanta, inclusiv de perineu, uneori letale (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt la pacientii la care apare fasceita necrozanta si trebuie initiat imediat tratamentul adecvat.

Hipoglicemie

In timpul tratamentului cu sunitinib a fost raportata scaderea glicemiei, in anumite cazuri simptomatica clinic si necesitand spitalizare din cauza pierderii constientei. Tratamentul cu sunitinib trebuie intrerupt temporar in cazul aparitiei hipoglicemiei. Valoarea glicemiei la pacientii diabetici trebuie monitorizata in mod regulat, pentru a evalua daca este necesara ajustarea dozei de medicamente antidiabetice, in scopul reducerii la minim a riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.8).

Excipienti

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti. Medicamente care pot creste concentratiile plasmatice de sunitinib
Efectul inhibitorilor CYP3A4

La voluntarii sanatosi administrarea concomitenta a unei singure doze de sunitinib cu ketoconazol - un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat cresteri ale valorilor concentratiei maxime (Cmax) si respectiv, a ariei de sub curba (ASC0-∞) ale combinatiei [sunitinib + metabolit primar] de 49% si, respectiv, 51%.

Administrarea sunitinib concomitent cu inhibitori potenti ai enzimelor CYP3A4 (de exemplu ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, suc de grapefruit) poate determina cresterea concentratiei de sunitinib.

De aceea trebuie evitata asocierea unor astfel de inhibitori, sau se va alege un medicament fara sau cu potential minim de inhibitie a CYP3A4.

Daca nu este posibil, ar putea fi necesara scaderea dozei de Sutent la minim 37,5 mg zilnic in cazul GIST si MRCC sau 25 mg zilnic in cazul pNET, cu monitorizarea atenta a tolerantei (vezi pct. 4.2).

Efectul inhibitorilor proteinei de rezistenta in cazul neoplasmului mamar (BCRP)

Sunt disponibile date clinice limitate privind interactiunea dintre sunitinib si inhibitorii BCRP si nu poate fi exclusa posibilitatea unei interactiuni intre sunitinib si alti inhibitori BCRP (vezi pct. 5.2).

Medicamente care pot reduce concentratiile plasmatice ale sunitinib

Efectul inductorilor CYP3A4

La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta a unei singure doze de sunitinib cu rifampicina - un inductor potent al CYP3A4, a determinat scaderi ale valorilor Cmax si respectiv, a ASC0-∞ ale combinatiei [sunitinib + metabolit primar] de 23% si 46% .

Administrarea concomitenta a sunitinib cu inductori potenti ai CYP3A4 (de exemplu dexametazona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital sau preparatelor din plante Hypericum perforatum/sunatoare) poate duce la scaderea concentratiilor de sunitinib. De aceea trebuie evitata asocierea unor astfel de inductori ai CYP3A4, sau se va alege un medicament fara sau cu potential minim de inductie a CYP3A4. Daca nu este posibil, ar putea fi necesara cresterea dozei de Sutent cu cate 12,5 mg (pana la 87,5 mg zilnic in cazul GIST si MRCC sau 62,5 mg zilnic in cazul pNET) cu monitorizarea atenta a tolerantei (vezi pct. 4.2).

Sarcina
Contraceptia la barbati si femei

Femeile de varsta fertila trebuie sfatuite sa foloseasca metode contraceptive eficiente si sa evite o sarcina pe parcursul tratamentului cu Sutent.

Sarcina

Nu s-au efectuat studii cu sunitinib la femei gravide. Studiile la animale au aratat toxicitate asupra functiei de reproducere inclusiv malformatii fetale (vezi pct. 5.3). Sutent nu trebuie utilizat in sarcina sau la femei care nu folosesc masuri contraceptive eficace, cu exceptia cazului in care beneficiile potentiale justifica riscul potential asupra fatului. Daca Sutent este administrat in sarcina sau daca pacienta devine gravida in cursul tratamentului cu Sutent, aceasta trebuie informata asupra riscului potential asupra fatului.

Alaptarea

Sunitinib si/sau metabolitii sai sunt excretati in lapte, la sobolan. Nu se cunoaste daca sunitinib sau principalul sau metabolit activ este excretat in laptele uman. Deoarece substantele active sunt de obicei excretate in laptele uman si datorita probabilitatii unor reactii adverse grave la sugarii alaptati, femeile nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului cu Sutent.

Fertilitatea

Din date non-clinice, reiese ca este posibil ca fertilitatea masculina si feminina sa fie afectata prin tratamentul cu sunitinib (vezi pct. 5.3)

Condus auto
Sutent are o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati ca pot prezenta ameteli in cursul tratamentului cu sunitinib.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse cele mai grave asociate tratamentului cu sunitinib, unele letale, sunt insuficienta renala, insuficienta cardiaca, embolie pulmonara, perforatie gastro-intestinala si hemoragii (de exemplu a tractului respirator, gastro-intestinala, hemoragie tumorala, a tractului urinar si hemoragii cerebrale). Cele mai frecvente reactii adverse, indiferent de gradul de severitate (observate la pacientii din studiile registrationale MRCC, GIST si pNET) au inclus scaderea apetitului, tulburari ale gustului, hipertensiune arteriala, fatigabilitate, tulburari gastro-intestinale (de exemplu diaree, greata, stomatita, dispepsie si varsaturi), depigmentarea pielii si eritrodizestezie palmo-plantara. Aceste simptome se pot diminua pe parcursul tratamentului. Hipotiroidismul se poate dezvolta pe durata tratamentului.

Tulburarile hematologice (de exemplu neutropenie, trombocitopenie si anemie) se numara printre cele mai frecvente reactii adverse la medicament.

Evenimente letale, altele decat cele enumerate la pct 4.4 mai sus sau la pct. 4.8 mai jos si care au fost considerate ca fiind posibil legate de administrarea sunitinib, au inclus insuficienta multi-sistemica de organ, coagularea intravasculara diseminata, hemoragia peritoneala, insuficienta suprarenaliana, pneumotoraxul, socul si moartea subita.

Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse

Reactiile adverse care s-au raportat la pacientii cu GIST, MRCC si pNET din datele cumulate de la 7115 pacienti sunt enumerate mai jos, in functie de clasificarea pe aparate, organe si sisteme, frecventa si grad de severitate (NCI-CTCAE). De asemenea, sunt incluse reactiile adverse identificate in studiile clinice dupa punerea pe piata. In cadrul fiecarui grup de frecventa, efectele adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Frecventa aparitiei este definita dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mica de 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mica de 1/100), rare (≥1/10000 si mai mica de 1/1000), foarte rare (mai mica de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1 - Reactii adverse raportate in studiile clinice

Aparate, sisteme si organeFoarte frecventeFrecventeMai putin frecventeRareCu frecventa necunoscuta
Infectii si infestari Infectii viralea Infectii respiratoriib,* Abcesc,* Infectii fungiced Infectii ale tractului urinar Infectii cutanatee Sepsisf,*Fasceita necrozanta* Infectii bacterieneg  
Tulburari hematologice si limfaticeNeutropenie Trombocitopenie Anemie LeucopenieLimfopeniePancitopenieMicroangiopatie tromboticah,* 
Tulburari ale sistemului imunitar  HipersensibilitateAngioedem 
Tulburari endocrineHipotiroidism HipertiroidismTiroidita 
Tulburari metabolice si de nutritieScaderea apetituluiiDeshidratare Hipoglicemie Sindrom de liza tumorala* 
Tulburari psihiceInsomnieDepresie   
Tulburari ale sistemului nervosAmeteli Cefalee Tulburari ale gustuluijNeuropatie periferica Parestezii Hipoestezie HiperestezieHemoragie cerebrala* Accident cerebrovascular* Accident ischemictranzitoriuSindrom de encefalopatie posterioara reversibila* 
Tulburari oculare Edem periorbital Edemul pleoapei Hipersecretie lacrimala   
Tulburari cardiace Ischemie miocardiacak,* Fractie de ejectie scazutalInsuficienta cardiaca congestiva Infarct miocardicm,* Insuficienta cardiaca* Cardiomiopatie* Revarsat pericardic Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramaInsuficienta ventriculara stanga* Torsada varfurilor 
Tulburari vasculareHipertensiune arterialaTromboza venoasa profunda Bufeuri Hiperemie facialaHemoragie tumorala* Anevrisme si disectii arteriale*
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinaleDispnee Epistaxis TuseEmbolie pulmonara* Revarsat pleural* Hemoptizie Dispnee de efort Durere orofaringianan Congestie nazala Uscaciunea mucoasei nazaleHemoragie pulmonara* Insuficienta respiratorie*  
Aparate, sisteme şi organeFoarte frecventeFrecventeMai putin frecventeRareCu frecventa necunoscuta
Tulburari gastro-intestinaleStomatitao Durere abdominalap Varsaturi Diaree Dispepsie Greata ConstipatieBoala de reflux gastro-esofagian Disfagie Hemoragie gastro- intestinala* Esofagita* Distensie abdominala Discomfort abdominal Hemoragie rectala Sangerari gingivale Ulceratii ale cavitatii bucale Proctalgii Cheilita Hemoroizi Glosodinie Dureri la nivelul cavitatii bucale Xerostomie Flatulenta Disconfort la nivelul cavitatii bucale EructatiePerforatie gastro- intestinalaq,* Pancreatita Fistula anala Colitar  
Tulburari hepatobiliare  Insuficienta hepatica* Colecistitas,* Functionare anormala aficatuluiHepatita 
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanatDecolorari tegumentaret Eritrodizestezie palmo-plantara Eruptie cutanta tranzitorieu Modificari de culoare ale parului Piele uscataExfoliere cutanata Reactii cutanatev Eczema Vezicule Eritem Alopecie Acnee Prurit Hiperpigmentare cutanata Leziuni cutanate Hipercheratoza Dermatita Afectiuni aleunghiilorw Eritem multiform* SindromStevens-Johnson* Pyoderma gangrenosum Necroliza epidermica toxica* 
Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctivDureri la nivelul extremitatilor/ membrelor Artralgii DorsalgiiDureri musculo- scheletice Spasme musculare Mialgii Slabiciune muscularaOsteonecroza maxilarului Fistule*Rabdomioliza* Miopatie 
Tulburari renale si ale cailor urinare Insuficienta renala* Insuficienta renala acuta* Cromaturie ProteinurieHemoragie a tractului urinarSindrom nefrotic 
Tulburari generale si la nivelul locului de administrareInflamatii ale mucoaselor Fatigabilitatex Edemy PirexieDurere toracica Durere Simptome asemanatoare gripei FrisoaneIntarzierea vindecarii ranilor  
Investigatii diagnostice Scadere a greutatii Scadere a numarului de celule sanguine albe Crestere a lipazei Scadere a numarului de trombocite Scadere a hemoglobinei Crestere a amilazeiz Crestere a aspartat- aminotransferazei Creştere a alanin- aminotransferazei Crestere a creatininei sanguine Crestere a presiunii sanguine Crestere a acidului uric sanguinCreştere a creatinin- fosfokinazei sanguine Cresterea hormonului destimulare tiroidiana sanguin  

* Inclusiv deces.

Urmatorii termeni au fost combinati:

  • a Rinofaringita si herpes oral.
  • b Bronsita, infectii ale tractului respirator inferior, pneumonie si infectii ale tractului respirator.
  • c Abces, abces al membrelor, abces anal, abces gingival, abces hepatic, abces pancreatic, abces perineal, abces perirectal, abces rectal, abces subcutanat si abces dentar.
  • d Candidoza esofagiana si candidoza bucala.
  • e Celulita si infectii tegumentare.
  • f Sepsis si soc septic.
  • g Abces abdominal, sepsis abdominal, diverticulita si osteomielita.
  • h Microangiopatie trombotica, purpura trombocitopenica trombotica si sindrom hemolitic-uremic
  • i Scadere a apetitului si anorexie.
  • j Disgeuzie, ageuzie si tulburari ale gustului.
  • k Sindrom coronarian acut, angina pectorala, angina instabila, ocluzie arteriala coronariana si ischemie miocardica.
  • l Fractie de ejectie scazuta/anormala.
  • m Infarct miocardic acut, infarct miocardic si infarct miocardic silentios.
  • n Dureri orofaringiene si faringolaringiene.
  • o Stomatita si stomatita aftoasa.
  • p Dureri abdominale, dureri in etajul abdominal inferior si dureri in etajul abdominal superior.
  • q Perforatie gastrointestinala si perforatie intestinala.
  • r Colita si colita ischemica.
  • s Colecistita si colecistita nelitiazica.
  • t Colorarea in galben a tegumentelor, decolorari ale tegumentelor si tulburari de pigmentare.
  • u Dermatita psoriaziforma, eruptie cutanata tranzitorie exfoliativa, eruptie cutanata tranzitorie, eruptie cutanata tranzitorie eritematoasa, eruptie cutanata tranzitorie foliculara, eruptie cutanata tranzitorie generalizata, eruptie cutanata tranzitorie maculara, eruptie cutanata tranzitorie maculo-papulara, eruptie cutanata tranzitorie papulara si eruptie cutanata tranzitorie pruriginoasa.
  • v Reactie cutanata si afectiuni ale tegumentelor.
  • w Afectiuni si decolorare a unghiilor.
  • x Fatigabilitate si astenie.
  • y Edem al fetei, edem si edem periferic.
  • z Amilaza si amilaza crescuta.

Descrierea reactiilor adverse selectate

Infectii si infestari

Au fost raportate cazuri de infectii grave (cu sau fara neutropenie), inclusiv cazuri cu evolutie letala. Au fost raportate cazuri de fasceita necrozanta, inclusiv de perineu, unele dintre ele letale (vezi si pct. 4.4).

Tulburari hematologice si limfatice

Scaderi absolute ale numarului de neutrofile cu Grad de severitate 3 si 4 s-au raportat la 10% si, respectiv, 1,7% dintre pacientii aflati in studiul GIST de Faza 3, la 16% si, respectiv, la 1,6% dintre pacientii aflati in studiul MRCC de Faza 3, la 13% si, respectiv, la 2,4% dintre pacientii aflati in studiul pNET de Faza 3. Scaderi ale numarului de trombocite cu Grad de severitate 3 si 4 s-au raportat la 3,7% si, respectiv, la 0,4% dintre pacientii aflati in studiul GIST de Faza 3, la 8,2% si, respectiv, la 1,1% dintre pacientii aflati in studiul MRCC de Faza 3, la 3,7% si, respectiv, la 1,2% dintre pacientii aflati in studiul pNET de Faza 3 (vezi pct. 4.4).

Evenimentele hemoragice au fost raportate la 18% dintre pacientii carora li s-a administrat sunitinib in studiul GIST de Faza 3 comparativ cu 17% la pacientii carora li s-a administrat placebo. 39% dintre pacientii cu MRCC, naivi la tratament, carora li s-a administrat sunitinib au prezentat evenimente hemoragice, comparativ cu 11% dintre pacientii carora li s-a administrat interferon-α (IFN-α).

Saptesprezece (4,5%) pacienti carora li s-a administrat sunitinib fata de 5 (1,7%) pacienti carora li s-a administrat IFN-α au prezentat evenimente hemoragice de Gradul 3 sau mai mare. 26% dintre pacientii carora li s-a administrat sunitinib pentru MRCC refractar la citokine au prezentat hemoragii. Evenimente hemoragice, exceptand epistaxis au fost raportate la 21,7% dintre pacientii carora li s-a administrat sunitinib in studiul pNET de Faza 3, comparativ cu 9,85% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

In cadrul studiilor clinice, hemoragiile tumorale au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacientii cu GIST.

Tulburari ale sistemului imunitar

Au fost raportate reactii de hipersensibilitate, incluzand angioedem (vezi pct. 4.4).

Tulburari endocrine

Hipotiroidismul a fost raportat ca reactie adversa la 7 pacienti (4%) carora li s-a administrat sunitinib in cele doua 2 studii MRCC la pacienti refractari la tratamentul cu citokine; la 61 pacienti (16%) carora li s-a administrat sunitinib si la trei 3 pacienti (mai putin de 1%) in bratul cu IFN-α in studiul MRCC la pacienti naivi la tratament.

In plus, s-a raportat cresterea hormonului stimulator tiroidian (TSH) la 4 pacienti (2%) cu MRCC refractar la tratamentul cu citokine. In total, 7% din populatia cu MRCC a prezentat date de laborator sau clinice de hipotiroidism aparut in cursul tratamentului. Hipotiroidismul dobandit s-a observat la 6,2% dintre pacientii cu GIST tratati cu sunitinib fata de 1% dintre cei carora li s-a administrat placebo. In cadrul studiului pNET de Faza 3 a fost raportat hipotiroidism la 6 pacienti (7,2%) carora li s-a administrat sunitinib si la 1 pacient (1,2%) caruia i s-a administrat placebo.

Functia tiroidiana a fost monitorizata prospectiv, in doua 2 studii la pacienti cu neoplasm mamar; Sutent nu este aprobat pentru utilizare in neoplasm mamar. Intr-un studiu, hipotiroidismul a fost raportat la 15 (13,6%) pacienti carora li s-a administrat sunitinib si la 3 (2,9%) pacienti carora li s-a administrat tratamentul standard. Cresterea TSH sanguin a fost raportata la 1 (0,9%) pacient caruia i s-a administrat sunitinib si la niciun pacient caruia i s-a administrat tratamentul standard. Hipertiroidismul nu a fost raportat la niciunul dintre pacientii tratati cu sunitinib si a fost raportat la 1 (1,0%) pacient caruia i s-a administrat tratamentul standard. In celalalt studiu, hipotiroidismul a fost raportat la un total de 31 (13%) pacienti tratati cu sunitinib si la 2 (0,8%) pacienti tratati cu capecitabina. Cresterea TSH sanguin a fost raportata la 12 (5,0%) pacienti tratati cu sunitinib si la niciun pacient tratat cu capecitabina. Hipertiroidismul a fost raportat la 4 (1,7%) pacienti tratati cu sunitinib si la niciun pacient tratat cu capecitabina. Scaderea TSH sanguin a fost raportata la 3 (1,3%) pacienti tratati cu sunitinib si la niciun pacient tratat cu capecitabina. Cresterea T4 a fost raportata la 2 (0,8%) pacienti tratati cu sunitinib si la 1 (0,4%) pacient tratat cu capecitabina. Cresterea T3 a fost raportata la 1 (0,8%) pacient tratat cu sunitinib si la niciun pacient tratat cu capecitabina. Toate evenimentele raportate legate de tiroida au fost de Grad 1-2 (vezi pct. 4.4).

Tulburari metabolice si de nutritie

O incidenta mai mare a hipoglicemiei a fost raportata la pacientii cu pNET in comparatie cu MRCC si GIST. Cu toate acestea, majoritatea acestor reactii adverse observate in studiile clinice nu au fost considerate legate de tratamentul de studiu (vezi pct. 4.4).

Tulburari ale sistemului nervos

In studiile clinice cu sunitinib si in supravegherea dupa punerea pe piata au fost raportate cateva cazuri (mai putin de 1%), unele letale, de subiecti avand crize convulsive si imagini radiologice de SLPR. S-au observat convulsii la pacientii cu sau fara metastaze cerebrale documentate radiologic (vezi pct. 4.4).

Tulburari cardiace

In cadrul studiilor clinice, scaderi ale fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS) de ≥20% si sub limita inferioara a normalului au fost raportate la aproximativ 2% dintre pacientii cu GIST, la 4% dintre pacientii cu MRCC refractar la tratamentul cu citokine, tratati cu sunitinib si la 2% dintre pacientii cu GIST carora li s-a administrat placebo. Aceste scaderi ale FEVS nu par sa fie progresive si, deseori, s-au ameliorat la continuarea tratamentului. In studiul MRCC la pacienti naivi la tratament, 27% dintre pacientii carora li s-a administrat sunitinib si 15% dintre pacientii carora li s-a administrat IFN-α au avut o valoare a FEVS sub limita inferioara a valorilor normale. Doi (mai putin de 1%) pacienti carora li s-a administrat sunitinib au fost diagnosticati cu ICC.

La pacientii cu GIST, „insuficienta cardiaca”, „insuficienta cardiaca congestiva” sau „insuficienta ventriculara stanga” au fost raportate la 1,2% dintre pacientii tratati cu sunitinib si la 1% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. In studiul pivot GIST de Faza 3 (N = 312), reactiile cardiace letale legate de tratament au aparut la 1% dintre pacienti, in fiecare brat al studiului (si anume bratele cu sunitinib si placebo). Intr-un studiu de Faza 2 la pacienti cu MRCC refractar la citokine, 0,9% dintre pacienti au avut infarct miocardic letal legat de tratament, iar in studiul de Faza 3 la pacienti cu MRCC naivi la tratament, 0,6% dintre pacientii din bratul cu IFN-α si 0% pacienti din bratul cu sunitinib au avut evenimente cardiace letale. In studiul pNET de Faza 3, 1 (1%) pacient caruia i s-a administrat sunitinib a avut insuficienta cardiaca letala legata de tratament.

Tulburari vasculare

Hipertensiune arteriala

Hipertensiunea arteriala a fost o reactie adversa foarte frecvent raportata in studiile clinice. Doza de sunitinib a fost redusa sau administrarea sa a fost suspendata temporar la aproximativ 2,7% dintre pacientii care au avut hipertensiune arteriala. La niciunul dintre acesti pacienti nu a fost intrerupt permanent tratamentul cu sunitinib. Hipertensiunea arteriala severa (TA sistolica mai mare de 200 mmHg sau TA distolica mai mare de 110 mmHg) a fost raportata la 4,7% dintre pacientii cu tumori solide. Hipertensiunea arteriala a fost raportata la aproximativ 33,9% dintre pacientii cu MRCC naivi la tratament, carora li s-a administrat sunitinib pentru MRCC, comparativ cu 3,6% dintre pacientii carora li s-a administrat IFN-α. Hipertensiunea arteriala severa a fost raportata la 12% dintre pacientii naivi la tratament si carora li s-a administrat sunitinib, si la mai putin de 1% dintre pacientii carora li s-a administrat IFN-α.

Hipertensiunea arteriala a fost raportata la 26,5% dintre pacientii tratati cu sunitinib in studiul pNET de Faza 3, comparativ cu 4,9% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. Hipertensiunea arteriala severa a fost raportata la 10% dintre pacientii cu pNET tratati cu sunitinib si la 3% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo.

Evenimente tromboembolice venoase

Evenimentele tromboembolice venoase legate de tratament au fost raportate la aproximativ 1,0% dintre pacientii cu tumori solide carora li s-a administrat sunitinib in studiile clinice, incluzand GIST si RCC.

In studiul GIST de Faza 3, sapte pacienti (3%) carora li s-a administrat sunitinib si niciunul dintre cei carora li s-a administrat placebo au avut evenimente tromboembolice venoase. 5 pacienti dintre cei 7 au avut tromboze venoase profunde (TVP) de Grad 3, iar 2 au avut TVP de Grad 1 sau 2. Consecutiv primei constatari a TVP, tratamentul a fost intrerupt la 4 dintre cei 7 pacienti cu GIST.

Treisprezece pacienti (3%) carora li s-a administrat sunitinib in studiul MRCC de Faza 3 la pacienti naivi la tratament si 4 pacienti (2%) din cele 2 studii MRCC la pacienti refractari la tratamentul cu citokine au avut evenimente tromboembolice venoase. Noua dintre acesti pacienti au avut embolii pulmonare, 1 a avut embolie pulmonara de Grad 2 si 8 de Grad 4. Opt din acesti pacienti au avut TVP, 1 cu Grad 1, 2 cu Grad 2, 4 cu Grad 3 si 1 dintre acestia cu Grad 4. Un pacient cu embolie pulmonara din studiul MRCC la pacienti refractari la tratamentul cu citokine a intrerupt doza.

La pacientii cu MRCC naivi la tratament si care au primit IFN-α, au fost raportate 6 (2%) evenimente tromboembolice venoase; 1 pacient (mai putin de 1%) a avut TVP de Grad 3 si 5 pacienti (1%) au avut embolii pulmonare, toate de Grad 4.

Evenimente tromboembolice venoase au fost raportate la 1 (1,2%) pacient din grupul de tratament cu sunitinib si la 5 (6,1%) pacienti din grupul de tratament cu placebo in studiul pNET de Faza 3. Doi dintre acesti pacienti carora li s-a administrat placebo au avut TVP, unul cu Grad 2 si unul cu Grad 3.

In studiile pentru autorizarea GIST, MRCC si pNET nu a fost raportat niciun caz cu evolutie letala. Cazurile cu evolutie letala au fost observate in supravegherea dupa punerea pe piata a medicamentului.

Cazurile de embolie pulmonara au fost observate la aproximativ 3,1% dintre pacientii cu GIST si la aproximativ 1,2% dintre pacientii cu MRCC, carora li s-a administrat sunitinib in studii de Faza 3. Nu a fost raportat niciun caz de embolie pulmonara la pacienti cu pNET carora li s-a administrat sunitinib in studiul de Faza 3. In supravegherea dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri rare cu evolutie letala.

Pacientii care au prezentat embolie pulmonara in ultimele 12 luni au fost exclusi din studiile clinice cu sunitinib.

La pacientii carora li s-a administrat sunitinib in studiile de Faza 3 pentru autorizarea de punere pe piata, evenimentele pulmonare (si anume, dispnee, efuziune pleurala, embolie pulmonara sau edem pulmonar) au fost raportate la aproximativ 17,8% dintre pacientii cu GIST, la aproximativ 26,7% dintre pacientii cu MRCC si la 12% dintre pacientii cu pNET.

Aproximativ 22,2% dintre pacientii cu tumori solide, inclusiv GIST si MRCC, carora li s-a administrat sunitinib in studiile clinice au avut evenimente pulmonare.

Tulburari gastro-intestinale

Pancreatita a fost mai putin frecvent (mai putin de 1%) observata la pacientii carora li s-a administrat sunitinib pentru tratamentul GIST sau MRCC. Nu a fost raportata pancreatita legata de tratament in studiul pNET de Faza 3 (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale la 0,98% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo in Studiul GIST de Faza 3.

Tulburari hepatobiliare

Au fost raportate cazuri de disfunctie hepatica, care poate include alterari ale testelor functionale hepatice, hepatita sau insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4).

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Au fost raportate cazuri de pyoderma gangrenosum, in general reversibile dupa intreruperea sunitinib (vezi si pct. 4.4).

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

Au fost raportate cazuri de miopatie si/sau rabdomioliza, unele cu evolutie spre insuficienta renala acuta. Pacientii cu semne sau simptome de toxicitate musculara trebuie tratati conform practicii medicale standard (vezi si pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de formare de fistule, asociate uneori cu necroza si regresie tumorala, in unele cazuri cu evolutie letala (vezi si pct. 4.4).

La pacientii tratati cu Sutent au fost raportate cazuri de ONM, majoritatea aparand la pacienti care prezinta factori de risc identificati pentru ONM, in special expunerea la bifosfonati administrati pe cale intravenoasa si/sau antecedente de afectiuni dentare care au necesitat proceduri stomatologice invazive (vezi si pct. 4.4).

Investigatii diagnostice

Date din studiile non-clinice (in vitro si in vivo), la doze mai mari decat cele recomandate la om, au indicat ca sunitinib are potentialul de a inhiba procesul de repolarizare a potentialului de actiune cardiac (de exemplu prelungirea intervalului QT).

Cresteri ale intervalului QTc la peste 500 ms au fost raportate la 0,5% dintre cazuri si modificari fata de valorile initiale mai mari de 60 ms au fost raportate la 1,1% dintre cei 450 de pacienti cu tumori solide; ambii parametri sunt recunoscuti ca modificari potential semnificative. La concentratii aproximativ de doua ori mai mari decat cele terapeutice, a fost demonstrat ca sunitinib prelungeste intervalul QTcF (corectia Fridericia a intervalului QT).

Prelungirea intervalului QTc a fost evaluata intr-un studiu cu 24 pacienti cu varste intre 20 - 87 de ani, cu neoplasme in stadii avansate. Rezultatele acestui studiu au demonstrat ca sunitinib a avut un efect asupra intervalului QTc (definit ca media modificarii, ajustata in functie de placebo, mai mare de 10 ms cu o limita superioara a intervalului de incredere (II) 90% mai mare de 15 ms) la concentratia terapeutica (ziua 3) utilizand metoda de corectie a valorilor masurate in timpul unei zile cu valorile initiale si la o valoare mai mare decat concentratia terapeutica (ziua 9) utilizand ambele metode de corectie cu valorile initiale. Niciun pacient nu a avut o valoare a intervalului QTc mai mare de 500 ms. Cu toate ca a fost observat un efect asupra intervalului QTcF in ziua 3 la 24 ore dupa administrare (si anume, la concentratii plasmatice terapeutice prevazute dupa administrarea dozei initiale recomandate de 50 mg) cu ajutorul metodei de corectie a valorilor masurate in timpul unei zile cu valorile initiale, semnificatia clinica a acestor date nu este clara.

Utilizand masuratori ECG seriate exhaustive la momente corespunzatoare expunerii terapeutice sau la o expunere mai mare decat cea terapeutica, niciunul dintre pacientii din populatiile masurabile sau cu intentie de tratament (IT) nu a avut o prelungire a intervalului QTc considerata “severa” (si anume mai mare sau egala cu Gradul 3 conform Criteriilor de Terminologie Comuna pentru Evenimente Adverse [CTCAE] versiunea 3.0).

La concentratii plasmatice terapeutice, modificarea medie maxima a intervalului QTcF (corectia Fridericia) fata de valorile initiale a fost de 9 ms (II 90%: 15,1 ms). La concentratii de aproximativ doua ori mai mari decat cele terapeutice, modificarea maxima a intervalului QTcF fata de valorile initiale a fost de 15,4 ms (II 90%: 22,4 ms). Moxifloxacina (400 mg) utilizata ca martor pozitiv a demonstrat o modificare medie maxima a intervalului QTcF fata de valorile initiale de 5,6 ms. La niciun subiect nu a aparut un efect asupra intervalului QTc mai mare de Gradul 2 (CTCAE versiunea 3.0) (vezi pct. 4.4).

Siguranta pe termen lung in MRCC

Siguranta pe termen lung a sunitinib la pacientii cu MRCC a fost analizata in 9 studii clinice incheiate, efectuate in conditii de tratament de prima linie, refractar la bevacizumab si refractar la citokine la 5739 pacienti, din care 807 (14%) au fost tratati timp de ≥ 2 ani pana la 6 ani. In cazul celor 807 pacienti carora li s-a administrat tratament de lunga durata cu sunitinib, cele mai multe reactii adverse legate de tratament (RALT) au avut loc initial in primele 6 luni – 1 an si apoi au fost stabile sau au scazut ca frecventa in timp, cu exceptia hipotiroidismului, care a crescut gradual in timp, cu cazuri noi care au aparut de-a lungul perioadei de 6 ani. Tratamentul prelungit cu sunitinib nu a parut a fi asociat cu noi tipuri de RALT.

Copii si adolescenti

Profilul de siguranta al sunitinib a fost extras dintr-un studiu de Faza 1, in cadrul caruia s-a evaluat cresterea dozei, un studiu deschis de Faza 2, un studiu de Faza 1/2 cu un singur brat si din publicatii, dupa cum se descrie mai jos.

Un studiu de Faza 1, in cadrul caruia s-a evaluat cresterea dozei de sunitinib administrat pe cale orala, s-a efectuat la 35 pacienti, incluzand 30 pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 si 17 ani) si 5 adulti tineri (cu varsta cuprinsa intre 18 si 21 ani) cu tumori solide refractare, din care majoritatea avusesera un diagnostic primar de tumora cerebrala. Toti participantii la studiu au prezentat reactii adverse la medicament; majoritatea reactiilor adverse au fost severe (grad de toxicitate ≥3) si au inclus toxicitate cardiaca. Cele mai frecvente reactii adverse la medicament au fost toxicitate gastro-intestinala (GI), neutropenie, fatigabilitate si crestere a valorii ALT. Riscul de reactii adverse cardiace la medicament a parut sa fie mai mare la pacientii copii si adolescenti cu expunere anterioara la iradiere cardiaca sau antracicline, in comparatie cu acei pacienti copii si adolescenti fara expunere anterioara. La acesti pacientii copii si adolescenti fara expunere anterioara la antracicline sau iradiere cardiaca a fost identificata doza maxima tolerata (DMT) (vezi pct. 5.1).

Un studiu deschis de Faza 2 s-a efectuat la 29 pacienti, incluzand 27 pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 3 si 16 ani) si 2 adulti tineri (cu varsta cuprinsa intre 18 si 19 ani) cu gliom recurent progresiv refractar de grad inalt (HGG) sau ependimom. Nu au existat reactii adverse de Grad 5 in niciunul dintre grupuri. Cele mai frecvente reactii adverse (≥10%) legate de tratament au fost scaderea numarului de neutrofile (6 [20,7%] pacienti) si hemoragie intracraniana (3 [10,3%] pacienti).

Un studiu de Faza 1/2 cu un singur brat s-a efectuat la 6 pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 13 si16 ani) cu GIST avansat nerezecabil. Cele mai frecvente reactii adverse la medicament au fost diareea, greata, scaderea numarului de leucocite, neutropenia si cefaleea la 3 (50%) pacienti fiecare, in principal de Grad 1 sau 2 ca severitate. Patru din cei 6 pacienti (66,7%) au prezentat reactii adverse legate de tratament de Grad 3-4 (hipofosfatemie, neutropenie si trombocitopenie de Grad 3 la 1 pacient fiecare si neutropenie de Grad 4 la 1 pacient). In acest studiu nu au existat raportari de reactii adverse grave (RAG) sau reactii adverse la medicament de Grad 5. Atat in studiul clinic, cat si in publicatii, profilul de siguranta a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut la adulti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Nu exista un antidot specific pentru supradozajul cu Sutent, iar tratamentul supradozajului trebuie sa cuprinda masurile generale de ingrijire. Daca exista indicatie, eliminarea substantei active neabsorbita poate fi realizata prin emeza sau lavaj gastric. Au fost raportate cazuri de supradozaj; cateva cazuri au fost asociate cu reactii adverse caracteristice profilului de siguranta cunoscut al sunitinib.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinaza, codul ATC: L01EX01

Mecanism de actiune

Sunitinib inhiba mai multi RTK implicati in cresterea tumorala, neoangiogeneza patologica si progresia metastatica a cancerului. Sunitinib a fost identificat ca fiind un inhibitor al receptorilor pentru factorul de crestere derivat din trombocite (PDGFRα si PDGFRß), al receptorilor FCEV (FCEVR1, FCEVR2 si FCEVR3), al receptorului pentru factorul celulelor stem (KIT), al tirozin kinazei 3 Fms-like (FLT3), al receptorului pentru factorul de stimulare a coloniiilor (CSF-1R) si al receptorului pentru factorul neurotrofic derivat din linia celulara gliala (RET). In teste celulare si biochimice, metabolitul principal demonstreaza o potenta similara comparativ cu sunitinib.

Eficacitate si siguranta clinica

Siguranta si eficacitatea clinica a SUTENT s-au studiat pentru tratamentul pacientilor cu GIST cu rezistenta la imatinib (si anume aceia care au prezentat progresia bolii in timpul sau dupa tratamentul cu imatinib) sau cu intoleranta la imatinib (si anume cei care au prezentat toxicitate semnificativa in cursul tratamentului cu imatinib, care a impiedicat continuarea terapiei), in tratamentul pacientilor avand MRCC si in tratamentul pacientilor avand tumori pNET nerezecabile.

Eficacitatea sa se bazeaza pe timpul pana la progresia tumorii (TTP) si cresterea supravietuirii pentru GIST, pe supravietuire fara progresie a bolii (PFS) si ratele de raspuns obiectiv (ORR) in cazul MRCC la pacienti naivi la tratament si, respectiv, refractar la tratamentul cu citokine si pe PFS in cazul pNET.

Tumorile stromale gastro-intestinale

S-a realizat un studiu initial, deschis, de crestere a dozei la pacientii cu GIST dupa esecul imatinibului (doza mediana zilnica maxima – 800 mg) datorita rezistentei sau intolerantei. Au fost inclusi 97 de pacienti carora li s-auadministrat diferite doze si scheme; 55 de pacienti au fost tratati cu 50 mg Sutent conform schemei de tratament recomandate, de 4 saptamani cu 2 saptamani libere („Schema 4/2”).

In acest studiu, TTP median a fost de 34,0 saptamani (II 95% = 22,0 – 46,0).

S-a efectuat un studiu de Faza 3 randomizat, dublu orb, controlat placebo, cu sunitinib la pacienti cu GIST care au prezentat intoleranta, sau progresia bolii in timpul sau dupa tratamentul cu imatinib (doza mediana zilnica maxima – 800 mg). In acest studiu, 312 pacienti au fost randomizati (2:1) sa li se administreze fie 50 mg sunitinib, fie placebo, oral o data pe zi conform Schemei 4/2 pana la progresia bolii sau retragerea din studiu dintr-un alt motiv (207 pacienti au fost tratati cu sunitinib si la 105 s-a administrat placebo). Obiectivul primar de eficacitate al studiului a fost TTP, definit ca fiind durata de timp de la randomizare pana la prima documentare a progresiei obiective a tumorii. In momentul analizei intermediare predefinite TTP median cu sunitinib a fost de 28,9 saptamani (II 95% = 21,3; 34,1), conform evaluarii investigatorului si de 27,3 saptamani (II 95% = 16,0; 32,1) conform evaluarii independente si a fost statistic semnificativ mai lung decat TTP cu placebo de 5,1 saptamani (II 95% = 4,4; 10,1) conform investigatorului si de 6,4 saptamani (II 95% = 4,4; 10,1) conform evaluarii independente. Diferenta de supravietuire globala (SG) a fost statistic in favoarea sunitinib [rata riscului (RR): 0,491, (II 95%= 0,290; 0,831)]; riscul de deces a fost de 2 ori mai mare la pacientii din bratul placebo comparativ cu bratul sunitinib.

Dupa analiza intermediara de eficacitate si siguranta, la recomandarea unui Comitet de Monitorizare a Datelor si Sigurantei (DSMB) independent, studiul a fost desecretizat si astfel pacientii din bratul placebo au primit tratament in mod deschis cu sunitinib.

Un numar total de 255 pacienti au primit sunitinib in cadrul fazei deschise de tratament a studiului, inclusiv 99 de pacienti care au fost initial tratati cu placebo.

Analiza criteriilor finale primare si secundare din faza deschisa a studiului au reconfirmat rezultatele obtinute la momentul analizei intermediare, dupa cum se poate vedea in Tabelul 2:

Tabelul 2 - Rezumatul criteriilor finale de eficacitate in GIST (Populatia ITT) Tratament dublu-orba Mediana (II 95%) Rata riscului Grup pacienti
trecuti de la

Criteriu final Sutent Placebo (II 95%) Valoa rea p placebo la tratamentb Primar:
TTP

Ne asiguram in permanenta de acuratetea informatiilor prezentate. In situatia actualizarii fara instiintarea noastra in prealabil, acestea pot sa difere. Va recomandam sa consultati ambalajul produsului inainte de utilizare.

Data ultimei actualizari: 13.01.2023

Categorii de produse