Strattera 4mg/ml, 100ml, Eli Lilly

Indicatii
Strattera este indicat in tratamentul tulburarii cu deficit de atentie/hiperactivitate (Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu varsta peste 6 ani, la adolescenti si la adulti, ca parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie initiat de catre un medic specialist in tratamentul ADHD, cum ar fi un medic pediatru, psihiatru de copii/adolescenti sau psihiatru.

Diagnosticul se va formula in concordanta cu criteriile DSM IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) sau cu ghidurile din ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases).

La adulti, trebuie confirmata prezenta simptomelor ADHD (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder

= tulburare cu deficit de atentie/hiperactivitate) care erau preexistente in copilarie. Se recomanda coroborarea cu ajutorul unei parti terte, iar tratamentul cu Strattera nu trebuie initiat atunci cand verificarea simptomelor ADHD din copilarie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza existentei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform rationamentului clinic, pacientii trebuie sa prezinte ADHD cu severitate cel putin moderata, indicata prin afectarea functionala cel putin moderata a minim 2 sfere ale vietii (de exemplu performantele sociale, academice si/sau profesionale), avand un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vietii unei persoane.

Informatii suplimentare privind administrarea in siguranta a acestui medicament:

Un program de tratament complex va include psihoterapie, masuri educationale si sociale si are ca scop stabilizarea pacientilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include antecedente de reducere cronica a capacitatii de mentinere a atentiei, distractibilitate, labilitate emotionala, impulsivitate, hiperactivitate moderata pana la severa, semne neurologice minore si modificari ale EEG. Procesul de invatare poate fi sau nu afectat.

Tratamentul farmacologic nu este indicat la toti pacientii cu acest sindrom si decizia administrarii acestui medicament trebuie sa se bazeze pe o evaluare atenta a severitatii simptomelor pacientului si gradului de afectare a acestuia, in raport cu varsta pacientului si persistenta acestora.

Dozaj
Doze

Strattera poate fi administrat ca doza unica zilnica, dimineata. Pacientii la care administrarea Strattera in doza unica zilnica nu determina un raspuns clinic satisfacator (din punct de vedere al tolerabilitatii [de exemplu greata sau somnolenta] sau eficacitatii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei in doua prize egale, dimineata si dupa-amiaza tarziu sau la inceputul serii.

Copii si adolescenti:

Doze pentru copii si adolescenti cu greutate pana la 70 kg:

Tratamentul cu Strattera trebuie inceput cu o doza zilnica totala de aproximativ 0,5 mg atomoxetina/kg. Doza initiala trebuie mentinuta timp de minim 7 zile, inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei, corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere recomandata este de aproximativ 1,2 mg/kg si zi (depinzand de greutatea pacientului si de concentratiile de atomoxetina disponibile). Nu s-a demonstrat existenta unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg si zi. Siguranta administrarii de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg si zi si a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluata sistematic. In unele cazuri, poate fi indicata continuarea tratamentului la maturitate.

Pentru a facilita administrarea, solutia pentru administrare orala Strattera va fi furnizata cu un dispozitiv pentru administrare orala care contine o seringa pentru utilizare orala de 10 ml, gradata la fiecare mililitru si un adaptor care se introduce in sticla.

Solutia orala trebuie administrata in conformitate cu tabelul urmator:

Doze pentru copii si adolescenti cu greutate mai mare de 70 kg:

Tratamentul cu Strattera trebuie inceput cu o doza zilnica totala de 40 mg atomoxetina. Doza initiala trebuie mentinuta timp de minim 7 zile, inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei, corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere recomandata este 80 mg atomoxetina. Nu s-a demonstrat existenta unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg (vezi pct. 5.1). Doza totala zilnica maxima recomandata este de 100 mg atomoxetina. Nu a fost evaluata sistematic siguranta administrarii de doze unice mai mari de 120 mg si doze zilnice totale mai mari de 150 mg.

Adulti

Tratamentul cu Strattera trebuie sa fie initiat cu o doza zilnica totala de 40 mg. Doza initiala trebuie sa fie mentinuta timp de minim 7 zile inainte de a se trece la cresterea treptata a dozei corelata cu raspunsul clinic si tolerabilitatea. Doza de intretinere zilnica recomandata este de 80 pana la 100 mg. Doza totala zilnica maxima recomandata este de 100 mg. Siguranta administrarii de doze unice mai mari de 120 mg si a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluata sistemic.

Informatii suplimentare privind administrarea in siguranta a acestui medicament:

Screening-ul pre-tratament:

Inainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge un istoric medical si a se face o evaluare initiala a starii cardiovasculare a pacientului, care sa includa tensiunea arteriala si pulsul (vezi pct 4.3 si 4.4).

Monitorizare regulata:

Starea cardiovasculara trebuie monitorizata regulat prin inregistrarea tensiunii arteriale si a pulsului pe o fisa de urmarire, dupa fiecare ajustare a dozei si apoi cel putin la 6 luni. Pentru pacientii copii si adolescenti, este recomandata utilizarea unei fise de urmarire. Pentru adulti, trebuie respectate liniile directoare de referinta actuale referitoare la hipertensiune arteriala (vezi pct.4.4).

Intreruperea tratamentului:

In programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de intrerupere. In cazul unor reactii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetina poate fi intrerupt brusc; altfel, tratamentul poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.

Tratamentul cu Strattera nu trebuie administrat pe o perioada nedeterminata de timp. Trebuie realizata o reevaluare a necesitatii continuarii tratamentului mai mult de 1 an, in special in cazul in care pacientul a atins un raspuns stabil si satisfacator.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica: la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (Clasa B Child-Pugh), dozele initiale si cele tinta trebuie scazute la 50% din doza uzuala recomandata. La pacientii cu insuficienta hepatica severa (Clasa C Child-Pugh), doza initiala si dozele tinta trebuie scazute la 25% din doza uzuala recomandata (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala: pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal au avut expunere sistemica la atomoxetina mai mare decat subiectii sanatosi (crestere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenta atunci cand expunerea a fost corectata pentru doza in mg/kg. Prin urmare, Strattera poate fi administrat la pacientii cu ADHD si cu insuficienta renala in stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienta renala, folosind schemele de administrare obisnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arteriala la pacientii cu insuficienta renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Aproximativ 7% dintre pacientii apartinand rasei albe au un genotip corespunzator unei enzime CYP2D6 nefunctionale (numiti si metabolizatori lenti prin intermediul CYP2D6). Pacientii cu acest genotip au o expunere la atomoxetina de cateva ori mai mare comparativ cu pacientii cu enzime functionale. Prin urmare, metabolizatorii lenti prezinta un risc mai mare de reactii adverse (vezi pct.

4.8 si 5.2). Pentru pacientii cu genotip de metabolizator lent, cunoscut, se va lua in considerare administrarea unei doze initiale mai mici si o rata mai lenta de crestere a dozelor.

Varstnici: utilizarea atomoxetinei la pacientii cu varsta de peste 65 ani nu a fost evaluata sistematic.

Copii cu varsta sub sase ani: Siguranta si eficacitatea utilizarii Strattera la copii cu varsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Prin urmare, Strattera nu trebuie utilizat la copiii cu varsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orala. Strattera poate fi administrat cu sau fara alimente. Nu se recomanda amestecarea Strattera solutie orala in alimente sau in apa deoarece exista riscul neadministrarii dozei complete sau deoarece ar putea avea un impact negativ asupra gustului.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati in sectiunea 6.1.

Atomoxetina nu trebuie utilizata in asociere cu inhibitorii de monoaminoxidaza (IMAO). Atomoxetina nu trebuie utilizata timp de cel putin 2 saptamani dupa intreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie initiat la mai putin de 2 saptamani dupa intreruperea terapiei cu atomoxetina.

In studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriaza si, in consecinta, utilizarea ei nu este recomandata la pacientii cu glaucom cu unghi ingust.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacienti cu tulburari cardiovasculare sau cerebrovasculare severe, [vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare - efecte cardivasculare]. Tulburarile cardiovasculare severe pot include hipertensiune arteriala severa, insuficienta cardiaca, boala ocluziva arteriala, angina, boala cardiaca cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii care pot pune viata in pericol si canalopatii (tulburari cauzate de disfunctii ale canalelor ionice). Tulburarile cerebrovasculare severe pot fi anevrismul si accidentul vascular cerebral.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacientii cu feocromocitom sau cu feocromocitom in antecedente (vezi pct 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare).

Atentionari
Comportament asociat suicidului

La pacientii tratati cu atomoxetina, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid si idei suicidare). In studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai putin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii si adolescentii tratati cu atomoxetina comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. In studiile clinice de tip dublu-orb efectuate la adulti, nu s-a observat nicio diferenta in ceea ce priveste frecventa comportamentelor asociate suicidului intre administrarea atomoxetina si administrarea placebo.

Pacientii care urmeaza tratament pentru ADHD trebuie monitorizati atent pentru aparitia sau agravarea comportamentelor asociate suicidului.

Moarte subita si anomalii preexistente ale structurii cardiace sau alte probleme cardiace grave

A fost raportata moarte subita la pacientii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetina in doze uzuale. Cu toate ca unele anomalii grave ale structurii cardiace determina un risc crescut de moarte subita, atomoxetina va fi utilizata cu prudenta la pacientii cu anomalii grave cunoscute ale structurii cardiace si dupa consultarea cu un medic specialist cardiolog.

Efecte cardiovasculare

Atomoxetina poate afecta pulsul si tensiunea arteriala.

Cei mai multi pacienti care utilizeaza atomoxetina prezinta o crestere moderata a frecventei cardiace (media mai mic 10 bpm) si/sau o crestere a tensiunii arteriale (media mai mic 5 mmHg) care pot sa nu fie importante clinic (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arata ca unii pacienti (aproximativ 8-12% dintre adolescenti si 6-10% dintre adulti prezinta modificari mai pronuntate ale frecventei cardiace (cu 20 batai pe minut sau mai mult) si ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau mai mare).

Analiza acestor date din studiile clinice a aratat ca aproximativ 15-26 % dintre copii si adolescenti si 27-32% dintre adultii care au experimentat astfel de modificari ale tensiunii arteriale si batailor cardiace in timpul tratamentului cu atomoxetina au avut cresteri sustinute sau progresive. Modificarile sustinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecinte clinice cum ar fi hipertrofia miocardului.

Ca rezultat al acestor date, pacientii care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetina trebuie sa aiba o anamneza si o evaluare fizica minutioasa pentru depistarea bolilor cardiace, iar pentru cazurile la care constatarile initiale sugereaza o boala cardiaca sau la care se evidentiaza in antecedente o boala cardiaca, se impune, in continuare, o evaluare de catre un specialist cardiolog.

Starea cardiovasculara trebuie monitorizata regulat cu inregistrarea tensiunii arteriale si a batailor cardiace pe o fisa de urmarire inainte de inceperea tratamentului, in timpul tratamentului, dupa fiecare ajustare a dozei si apoi cel putin la 6 luni pentru a evidentia posibile cresteri, semnificative clinic.

Pentru pacientii copii si adolescenti, este recomandata utilizarea unei fise de urmarire. Pentru adulti, trebuie respectate liniile directoare de referinta actuale referitoare la hipertensiune arteriala.

Atomoxetina nu trebuie utilizata la pacientii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct 4.3 Contraindicatii - Boli Cardiovasculare si Cerebrovasculare Severe). Atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii a caror conditie medicala poate sa se inrautateasca prin cresterea tensiunii arteriale si a batailor cardiace, cum ar fi pacientii cu hipertensiune arteriala, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.

Pacientii care au dezvoltat simptome precum palpitatii, durere toracica la efort, sincopa inexplicabila, dispnee sau alte simptome sugestive ale bolii cardiace in timpul tratamentului cu atomoxetina trebuie sa fie evaluati imediat de catre un specialist cardiolog.

In plus, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii cu interval QT prelungit, congenital sau dobandit, sau la pacientii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune si 4.8 Reactii adverse).

Deoarece s-a raportat hipotensiune arteriala ortostatica, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta in orice afectiune care poate sa predispuna pacientii la hipotensiune arteriala sau orice tulburare asociata cu modificari bruste ale batailor cardiace sau tensiunii arteriale.

Efecte cerebrovasculare

Pacientii cu factori de risc aditionali pentru afectiunile cerebrovasculare (de exemplu antecedente de boli cardiovasculare, medicatie concomitenta cu efect de crestere a tensiunii arteriale) trebuie evaluati la fiecare consult pentru semnele si simptomele dupa initierea tratamentului cu atomoxetina.

Efecte hepatice

Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatica, manifestata prin valori serice crescute ale enzimelor hepatice si bilirubinei, cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportata afectare hepatica severa, inclusiv insuficienta hepatica acuta. Tratamentul cu Strattera trebuie intrerupt la

pacientii care prezinta icter sau investigatii diagnostice care atesta afectare hepatica si tratamentul nu trebuie sa mai fie reluat.

Simptome psihotice sau maniacale

Tratamentul cu atomoxetina in doze uzuale la pacienti care nu au un istoric de boala psihotica sau maniacala poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinatii, gandire deliranta, manie sau agitatie. Daca apar asemenea simptome, trebuie luat in considerare posibilul rol cauzal al atomoxetinei si trebuie avuta in vedere intreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusa posibilitatea ca Strattera sa determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.

Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emotionala

In studiile clinice, la copiii, adolescentii si adultii tratati cu Strattera, s-a observat mai frecvent ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozitional si furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. In studiile clinice la copiii tratati cu Strattera, s-a observat mai frecvent labilitate emotionala, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru aparitia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilitatii sau labilitatii emotionale.

Evenimente de hipersensibilitate posibile

Desi mai putin frecvent, la pacientii tratati cu atomoxetina s-au raportat reactii alergice, incluzand reactii anafilactice, eruptii cutanate tranzitorii, angioedem si urticarie.

Convulsii

Convulsiile reprezinta un risc potential al tratamentului cu atomoxetina. Tratamentul cu atomoxetina trebuie initiat cu prudenta la pacientii care au un istoric de convulsii. Trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau daca apare o crestere a frecventei convulsiilor, fara o cauza identificabila.

Crestere si dezvoltare

In cursul tratamentului cu atomoxetina trebuie monitorizata cresterea si dezvoltarea neuropsihica a copiilor si adolescentilor. Pacientii care necesita tratament de lunga durata trebuie monitorizati si, la copiii si adolescentilor la care cresterea este insuficienta sau nu castiga satisfacator in greutate, trebuie luate in considerare reducerea dozelor sau intreruperea tratamentului.

Datele clinice nu sugereaza efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a maturizarii sexuale, cu toate acestea, nu exista decat informatii limitate privind administrarea pe termen lung. Prin urmare, pacientii care necesita tratament de lunga durata vor fi atent monitorizati.

Aparitie noua sau agravare a depresiei, anxietatii si ticurilor comorbide

Intr-un studiu clinic controlat la pacientii copii si adolescenti cu ADHD si comorbiditati cronice de tip ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o inrautatire a ticurilor la pacientii tratati cu atomoxetina, comparativ cu pacientii care au utilizat placebo. Intr-un studiu clinic controlat la pacienti adolescenti cu ADHD si tulburare depresiva majora, nu s-a observat o agravare a simptomatologiei depresive la pacientii tratati cu atomoxetina, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo. In doua studii clinice controlate (un studiu efectuat la pacienti copii si adolescenti si un studiu efectuat la pacienti adulti), la pacienti cu ADHD si tulburari de anxietate ca si comorbiditati, pacientii tratati cu atomoxetina nu au avut o inrautatire a simptomatologiei anxioase, comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo.

Dupa punerea pe piata, au existat raportari rare de cazuri de anxietate si depresie sau stare depresiva si raportari foarte rare de ticuri (vezi pct. 4.8).

Pacientii care sunt tratati cu atomoxetina pentru ADHD ar trebui monitorizati pentru aparitia sau agravarea simptomelor de anxietate, a starii de depresie si a depresiei sau ticurilor.

Copii cu varsta sub sase ani

Strattera nu trebuie utilizat la pacientii cu varsta sub sase ani, deoarece siguranta si eficacitatea nu au fost stabilite la aceasta grupa de varsta.

Alta utilizare terapeutica

Strattera nu este indicat pentru tratamentul episoadelor depresive majore si/sau anxietatii, deoarece studiile efectuate la adultii cu astfel de afectiuni, care nu prezinta ADHD, nu au evidentiat niciun efect, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Sorbitol

Strattera solutie orala contine 32,97 mg sorbitol in fiecare ml. Pacientii cu probleme ereditare de intoleranta la fructoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Strattera solutie orala contine 2,64 mg sodiu per ml. Doza maxima de 100 mg de atomoxetina este echivalenta cu 3,3 % din doza zilnica maxima recomandata de OMS, de 2 g de sodiu pentru un adult.

Benzoat de sodiu

Strattera solutie orala contine 0,8 mg benzoat de sodiu in fiecare ml.

Propilen glicol

Strattera solutie orala contine 9,8 mg propilen glicol in fiecare ml.

Interactiuni
Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei IMAO

Atomoxetina nu trebuie administrata concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetina, paroxetina), chinidina, terbinafina]

La pacientii tratati cu aceste medicamente, expunerea la atomoxetina poate fi crescuta de 6 pana la 8 ori si Cmax se este de 3 pana la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizata prin intermediul CYP2D6. La pacientii tratati deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesara ajustarea mai lenta a dozelor si o doza finala mai mica de atomoxetina. Daca un inhibitor al CYP2D6 este adaugat la schema terapeutica sau este intrerupt dupa perioada de stabilire treptata a dozei de atomoxetina, pana la doza adecvata, raspunsul clinic al pacientului si tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate, pentru a se determina daca sunt necesare ajustari ale dozelor.

Se impune precautie la asocierea atomoxetina cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450, altele fata de CYP2D6, la pacientii care sunt slabi metabolizatori ai CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la valori crescute de atomoxetina.

Salbutamol (sau alti beta2 agonisti)

Atomoxetina trebuie administrata cu prudenta la pacientii tratati cu salbutamol, administrat in doze mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alti beta2 agonisti), deoarece se poate potenta efectul asupra sistemului cardiovascular.

Exista constatari contradictorii in ceea ce priveste aceasta interactiune. Administrarea sistemica a salbutamolului (600 µg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) concomitent cu atomoxetina (60 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat cresterea frecventei cardiace si a tensiunii arteriale.

Acest efect a fost cel mai intens dupa administrarea initiala, concomitenta de salbutamol si atomoxetina, dar a revenit la valorile initiale, dupa 8 ore.

Cu toate acestea, intr-un studiu separat al sanatatii populatiei adulte apartinand rasei galbene ce a inclus persoane cu genotip de metabolizator rapid, efectele asupra tensiunii arteriale si frecventei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 µg), administrata inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitenta, de scurta durata, a atomoxetinei (80 mg de doua ori pe zi, timp de

5 zile).

In mod similar, dupa administrarea inhalatorie repetata de salbutamol (800 µg) frecventa cardiaca nu a diferit, atat in prezenta cat si in absenta atomoxetinei. Frecventa cardiaca si tensiunea arteriala trebuie

monitorizate atent, cu posibile ajustari de doze, atat pentru atomoxetina cat si pentru salbutamol (sau alt beta2 agonist), in cazul administrarii concomitente a acestor medicamente, atunci cand apar cresteri semnificative ale frecventei cardiace sau ale tensiunii arteriale.

Exista un risc potential crescut de prelungire a intervalului QT, cand atomoxetina este administrata concomitent cu alte medicamente care determina prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice, antiaritmice clasa IA si III, moxifloxacina, eritromicina, metadona, meflochina, antidepresive triciclice, litiu sau cisaprida), medicamente care determina tulburari electrolitice (cum sunt diureticele tiazidice) si medicamente care inhiba citocromul CYP2D6.

Atomoxetina poate determina un risc potential de aparitie a convulsiilor. Este recomandata prudenta in cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute ca determina reducerea pragului convulsivant (cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, meflochina, clorochina, bupropriona sau tramadol) (vezi pct. 4.4). In plus, se recomanda prudenta atunci cand este intrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine, din cauza convulsiilor potentiale la intrerupere.

Medicamente antihipertensive

Atomoxetina trebuie utilizata cu precautie concomitent cu medicamente antihipertensive. Din cauza unei posibile cresteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scadea eficacitatea medicamentelor antihipertensive/ medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. In cazul unor modificari semnificative ale tensiunii arteriale este necesara monitorizarea atenta si ajustarea dozelor, fie de atomoxetina, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arteriala

Din cauza posibilelor cresteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizata cu prudenta concomitent cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina cresterea tensiunii arteriale (cum ar fi salbutamolul). In cazul unor modificari semnificative ale tensiunii arteriale este necesara monitorizarea atenta si ajustarea dozelor, fie de atomoxetina, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente care influenteaza farmacocinetica noradrenalinei

Medicamentele care influenteaza farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenta cand sunt administrate concomitent cu atomoxetina, din cauza efectelor farmacologice potential aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina si mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina si fenilefrina.

Medicamente care afecteaza pH-ul gastric

Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilitatii atomoxetinei.

Medicamente care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice

In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetina si cu alte medicamente care se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, la concentratiile terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umana. In mod similar, atomoxetina nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina umana.

Sarcina
Sarcina

In general, studiile la animale nu au evidentiat efecte daunatoare directe asupra sarcinii, dezvoltarii embrio-fetale, nasterii sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea atomoxetinei in timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidentierea unei asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri intre atomoxetina si efectele adverse ce afecteaza sarcina si/sau alaptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizata in cursul sarcinii, decat daca beneficiul potential justifica riscul potential la fat.

Alaptarea

La sobolani, atomoxetina si/sau metabolitii sai se excreta in lapte. La om, nu se cunoaste daca atomoxetina se excreta in lapte. Din cauza lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitata in timpul alaptarii.

Condus auto
Datele privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje sunt limitate. Strattera are influenta minora asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Atomoxetina a fost asociata cu aparitia oboselii, somnolentei si senzatiei de ameteala, comparativ cu placebo, in cazul pacientilor copii, adolescenti si adulti. Pacientii trebuie atentionati sa fie prudenti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje, pana cand nu vor fi suficient de siguri ca performanta nu le este afectata de atomoxetina.

Reactii adverse
Copii si adolescenti:

Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice placebo controlate efectuate la copii si adolescenti, cefaleea, durerea abdominala1 si scaderea apetitului alimentar sunt evenimentele adverse cele mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienti, determinand, rar, intreruperea tratamentului (ratele de intrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominala si 0,0% pentru scaderea apetitului alimentar). De regula, durerea abdominala si scaderea apetitului alimentar sunt tranzitorii.

In asociere cu scaderea apetitului alimentar, unii pacienti au prezentat precoce retard de crestere la inceputul tratamentului, atat in ceea priveste cresterea ponderala cȃt si cresterea in inaltime. In medie, dupa o reducere initiala a cresterii ponderale si cresterii in inaltime, pacientii tratati cu atomoxetina au revenit la greutatea medie si inaltimea previzionate prin datele din grupul de baza dupa tratamentul de lunga durata.

Greata, varsaturile si somnolenta2 pot sa apara la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienti, in special, in cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regula, usoare pana la moderate ca intensitate si tranzitorii si nu au determinat un numar semnificativ de intreruperi ale tratamentului (rata intreruperilor ≤0,5%).

In ambele studii placebo controlate, efectuate la copii si adolescenti si la adulti, pacientii care utilizau atomoxetina au prezentat cresteri ale frecventei cardiace si ale valorilor tensiunii arteriale sistolice si diastolice (vezi pct. 4.4 - Atentionari speciale si precautii).

La pacientii care utilizau atomoxetina, din cauza efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost raportate hipotensiune arteriala ortostatica (0,2%) si sincopa (0,8%). Atomoxetina trebuie administrata cu prudenta in orice situatii care pot predispune pacientii la hipotensiune arteriala.

Urmatorul tabel cu reactii adverse are la baza raportarile evenimentelor adverse si investigatiile diagnostice din cadrul studiilor clinice si raportarile spontane din perioada de dupa punerea pe piata la copii/adolescenti.

Prezentarea reactiilor adverse sub forma de tabel

Estimarea frecventei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000), date din raportari spontane (cu frecventa necunoscuta - care nu poate fi estimata din datele disponibile)

1Include, de asemenea, durere abdominala superioara, disconfort gastric, disconfort abdominal si disconfort epigastric.

2Include, de asemenea, sedare.

3Include insomnia de adormire, insomnia de trezire in timpul noptii si insomnia terminala (de trezire matinala precoce

4Constatarile in ceea ce priveste tensiunea arteriala si frecventa cardiace au fost facute pe baza masurarii semnelor vitale.

*Vezi pct. 4.4

**Vezi pct. 4.4 si 4.5

Metabolizatori lenti prin intermediul CYP2D6 (ML)

Urmatoarele reactii adverse au aparut la cel putin 2% dintre pacientii cu metabolizare lenta prin intermediul CYP2D6 (ML) si au fost semnificativ mai frecvente statistic la acesti pacienti, comparativ cu pacientii cu metabolizare rapida prin intermediul CYP2D6 (MR): scadere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinata (incluzand insomnie, insomnie de trezire in timpul noptii si insomnie de adormire, 14,9% ML si 9,7% MR); depresie combinata (incluzand depresie, depresie majora, simptome depresive, stare depresiva si disforie, 6,5% ML si 4,1% MR); scadere in greutate (7,3% ML, 4,4% MR); constipatie (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR);

sedare (3,9% ML, 2,1% MR); excoriatii (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR);

conjunctivita (2,5% ML, 1,2% MR); sincopa (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinala (2,3% ML, 0,8% MR); midriaza (2,0% ML, 0,6% MR). Urmatoarea reactie, desi nu indeplineste criteriile

enuntate, este demn de luat in considerare: tulburare de anxietate generalizata (0,8% ML si 0,1% MR). Suplimentar, in studii clinice cu o durata de pana la 10 saptamani, scaderea in greutate a fost mai pronuntata la pacientii ML (in medie 0,6 kg la MR si 1,1 kg la MI).

Adulti:

Rezumatul profilului de siguranta

In cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulti, urmatoarele aparate, sisteme si organe au avut cea mai ridicata frecventa a reactiilor adverse in timpul tratamentului cu atomoxetina: gastrointestinal, sistemul nervos si tulburarile psihice. Cele mai frecvente reactii adverse (≥ 5%) raportate au fost reprezentate de scadere a apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie (18,4%) si senzatie de greata (26,7%). Majoritatea acestor reactii adverse au avut o severitate usoara sau moderata, majoritatea reactiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost senzatia de greata, insomnia, fatigabilitatea si cefaleea.

Acuzele legate de retentia urinara sau de ezitarea la initierea mictiunii trebuie considerate a avea o potentiala legatura cu tratamentul cu atomoxetina.

Urmatorul tabel al reactiilor adverse se bazeaza pe raportarile evenimentelor adverse si pe investigatiile diagnostice din cadrul studiilor clinice si pe raportarile spontane de dupa punerea pe piata, la adulti.

Prezentarea reactiilor adverse sub forma de tabel

Estimarea frecventei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000).

1Include, de asemenea, durere abdominala superioara, disconfort gastric, disconfort abdominal si disconfort epigastric.

2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire in timpul noptii si insomnie terminala (de trezire matinala precoce).

3 Constatarile in ceea ce priveste tensiunea arteriala si frecventa cardiaca au fost facute pe baza masurarii semnelor vitale

4 Include reactii anafilactice si angioedem.

*Vezi pct. 4.4

**Vezi pct. 4.4 si 4.5

Metabolizatorii lenti prin intermediul CYP2D6 (ML)

Urmatoarele reactii adverse au fost raportate la cel putin 2% dintre pacientii cu metabolizare lenta prin intermediul CYP2D6 (ML) si au fost mai frecvente si semnificative din punct de vedere statistic in cazul pacientilor metabolizatori lenti, comparativ cu pacientii cu metabolizare rapida prin intermediul CYP2D6 (MR): vedere incetosata (3,9% ML, 1,3% MR), xerostomie (34,5% ML, 17,4% MR),

constipatie (11,3% ML, 6,7% MR), agitatie (4,9% ML, 1,9% MR), apetit alimentar scazut (23,2% ML,

14,7% MR), tremor (5,4% ML, 1,2% MR), insomnie (19,2% ML, 11,3% MR), tulburari ale somnului

(6,9% ML, 3,4% MR), insomnie de trezire in timpul noptii (5,4% ML, 2,7% MR), insomnie terminala (3 % ML, 0,9% MR), retentie urinara (5,9% ML, 1,2% MR), disfunctie erectila (20,9% ML, 8,9% MR), tulburari de ejaculare (6,1% ML, 2,2% MR), hiperhidroza (14,8% ML, 6,8% MR), senzatie de frig periferica (3% ML, 0,5% MR).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania, http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Semne si simptome

In perioada dupa punerea pe piata, au existat raportari de cazuri de supradozaj acut si cronic,

non-letale, cu atomoxetina administrata in monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care au insotit supradozajul acut si cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolenta, ametelile, tremorul si comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate si agitatie. De asemenea, au fost observate semne si simptome concordante cu stimularea usoara pana la moderata a sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, crestere a tensiunii arteriale, midriaza, xerostomie) si au fost primite raportari de prurit si eruptie cutanata tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost usoare pana la moderate. In unele cazuri de supradozaj cu atomoxetina, s-au raportat convulsii si, foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut, care au implicat ingerarea concomitenta de atomoxetina si a cel putin altui medicament.

Exista experienta limitata, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetina. Abordare terapeutica

Trebuie mentinuta permeabilitatea cailor respiratorii. Administrarea de carbune activat poate fi utila pentru limitarea absorbtiei, daca pacientul se prezinta la medic in cel mult 1 ora de la ingestie. Se recomanda monitorizarea cardiaca si a functiilor vitale, impreuna cu masurile simptomatice si de sustinere corespunzatoare. Pacientul va fi mentinut sub observatie timp de minim 6 ore. Deoarece atomoxetina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil ca dializa sa fie utila in tratamentul supradozajului.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, simpatomimetice cu actiune centrala, codul ATC: N06BA09.

Mecanismul de actiune si efectele farmacodinamice

Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv si puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei (presupusul sau mecanism de actiune), fara sa afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minima pentru alti receptori noradrenergici sau pentru alti transportori sau receptori ai neurotransmitatorilor. Atomoxetina are doi metaboliti principali rezultati prin oxidare:

4-hidroxiatomoxetina si N-dimetilatomoxetina. 4-hidroxiatomoxetina este echipotenta cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetina, acest metabolit exercita si o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonina. Totusi, efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este metabolizata in continuare, astfel incat circula in plasma la concentratii mult mai mici (1% din concentratia de atomoxetina, la metabolizatorii rapizi si 0,1% din concentratia de atomoxetina la metabolizatorii lenti). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologica substantial mai mica decat a atomoxetinei. Circula in plasma in concentratii mici la metabolizatorii rapizi si in concentratii comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii lenti.

Atomoxetina nu este un psihostimulant si nu este un derivat de amfetamina. Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la adulti, cu privire la potentialul consum abuziv, in cadrul caruia s-au urmarit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de raspuns care sa sugereze proprietati stimulante sau euforizante.

Eficacitate si siguranta clinica Copii si adolescenti

Strattera a fost investigat in studii clinice care au inclus peste 5000 copii si adolescenti cu ADHD. Eficacitatea Strattera in tratamentul de atac al ADHD a fost stabilita initial in sase studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durata de sase pana la noua saptamani. Semnele si simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificarilor medii intre initierea tratamentului (momentul initial) si incheierea tratamentului (momentul final) la pacientii tratati cu Strattera si la cei carora li s-a administrat placebo. In fiecare dintre aceste sase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioara in reducerea semnelor si simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.

In plus, eficacitatea atomoxetinei in mentinerea raspunsului a fost demonstrata intr-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienti copii si adolescenti, care s-a desfasurat, in principal, in Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac dupa modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de intretinere, dublu-orb, placebo controlat). Proportia de pacienti care au inregistrat recaderi dupa un an a fost de 18,7% si 31,4% (atomoxetina, respectiv placebo). Dupa un an de tratament cu atomoxetina, pacientii care au continuat tratamentul cu atomoxetina inca 6 luni au fost mai putin predispusi la recaderi sau la reinstalarea partiala a simptomatologiei, decat cei care au intrerupt tratamentul cu substanta activa si li s-a administrat in continuare placebo (2% fata de 12%). In cazul tratamentului de lunga durata la copii si adolescenti, trebuie efectuata evaluarea periodica a beneficiilor tratamentului.

Strattera a fost eficace in cazul administrarii in priza unica zilnica si in mai multe prize, administrate dimineata si dupa-amiaza tarziu/la inceputul serii. Strattera in cazul administrarii o data pe zi, a demonstrat o scadere mai mare, semnificativa statistic, a severitatii simptomelor ADHD, in comparatie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice si a parintilor.

Studii cu comparator activ

Intr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii si adolescenti, avand durata de 6 saptamani, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei fata de un comparator standard - metilfenidat cu eliberare prelungita, comparatorul a fost asociat cu rate de raspuns superioare fata de atomoxetina. Procentul de pacienti clasificati ca respondenti a fost de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetina) si 56,4% (metilfenidat). Atat atomoxetina cat si comparatorul au fost statistic superioare, comparativ cu placebo si metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate acestea, acest studiu a exclus pacientii non-responsivi la terapia cu medicatie stimulanta.

Populatia adulta

Strattera a fost studiat in cadrul studiilor clinice in cazul a peste 4800 adulti care au intrunit criteriile de diagnosticare DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) pentru ADHD. Eficacitatea de scurta durata a Strattera in cazul tratamentului adultilor a fost stabilita in cazul a sase studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate cu o durata cuprinsa intre zece si saisprezece saptamani. Semnele si simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificarii medii dintre

momentul initial si momentul final la pacientii tratati cu atomoxetina si la cei carora li s-a administrat placebo. In fiecare dintre aceste sase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioara in reducerea semnelor si simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X). Pacientii tratati cu atomoxetina au prezentat imbunatatiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic in ceea ce priveste impresia clinica globala a severitatii (CGI-S) la momentul final comparativ cu pacientii tratati cu placebo in toate cele 6 studii de scurta de durata si au prezentat, de asemenea, imbunatatiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic in ceea ce priveste activitatile obisnuite zilnice pe fondul ADHD in 3 dintre studiile de scurta durata in care a fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmata in cadrul a 2 studii placebo controlate cu o durata de 6 luni, insa nu a fost demonstrata in cadrul unui al treilea studiu

(Tabelul X).

Tabelul X Masuratori ale modificarilor medii referitoare la eficacitate in cadrul studiilor placebo controlate

Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vietii adultilor asociata ADHD;

AISRS = punctajul total pe scala de evaluare de catre investigator a simptomelor ADHD la adulti; ATX = atomoxetina; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulti, evaluare realizata de investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinica globala a severitatii; LOCF = ultima observatie reportata; PBO = placebo.

scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.

In cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observatiei de la momentul initial reportate pentru pacientii fara nicio masuratoare ulterioara momentului initial (respectiv, toti pacientii tratati), rezultatele au fost in conformitate cu rezultatele indicate in Tabelul X.

In cadrul analizelor referitoare la raspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6 studii de scurta durata si ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizand o varietate de definitii a priori si post hoc, pacientii tratati cu atomoxetina au prezentat rate mai mari de raspuns

semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo (Tabelul Y).

Tabelul Y Numarul (n) si procentul de pacienti care intrunesc criteriile de raspuns in cadrul studiilor grupate placebo controlate

aInclud toate studiile din Tabelul X cu exceptia urmatoarelor: o analiza succinta a raspunsului CGI-S exclude cele 2 studii referitoare la pacientii cu tulburari comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succinta a raspunsului CAARS exclude 1 studiu in care CAARS nu a fost realizat (LYBY)

In doua studii de scurta durata, pacientii cu ADHD si urmatoarele comorbiditati: alcoolism sau anxietate sociala, au fost analizati, iar simptomele ADHD s-au ameliorat in ambele studii. In cadrul studiului referitor la consumul concomitent in exces de alcool etilic, nu au existat diferente intre atomoxetina si placebo in ceea ce priveste comportamentul asociat consumului de alcool etilic. In cadrul studiului referitor la anxietatea concomitenta, aceasta nu s-a agravat odata cu tratamentul cu atomoxetina.

Eficacitatea atomoxetinei in mentinerea raspunsului in ceea ce priveste simptomele a fost demonstrata in cadrul unui studiu in care, dupa o perioada initiala de tratament activ de 24 saptamani, pacientii care au intrunit criteriile pentru un raspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin imbunatatirea punctajelor CAARS-Inv:SV si CGI-S) au fost randomizati pentru a li se administra atomoxetina sau placebo pe o perioada suplimentara de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai mari de pacientii tratati cu atomoxetina au intrunit criteriile de mentinere a raspunsului semnificativ din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo (64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacientii tratati cu atomoxetina au aratat o mai buna mentinere semnificativa din punct de vedere statistic in ceea ce priveste activitatile zilnice comparativ cu pacientii la care s-a administrat placebo indicata printr-o modificare medie mai mica in ceea ce priveste punctajul total referitor la calitatea vietii adultilor asociata ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p=0,003) si la un interval de 6 luni (p=0,002).

Studiu asupra QT/QTc

Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecti adulti sanatosi cu metabolizare lenta prin intermediul CYP2D6 (ML), in cazul administrarii de doze de pana la 60 mg atomoxetina de doua ori pe zi, a demonstrat ca la concentratiile plasmatice maxime asteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ, comparativ cu placebo. S-a observat o crestere usoara a intervalului QTc, odata cu cresterea concentratiei plasmatice de atomoxetina.

Proprietati farmacocinetice
Farmacocinetica atomoxetinei la copii si adolescenti este similara cu cea a adultilor. Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluata la copiii cu varsta sub 6 ani.

Studiile de evaluare a proprietatilor farmacocinetice au demonstrat bioechivalenta dintre atomoxetina sub forma de capsule si solutie orala.

Absorbtie: dupa administrarea orala, atomoxetina se absoarbe rapid si aproape complet, atingand o medie a concentratiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta a atomoxetinei, dupa administrarea orala, este cuprinsa intre 63% si 94%, depinzand de diferentele inter-individuale ale metabolizarii minore de la nivelul primului pasaj hepatic. Atomoxetina se poate administra cu sau fara alimente.

Distributie: atomoxetina este larg distribuita si este legata in proportie mare (98%) de proteinele plasmatice, in principal de albumina.

Metabolizare: atomoxetina este metabolizata, in principal, prin intermediul enzimei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Persoanele care prezinta o activitate redusa a acestei cai de metabolizare (metabolizatori lenti) reprezinta aproximativ 7% din totalul populatiei apartinand rasei albe si au concentratii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate normala a acestei cai de metabolizare (metabolizatori rapizi). La metabolizatorii lenti, ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar Cmax la starea de echilibru este de aproximativ 5 ori mai mare decat in cazul metabolizatorilor rapizi. Metabolitul principal, obtinut prin oxidare, este 4- hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugata. 4-hidroxiatomoxetina este echipotenta cu atomoxetina, dar circula in plasma in concentratii mult mai mici. Cu toate ca 4-hidroxiatomoxetina se formeaza, in special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate slaba a CYP2D6,

4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450, dar cu o rata mai lenta. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhiba sau induce CYP2D6.

Enzimele citocromului P450: atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativa clinic a enzimelor citocromului P450, incluzand CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 si CYP2C9.

Eliminare: valoarea medie a timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al atomoxetinei, dupa administrarea orala, este 3,6 ore la metabolizatorii rapizi si de 21 ore la metabolizatorii lenti.

Atomoxetina se excreta, in special sub forma de 4-hidroxiatomoxetina-O-glucurono-conjugat, in principal in urina.

Liniaritate/non-liniaritate: farmacocinetica atomoxetinei este liniara in intervalul de doze studiat, atat la pacienti metabolizatori rapizi cat si la cei lenti.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica determina scaderea clearance-ului atomoxetinei, cresterea expunerii la atomoxetina (ASC este crescuta de 2 ori in insuficienta hepatica moderata si de 4 ori in insuficienta hepatica severa) si un timp de injumatatire plasmatica prelungit al medicamentului, comparativ cu voluntarii sanatosi, care au acelasi genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (Clasa Child-Pugh B si C) trebuie ajustate dozele initiale si dozele de intretinere (vezi pct. 4.2).

Concentratiile plasmatice medii de atomoxetina in cazul pacientilor cu boala renala in stadiu terminal (BRST) au fost, in general, mai mari decat cresterea medie a valorilor la voluntarii sanatosi, evidentiate prin Cmax (diferenta de 7%) si ASC0-∞ (diferenta de aproximativ 65%). Dupa ajustarile in functie de greutate, diferentele intre cele doua grupuri sunt minime. La pacienti cu BRST, farmacocinetica atomoxetinei si a metabolitilor sai sugereaza ca nu ar fi necesare ajustari ale dozelor (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltare.

Datorita limitarii dozelor, impusa de raspunsul clinic al animalelor (sau a raspunsului farmacologic exagerat), in combinatie cu diferentele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate in studiile non-clinice, au determinat expuneri similare sau usor superioare celor obtinute la pacientii metabolizatori lenti prin intermediul CYP2D6 si carora li s-a administrat doza zilnica maxima recomandata.

A fost efectuat un studiu la sobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra cresterii si asupra dezvoltarii neurologice, comportamentale si sexuale. Au fost observate usoare intarzieri in dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) si separarea preputului la masculi (≥10 mg/kg si zi) precum si usoare scaderi ale greutatii epididimului si ale numarului de spermatozoizi

(≥10 mg/kg si zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilitatii sau a performantei reproductive. La om, semnificatia acestor observatii nu este cunoscuta.

La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj pana la 100 mg atomoxetina/kg si zi in timpul perioadei de organogeneza. La aceasta doza, in 1 din 3 studii, s-au observat scaderi ale numarului de fetusi vii, cresteri ale resorbtiei timpurii a produsului de conceptie, usoare cresteri ale incidentei de cazuri de artera carotida cu origine atipica sau artera subclavie absenta. Aceste modificari au fost observate la doze care au determinat o usoara toxicitate materna. Incidenta acestor modificari este in limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din efectele prezentate este 30 mg/kg si zi. La iepuri, expunerea (aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp, ASC) la atomoxetina libera, la o doza de 100 mg/kg si zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6) decat la om, la doza maxima zilnica de

1,4 mg/kg si zi. Semnificatia acestor observatii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este echivoca, iar relevanta sa pentru om nu este cunoscuta.