Sotret 10mg, 30 capsule, Terapia

Indicatii
Forme severe de acnee (cum este acneea nodulara sau conglobata sau acneea cu risc de cicatrizare permanenta) rezistenta la cicluri adecvate de tratament standard cu antibiotice sistemice si la terapia topica.

Dozaj
Doze

1

Isotretinoin trebuie prescris numai de catre sau sub supravegherea unor medici cu experienta in administrarea retinoizilor sistemici pentru tratamentul acneei severe si care cunosc pe deplin riscurile tratamentului cu isotretinoin si cerintele privind monitorizarea.

Copii si adolescenti

Sotret nu trebuie administrat pentru tratamentul acneei prepubertale si nu este recomandat la copii cu varsta sub 12 ani, din cauza lipsei datelor privind eficacitatea si siguranta.

Adulti inclusiv adolescenti si varstnici

Tratamentul cu isotretinoin trebuie inceput cu o doza zilnica de 0,5 mg/kg. Raspunsul terapeutic la isotretinoin si unele reactii adverse depind de doza si variaza de la pacient la pacient. Acest lucru necesita ajustarea individuala a dozei in timpul tratamentului. Pentru majoritatea pacientilor, doza variaza intre 0,5-1,0 mg/kg si zi.

Remisiunile pe termen lung si frecventa recidivelor sunt mult mai strans corelate cu doza totala administrata decat cu durata tratamentului sau cu doza zilnica. S-a demonstrat faptul ca nu exista un beneficiu suplimentar substantial in cazul administrarii unei doze cumulate care depaseste 120 – 150 mg/kg. Durata tratamentului depinde de doza zilnica individuala. Un ciclu de tratament de 16 – 24 saptamani este de obicei suficient pentru obtinerea unei remisiuni.

La majoritatea pacientilor, vindecarea completa a acneei se obtine cu un singur ciclu de tratament. In caz de recidiva clara, se poate lua in considerare administrarea unui ciclu suplimentar de tratament cu isotretinoin, utilizand aceeasi doza zilnica si aceeasi doza cumulata de tratament. Avand in vedere faptul ca o imbunatatire ulterioara a acneei poate fi observata timp de pana la 8 saptamani dupa intreruperea tratamentului, un alt ciclu de tratament nu trebuie avut in vedere pana cand nu s-a scurs cel putin aceasta perioada.

Pacienti cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala severa, tratamentul trebuie inceput cu o doza mai mica (de exemplu 10 mg/zi). Doza trebuie ulterior crescuta pana la 1 mg/kg si zi sau pana cand pacientul primeste doza maxima tolerata (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu intoleranta

La pacientii cu intoleranta severa la doza recomandata, tratamentul poate fi continuat cu o doza mai mica, cu consecintele unei terapii mai indelungate si cu un risc mai mare de recidiva. Pentru obtinerea eficacitatii maxime posibile la acesti pacienti, in mod normal, schema terapeutica trebuie continuata cu doza maxima tolerata.

Mod de administrare

Sotret trebuie administrat pe cale orala.

Capsulele trebuie administrate impreuna cu alimente, o data sau de doua ori pe zi. Capsulele nu trebuie mestecate.

Contraindicatii
Isotretinoin este contraindicat la femeile gravide sau care alapteaza (vezi pct. 4.6).

Isotretinoin este contraindicat la femeile aflate la varsta fertila, cu exceptia cazului in care toate conditiile Programului de prevenire a sarcinii sunt indeplinite (vezi pct. 4.4).

Isotretinoin este contraindicat, de asemenea, la pacientii cu hipersensibilitate la isotretinoin sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Sotret contine ulei de soia, ulei de soia partial hidrogenat si ulei de soia hidrogenat. Prin urmare, Sotret este contraindicat la pacientii cu alergie la arahide sau la soia.

Isotretinoin este contraindicat, de asemenea, la pacientii

cu insuficienta hepatica

cu valori ale lipidemiei excesiv de mari

cu hipervitaminoza A

carora li se administreaza tratament concomitent cu tetracicline (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Efecte teratogene

Sotret are un efect teratogen puternic la om, inducand malformatii congenitale severe si care pot pune in pericol viata cu o frecventa crescuta.

Sotret este strict contraindicat la:

Femeile gravide

Femeile cu potential fertil, in afara cazului in care toate conditiile programului de preventie a sarcinii sunt indeplinite

Programul de prevenire a sarcinii

Acest medicament este TERATOGEN.

Isotretinoin este contraindicat la femeile aflate la varsta fertila, cu exceptia cazului in care toate conditiile urmatoare ale Programului de prevenire a sarcinii sunt indeplinite:

Pacienta are acnee severa (cum este acneea nodulara sau conglobata sau acneea cu risc de cicatrizare permanenta) rezistenta la cicluri adecvate de tratament standard cu antibiotice sistemice si la terapia topica (vezi pct. 4.1 „Indicatii terapeutice“).

Potentialul pentru sarcina trebuie evaluat la toate pacientele.

Pacienta intelege riscul teratogen.

Pacienta intelege necesitatea unei urmariri riguroase, lunare.

Pacienta intelege si accepta necesitatea unei contraceptii eficace, neintrerupte, cu o luna inainte de inceperea tratamentului, pe toata durata tratamentului si timp de o luna dupa terminarea tratamentului. Trebuie utilizate cel putin o metoda de contraceptie cu eficacitate mare (si anume, o forma care nu depinde de utilizator) sau doua metode complementare de contraceptie care depind de utilizator.

Circumstantele individuale trebuie evaluate in fiecare caz, atunci cand se alege metoda de contraceptie si este necesara o implicare in discutie a pacientei, pentru a garanta angajamentul acesteia si respectarea masurilor alese.

Chiar daca are amenoree, pacienta trebuie sa urmeze toate recomandarile privind contraceptia eficace.

Pacienta este informata si intelege consecintele potentiale asupra sarcinii si necesitatea unui consult rapid in cazul in care exista risc de aparitie a sarcinii sau daca este posibil ca ea sa fie gravida.

Pacienta intelege necesitatea si accepta efectuarea testelor de sarcina inainte de initierea tratamentului, in timpul tratamentului in mod ideal in fiecare luna si timp de 1 luna dupa terminarea tratamentului.

Pacienta a confirmat ca a inteles riscurile si masurile de precautie necesare, asociate cu utilizarea isotretinoinului.

Aceste conditii se refera, de asemenea, si la femeile care nu sunt active sexual in prezent, cu exceptia cazului in care medicul considera ca exista motive convingatoare care indica faptul ca nu exista niciun risc de sarcina.

Medicul prescriptor trebuie sa se asigure ca:

Pacienta indeplineste conditiile pentru prevenirea sarcinii enumerate mai sus, inclusiv confirmarea ca pacienta are un nivel de intelegere adecvat.

Pacienta a fost instiintata cu privire la conditiile mentionate anterior.

Pacienta intelege ca trebuie sa utilizeze consecvent si corect o metoda de contraceptie cu eficacitate mare (si anume, o forma care nu depinde de utilizator) sau doua metode complementare de contraceptie care depind de utilizator, timp de cel putin 1 luna inainte de inceperea tratamentului si continua sa utilizeze contraceptia eficace de-a lungul perioadei de tratament si pentru cel putin inca 1 luna dupa intreruperea tratamentului.

Au fost obtinute rezultate negative ale testelor de sarcina efectuate inainte, in timpul tratamentului si timp de 1 luna dupa terminarea tratamentului. Datele si rezultatele testelor de sarcina trebuie sa fie documentate.

Daca apare sarcina la o femeie tratata cu isotretinoin, tratamentul trebuie intrerupt si pacienta trebuie indrumata catre medicul specialist sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari.

Daca apare sarcina dupa intreruperea tratamentului, ramane riscul unor malformatii severe si grave ale fatului. Riscul persista pana ce medicamentul a fost complet eliminat, respectiv o luna dupa intreruperea tratamentului.

Contraceptia

Pacientelor trebuie sa li se furnizeze informatii complete privind prevenirea sarcinii si sfaturi privind contraceptia, in cazul in care nu utilizeaza metode de contraceptie eficace. Daca medicul prescriptor nu este in masura sa furnizeze aceste informatii, pacienta trebuie indrumata catre alti profesionisti din domeniul sanatatii.

Ca o cerinta minima, pacientele cu potential fertil trebuie sa utilizeze cel putin o metoda de contraceptie cu eficacitate mare (si anume, o forma care nu depinde de utilizator) sau doua metode complementare de contraceptie care depind de utilizator. Contraceptia trebuie utilizata timp de cel putin 1 luna inainte de inceperea tratamentul, pe durata tratamentului si continuata pentru cel putin 1 luna dupa intreruperea tratamentului cu isotretinoin, chiar si la pacientele cu amenoree.

Circumstantele individuale trebuie evaluate in fiecare caz in parte, atunci cand se alege metoda de contraceptie si este necesara o implicare in discutie a pacientei, pentru a garanta angajamentul acesteia si respectarea masurilor alese.

Testarea sarcinii

Conform practicii locale, se recomanda sa se efectueze teste de sarcina sub control medical, cu o sensibilitate minima de 25 mUI/ml, conform schemei de mai jos.

Inainte de inceperea tratamentului

La cel putin o luna dupa ce pacienta a inceput sa utilizeze contraceptia si imediat (preferabil cateva zile) inainte de prima prescriptie, pacienta trebuie sa efectueze un test de sarcina supervizat medical. Acest test trebuie sa confirme ca pacienta nu este gravida atunci cand incepe tratamentul cu isotretinoin.

Urmatoarele vizite medicale

Urmatoarele vizite medicale trebuie programate la intervale regulate, ideal lunar. Necesitatea testelor de sarcina repetate, sub control medical, in fiecare luna, trebuie determinata conform practicii locale, inclusiv cu luarea in considerare a activitatii sexuale a pacientei, a istoricului recent a ciclului menstrual (cicluri menstruale anormale, perioade fara ciclu menstrual sau amenoree) si metoda de contraceptie. Daca este indicat, testele urmatoare de sarcina trebuie efectuate in ziua vizitei medicale sau cu 3 zile inainte de vizita la medic.

Terminarea tratamentului

La 1 luna dupa oprirea tratamentului, pacientele trebuie sa efectueze un test de sarcina final.

Restrictii de prescriere si eliberare

Durata prescrierii de Sotret la femeile cu potential fertil trebuie limitata, in mod ideal, la 30 de zile de tratament, pentru a sprijini urmarirea regulata, inclusiv testarea sarcinii si monitorizarea. In mod ideal, testarea sarcinii, emiterea prescriptiei medicale si eliberarea de Sotret trebuie sa aiba loc in aceeasi zi. Isotretinoin trebuie eliberat in maximum 7 zile de la prescriptie.

Aceasta urmarire lunara va permite asigurarea faptului ca se efectueaza testarea regulata a sarcinii si monitorizarea si ca pacienta nu este gravida inainte de a i se administra urmatorul ciclu terapeutic.

Pacienti barbati

Datele disponibile sugereaza faptul ca nivelul expunerii materne la spermatozoizii pacientilor tratati cu Sotret nu este suficient de mare pentru a fi asociat cu efectele teratogene ale Sotret.

Pacientilor barbati trebuie sa li se aminteasca faptul ca nu trebuie sa imparta medicatia lor cu nimeni, in mod special nu cu femei.

Precautii suplimentare

Pacientii trebuie instruiti ca niciodata sa nu dea acest medicament altei persoane si sa inapoieze farmacistului orice capsule neutilizate la sfarsitul tratamentului.

Pacientii nu trebuie sa doneze sange in timpul tratamentului si timp de o luna dupa intreruperea tratamentului cu isotretinoin, din cauza riscului potential asupra fatului in cazul in care primitoarea transfuziei este gravida.

Material educational

In scopul asistarii medicilor, farmacistilor si pacientilor pentru evitarea expunerii fetale la isotretinoin, detinatorul autorizatiei de punere pe piata va furniza material educational pentru reintarirea atentionarilor cu privire la teratogenitatea isotretinoinului, pentru furnizarea de recomandari privind contraceptia inainte de inceperea tratamentului si pentru a furniza informatii privind necesitatea efectuarii testelor de sarcina.

Informatiile complete pentru pacient cu privire la riscul teratogen si masurile stricte de prevenire a sarcinii, asa cum sunt specificate in programul de prevenire a sarcinii trebuie acordate de medic tuturor pacientilor, barbati si femei.

Tulburari psihice

La pacientii tratati cu isotretinoin au fost raportate depresie, depresie agravata, anxietate, tendinte agresive, modificari ale dispozitiei, simptome psihotice si, foarte rar, ideatie suicidara, tentative de suicid si suicid (vezi pct. 4.8). O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor cu antecedente de depresie si toti pacientii trebuie monitorizati pentru semne de depresie si indrumati pentru tratamentul adecvat, daca este necesar. Totusi, intreruperea tratamentului cu isotretinoin poate fi insuficienta pentru ameliorarea simptomelor si, de aceea, poate fi necesara evaluarea ulterioara psihiatrica sau psihologica.

Implicarea familiei sau prietenilor poate fi utila pentru a identifica deteriorarea sanatatii mintale.

Tulburari cutanate si ale tesutului subcutanat

Exacerbarea acuta a acneei este observata ocazional in perioada initiala, dar aceasta scade pe masura continuarii tratamentului, de obicei in decurs de 7 - 10 zile si, in general, nu necesita ajustarea dozei.

Trebuie evitata expunerea la lumina solara intensa sau la radiatii UV. Daca este cazul, trebuie utilizat un produs pentru protectie solara, cu un factor de protectie mare, de cel putin SPF 15.

Dermabraziunea chimica agresiva si tratamentele cutanate cu laser trebuie evitate la pacientii tratati cu isotretinoin timp de 5 - 6 luni dupa terminarea tratamentului, din cauza riscului de cicatrizare hipertrofica in zone atipice si, mai rar, de hiper- sau hipopigmentare post-inflamatorie in zonele tratate. Depilarea cu ceara trebuie evitata la pacientii tratati cu isotretinoin pentru o perioada de cel putin 6 luni dupa tratament, din cauza riscului distrugerii epidermei.

Trebuie evitata administrarea concomitenta a isotretinoinului cu medicamente cheratolitice topice sau cu medicamente anti-acneice exfoliante, deoarece iritatia locala poate creste (vezi pct. 4.5).

Pacientii trebuie sfatuiti sa utilizeze de la inceputul tratamentului un unguent sau o crema de hidratare a pielii si un balsam de buze, deoarece isotretinoinul poate produce uscaciunea pielii si a buzelor.

Dupa punerea pe piata, au existat raportari de reactii cutanate severe asociate cu administrarea de isotretinoin (de exemplu eritem poliform (EP), sindrom Stevens-Johnson (SSJ) si necroliza epidermica toxica (NET)). Deoarece poate fi dificil ca aceste evenimente sa se diferentieze de alte reactii cutanate care pot aparea (vezi pct. 4.8), pacientii trebuie informati cu privire la semne si simptome si monitorizati atent pentru reactiile cutanate severe. Daca este suspectata o reactie cutanata severa, tratamentul cu isotretinoin trebuie intrerupt.

Reactii alergice

Rareori au fost raportate reactii anafilactice, in unele cazuri dupa expunerea topica anterioara la retinoizi. Reactiile cutanate alergice sunt raportate mai putin frecvent. Au fost raportate cazuri grave de vasculita alergica, frecvent asociate cu purpura (hematoame si pete de culoare rosie) la nivelul extremitatilor si implicare extracutanata. Reactiile alergice severe necesita intreruperea tratamentului si monitorizare atenta.

Tulburari oculare

Xeroftalmia, opacitatea corneana, scaderea vederii nocturne si cheratita se rezolva de obicei dupa intreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de xeroftalmie, care nu au trecut dupa intreruperea tratamentului. Xeroftalmia poate fi ameliorata prin aplicarea unui unguent ocular lubrifiant sau prin aplicarea tratamentului de substitutie a lacrimilor. Poate aparea intoleranta la lentile de contact, ceea ce poate face necesara purtarea ochelarilor de catre pacient in timpul tratamentului.

De asemenea, s-a raportat vedere nocturna scazuta si debutul la unii pacienti a fost brusc (vezi pct. 4.7). Pacientii care prezinta tulburari de vedere trebuie sa solicite consultul unui medic oftalmolog. Intreruperea tratamentului cu isotretinoin poate fi necesara.

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv

La pacientii carora li s-a administrat isotretinoin, in special la cei care efectueaza o activitate fizica intensa, au fost raportate mialgie, artralgie si concentratii crescute ale creatinfosfokinazei serice (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, aceasta poate duce la rabdomioliza cu risc vital.

Modificari osoase, incluzand inchidere prematura a epifizei, hiperostoza si calcifiere a tendoanelor si ligamentelor au fost observate dupa cativa ani de administrare, la doze foarte mari, pentru tratamentul tulburarilor de cheratinizare. In general, valorile dozei, durata tratamentului si doza cumulata totala la acesti pacienti depasesc cu mult dozele recomandate pentru tratamentul acneei.

Sacroileita a fost raportata la pacientii expusi la isotretinoin. Pentru a diferentia sacroileita de alte tipuri de durere de spate, la pacientii cu semne clinice de sacroileita, poate fi necesara o evaluare suplimentara, inclusiv imagistica, cum ar fi RMN. In cazurile raportate dupa punerea pe piata, sacroileita s-a ameliorat dupa intreruperea tratamentului cu Sotret si dupa tratamentul adecvat.

Hipertensiune intracraniana benigna

Au fost raportate cazuri de hipertensiune intracraniana benigna, dintre care unele au inclus utilizarea concomitenta a tetraciclinelor (vezi pct. 4.3 si 4.5). Semnele si simptomele de hipertensiune intracraniana benigna includ cefalee, greata si varsaturi, tulburari de vedere si edem papilar. Pacientii care dezvolta hipertensiune intracraniana benigna trebuie sa intrerupa imediat tratamentul cu isotretinoin.

Tulburari hepatobiliare

Valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie verificate inainte de tratament, la o luna dupa inceperea tratamentului si apoi la intervale de 3 luni, cu exceptia cazului in care monitorizarea mai frecventa este indicata clinic. Au fost raportate cresteri tranzitorii si reversibile ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. In multe cazuri aceste modificari au fost in limita valorilor normale, iar concentratiile au revenit la valorile initiale in timpul tratamentului. Totusi, in cazul unor cresteri

persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, relevante clinic, trebuie avuta in vedere scaderea dozei sau intreruperea tratamentului.

Insuficienta renala

Insuficienta renala nu afecteaza farmacocinetica isotretinoinului. Ca urmare, isotretinoinul poate fi administrat la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate acestea, se recomanda ca pacientii sa inceapa tratamentul cu o doza mica si aceasta sa fie marita treptat, pana la doza maxima tolerata (vezi pct. 4.2).

Metabolismul lipidic

Concentratiile serice ale lipidelor (in conditii de repaus alimentar) trebuie verificate inaintea tratamentului, la o luna dupa inceperea tratamentului si apoi la intervale de 3 luni, cu exceptia cazului in care monitorizarea mai frecventa este indicata clinic. Concentratiile serice ale lipidelor revin de obicei la valori normale odata cu scaderea dozei sau la intreruperea tratamentului si pot, de asemenea, sa raspunda la masuri legate de regimul alimentar.

Isotretinoinul a fost asociat cu o crestere a concentratiilor plasmatice ale trigliceridelor. Administrarea isotretinoinului trebuie intrerupta daca hipertrigliceridemia nu poate fi controlata la un nivel acceptabil sau daca apar simptome de pancreatita (vezi pct. 4.8). Concentratii mai mari de 800 mg/dl sau 9 mmol/l sunt asociate uneori cu pancreatita acuta, care poate fi letala.

Tulburari gastro-intestinale

Isotretinoinul a fost asociat cu boala intestinala inflamatorie (inclusiv ileita regionala), la pacienti fara antecedente de tulburari intestinale. Pacientii cu diaree severa (hemoragica) trebuie sa intrerupa imediat administrarea isotretinoinului.

Pacienti cu risc crescut

La pacientii cu diabet zaharat, obezitate, alcoolism sau tulburare metabolica lipidica care urmeaza tratament cu isotretinoin, pot fi necesare verificari mai frecvente ale lipidemiei si/sau ale glicemiei. In timpul tratamentului cu isotretinoin, au fost raportate valori crescute ale glicemiei in conditii de repaus alimentar si noi cazuri de diabet zaharat.

Sotret contine sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Pacientii nu trebuie sa utilizeze vitamina A ca medicatie concomitenta, din cauza riscului de dezvoltare a hipervitaminozei A.

La administrarea concomitenta a isotretinoinului si tetraciclinelor au fost raportate cazuri de hipertensiune intracraniana benigna (pseudotumor cerebri). Ca urmare, tratamentul concomitent cu tetracicline trebuie evitat (vezi pct. 4.3 si pct. 4.4).

Trebuie evitata administrarea concomitenta a isotretinoinului cu medicamente antiacneice (de uz topic) cheratolitice sau exfoliante, deoarece poate creste iritatia locala (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Sarcina este o contraindicatie absoluta pentru tratamentul cu isotretinoin (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze metode contraceptive eficace in timpul tratamentului si timp de o luna dupa tratament. Daca, in pofida acestor precautii, apare sarcina in timpul tratamentului cu Sotret sau in urmatoarea luna, exista un risc crescut de malformatii fetale foarte severe si grave.

Malformatiile fetale asociate cu expunerea la isotretinoin includ anomalii ale sistemului nervos central (hidrocefalie, malformatii/anomalii cerebelare, microcefalie), dismorfie faciala, palatoschizis, anomalii ale urechii externe (absenta urechii externe, canale auditive externe mici sau absente), anomalii oculare (microftalmie), anomalii cardiovasculare (malformatii conotruncale cum sunt tetralogia Fallot, transpozitia vaselor mari, defecte septale), anomalii ale timusului si glandei paratiroide. Exista, de asemenea, o incidenta crescuta de avort spontan.

Daca o femeie tratata cu isotretinoin ramane gravida, tratamentul trebuie intrerupt, iar pacienta trebuie trimisa la un medic specialist sau cu experienta in teratologie, pentru evaluare si recomandari.

Alaptarea

Isotretinoinul este puternic lipofil, ca urmare este foarte posibila trecerea isotretinoinului in laptele matern. Din cauza posibilitatii aparitiei reactiilor adverse la mama si la copilul expus prin laptele matern, Sotret este contraindicat in timpul alaptarii (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

In doze terapeutice, isotretinoinul nu afecteaza numarul, motilitatea si morfologia spermatozoizilor si nu pune in pericol formarea si dezvoltarea embrionului provenit de la barbatii carora li se administreaza isotretinoin.

Condus auto
Sotret poate avea o oarecare influenta asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

In timpul tratamentului cu isotretinoin a fost raportat un numar de cazuri de vedere nocturna scazuta si, in cazuri rare, acestea au persistat dupa terminarea tratamentului (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). Deoarece debutul la unii pacienti a fost brusc, pacientii trebuie atentionati in legatura cu aceasta problema potentiala si avertizati sa fie precauti atunci cand conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Foarte rar au fost raportate somnolenta, ameteli si tulburari de vedere. Pacientii trebuie sa fie atentionati ca, in cazul in care prezinta aceste reactii adverse, nu trebuie sa conduca vehicule si sa foloseasca utilaje sau sa participe la alte activitati in care aceste simptome ar putea reprezenta un pericol pentru ei insisi sau pentru alte persoane.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Unele dintre reactiile adverse asociate cu administrarea isotretinoinului sunt legate de doza. Reactiile adverse sunt, in general, reversibile dupa modificarea dozei sau intreruperea tratamentului, cu toate acestea unele pot persista dupa ce tratamentul a fost oprit. Urmatoarele simptome sunt cele mai frecvente reactii adverse raportate in cazul administrarii isotretinoinului: uscaciune a pielii, uscaciune la nivelul mucoaselor, de exemplu la nivelul buzelor (cheilita), mucoasei nazale (epistaxis) si ochilor (conjunctivita).

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

In tabelul de mai jos este prezentata frecventa reactiilor adverse calculata din datele cumulate provenite din studii clinice la care au participat 824 pacienti si din datele dupa punerea medicamentului pe piata. Reactiile adverse sunt enumerate mai jos in functie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe (ASO) si de frecventa. Categoriile de frecventa sunt definite ca foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 si mai mic 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic 1/100), rare (≥1/10000 si mai mic 1/1000), foarte rare (mai mic 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa si a clasificarii ASO, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1 Lista reactiilor adverse sub forma de tabel la pacientii tratati cu isotretinoin

* care nu poate fi estimata din datele disponibile

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro

Supradozaj
Isotretinoinul este un derivat de vitamina A. Cu toate ca toxicitatea acuta a isotretinoinului este redusa, semnele de hipervitaminoza pot aparea in cazuri de supradozaj accidental. Manifestarile toxicitatii acute cu vitamina A includ cefalee severa, greata sau varsaturi, somnolenta, iritabilitate si prurit. Semnele si simptomele supradozajului accidental sau deliberat cu isotretinoin vor fi probabil similare. Este de asteptat ca aceste simptome sa fie reversibile si sa se reduca, fara sa necesite tratament.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: retinoid pentru tratamentul acneei, codul ATC: D10BA01 Mecanism de actiune

Isotretinoinul este un stereoizomer al acidului retinoic all-trans (tretinoin). Mecanismul de actiune exact al isotretinoinului nu a fost inca elucidat in detaliu, dar s-a stabilit ca imbunatatirea observata in tabloul clinic al acneei severe este asociata cu supresia activitatii glandei sebacee si cu diminuarea, demonstrata histologic, a dimensiunilor glandelor sebacee. Mai mult, s-a stabilit un efect antiinflamator al isotretinoinului la nivelul dermului.

Eficacitate si siguranta clinica

Hipercornifierea stratului epitelial al unitatii pilosebacee duce la varsarea corneocitelor in canal si blocaj indus de cheratina si de excesul de sebum. Aceasta este urmata de formarea unui comedon si, eventual, a leziunilor inflamatorii. Isotretinoinul inhiba proliferarea sebocitelor si pare sa actioneze in acnee prin reconfigurarea programului ordonat de diferentiere. Sebumul este un substrat principal

pentru cresterea Propionibacterium acnes, si, ca urmare, producerea redusa de sebum inhiba colonizarea bacteriana a canalului.

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Absorbtia isotretinoinului din tractul gastro-intestinal este variabila si liniara cu doza in intervalul de doze terapeutice. Biodisponibilitatea absoluta a isotretinoinului nu a fost determinata, deoarece medicamentul nu este disponibil sub forma de medicament cu administrare intravenoasa, dar extrapolarea din studiile efectuate la caine sugereaza o biodisponibilitate sistemica relativ scazuta si variabila. In cazul in care isotretinoinul este administrat cu alimente, biodisponibilitatea este dublata fata de administrarea in conditii de repaus alimentar.

Distributie

Isotretinoinul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, in special de albumina (99,9%). Volumul de distributie al isotretinoinului la om nu a fost determinat, deoarece isotretinoinul nu este disponibil sub forma de medicament cu administrare intravenoasa. La om sunt disponibile putine informatii referitoare la distributia tisulara a isotretinoinului. Concentratiile de isotretinoin la nivelul epidermei reprezinta doar jumatate din concentratiile plasmatice. Concentratiile plasmatice de isotretinoin sunt de aproximativ 1,7 ori mai mari fata de cele din sangele integral, ca urmare a patrunderii reduse a isotretinoinului in eritrocite.

Metabolizare

Dupa administrarea orala a isotretinoinului au fost identificati in plasma trei metaboliti principali: 4-oxo-isotretinoin, tretinoin (acid retinoic all-trans) si 4-oxo-tretinoin. In cadrul mai multor teste in vitro, acesti metaboliti au demonstrat actiune biologica. Intr-un studiu clinic, s-a demonstrat ca 4-oxo-isotretinoin a contribuit in mod semnificativ la actiunea isotretinoinului (scaderea ratei de excretie in sebum, in pofida absentei efectelor asupra concentratiilor plasmatice de isotretinoin si tretinoin). Alti metaboliti minori includ glucuronoconjugatii. Metabolitul principal este 4-oxo-isotretinoinul, cu concentratii plasmatice la starea de echilibru de 2,5 ori mai mari decat cele ale compusului de baza.

Isotretinoinul si tretinoinul (acidul retinoic all-trans) sunt metabolizati reversibil (interconvertiti) si, ca urmare, metabolizarea tretinoinului este legata de cea a isotretinoinului. S-a estimat ca 20-30% din doza de isotretinoin este metabolizata prin izomerizare.

Circulatia enterohepatica poate juca un rol semnificativ in farmacocinetica isotretinoinului la om. Studiile de metabolizare in vitro au demonstrat faptul ca in metabolizarea isotretinoinului la 4-oxo-isotretinoin si tretinoin sunt implicate mai multe enzime CYP. Nicio izoforma nu pare sa aiba un rol predominant. Isotretinoinul si metabolitii acestuia nu afecteaza in mod semnificativ activitatea CYP.

Eliminare

Dupa administrarea orala a isotretinoinului radiomarcat, fractiuni aproximativ egale din doza au fost regasite in urina si in materiile fecale. Dupa administrarea orala a isotretinoinului, timpul de injumatatire prin eliminare al medicamentului nemodificat la pacientii cu acnee are o valoare medie de 19 ore. Timpul de injumatatire prin eliminare al 4-oxo-isotretinoinului este mai mare, cu o valoare medie de 29 ore.

Isotretinoinul este un retinoid fiziologic, iar concentratiile retinoidului endogen sunt atinse in aproximativ doua saptamani dupa terminarea tratamentului cu isotretinoin.

Insuficienta hepatica

Deoarece isotretinoinul este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica, exista informatii limitate privind cinetica isotretinoinului la acest grup de pacienti.

Insuficienta renala

Insuficienta renala nu scade in mod semnificativ clearance-ul plasmatic al isotretinoinului sau 4-oxo-isotretinoinului.

Date preclinice de siguranta

Toxicitate acuta

Toxicitatea orala acuta a isotretinoinului a fost determinata la diferite specii de animale. DL50 este de aproximativ 2000 mg/kg la iepure, de aproximativ 3000 mg/kg la soarece si de peste 4000 mg/kg la sobolan.

Toxicitate cronica

Un studiu pe termen lung, de peste 2 ani, efectuat la sobolan (doza de isotretinoin cuprinsa intre 2,8 si 32 mg/kg si zi), a evidentiat caderea partiala a parului si hipertrigliceridemie la grupurile cu doza mai mare. Spectrul reactiilor adverse la isotretinoin la rozatoare se aseamana mult, prin urmare, cu cel al vitaminei A, dar nu include calcifierile tisulare si organice masive observate in cazul administrarii vitaminei A la sobolan. Modificarile hepatocitelor, observate in cazul administrarii vitaminei A, nu au aparut cu isotretinoin.

Toate reactiile adverse observate in cadrul sindromului de hipervitaminoza A au fost reversibile spontan dupa intreruperea administrarii isotretinoinului. Chiar si animalele din studiu cu stare generala precara au prezentat ameliorari in mare parte, in decurs de 1-2 saptamani.

Teratogenitate

Ca si in cazul altor derivati de vitamina A, in studiile efectuate la animale, isotretinoinul s-a dovedit a fi teratogen si embriotoxic.

Din cauza potentialului teratogen al isotretinoinului, exista consecinte terapeutice la administrarea acestuia la femeile aflate la varsta fertila (vezi pct. 4.3, 4.4 si 4.6).

Mutagenitate

In testele in vitro sau in vivo efectuate la animale, isotretinoinul nu s-a dovedit a fi mutagen.