Singulair 10mg, 28 comprimate, Merck

Indicatii
Singulair este indicat in tratamentul astmului bronsic, ca terapie asociata, la pacientii cu astm bronsic persistent de intensitate usoara pana la moderata, care nu sunt controlati terapeutic in mod corespunzator cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie si la care administrarea „la nevoie” a beta-agonistilor cu actiune de scurta durata nu asigura un control clinic adecvat al astmului bronsic. La acei pacienti astmatici la care Singulair este indicat in astmul bronsic, Singulair poate determina si o ameliorare a simptomelor rinitelor alergice sezoniere.

Singulair este indicat, de asemenea, in profilaxia astmului bronsic a carui componenta predominanta este bronhoconstrictia indusa de efortul fizic.

Dozaj
Doze

Doza zilnica recomandata pentru adulti si adolescenti cu varsta de 15 ani si peste, cu astm bronsic sau cu rinita alergica sezoniera cu astm bronsic concomitent, este de un comprimat de 10 mg, administrat seara.

Recomandari generale

Efectul terapeutic al Singulair asupra parametrilor de control ai astmului bronsic apare din prima zi de tratament. Singulair poate fi administrat cu sau fara alimente. Pacientii trebuie sfatuiti sa continue tratamentul cu Singulair, atat in perioada in care astmul bronsic este controlat, cat si in perioadele de

exacerbare. Singulair nu trebuie utilizat in asociere cu alte medicamente care contin aceeasi substanta activa, montelukast.

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici, la cei cu insuficienta renala sau la cei cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu sunt disponibile date la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Doza este aceeasi pentru pacientii de sex masculin si cei de sex feminin.

Tratamentul cu Singulair in raport cu alte tratamente pentru astmul bronsic Singulair poate fi asociat unei scheme de tratament deja existenta.

Corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie

Tratamentul cu Singulair poate fi utilizat ca terapie asociata la pacientii care nu sunt controlati in mod corespunzator cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie si administrarea „la nevoie” a beta-agonistilor cu actiune de scurta durata. Tratamentul cu Singulair nu trebuie sa inlocuiasca brusc tratamentul cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

A nu se administra Singulair 10 mg comprimate filmate la copii cu varsta mai mica de 15 ani. Siguranta si eficacitatea Singulair 10 mg comprimate filmate la copii cu varsta mai mica de 15 ani nu au fost stabilite.

Sunt disponibile comprimate masticabile de 5 mg pentru copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani.

Sunt disponibile comprimate masticabile de 4 mg pentru copii cu varsta cuprinsa intre 2 si 5 ani. Sunt disponibile granule de 4 mg pentru copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 5 ani.

Mod de administrare Administrare orala.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Pacientii trebuie sfatuiti sa nu utilizeze niciodata montelukast pe cale orala in tratamentul crizelor de astm bronsic si sa aiba la indemana medicatia de urgenta corespunzatoare. In cazul aparitiei unei crize de astm bronsic, trebuie administrat pe cale inhalatorie un beta-agonist cu actiune de scurta durata. In cazul in care sunt necesare mai multe administrari inhalatorii de beta-agonisti cu actiune de scurta durata decat de obicei, pacientii trebuie sa solicite sfatul medicului cat mai repede posibil.

Tratamentul cu montelukast nu trebuie sa inlocuiasca brusc tratamentul cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie sau orala.

Nu exista date care sa demonstreze ca dozele de corticosteroizi administrati pe cale orala pot fi reduse in cazul administrarii concomitente de montelukast.

Pacientii aflati in tratament cu medicamente antiastmatice, incluzand montelukast, pot prezenta in cazuri rare eozinofilie sistemica, uneori prezentand caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afectiune tratata frecvent cu corticosteroizi administrati sistemic. Aceste cazuri au fost asociate uneori cu reducerea dozelor de corticosteroizi cu administrare orala sau intreruperea acestui tip de tratament. Cu toate ca nu a fost stabilita o relatie cauzala cu antagonismul receptorilor de leukotriene, medicii trebuie sa fie atenti la pacientii care prezinta eozinofilie, vasculita cu eruptii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicatii cardiace si/sau neuropatie.

Pacientii care prezinta aceste simptome trebuie reevaluati, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.

Tratamentul cu montelukast nu schimba faptul ca pacientii cu astm bronsic indus de acid acetilsalicilic trebuie sa evite administrarea acidului acetilsalicilic si a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

Au fost raportate evenimente neuropsihice la adulti, adolescenti si copii care utilizeaza Singulair (vezi pct. 4.8). Pacientii si medicii trebuie sa fie atenti la evenimentele neuropsihice. Pacientii si/sau persoanele care ii ingrijesc trebuie instruiti sa se adreseze medicului curant in cazul in care apar aceste modificari. Medicii prescriptori trebuie sa evalueze cu atentie riscurile si beneficiile continuarii tratamentului cu Singulair daca apar astfel de evenimente.

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate in mod curent pentru profilaxia si tratamentul cronic al astmului bronsic. In studiile privind interactiunile medicamentoase, doza clinica recomandata de montelukast nu a determinat efecte clinice importante asupra farmacocineticii urmatoarelor medicamente: teofilina, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina si warfarina.

Aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru montelukast a scazut cu aproximativ 40% la subiectii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukastul este metabolizat prin intermediul CYP3A4, 2C8 si 2C9, se recomanda precautie, in special la copii, in cazul administrarii concomitente cu inductori ai CYP3A4, 2C8 si 2C9 cum sunt fenitoina, fenobarbital si rifampicina.

Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un inhibitor puternic al CYP2C8. Cu toate acestea, datele dintr-un studiu clinic privind interactiunea medicamentoasa in cadrul caruia s-au utilizat montelukast si rosiglitazona (un substrat reprezentativ al medicamentelor metabolizate in principal prin intermediul CYP2C8) au demonstrat ca montelukast nu inhiba in vivo CYP2C8. De aceea, nu se anticipeaza ca montelukast sa influenteze semnificativ metabolizarea medicamentelor prin intermediul acestei enzime (de exemplu: paclitaxel, rosiglitazona si repaglinida).

Studiile in vitro au evidentiat ca montelukast este un substrat al CYP2C8 si in masura mai mica al 2C9 si 3A4. Intr-un studiu clinic privind interactiunea medicamentoasa in cadrul caruia s-au utilizat montelukast si gemfibrozil (un inhibitor atat al CYP2C8 cat si al 2C9), gemfibrozil a crescut expunerea sistemica a montelukastului de 4,4 ori. Ajustarea de rutina a dozei de montelukast nu este necesara dupa administrarea concomitenta cu gemfibrozil sau alti inhibitori puternici ai CYP2C8, insa medicul trebuie sa fie avertizat asupra potentialului de crestere a incidentei reactiilor adverse.

Pe baza datelor obtinute in vitro, nu sunt anticipate interactiuni medicamentoase cu inhibitori mai putin puternici ai CYP2C8 (de exemplu, trimetoprim) importante din punct de vedere clinic.

Administrarea concomitenta a montelukastului cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, nu a determinat cresterea semnificativa a expunerii sistemice a montelukastului.

Sarcina
Sarcina

Studiile efectuate la animale nu indica efecte nocive asupra sarcinii sau a dezvoltarii embrionare/fetale.

Datele disponibile din studiile de cohorta prospective si retrospective publicate, care au evaluat prezenta defectelor congenitale majore in cazul utilizarii montelukastului la femei gravide, nu au stabilit existenta unui risc asociat utilizarii medicamentului. Studiile disponibile au limitari metodologice, incluzand dimensiunea mica a esantionului, colectarea datelor retrospective in unele cazuri si grupuri de comparatie inconsecvente.

Singulair poate fi utilizat in timpul sarcinii doar daca se considera ca este absolut necesar. Alaptarea

Studii efectuate la sobolan au evidentiat ca montelukast este excretat in lapte (vezi pct. 5.3). Nu se

cunoaste daca montelukast/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman.

Singulair poate fi utilizat la femei care alapteaza doar daca se considera ca este absolut necesar.

Condus auto
Singulair nu are nicio influenta sau are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii au raportat somnolenta sau ameteli.

Reactii adverse
Montelukast a fost evaluat in studii clinice dupa cum urmeaza:

administrare sub forma de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienti adulti si adolescenti cu astm bronsic, cu varsta de 15 ani si peste.

administrare sub forma de comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienti adulti si adolescenti cu astm bronsic si cu rinita alergica sezoniera, cu varsta de 15 ani si peste.

administrare sub forma de comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienti copii si adolescenti cu astm bronsic, cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani.

Urmatoarele reactii adverse in relatie cu administrarea medicamentului au fost raportate frecvent (≥1/100 si mai mic de 1/10) in studii clinice la pacientii cu astm bronsic tratati cu montelukast si cu o incidenta mai mare decat la pacientii carora li s-a administrat placebo:

Profilul de siguranta nu s-a modificat in studiile clinice care au inclus un numar limitat de pacienti la care tratamentul a fost prelungit, pana la 2 ani pentru adulti si pana la 12 luni pentru pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate dupa punerea pe piata sunt enumerate in tabelul de mai jos, in functie de clasificarea pe aparate, sisteme si organe si reactiile adverse specifice. Categoriile de frecventa au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.

*Categorie de frecventa: Definita pentru fiecare reactie adversa prin incidenta raportata bazata pe datele din studiile clinice: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 si mai mare 1/10), Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mare 1/100), Rare (≥1/10000 si mai mare 1/1000), Foarte Rare (mai mare 1/10000).

†Aceste reactii adverse, raportate ca Foarte frecvente la pacientii carora li s-a administrat montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca Foarte frecvente la pacientii carora li s-a administrat placebo in studiile clinice.

‡Aceste reactii adverse, raportate ca Frecvente la pacientii carora li s-a administrat montelukast, au fost raportate, de asemenea, ca Frecvente la pacientii carora li s-a administrat placebo in studiile clinice.

§Categorie de frecventa: Rare

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
In studiile pentru astm bronsic cronic, montelukast a fost administrat pacientilor adulti timp de 22 de saptamani in doze de pana la 200 mg/zi, iar in studiile de scurta durata, a fost administrat timp de aproximativ o saptamana in doze de pana la 900 mg/zi, fara aparitia reactiilor adverse importante din punct de vedere clinic.

In perioada de dupa punerea pe piata a medicamentului si in studiile clinice efectuate cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportari la adulti si copii cu o doza de pana la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu varsta de 42 luni). Observatiile clinice si de laborator au fost in concordanta cu profilul de siguranta constatat la pacienti adulti, copii si adolescenti. In majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reactii adverse.

Simptomele de supradozaj

Reactiile adverse cel mai frecvent observate au fost in concordanta cu profilul de siguranta al montelukastului si au inclus dureri abdominale, somnolenta, sete, cefalee, varsaturi si agitatie psihomotorie.

Conduita terapeutica in supradozaj

Nu sunt disponibile informatii specifice privind tratamentul supradozajului cu montelukast. Nu se cunoaste daca montelukast se poate elimina prin dializa peritoneala sau hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de receptori de leucotriene, codul ATC: R03DC03 Mecanism de actiune

Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide cu efect inflamator puternic, eliberate de diverse celule, inclusiv mastocite si eozinofile. Acesti mediatori pro-astmatici importanti se leaga de receptorii cisteinil-leucotrienelor (CysLT). Receptorii CysLT tip 1 (CysLT1) sunt prezenti in caile respiratorii la om (cum ar fi la nivelul celulelor musculare netede si al macrofagelor din caile respiratorii) si la nivelul altor celule proinflamatorii (cum ar fi eosinofile si anumite tipuri de celule stem mieloide). CysLT-urile au fost corelate cu fiziopatologia din astmul bronsic si din rinitele

alergice. Efectele mediate de leucotriene in astmul bronsic includ bronhoconstrictie, crestere a secretiei de mucus si a permeabilitatii vasculare si atragere de eozinofile. In rinita alergica, CysLT-ele sunt eliberate din mucoasa nazala dupa expunerea la alergen, atat in timpul reactiilor de faza prodromala cat si in timpul fazei tardive si sunt asociate simptomelor rinitei alergice. S-a demonstrat ca stimularea intranazala cu CysLT duce la cresterea rezistentei la flux la nivelul cailor respiratorii nazale si simptome de obstructie nazala.

Efecte farmacodinamice

Montelukast este o substanta activa pe cale orala care se leaga cu afinitate si selectivitate mare de receptorul CysLT1. In studiile clinice, montelukast administrat in doze mici, cum este doza de 5 mg, inhiba bronhoconstrictia determinata de inhalarea LTD4. Bronhodilatatia a fost observata la 2 ore de la administrarea orala. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atat faza precoce cat si cea tardiva a bronhoconstrictiei determinate de stimularea antigenica. Comparativ cu placebo, administrarea de montelukast la pacienti adulti si copii a scazut numarul eozinofilelor din sangele periferic. Intr-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scazut semnificativ numarul eozinofilelor din caile respiratorii (evaluate in sputa) si din sangele periferic, imbunatatind in acelasi timp controlul clinic al astmului bronsic.

Eficacitate si siguranta clinica

In studii clinice efectuate la adulti, administrarea unei doze de montelukast 10 mg o data pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo, imbunatatiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare fata de valoarea initiala 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) inainte de pranz (AM) (modificare fata de valoarea initiala 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) si o reducere semnificativa a utilizarii totale de beta-agonisti (modificare fata de valoarea initiala -26,1% comparativ cu -4,6%). Imbunatatirea scorurilor simptomelor astmatice diurne si nocturne raportate de pacient a fost semnificativ mai buna comparativ cu placebo.

Studii clinice efectuate la adulti au demonstrat capacitatea montelukastului de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor administrati pe cale inhalatorie (modificare procentuala fata de valoarea initiala a FEV1 pentru beclometazona administrata inhalator in asociere cu montelukast comparativ cu administrarea de beclometazona in monoterapie: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrata pe cale inhalatorie (200 micrograme de doua ori pe zi cu ajutorul unui nebulizator), administrarea de montelukast a demonstrat un raspuns initial mai rapid, cu toate ca pentru toata durata celor

12 saptamani de studiu, beclometazona a prezentat un efect terapeutic global mai bun (modificare procentuala fata de valoarea initiala a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclometazona: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienti tratati cu montelukast au prezentat raspuns clinic similar cu cei tratati cu beclometazona (de exemplu 50% din pacientii tratati cu beclometazona au prezentat o imbunatatire a FEV1 cu aproximativ 11% sau mai mult fata de valoarea initiala, in timp ce aproximativ 42% din pacientii tratati cu montelukast au obtinut acelasi raspuns).

A fost efectuat un studiu clinic pentru evaluarea montelukastului in tratamentul simptomatic al rinitei alergice sezoniere la pacienti adulti si adolescenti in varsta de 15 ani sau mai mult, cu rinita alergica sezoniera asociata astmului bronsic. In acest studiu, montelukast comprimate 10 mg administrat o data pe zi, a demonstrat o imbunatatire semnificativ statistic a scorului Simptomelor Zilnice de Rinita, in comparatie cu placebo. Scorul Simptomelor Zilnice de Rinita este o medie a scorului Simptomelor Nazale Diurne (medie a scorurilor pentru congestie nazala, rinoree, stranut, prurit nazal) si a scorului Simptomelor Nazale Nocturne (medie a scorurilor pentru congestie nazala la trezire, dificultate la adormire si a trezirilor nocturne). Evaluarile globale pentru rinita alergica efectuate de catre pacienti si medici au fost imbunatatite semnificativ in comparatie cu placebo. Evaluarea eficacitatii asupra astmului nu a fost un obiectiv primar in acest studiu.

Intr-un studiu clinic cu durata de 8 saptamani, efectuat la pacienti copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 14 ani, administrarea unei doze de montelukast 5 mg o data pe zi a imbunatatit semnificativ functia respiratorie comparativ cu placebo (8,71% modificare fata de valoarea initiala a

FEV1 comparativ cu 4,16%; 27,9 l/min modificare fata de valoarea initiala a PEFR AM comparativ cu 17,8 l/min) si a redus utilizarea de beta-agonisti „la nevoie” (-11,7% modificare fata de valoarea initiala, comparativ cu +8,2%).

Intr-un studiu cu durata de 12 saptamani efectuat la adulti a fost demonstrata o reducere semnificativa a bronhoconstrictiei induse de efort (EIB) (scadere maxima a FEV1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul pana la recuperare in limita de 5% a FEV1 inregistrat inainte de efort 44,22 min comparativ cu 60,64 min). Acest efect s-a mentinut pe toata perioada de

12 saptamani a studiului. Reducerea EIB a fost demonstrata, de asemenea, intr-un studiu clinic pe termen scurt, efectuat la pacientii copii si adolescenti (scadere maxima a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul pana la recuperare in limita de 5% a FEV1 inregistrat initial 17,76 min comparativ cu 27,98 min). In ambele studii clinice, efectul a fost demonstrat inainte de administrarea urmatoarei doze, in cadrul unei scheme terapeutice cu administrare o data pe zi.

La pacienti cu astm bronsic indus de acid acetilsalicilic, tratati cu corticosteroizi pe cale inhalatorie si/sau orala, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu administrarea de placebo, a determinat o imbunatatire semnificativa a controlului astmului bronsic (8,55% modificare a FEV1 fata de valoarea initiala comparativ cu -1,74% si -27,78% scadere a utilizarii de beta-agonisti totali fata de valoarea initiala comparativ cu 2,09%).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Dupa administrarea orala, montelukast este absorbit rapid. La adult, in conditii de repaus alimentar, pentru comprimatul filmat de 10 mg, concentratia plasmatica maxima (Cmax) este atinsa la 3 ore (Tmax) dupa administrare. Biodisponibilitatea medie dupa administrarea orala este de 64%.

Biodisponibilitatea dupa administrarea orala si Cmax nu sunt influentate de un meniu standard. Siguranta si eficacitatea au fost demonstrate in studiile clinice in cadrul carora comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat, indiferent de orarul meselor.

La adult, in conditii de repaus alimentar, pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsa la 2 ore dupa administrare. Biodisponibilitatea medie dupa administrarea orala este de 73% si este scazuta la 63% in conditiile utilizarii unui meniu standard.

Distributie

Montelukast se leaga de proteinele plasmatice in proportie de peste 99%. Volumul aparent de distributie al montelukastului la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la sobolan cu montelukast marcat radioactiv arata o trecere minima prin bariera hematoencefalica. In plus, la 24 ore dupa administrare, concentratiile substantei marcate au fost minime in toate celelalte tesuturi.

Metabolizare

Montelukast este metabolizat in proportie mare. In studiile efectuate cu doze terapeutice, concentratiile plasmatice ale metabolitilor montelukastului sunt nedetectabile la starea de echilibru, atat la adulti cat si la copii si adolescenti.

Citocromul P4502C8 este principala enzima responsabila pentru metabolizarea montelukastului. In plus, CYP3A4 si 2C9 pot avea o contributie minora, cu toate ca itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, nu a fost demonstrat sa schimbe proprietatile farmacocinetice ale montelukastului la subiectii sanatosi carora li s-a administrat 10 mg montelukast zilnic. In baza studiilor efectuate in vitro utilizand microzomi hepatici umani s-a constatat ca izoenzimele 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentratiile plasmatice terapeutice.

Contributia metabolitilor la efectul terapeutic al montelukastului este minima.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic mediu al montelukastului este 45 ml/min la adultul sanatos. Dupa o administrare orala a unei doze de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regasit in materiile fecale intr-un interval de 5 zile si mai mic 0,2%, in urina. Impreuna cu biodisponibilitatea orala

estimata a montelukastului, aceasta indica o eliminare aproape exclusiva a montelukastului si a metabolitilor sai pe cale biliara.

Caracteristici la grupe speciale de pacienti

Nu este necesara ajustarea dozei la pacienti varstnici sau cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata. Nu s-au realizat studii clinice la pacienti cu insuficienta renala. Deoarece montelukastul si metabolitii sai sunt eliminati pe cale biliara, nu se considera necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Nu exista date privind farmacocinetica montelukastului la pacientii cu insuficienta hepatica severa (scor Child-Pugh mai mic de 9).

La administrarea unor doze mari de montelukast (de 20 si 60 ori doza recomandata la adult), a fost observata o scadere a concentratiei plasmatice de teofilina. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate de 10 mg o data pe zi.

Date preclinice de siguranta

In studiile privind toxicitatea efectuate la animale, au fost observate modificari biochimice minore ale valorilor concentratiilor plasmatice ale ALAT, glucozei, fosforului si trigliceridelor, modificari care au fost, de fapt, tranzitorii. Semnele toxicitatii la animale au fost crestere a secretiei de saliva, simptome gastro-intestinale, scaune moi si dezechilibru ionic. Acestea au aparut la doze care au determinat cresterea de mai mic de 17 ori a expunerii sistemice observate la doze clinice. La maimute, reactiile adverse au aparut la doze de 150 mg/kg si zi (mai mic 232 ori expunerea sistemica observata la doze clinice). In studiile clinice efectuate la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanta de reproducere la o expunere sistemica de peste 24 de ori mai mare decat expunerea sistemica clinica. Intr-un studiu clinic cu privire la fertilitate efectuat la femelele de sobolan, a fost observata o scadere usoara a greutatii corporale a puilor acestora in cazul administrarii de doze de 200 mg/kg si zi (mai mic 69 ori expunerea sistemica clinica). In studiile clinice efectuate la iepuri a fost observata o incidenta mai mare a osificarii incomplete, comparativ cu animalele de control, la o expunere sistemica mai mic 24 ori expunerea sistemica clinica observata la doze clinice. Nu au fost observate modificari la sobolani. S-a demonstrat ca montelukast traverseaza bariera placentara si este excretat in laptele animalelor.

Nu s-au inregistrat decese ca urmare a administrarii de montelukast sodic pe cale orala, in doza unica, doza maxima testata fiind de pana la 5000 mg/kg la soareci si sobolani (15000 mg/m2 la soareci si 30000 mg/m2 la sobolani). Aceasta doza este echivalenta cu de 25000 ori doza zilnica recomandata la adult (baza de calcul fiind un pacient adult cu greutatea de 50 kg).

La soareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de pana la 500 mg/kg si zi (aproximativ mai mic de 200 ori expunerea sistemica).

In testele in vitro si in vivo efectuate la speciile de rozatoare, montelukast nu a prezentat efect mutagen sau tumorigen.