Sildenafil 100mg, 4 comprimate filmate, Gemax

Indicatii

Sildenafil Gemax Pharma este indicat la barbatii adulti cu disfunctie erectila, care consta in incapacitatea de a obtine sau de a mentine o erectie peniana suficienta pentru un act sexual satisfacator. Pentru ca sildenafil comprimate sa fie eficace, este necesara stimularea sexuala.

Dozaj

Doze

Administrare la adulti:

Doza recomandata este de 50 mg administrata la nevoie, cu aproximativ o ora inainte de activitatea sexuala. In functie de eficacitate si tolerabilitate, doza poate fi crescuta la 100 mg sau poate fi scazuta la 25 mg. Doza maxima recomandata este de 100 mg. Frecventa de administrare a dozelor maxime recomandate este o data pe zi. Daca sildenafil comprimate se administreaza impreuna cu alimentele, debutul efectului se poate realiza mai tarziu decat in conditii de repaus alimentar (vezi pct. 5.2).

Doza de 25 mg nu poate fi obtinuta cu Sildenafil Gemax Pharma. Pentru administrarea unei doze de 25 mg, trebuie utilizat un medicament diferit.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei la varstnici ( ≥ 65 de ani).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/minut) se aplica recomandarile privind dozele prezentate in sectiunea "Administrare la adulti".

Deoarece clearance-ul sildenafilului este redus la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei <30 ml/minut), trebuie luata in considerare o doza de 25 mg. In functie de eficacitate si tolerabilitate, doza poate fi crescuta treptat la 50 mg, pana la 100 mg, dupa cum este necesar.

Insuficienta hepatica

Deoarece clearance-ul sildenafilului este scazut la pacientii cu insuficienta hepatica (de exemplu, ciroza), trebuie luata in considerare o doza de 25 mg. In functie de eficacitate si tolerabilitate, doza poate fi crescuta treptat la 50 mg, pana la 100 mg sildenafil, dupa cum este necesar.

Copii si adolescenti

Sildenafil Gemax Pharma nu este indicat la persoanele cu varsta sub 18 ani.

Administrare la pacienti aflati in tratament cu alte medicamente

Cu exceptia ritonavirului, pentru care administrarea concomitenta a sildenafilului nu este recomandata (vezi pct. 4.4), la pacientii aflati in tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 (vezi punctul 4.5), trebuie luata in considerare o doza initiala de 25 mg.

Pentru a reduce la minimum posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale posturale la pacientii aflati in tratament cu alfa-blocante, pacientii trebuie stabilizati sub tratamentul cu alfa-blocante inainte de a initia tratamentul cu sildenafil. In plus, trebuie luata in considerare initierea tratamentului cu sildenafil cu o doza de 25 mg (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Mod de administrare

Pentru administrare orala.

Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

In concordanta cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra caii oxidului nitric/guanozin monofosfatului ciclic (GMPc) (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat ca acesta potenteaza efectele hipotensoare ale nitratilor si, de aceea, este contraindicata administrarea concomitenta a sildenafilului cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) sau cu orice forma de nitrati.

Este contraindicata administrarea concomitenta de inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, cu stimulatori ai guanilat ciclazei, cum este riociguat, deoarece poate determina hipotensiune arteriala simptomatica (vezi pct. 4.5).

Medicamentele pentru tratamentul disfunctiei erectile, inclusiv sildenafilul, nu trebuie administrate la barbatii la care activitatea sexuala nu este indicata (de exemplu, la pacienti cu tulburari cardiovasculare severe, cum sunt angina instabila sau insuficienta cardiaca severa).

Sildenafil este contraindicat la pacientii la care s-a instalat pierderea vederii la un ochi din cauza neuropatiei optice anterioare ischemice, non-arteritice (NOAIN), indiferent daca acest episod a fost sau nu corelat cu expunerea anterioara la inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.4).

Siguranta sildenafilului nu a fost studiata la urmatoarele subgrupe de pacienti si, de aceea, utilizarea sa este contraindicata in aceste cazuri: insuficienta hepatica severa, hipotensiune arteriala (tensiunea arteriala < 90/50 mmHg), antecedente personale recente de accident vascular cerebral sau de infarct miocardic, tulburari retiniene degenerative ereditare diagnosticate cum este retinita pigmentara (un numar mic din acesti pacienti prezinta tulburari genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).

Atentionari

Inainte de a fi luat in considerare un tratament farmacologic, trebuie evaluate antecedentele medicale si efectuat un examen fizic in vederea diagnosticarii disfunctiei erectile si a determinarii potentialelor cauze subadiacente.

Factori de risc cardiovascular

Inaintea initierii oricarui tratament pentru disfunctie erectila, medicii trebuie sa ia in considerare statusul cardiovascular al pacientilor, deoarece exista un grad de risc cardiac asociat cu activitatea sexuala. Sildenafilul are proprietati vasodilatatoare, determinand scaderea usoara si tranzitorie a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Inainte de a prescrie sildenafil, medicii trebuie sa investigheze cu atentie daca pacientii cu anumite afectiuni de fond ar putea fi afectati negativ de efectele vasodilatatoare, in special in asociere cu activitatea sexuala. Pacientii cu sensibilitate crescuta la vasodilatatoare ii includ pe aceia cu obstructie la nivelul tractului de ejectie a ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva) sau pe aceia cu sindrom rar de atrofie sistemica multipla, manifestat prin afectarea severa a controlului autonom al tensiunii arteriale.

Sildenafil potenteaza efectul hipotensor al nitratilor (vezi pct. 4.3).

Dupa punerea pe piata, la asocierea temporala cu administrarea sildenafilului au fost raportate evenimente cardiovasculare severe, incluzand infarct miocardic, angina pectorala instabila, moarte subita din cauze cardiace, aritmie ventriculara, hemoragie cerebrovasculara, accident ischemic tranzitoriu, hipertensiune si hipotensiune arteriala. Majoritatea acestor pacienti, dar nu toti, prezentau factori de risc cardiovascular preexistenti. Multe evenimente au fost raportate ca avand loc in timpul sau la scurt timp dupa actul sexual, cateva fiind raportate ca avand loc la scurt timp dupa administrarea sildenafilului, fara desfasurarea unei activitati sexuale. Este imposibil de determinat daca aceste evenimente sunt in relatie directa cu acesti factori sau daca se datoreaza altora.

Priapism

Medicamentele destinate tratamentului disfunctiei erectile, inclusiv sildenafilul, trebuie utilizate cu prudenta la pacientii cu deformari anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) sau in cazul pacientilor cu afectiuni predispozante la priapism (cum sunt siclemia, mielomul multiplu sau leucemia).

In cadrul experientei dupa punerea pe piata a sildenafilului, au fost raportate cazuri de erectii prelungite si priapism. In eventualitatea in care erectia se mentine mai mult de 4 ore, pacientul trebuie sa solicite imediat asistenta medicala. Daca priapismul nu este tratat imediat, exista riscul deteriorarii tesutului penian si aparitiei impotentei permanente.

Administrarea concomitenta cu alti inhibitori ai PDE5 sau a altor tratamente pentru disfunctie erectila Nu au fost studiate siguranta si eficacitatea asocierii sildenafilului cu alti inhibitori ai PDE5 sau cu alte tratamente pentru hipertensiune arteriala pulmonara (HAP) care includ sildenafil (REVATIO) sau cu alte tratamente pentru disfunctie erectila. Prin urmare, nu se recomanda folosirea unor astfel de asocieri.

Efecte asupra vederii

Au fost raportate in mod spontan cazuri de tulburari vizuale in contextul administrarii sildenafilului si a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Au fost raportate spontan cazuri de neuropatie optica anterioara ischemica non-arteritica, o afectiune rara, si intr-un studiu observational, in contextul administrarii sildenafilulului si a altor inhibitori ai PDE5 (vezi pct. 4.8). Pacientii trebuie avertizati ca, in eventualitatea aparitiei subite a oricarei tulburari vizuale, trebuie sa intrerupa administrarea sildenafilului sub forma de comprimate si sa consulte imediat medicul (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta cu ritonavir

Nu se recomanda administrarea concomitenta a sildenafilului cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu alfa-blocante

Se recomanda prudenta cand se administreaza sildenafil la pacientii aflati in tratament cu alfa-blocante, deoarece administrarea concomitenta poate determina hipotensiune arteriala simptomatica la unii pacienti susceptibili (vezi pct. 4.5). Aceasta este mai probabil sa apara in decurs de 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil. Pentru a reduce la minimum posibilitatea aparitiei hipotensiunii arteriale posturale, in timpul tratamentului cu alfa-blocante, pacientii trebuie sa fie stabili din punct de vedere hemodinamic inainte de a initia tratamentul cu sildenafil. Trebuie avuta in vedere initierea tratamentului cu o doza de 25 mg de sildenafil (vezi punctul 4.2). In plus, medicii trebuie sa sfatuiasca pacientii ce sa faca in eventualitatea aparitiei simptomelor de hipotensiune arteriala posturala.

Efecte asupra sangerarii

Studiile efectuate pe trombocite umane au evidentiat faptul ca sildenafilul in vitro potenteaza efectul antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu exista informatii de siguranta privind administrarea sildenafilului la pacientii cu tulburari hemoragice sau cu ulcer peptic activ. De aceea, sildenafilul trebuie administrat la acesti pacienti numai dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu/risc.

Femei

Sildenafil comprimate nu este indicat sa fie utilizat de catre femei.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic "nu contine sodiu".

Interactiuni

Efectele altor medicamente asupra sildenafilului Studii in vitro

Metabolizarea sildenafilului este mediata in principal de catre citocromul P450 (CYP) prin izoenzimele 3A4 (calea principala) si 2C9 (calea secundara). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce clearance-ul sildenafilului, iar inductorii acestor izoenzime pot creste clearance-ul sildenafilului.

Studii in vivo

Analiza farmacocinetica populationala a datelor obtinute din studiile clinice a evidentiat o reducere a clearance-ului sildenafilului cand acesta a fost administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Desi nu s-a observat o crestere a incidentei evenimentelor adverse la acesti pacienti, trebuie luata in considerare utilizarea unei doze initiale de 25 mg atunci cand sildenafil se administreaza concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4.

Administrarea concomitenta a ritonavirului, un inhibitor al proteazei HIV, care este un inhibitor foarte puternic al citocromului P450 (in doza de 500 mg de doua ori pe zi) la starea de echilibru, cu sildenafil (100 mg, in doza unica), a determinat o crestere de 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului si de 1000% (de 11 ori) a ASC plasmatice pentru sildenafil. La 24 ore, concentratia plasmatica a sildenafilului a ramas la aproximativ 200 ng/mL, comparativ cu aproximativ 5 ng/mL, cand sildenafilul a fost administrat in monoterapie. Acest rezultat este in concordanta cu efectele pronuntate ale ritonavirului asupra unei game largi de substraturi ale citocromului P450. Sildenafilul nu a influentat farmacocinetica ritonavirului. Pe baza acestor rezultate farmacocinetice, administrarea concomitenta de sildenafil si ritonavir nu este recomandata (vezi pct. 4.4) si in niciun caz, doza maxima de sildenafil nu trebuie sa depaseasca sub niciun motiv 25 mg, intr-un interval de 48 ore.

Administrarea concomitenta de saquinavir, un inhibitor al proteazei HIV si al izoenzimei CYP3A4, la starea de echilibru (1200 mg de trei ori pe zi), cu sildenafil (100 mg in doza unica) a determinat o crestere de 140% a Cmax a sildenafilului si de 210% a ASC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influentat farmacocinetica saquinavirului (vezi pct. 4.2). Se preconizeaza ca inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt ketoconazolul si itraconazolul, sa produca efecte mai importante.

Cand sildenafilul a fost administrat in doza unica de 100 mg concomitent cu eritromicina, un inhibitor moderat al CYP3A4, la starea de echilibru (500 mg de doua ori pe zi, timp de 5 zile), s-a inregistrat o crestere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). La voluntarii sanatosi de sex masculin nu s-a inregistrat niciun efect al azitromicinei (la doza de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, tmax, constantei de viteza a eliminarii sau ulterior asupra timpului de injumatatire plasmatica al sildenafilului sau asupra metabolitului circulant principal. La voluntarii sanatosi, administrarea concomitenta a sildenafilului (50 mg) cu cimetidina (800 mg), un inhibitor al citocromului P450 si un inhibitor nespecific al CYP3A4, a determinat o crestere cu 56% a concentratiei plasmatice a sildenafilului.

Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat in metabolismul de la nivelul peretelui intestinal si poate produce cresteri modeste ale concentratiei plasmatice a sildenafilului.

Dozele unice de antiacid (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au influentat biodisponibilitatea sildenafilului.

Desi nu au fost realizate studii specifice privind interactiunele cu toate medicamentele, analiza farmacocinetica populationala a demonstrat ca farmacocinetica sildenafilului nu a fost influentata de tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP2C9 (cum sunt tolbutamida, warfarina, fenitoina), inhibitori ai CYP2D6 (cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei, antidepresivele triciclice), tiazide si diuretice inrudite, diuretice de ansa sau diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocanti ai canalelor de calciu, antagonisti ai receptorilor beta-adrenergici sau inductori ai metabolismului CYP450 (cum sunt rifampicina si barbituricele). Intr-un studiu efectuat cu voluntari sanatosi de sex masculin, administrarea concomitenta a antagonistului de endotelina, bosentan (inductor al CYP3A4 [moderat], CYP2C9 si posibil al CYP2C19), la starea de echilibru (125 mg de doua ori pe zi) si de sildenafil la starea de echilibru (80 mg de 3 ori pe zi), a determinat scaderea cu 62,6% si 55,4% ale ASC si, respectiv, Cmax ale sildenafilului. Astfel, este de asteptat ca administrarea concomitenta de inductori puternici ai CYP3A4, precum rifampicina, sa determine scaderi mai accentuate ale concentratiilor plasmatice ale sildenafilului.

Nicorandil este un hibrid intre un activator al canalelor de potasiu si nitrat. Din cauza componentei nitrat, acesta prezinta potential de interactiune severa cu sildenafilul.

Efectele sildenafilului asupra altor medicamente Studii in vitro

Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4 (CI50> 150 _M) ale citocromului P450. Avand in vedere concentratiile plasmatice maxime ale sildenafilului de aproximativ 1_ M, realizate dupa administrarea dozelor recomandate, este putin probabil ca sildenafil comprimate sa modifice clearance-ul substraturilor acestor izoenzime.

Nu sunt disponibile date privind interactiunea dintre sildenafil si inhibitorii nespecifici ai fosfodiesterazei, cum sunt teofilina sau dipiridamolul.

Studii in vivo

In concordanta cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra caii oxidului nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), s-a demonstrat ca acesta potenteaza efectele hipotensoare ale nitratilor si, de aceea, este contraindicata administrarea concomitenta a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice forma de nitrati (vezi pct. 4.3).

Riociguat: Studiile preclinice au aratat un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale in cazul administrarii concomitente a inhibitorilor de PDE5 cu riociguat. In cadrul studiilor clinice, s-a demonstrat ca riociguat a determinat o crestere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. In cadrul populatiei studiate nu s-a evidentiat niciun efect clinic favorabil al acestei asocieri. Administrarea concomitenta de riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta de sildenafil la pacientii aflati in tratament cu alfa-blocante poate determina hipotensiune arteriala simptomatica la unii pacienti susceptibili. Aceasta este mai probabil sa apara in decurs de 4 ore de la administrarea dozei de sildenafil (vezi pct. 4.2 si 4.4). In 3 studii specifice privind interactiunea medicamentelor, alfa-blocantul doxazosin (4 mg si 8 mg) si sildenafil (25 mg, 50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacientilor cu hipertrofie benigna de prostata (HBP) stabilizati sub tratament cu doxazosin. La aceste grupe de pacienti au fost observate valori medii a reducerii suplimentare ale tensiunii arteriale in clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg si, respectiv, 8/4 mmHg si valori medii a reducerii suplimentare a tensiunii arteriale in ortostatism de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg si, respectiv, 4/5 mmHg. Au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune arteriala posturala simptomatica la administrarea concomitenta de sildenafil si doxazosin la pacientii stabilizati sub tratament cu doxazosin. Aceste raportari au inclus ameteala si stare de confuzie, dar nu si sincopa.

Nu a fost observata nicio interactiune semnificativa la administrarea concomitenta a sildenafilului (50 mg) cu tolbutamida (250 mg) sau warfarina (40 mg), ambele fiind metabolizate de catre CYP2C9.

Sildenafilul (50 mg) nu a potentat actiunea de crestere a timpului de sangerare determinata de acidul cetilsalicilic (150mg).

Sildenafilul (50mg) nu a potentat efectele hipotensoare ale alcoolului etilic la voluntarii sanatosi, cu o valoare medie a nivelurilor serice maxime ale alcoolului etilic de 80 mg/dl.

S-a demonstrat ca profilul de siguranta in cazul in care se administreaza sildenafil la pacientii care sunt in tratament cu un antihipertensiv apartinand uneia din urmatoarele clase: diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, antagonisti ai angiotensinei II, antihipertensive (vasodilatatoare si cu actiune centrala), blocante neuronale adrenergice, blocante ale canalelor de calciu si ale receptorilor alfa-adrenergici este similar cu profilul de siguranta al pacientilor la care s-a administrat placebo. Intr-un studiu specific de interactiune in care au fost inclusi pacienti hipertensivi aflati in tratament cu amlodipina si la care s-a administrat concomitent sildenafil (100 mg) s-a observat o scadere suplimentara a tensiunii arteriale sistolice in clinostatism de 8 mmHg. Scaderea suplimentara a tensiunii arteriale diastolice corespunzatoare in clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste scaderi suplimentare ale tensiunii arteriale au fost similare ca marime cu cele observate in cazul administrarii sildenafilului in monoterapie la voluntarii sanatosi (vezi pct. 5.1).

La starea de echilibru, sildenafilul (100 mg) nu a influentat farmacocinetica inhibitorilor proteazei HIV, saquinavir si ritonavir, ambele fiind substraturi ale CYP3A4.

La voluntarii sanatosi de sex masculin, sildenafil la starea de echilibru (80 mg de trei ori pe zi) a determinat o crestere de 49,8% a ASC a bosentanului si o crestere de 42% a Cmax a bosentanului (125 mg de doua ori pe zi).

Adaugarea unei singure doze de sildenafil la sacubitril/valsartan la pacientii cu hipertensiune arteriala, la starea de echilibru, a fost asociata cu o reducere a tensiunii arteriale, semnificativ mai mare comparativ cu administrarea de sacubitril/valsartan singur. Prin urmare, se recomanda precautie atunci cand se initiaza tratamentul cu sildenafil la pacientii carora li se administreaza sacubitril/valsartan.

Sarcina

Sildenafil nu este indicat pentru utilizare de catre femei.

Nu au fost efectuate studii adecvate si bine controlate la femeile gravide sau care alapteaza.

In studiile asupra functiei de reproducere efectuate la sobolan si iepure, dupa administrarea orala de sildenafil nu au fost evidentiate reactii adverse semnificative.

Dupa administrarea orala a unei doze unice de 100 mg de sildenafil la voluntarii sanatosi nu a fost observat niciun efect asupra motilitatii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 5.1).

Condus auto

Sildenafil poate avea o influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Deoarece in studiile clinice cu sildenafil au fost raportate ameteli si tulburari de vedere, pacientii trebuie sa fie avertizati despre felul in care pot reactiona la administrarea sildenafilului, inainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse

Rezumatul profilului de siguranta

Profilul de siguranta al sildenafilului are la baza datele obtinute de la 9.570 de pacienti in cadrul a 74 de studii clinice, dublu-orb, controlate cu placebo. Cele mai frecvente reactii adverse raportate in studiile clinice la pacientii tratati cu sildenafil au fost cefaleea, hiperemia faciala tranzitorie, dispepsia, congestia nazala, ameteala, greata, bufeurile, tulburarile de vedere, cianopsia si vederea incetosata.

Reactiile adverse observate in urma supravegherii dupa punerea pe piata au fost colectate pe o perioada estimata mai mare de 10 ani. Deoarece nu toate reactiile adverse sunt raportate Detinatorului Autorizatiei de Punere pe Piata si incluse in baza de date de siguranta, frecventele de aparitie a acestor reactii nu pot fi determinate cu acuratete.

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

In tabelul de mai jos toate reactiile adverse importante din punct de vedere medical care au aparut in studiile clinice cu o incidenta mai mare decat cea a placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme si organe in functie de frecventa [foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 si < 1/10), mai putin frecvente (≥1/1000 si < 1/100), rare (≥ 1/10000 si < 1/1000)].

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: Reactii adverse cu importanta medicala raportate in studiile clinice controlate cu o incidenta mai mare decat pentru placebo si reactii adverse cu importanta medicala raportate in cadrul supravegherii dupa punerea pe piata.

*Raportate numai in timpul supravegherii dupa punerea pe piata

**Perturbari ale perceptiei culorilor: Cloropsie, Cromatopsie, Cianopsie, Eritropsie, Xantopsie

***Tulburari de lacrimare: Xeroftalmie, Tulburari lacrimale, Hipersecretie lacrimala

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Supradozaj

In studiile efectuate la voluntari sanatosi, cu doze unice de pana la 800 mg sildenafil, reactiile adverse au fost similare cu cele observate la doze mai mici, dar incidenta si severitatea acestora au crescut. Doze de 200 mg sildenafil nu au determinat o crestere a eficacitatii, dar incidenta reactiilor adverse (cefalee, hiperemie faciala tranzitorie, ameteli, dispepsie, congestie nazala, tulburari de vedere) a crescut.

In caz de supradozaj, trebuie instituite masuri standard de sustinere, in functie de necesitati. Deoarece sildenafilul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice si nu se elimina prin urina, nu se asteapta ca dializa renala sa creasca clearance-ul sildenafilului.

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Alte preparate urologice; medicamente pentru tratamentul disfunctiei erectile, codul ATC: G04BE03.

Mecanism de actiune

Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orala pentru tratarea disfunctiei erectile. In conditii naturale, adica in prezenta stimularii sexuale, sildenafilul restabileste functia erectila afectata, prin cresterea fluxului sanguin la nivelul penisului.

Mecanismul fiziologic responsabil de erectia penisului implica eliberarea de oxid nitric (NO) in corpii cavernosi in timpul stimularii sexuale. Oxidul nitric activeaza apoi enzima guanilat-ciclaza, care determina cresterea concentratiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producand o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernosi si crescand astfel influxul de sange.

Sildenafilul este un inhibitor potent si selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabila de degradarea GMPc din corpii cavernosi. Sildenafilul actioneaza asupra erectiei prin actiunea sa periferica. Sildenafilul nu are efect relaxant direct asupra tesutului izolat din corpi cavernosi umani, dar creste mult efectul relaxant al NO asupra acestui tesut. Atunci cand se activeaza calea NO/GMPc, asa cum se intampla prin stimulare sexuala, inhibarea PDE5 de catre sildenafil determina cresterea concentratiilor de GMPc in corpii cavernosi. De aceea, stimularea sexuala este necesara pentru ca sildenafilul sa produca efectele farmacologice benefice prevazute.

Efecte farmacodinamice

Studiile efectuate in vitro au evidentiat ca sildenafilul prezinta selectivitate pentru PDE5, care este implicata in procesul de erectie. Efectul sau este mai potent asupra PDE5 decat asupra celorlalte fosfodiesteraze cunoscute. Exista o selectivitate de 10 ori mai mare pentru PDE5 fata de PDE6, care este implicata in calea de fototransductie retiniana. La dozele maxime recomandate, selectivitatea este mai mare de 80 ori fata de cea pentru PDE1 si de peste 700 ori fata de cea pentru PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 si 11. In special, sildenafilul are o selectivitate de 4000 ori mai mare pentru PDE5 decat pentru PDE3, care este izoforma fosfodiesterazei specifice pentru AMPc implicata in reglarea contractilitatii cardiace.

Eficacitate si siguranta clinica

Doua studii clinice au fost special concepute pentru a evalua intervalul de timp dintre administrarea dozei de sildenafil si aparitia erectiei, ca raspuns la stimularea sexuala. In studiul in care s-a administrat sildenafil in conditii de repaus alimentar, pletismografia peniana (RigiScan) a aratat ca timpul mediu pentru obtinerea unei erectii cu rigiditate 60% (suficienta pentru un contact sexual) a fost de 25 minute (cu un interval de 12-37 minute). Intr-un studiu separat in care s-a utilizat RigiScan, sildenafilul inca a putut sa produca o erectie ca raspuns la stimulare sexuala si la 4-5 ore de la administrare.

Sildenafilul produce scaderi usoare si tranzitorii ale tensiunii arteriale, care in majoritatea cazurilor nu se transpun in efecte clinice. Dupa administrarea unei doze orale de 100 mg sildenafil, valoarea medie a scaderii maxime a tensiunii arteriale sistolice in clinostatism a fost de 8,4 mmHg. Valoarea corespunzatoare a scaderii tensiunii arteriale diastolice in clinostatism a fost de 5,5 mmHg. Aceste scaderi ale tensiunii arteriale sunt in concordanta cu efectele vasodilatatoare ale sildenafilului, probabil datorita concentratiilor crescute ale GMPc din musculatura neteda vasculara. La voluntarii sanatosi, dozele orale unice de pana la 100 mg sildenafil nu au produs efecte semnificative clinic asupra ECG.

Intr-un studiu privind efectele hemodinamice ale unei doze orale unice de 100 mg sildenafil efectuat la 14 pacienti cu boala coronariana severa (stenoza >70% pe cel putin o artera coronara), valorile medii ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice in repaus au scazut cu 7%, respectiv cu 6%, fata de valorile initiale. Tensiunea arteriala pulmonara medie sistolica a scazut cu 9%. S-a demonstrat ca sildenafilul nu influenteaza debitul cardiac si nici fluxul sanguin in arterele coronare stenozate.

Intr-un studiu dublu-orb, de evaluare a tolerantei la efort fizic, controlat cu placebo au fost evaluati 144 pacienti cu disfunctie erectila si angina cronica stabila, tratati in mod regulat cu medicamente antianginoase (exceptand nitratii). Rezultatele au demonstrat ca nu exista diferente semnificative clinic intre sildenafil si placebo in ceea ce priveste timpul pana la angina limitanta.

La unii subiecti examinati pe baza testului Farnsworth-Munsell pe 100 nuante de culoare, la 1 ora de la administrarea unei doze de 100 mg sildenafil, au fost observate diferente usoare si tranzitorii in perceperea culorilor (albastru/verde), care nu au mai fost evidentiate la 2 ore de la administrarea dozei. Mecanismul postulat pentru aceasta modificare in perceperea culorilor este corelat cu inhibarea PDE6 care este implicata in cascada de fototransductie de la nivelul retinei. Sildenafilul nu are niciun efect asupra acuitatii vizuale sau asupra sensibilitatii vizuale de contrast. Intr-un studiu clinic controlat cu placebo la un numar mic de pacienti cu diagnostic stabilit de degenerescenta maculara precoce legata de varsta (n=9), sildenafilul (doza unica de 100 mg) nu a produs modificari semnificative ale testelor vizuale (acuitatea vizuala, grila Amsler, perceperea culorilor la simularea semaforului, perimetrul Humphrey si fotostresul).

La voluntarii sanatosi, dupa administrarea orala a unei doze unice de 100 mg sildenafil nu s-a observat niciun efect asupra motilitatii sau morfologiei spermatozoizilor (vezi pct. 4.6).

Informatii suplimentare obtinute din studiile clinice

In timpul studiilor clinice, sildenafilul a fost administrat la peste 8000 pacienti cu varsta cuprinsa intre 19 ani si 87 ani. Urmatoarele grupe de pacienti au fost reprezentate: varstnici (19,9%), pacienti cu hipertensiune arteriala (30,9%), cu diabet zaharat (20,3%), cu boala cardiaca ischemica (5,8%), cu hiperlipidemie (19,8%), cu leziuni ale maduvei spinarii (0,6%), cu depresie (5,2%), cu rezectie transuretrala de prostata (3,7%), cu prostatectomie radicala (3,3%). Urmatoarele categorii de pacienti nu au fost bine reprezentate sau au fost excluse din studiile clinice: pacienti cu interventii chirurgicale pelvine, pacienti tratati anterior prin radioterapie, pacienti cu insuficienta renala sau hepatica severa si pacienti cu anumite afectiuni cardiovasculare (vezi pct. 4.3)

In studiile efectuate cu doza fixa, procentul pacientilor care au raportat imbunatatirea erectiei in urma tratamentului a fost de 62% (la doza de 25 mg), 74% (la doza de 50 mg) si 82% (la doza de 100 mg) comparativ cu 25% la placebo. In timpul studiilor clinice controlate, frecventa renuntarii la tratamentul cu sildenafil a fost mica si similara cu cea observata la placebo. In cadrul tuturor studiilor clinice, proportia pacientilor care au raportat imbunatatiri in urma adminstrarii de sildenafil a fost de: 84% la pacientii cu disfunctie erectila psihogena, 77% la pacientii cu disfunctie erectila mixta, 68% la pacientii cu disfunctie erectila organica, 67% la varstnici, 59% la pacientii cu diabet zaharat, 69% la pacientii cu boala cardica ischemica, 68% la pacientii cu hipertensiune arteriala, 61% la pacientii cu rezectie transuretrala de prostata (RTUP), 43% la pacientii cu prostatectomie radicala, 83% la pacientii cu leziuni ale maduvei spinarii, 75% la pacientii cu depresie. Siguranta si eficacitatea sildenafilului s-au mentinut in timpul studiilor de lunga durata.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare pentru obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu sildenafil, la toate subgrupurile de copii si adolescenti in cazul tratamentului disfunctiei erectile. Vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti.

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Sildenafilul se absoarbe rapid. Dupa administrarea orala a unei doze, in conditii de repaus alimentar, concentratiile plasmatice maxime sunt atinse in 30-120 minute (cu o medie de 60 minute). Valoarea medie a biodisponibilitatii absolute dupa administrare orala este de 41% (intre 25-63%). Dupa administrare orala, ASC si Cmax ale sildenafilului cresc proportional cu doza care depaseste intervalul de doze recomandat (25-100 mg).

In cazul in care sildenafilul este administrat odata cu alimentele, viteza de absorbtie scade, cu o intarziere medie de 60 minute a tmax si o reducere medie de 29% a Cmax.

Distributie

Volumul mediu aparent de distributie la starea de echilibru (Vd) pentru sildenafil este de 105 l, indicand distributia tisulara. Dupa o doza orala unica de 100 mg, valoarea medie a concentratiei plasmatice maxime pentru sildenafil este de aproximativ 440 ng/ml (VC 40%). Deoarece sildenafilul (si metabolitul circulant principal, N-desmetil) se leaga in proportie de 96% de proteinele plasmatice, rezulta o valoare medie a concentratiei plasmatice maxime pentru sildenafilul liber de 18 ng/ml (38 nM). Legarea de proteinele plasmatice este independenta de concentratia totala a medicamentului.

La voluntarii sanatosi tratati cu sildenafil (100 mg in doza unica), mai putin de 0,0002% (in medie 188 ng) din doza administrata a fost prezenta in lichidul seminal ejaculat la 90 minute dupa administrare.

Metabolizare

Sildenafilul este metabolizat in principal de izoenzimele microzomale hepatice CYP3A4 (calea principala) si CYP2C9 (calea secundara). Metabolitul circulant principal al sildenafilului se formeaza prin N-demetilarea sa. Acest metabolit are un profil de selectivitate pentru fosfodiesteraza similar cu al sildenafilului si o potenta in vitro pentru PDE5 de aproximativ 50% din cea a medicamentului netransformat. Concentratiile plasmatice ale acestui metabolit sunt aproximativ 40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N-desmetil este metabolizat in continuare, cu un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de aproximativ 4 ore.

Eliminare

Clearance-ul corporal total al sildenafilului este de 41 l/ora, rezultand un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare de 3-5 ore. Dupa administrare, fie orala, fie intravenoasa, sildenafilul este excretat sub forma de metaboliti predominant in materiile fecale (aproximativ 80% din doza administrata oral) si intr-o proportie mai mica in urina (aproximativ 13% din doza administrata oral).

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienti

Varstnici

Voluntarii sanatosi, varstnici (65 ani sau peste) au prezentat un clearance redus al sildenafilului, observandu-se concentratii plasmatice cu aproximativ 90% mai mari pentru sildenafil si metabolitul activ N-demetilat, comparativ cu cele observate la voluntarii sanatosi mai tineri (18-45 ani). Datorita legarii diferite de proteinele plasmatice, in functie de varsta, cresterea corespunzatoare a concentratiei plasmatice de sildenafil liber a fost de aproximativ 40%.

Insuficienta renala

Dupa administrarea unei doze orale unice de 50 mg sildenafil la voluntarii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/min), farmacocinetica sildenafilului nu a fost modificata. Valorile medii ale ASC si Cmax ale metabolitului N-desmetil au crescut pana la 126%, respectiv pana la 73%, comparativ cu voluntarii de aceeasi varsta, fara insuficienta renala. Cu toate astea, datorita variabilitatii interindividuale mari, aceste diferente nu au prezentat semnificatie statistica. La voluntarii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul sildenafilului a fost scazut, rezultand cresteri medii ale ASC si Cmax de 100% si, respectiv 88%, comparativ cu voluntarii de aceeasi varsta, fara insuficienta renala. In plus, valorile ASC si Cmax ale metabolitului N-desmetil au fost semnificativ crescute, cu 200%, respectiv cu 79%.

Insuficienta hepatica

La voluntarii cu ciroza hepatica usoara pana la moderata (Child-Pugh A si B) clearance-ul sildenafilului a fost scazut, determinand cresteri ale ASC (84%) si Cmax (47%), comparativ cu voluntarii de aceeasi varsta, fara insuficienta hepatica. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, farmacocinetica sildenafilului nu a fost studiata.

• Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii.

Lista excipientilor

Nucleu:

celuloza microcristalina hidrogenofosfat de calciu (anhidru) croscarmeloza sodica

stearat de magneziu

Film:

Opadry II albastru 85F505164: alcool polivinilic dioxid de titan (E171) macrogol

talc

indigo carmin, lac de aluminiu (E132)

Opadry incolor 02K19253: hipromeloza triacetina

Incompatibilitati

Nu este cazul.

Perioada de valabilitate

3 ani.

Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

Natura si continutul ambalajului

Blistere din PVC/Al sau PVC-PVdC/Al.

Marimi de ambalaj: 1, 2, 4, 8, 10, 12, 20, 24, 28 sau 90 comprimate. Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

si alte instructiuni de manipulare

Fara cerinte speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat in conformitate cu reglementarile locale.