Signifor 0.6mg/ml, 30 fiole, Recordati

Indicatii
Tratamentul pacientilor adulti cu boala Cushing pentru care o interventie chirurgicala nu constituie o optiune sau la care o interventie chirurgicala a esuat.

Dozaj
Doze

Doza initiala recomandata este de 0,6 mg pasireotida, administrata prin injectie subcutanata, de doua ori pe zi.

La doua luni de la inceperea administrarii tratamentului cu Signifor, pacientii trebuie evaluati pentru a se identifica beneficiul clinic. Pacientii care prezinta o reducere semnificativa a concentratiilor de cortizol liber din urina (CLU) trebuie sa continue administrarea Signifor atat timp cat se mentine beneficiul. Poate fi avuta in vedere o crestere a dozei pana la 0,9 mg, in functie de raspunsul la tratament, atat timp cat doza de 0,6 mg a fost bine tolerata de pacient. Dupa doua luni de tratament, pacientii care nu au raspuns la administrarea Signifor trebuie avuti in vedere pentru intreruperea tratamentului.

Abordarea terapeutica a reactiilor adverse suspectate in orice moment in timpul tratamentului poate necesita o reducere temporara a dozei de Signifor. Se recomanda reducerea treptata a dozei cu cate 0,3 mg, de doua ori pe zi.

Daca se omite o doza de Signifor, urmatoarea injectie trebuie administrata la momentul planificat. Dozele nu trebuie administrate de doua ori pentru a compensa o doza omisa.

Trecerea de la formula intramusculara la cea subcutanata

Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotida intramusculara la cea subcutanata. Daca este necesara o astfel de trecere, se recomanda sa existe unui interval de minimum 28 zile intre ultima injectie intramusculara si prima injectie subcutanta si sa se inceapa administrarea injectiilor subcutanate la o doza de 0,6 mg pasireotida de doua ori pe zi. Pacientului trebuie sa i se monitorizeze reactia de raspuns si tolerabilitatea, putand fi necesare ajustari ulterioare ale dozei.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Signifor la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Varstnici (≥65 ani)

Datele privind utilizarea Signifor la pacienti cu varsta mai mare de 65 de ani sunt limitate, dar nu exista dovezi care sa sugereze ca ajustarea dozei este necesara la acesti pacienti (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

Nu este necesara nicio ajustare a dozei la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Ajustarea dozei nu este necesara la pacienti cu insuficienta hepatica usoara (Child Pugh A). Doza initiala recomandata la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (Child Pugh B) este de 0,3 mg de doua ori pe zi (vezi pct. 5.2). Doza maxima recomandata pentru acesti pacienti este de 0,6 mg de doua ori pe zi. Signifor nu trebuie utilizat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Mod de administrare

Signifor va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacientii trebuie sa primeasca instructiuni de la medic sau de la profesionistul in domeniul medicinei privind modul de injectare subcutanata a Signifor.

Nu se recomanda utilizarea aceluiasi loc pentru injectare pentru doua injectii consecutive. Trebuie evitate locurile care prezinta semne de inflamare sau iritare. Locurile preferate pentru injectare subcutanata sunt partea superioara a coapselor si abdomenul (exclusiv zona buricului sau linia taliei).

Pentru alte detalii privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Insuficienta hepatica severa (Child Pugh C).

Atentionari
Metabolismul glucozei

Au fost frecvent raportate modificari ale concentratiilor glucozei din sange la voluntarii sanatosi si pacientii tratati cu pasireotida. Hiperglicemia si, mai putin frecvent, hipoglicemia, au fost observate la subiecti care participa la studii clinice efectuate cu pasireotida (vezi pct. 4.8).

Gradul hiperglicemiei a parut sa fie mai mare la pacientii cu afectiuni pre-diabetice sau diabet zaharat instalat. Pe durata studiului pivot, concentratiile HbA1c au crescut semnificativ si s-au stabilizat, dar nu au revenit la valorile initiale (vezi pct. 4.8). Au fost raportate mai multe cazuri de intrerupere a

tratamentului si o rata mai ridicata de raportare a reactiilor adverse severe cauzate de hiperglicemie la pacientii tratati cu doza de 0,9 mg de doua ori pe zi.

Aparitia hiperglicemiei pare sa fie asociata cu scaderi ale secretiei de insulina (mai ales in perioada post administrare a dozei) si de hormoni de tip incretina (si anume peptida-1 similara glucagonului [GLP-1] si polipeptida insulinotropica dependenta de glucoza [GIP]).

Status-ul glicemic (concentratia de glucoza din plasma à jeun/hemoglobina A1c [FPG/HbA1c]) trebuie evaluat anterior inceperii tratamentului cu pasireotida. Monitorizarea FPG/HbA1c in timpul tratamentului trebuie sa respecte directivele stabilite. Automonitorizarea concentratiei de glucoza din sange si/sau evaluarile FPG trebuie sa fie efectuate saptamanal in primele doua pana la trei luni si, ulterior, periodic, dupa cum este clinic adecvat, dar si in primele doua pana la patru saptamani dupa orice crestere a dozei. Suplimentar, trebuie efectuata monitorizarea FPG la 4 saptamani si a HbA1c la 3 luni de la sfarsitul tratamentului.

Daca apare hiperglicemia la un pacient tratat cu Signifor, se recomanda initierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic, respectand recomandarile stabilite privind tratamentul pentru rezolvarea hiperglicemiei. Daca hiperglicemia necontrolata persista in ciuda abordarii medicale adecvate, doza de Signifor trebuie redusa sau tratamentul cu Signifor trebuie intrerupt (vezi si pct. 4.5).

Au existat cazuri de cetoacidoza dupa punerea pe piata, asociate cu administrarea Signifor la pacienti cu si fara antecedente de diabet zaharat. Pacientii care se prezinta cu semne si simptome care corespund acidozei metabolice severe trebuie evaluati pentru depistarea cetoacidozei, indiferent de antecedentele de diabet.

La pacientii cu control redus al glicemiei (definit prin valorile HbA1c mai mult de 8% in timpul administrarii tratamentului antidiabetic), rezolvarea si monitorizarea diabetului zaharat trebuie intensificate anterior initierii tratamentului cu pasireotida si in timpul acestuia.

Teste hepatice

S-au observat in mod frecvent cresteri usoare, tranzitorii, ale concentratiilor aminotransferazelor la pacienti tratati cu pasireotida. De asemenea, au fost observate cazuri rare ale cresterilor concomitente ale concentratiilor ALT (alaninaminotransferazei) mai mari de 3 x LNS si ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS (vezi pct. 4.8). Se recomanda monitorizarea functiei hepatice inaintea tratamentului cu pasireotida si dupa una, doua, patru, opt si douasprezece saptamani in timpul tratamentului. Ulterior, functia hepatica trebuie monitorizata conform indicatiilor clinice.

Pacientii care dezvolta concentratii plasmatice crescute ale transaminazelor trebuie monitorizati printr- o a doua evaluare a functiei hepatice pentru confirmarea datelor. Daca datele sunt confirmate, pacientul trebuie urmarit prin monitorizarea frecventa a functiei hepatice pana cand valorile revin la nivelurile anterioare tratamentului. Tratamentul cu pasireotida trebuie intrerupt daca pacientul prezinta icter sau alte semne care sugereaza o disfunctie hepatica semnificativa din punct de vedere clinic in contextul unei cresteri sustinute a concentratiilor AST (aspartataminotransferaza) sau ALT de 5 x LNS sau mai mult sau in contextul in care cresteri ale ALT sau AST mai mari de 3 x LNS apar concomitent cu cresteri ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. Dupa intreruperea tratamentului cu pasireotida, pacientii trebuie monitorizati pana la rezolvare. Tratamentul nu trebuie reluat.

Reactii cardiovasculare aferente

A fost raportata bradicardia la utilizarea pasireotidei (vezi pct. 4.8). Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor cu boala cardiaca si/sau factori de risc pentru bradicardie, cum sunt antecedente de bradicardie semnificativa din punct de vedere clinic sau infarct miocardic acut, bloc cardiac de grad inalt, insuficienta cardiaca congestiva (clasa III sau IV NYHA), angina instabila, tahicardie ventriculara sustinuta, fibrilatie ventriculara. Poate fi necesara ajustarea dozelor unor medicamente, cum sunt beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu sau medicamente pentru controlul echilibrului electrolitic (vezi si pct. 4.5).

In cadrul a doua studii dedicate efectuate la voluntari sanatosi pasireotida s-a dovedit ca prelungeste intervalul QT pe EKG. Nu se cunoaste semnificatia clinica a acestei prelungiri.

In studiile clinice efectuate la pacienti cu boala Cushing, s-a observat QTcF mai mult de 500 msec la doi dintre cei 201 pacienti. Aceste episoade au fost sporadice si au aparut o singura data, fara consecinte clinice observate. Nu au fost observate episoade de torsada varfurilor nici in studiile mentionate, nici in studiile clinice efectuate la alte populatii de pacienti.

Pasireotida trebuie utilizata cu precautie, iar raportul dintre riscuri si beneficii trebuie atent cantarit, la pacienti care prezinta un risc semnificativ de aparitie a prelungirii intervalului QT, cum sunt aceia cu:

• sindrom congenital de interval QT lung.
• boala cardiaca necontrolata sau semnificativa, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva, angina instabila sau bradicardie semnificativa din punct de vedere clinic.
• administrare de medicamente antiaritmice sau de alte substante care sunt cunoscute a conduce la prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
• hipopotasemie si/sau hipomagnezemie.

Se recomanda monitorizarea unui efect asupra intervalului QTc, iar un EKG trebuie realizat inainte de initierea tratamentului cu Signifor, la o saptamana de la inceperea tratamentului si ulterior, dupa cum este recomandat din punct de vedere clinic. Hipopotasemia si/sau hipomagnezemia trebuie corectate inainte de administrarea Signifor si trebuie monitorizate periodic in timpul tratamentului.

Hipocortizolism

Tratamentul cu Signifor conduce la supresia rapida a secretiei de ACTH (hormon adrenocorticotropic) la pacientii care sufera de boala Cushing. Supresia rapida, completa sau aproape completa a ACTH, poate conduce la o scadere a concentratiilor circulante ale cortizolului si, posibil, la hipocortizolism/hipoadrenalism tranzitoriu.

Prin urmare, este necesara monitorizarea si instruirea pacientilor cu privire la semnele si simptomele asociate cu hipocortizolism (de exemplu, slabiciune, fatigabilitate, anorexie, greata, varsaturi, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie, hiponatremie, hipoglicemie). In cazul hipocortizolismului documentat, pot fi necesare tratamentul temporar exogen de inlocuire a steroizilor (glucocorticoizilor) si/sau reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu Signifor.

Reactii la nivelul vezicii biliare si reactii aferente

Colelitiaza (calculi biliari) este o reactie adversa recunoscuta, asociata cu utilizarea pe termen lung a analogilor somatostatinei si a fost raportata frecvent in studiile clinice efectuate cu pasireotida (vezi pct. 4.8). Au existat cazuri de colangita dupa punerea pe piata la pacientii care au administrat Signifor, care, in majoritatea cazurilor, a fost raportata ca o complicatie a calculilor biliari. Prin urmare, se recomanda examinarea ecografica a vezicii biliare inaintea initierii tratamentului si la intervale de 6 pana la 12 luni in timpul tratamentului cu Signifor. Prezenta calculilor biliari la pacientii tratati cu Signifor este, in mare, asimptomatica; calculii simptomatici trebuie abordati in conformitate cu practica clinica.

Hormoni hipofizari

Deoarece activitatea farmacologica a pasireotidei o imita pe cea a somatostatinei, nu poate fi exclusa inhibarea hormonilor hipofizari, altii decat ACTH. Monitorizarea functiei hipofizei (de exemplu, TSH/T4 liber, GH/IGF-1), inainte si, periodic, in timpul tratamentului cu Signifor, trebuie, prin urmare, avuta in vedere dupa cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Efect asupra fertilitatii la femei

Beneficiile terapeutice ale reducerii sau ale normalizarii concentratiilor serice de cortizol la paciente cu boala Cushing ar putea determina recuperarea fertilitatii. Pacientelor aflate la varsta fertila trebuie sa li se recomande utilizarea unor metode adecvate de contraceptie in timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.6).

Insuficienta renala

Din cauza expunerii la medicamentul nelegat de proteinele plasmatice, Signifor trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta renala severa sau cu boala renala cronica in stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Continutul de sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, ceea ce inseamna ca nu contine sare.

Interactiuni
Interactiuni farmacocinetice anticipate care conduc la efecte asupra pasireotidei

Influenta inhibitorului P-gp, verapamil, asupra farmacocineticii pasireotidei cu administrare subcutanata a fost testata intr-un studiu privind interactiunea dintre medicamente la voluntari sanatosi. Nu s-a observat nicio modificare a farmacocineticii (a ratei sau gradului de expunere).

Interactiuni farmacocinetice anticipate care conduc la efecte asupra altor medicamente

Pasireotida poate reduce biodisponibilitatea relativa a ciclosporinei. Administrarea concomitenta a pasireotidei si ciclosporinei poate necesita ajustarea dozei de ciclosporina pentru a mentine concentratiile terapeutice.

Interactiuni farmacodinamice anticipate

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Pasireotida trebuie utilizata cu precautie la pacienti carora li se administreaza concomitent medicamente care prelungesc intervalul QT, cum sunt antiaritmice clasa Ia (de exemplu, chinidina, procainamida, disopiramida), antiaritmice clasa III (de exemplu, amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), anumite medicamente antibacteriene (eritromicina administrata intravenos, injectie cu pentamidina, claritromicina, moxifloxacin), anumite antipsihotice (de exemplu, clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amisulprida, sertindol, metadona), anumite antihistaminice (de exemplu, terfenadina, astemizol, mizolastin), medicamente anti-malarie (de exemplu, clorochina, halofantrina, lumefantrina), anumite medicamente antifungice (ketoconazol, cu exceptia situatiei in care este continut de sampon) (vezi si pct. 4.4).

Medicamente care determina bradicardie

Monitorizarea clinica a ritmului cardiac, mai ales la inceputul tratamentului, se recomanda la pacientii carora li se administreaza concomitent pasireotida si medicamente care determina bradicardie, cum sunt beta-blocante (de exemplu, metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibitori ai acetilcolinesterazei (de exemplu, rivastigmina, fisostigmina), anumite blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, verapamil, diltiazem, bepridil), anumite antiaritmice (vezi si pct. 4.4).

Insulina si medicamente antidiabetice

Ajustarile dozei (scadere sau crestere) de insulina si medicamente antidiabetice (de exemplu, metformina, liraglutid, vildagliptin, nateglinid) pot fi necesare cand acestea sunt administrate concomitent cu pasireotida (vezi si pct. 4.4).

Sarcina
Sarcina

Exista un volum limitat de date privind utilizarea pasireotidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pasireotida nu este recomandata in timpul sarcinii si la femei aflate la varsta fertila care nu utilizeaza masuri contraceptive (vezi pct. 4.4). Alaptarea

Nu se cunoaste daca pasireotida se excreta in laptele uman. Datele disponibile la sobolani au aratat eliminarea pasireotidei in lapte (vezi pct. 5.3). Alaptarea trebuie intrerupta in timpul tratamentului cu Signifor.

Fertilitatea

Studiile la sobolani au aratat efecte asupra parametrilor reproducatori ai femelelor (vezi pct. 5.3). Relevanta clinica a acestor efecte la om nu este cunoscuta.

Condus auto
Signifor poate avea influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacientii trebuie informati sa fie precauti cand conduc vehicule sau folosesc utilaje daca prezinta fatigabilitate, ameteli sau cefalee in timpul tratamentului cu Signifor.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Unui total de 201 de pacienti cu boala Cushing li s-a administrat Signifor in studii de faza II si III. Profilul de siguranta al Signifor a fost conform cu clasa analogilor somatostatinei, cu exceptia aparitiei hipocortizolismului si gradului hiperglicemiei.

Datele descrise mai jos reflecta expunerea a 162 de pacienti cu boala Cushing la Signifor in cadrul studiului de faza III. La inscrierea in studiu, pacientii au fost randomizati pentru a li se administra doze de doua ori pe zi, fie de 0,6 mg, fie de 0,9 mg Signifor. Varsta medie a pacientilor a fost de aproximativ 40 de ani, iar majoritatea pacientilor (77,8%) au fost femei. Majoritatea pacientilor (83,3%) suferea de boala Cushing, persistenta sau recurenta, si catorva pacienti (≤5%) din oricare grup de tratament li s-a administrat radioterapie hipofizara in prealabil. Expunerea mediana la tratament pana la data centralizarii datelor analizei primare privind eficacitatea si siguranta a fost de 10,37 luni (0,03-37,8), cu 66,0% dintre pacienti avand o expunere de minimum sase luni.

Reactiile adverse la medicament de gradul 1 si 2 au fost raportate la 57,4% dintre pacienti. Reactiile adverse de gradul 3 au fost observate la 35,8% dintre pacienti, iar reactiile adverse de gradul 4 la 2,5% dintre pacienti. Reactiile adverse de gradele 3 si 4 au fost asociate, in principal, cu hiperglicemia. Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta ≥10%) au fost diaree, greata, durere abdominala, colelitiaza, reactii la locul injectarii, hiperglicemie, diabet zaharat, fatigabilitate si valoare crescuta a hemoglobinei glicozilate.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Reactiile adverse raportate pana la data centralizarii datelor analizei sunt prezentate in Tabelul 1. Reactiile adverse sunt enumerate conform sistemului primar MedDRA pe clase, aparate si sisteme. In cadrul fiecarei clase, de aparate si sisteme, reactiile adverse sunt enumerate dupa frecventa. In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Frecventele sunt definite dupa cum urmeaza: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1 Reactii adverse in studiul de faza III si din experienta de dupa punerea pe piata la pacienti cu boala Cushing

Descrierea anumitor reactii adverse

Tulburari ale metabolismului g lucozei

Concentratia crescuta a glucozei a fost cea mai frecvent raportata anomalie de laborator de grad 3 (23,2% dintre pacienti) in cadrul studiului de faza III la pacienti cu boala Cushing. Cresterile medii ale HbA1c au fost mai putin accentuate la pacienti cu glicemie normala (n=62 in total) la inscrierea in studiu (si anume 5,29% si 5,22% la valoarea initiala si 6,50% si 6,75% in luna 6 pentru grupele de dozare de 0,6, respectiv 0,9 mg de doua ori pe zi) decat la pacientii pre-diabetici (si anume n=38 in total; 5,77% si 5,71% la valoarea de baza si 7,45% si 7,13% in luna 6) sau pacientii diabetici (si anume n=54 in total; 6,50% si 6,42% la valoarea de baza si 7,95% si 8,30% in luna 6). Concentratiile medii ale glucozei plasmatice à jeun au crescut in mod frecvent in prima luna de tratament, scaderile si stabilizarea fiind observate in lunile ulterioare. Valorile glucozei plasmatice a jeun si HbA1c au scazut, in general, in intervalul de 28 de zile de la intreruperea administrarii pasireotidei, dar au ramas peste valorile initiale. Nu sunt disponibile date de urmarire pe termen lung. Pacientii cu valori initiale ale HbA1c ≥7% sau care utilizau medicamente antidiabetice inainte de randomizare au avut tendinta sa inregistreze modificari medii mai mari ale valorilor glicemiei a jeun si HbA1c spre deosebire de alti pacienti. Reactiile adverse, cum sunt hiperglicemia si diabetul zaharat au condus la intreruperea studiului la 5 (3,1%), respectiv 4 (2,5%) pacienti. Au fost raportate un caz de cetoza si un caz de cetoacidoza in timpul utilizarii Signifor.

Se recomanda monitorizarea concentratiilor glucozei din sange la pacienti tratati cu Signifor (vezi pct. 4.4).

Tulburari gastro-intestinale

Tulburarile gastro-intestinale au fost frecvent raportate la administrarea Signifor. Aceste reactii au fost, de regula, de grad redus, nu au necesitat nicio interventie si s-au ameliorat pe parcursul administrarii tratamentului.

Reactii la locul injectarii

Reactiile la locul injectarii au fost raportate la 13,6% dintre pacientii inscrisi in studiul de faza III privind boala Cushing. De asemenea, reactii la locul injectarii au fost raportate in cadrul studiilor clinice efectuate la alte grupe de pacienti. Reactiile cel mai frecvent raportate au fost durere locala, eritem, hematom, hemoragie si prurit. Aceste reactii s-au rezolvat in mod spontan si nu au necesitat interventii.

Enzime hepatice

Cresteri tranzitorii ale enzimelor hepatice au fost raportate la utilizarea analogilor somatostatinei si au fost, de asemenea, observate la pacienti carora li s-a administrat pasireotida in cadrul studiilor clinice. Cresterile au fost, in mare parte, asimptomatice, de grad redus si reversibile pe parcursul administrarii tratamentului. Au fost observate cazuri rare de cresteri concomitente ale ALT mai mari de 3 x LNS si ale bilirubinei mai mari de 2 x LNS. Toate cazurile de cresteri concomitente au fost identificate intr-un interval de zece zile de la initierea tratamentului cu Signifor. Pacientii s-au recuperat fara sechele clinice, iar rezultatele functiei hepatice au revenit la valorile initiale dupa intreruperea tratamentului.

Se recomanda monitorizarea valorilor enzimelor hepatice inaintea si in timpul tratamentului cu Signifor (vezi pct. 4.4), dupa cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Enzime pancreatice

Au fost observate cresteri asimptomatice ale valorilor lipazei si amilazei la pacienti carora li s-a administrat pasireotida in studii clinice. Cresterile au fost, in principal, de grad redus si reversibile in timpul administrarii tratamentului. Pancreatita este o reactie adversa potentiala asociata cu utilizarea analogilor somatostatinei, din cauza asocierii dintre colelitiaza si pancreatita acuta.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Dozele de pana la 2,1 mg de doua ori pe zi au fost utilizate la voluntari sanatosi, observandu-se diareea ca reactie adversa la o frecventa ridicata.

In cazul supradozajului, se recomanda sa se initieze tratament adecvat de sustinere, asa cum impune statusul clinic al pacientului pana la ameliorarea simptomelor.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Hormoni si analogi hipofizari si hipotalamici, somatostatina si analogi, codul ATC: H01CB05

Mecanism de actiune

Pasireotida este o ciclohexapeptida noua, analog al somatostatinei injectabil. Ca si hormonii naturali peptidici, somatostatina-14 si somatostatina-28 (cunoscuti si sub denumirea de factor de inhibare a secretiei de somatotropina [FISS]) si alti analogi ai somatostatinei, pasireotida isi exercita activitatea farmacologica prin legarea la receptorii somatostatinei. Sunt cunoscute cinci subtipuri de receptori ai somatostatinei umane: hsst1, 2, 3, 4 si 5. Aceste subtipuri de receptori sunt exprimate in diverse tesuturi in conditii fiziologice normale. Analogii somatostatinei se leaga la receptorii hsst cu diverse potente (vezi Tabelul 2). Pasireotida se leaga cu mare afinitate de patru dintre cei cinci hssts.

Tabelul 2 Afinitatile de legare ale somatostatinei (FISS-14), pasireotidei, octreotidei si lanreotidei la cele cinci subtipuri de receptori umani ai somatostatinei (hsst1-5)

Rezultatele sunt valorile medii ±SEM ale IC50 exprimate in nmol/l. Efecte farmacodinamice

Receptorii somatostatinei sunt exprimati in multe tesuturi, mai ales la nivelul tumorilor neuroendocrine in care hormonii sunt secretati in mod excesiv, inclusiv ACTH in boala Cushing.

Studiile in vitro au evidentiat ca celulele tumorale corticotrofe de la pacienti cu boala Cushing indica o expresie ridicata a hsst5, in timp ce celelalte subtipuri de receptori fie nu sunt exprimate, fie sunt exprimate la niveluri mai mici. Pasireotida se leaga si activeaza patru din cei cinci hssts, mai ales hsst5, la corticotrofii adenoamelor care produc ACTH, conducand la inhibarea secretiei de ACTH.

Eficacitate si siguranta clinica

Un studiu multicentric, randomizat, de faza III, a fost efectuat pentru a evalua siguranta si eficacitatea diverselor doze de Signifor intr-o perioada de tratament de douasprezece luni la pacienti cu boala Cushing, cu boala persistenta sau recurenta, sau pacienti de novo pentru care interventia chirurgicala nu a fost indicata sau care au refuzat interventia chirurgicala.

Studiul a inclus 162 de pacienti, cu un CLU initial mai mare de 1,5 x LNS, care au fost randomizati in raport de 1:1 pentru a li se administra o doza subcutanata fie de 0,6 mg, fie de 0,9 mg Signifor de doua ori pe zi. Dupa trei luni de tratament, pacientii cu CLU mediu pe 24 de ore ≤2 x LNS si sub aceasta valoare sau egal cu valoarea initiala au continuat tratamentul orb, la doza randomizata, pana in luna 6. Pacientii care nu au indeplinit aceste criterii au fost trecuti in regim „non-orb”, iar doza a fost crescuta cu

0,3 mg de doua ori pe zi. Dupa primele 6 luni initiale din cadrul studiului, pacientii au fost inscrisi intr-o perioada suplimentara, deschisa, de 6 luni de tratament. Daca nu s-a obtinut niciun raspuns in luna 6 sau daca raspunsul nu a fost mentinut in perioada deschisa de tratament, doza a putut fi crescuta cu 0,3 mg de doua ori pe zi. Doza a putut fi redusa treptat, cu cate 0,3 mg de doua ori pe zi, in orice moment al studiului, din motive de intolerabilitate.

Obiectivul final, primar, privind eficacitatea a fost proportia de pacienti din fiecare brat de tratament, care a atins normalizarea concentratiilor medii de CLU pe 24 de ore (CLU ≤LNS) dupa 6 luni de tratament si carora nu li s-a crescut doza (fata de doza de randomizare) in aceasta perioada. Criteriile secundare au inclus, printre altele, modificari fata de valoarea initiala a: CLU pe 24 de ore, concentratiilor plasmatice ale ACTH, concentratiilor plasmatice de cortizol si semnelor si simptomelor clinice ale bolii Cushing. Toate analizele au fost efectuate pe baza grupurilor randomizate de dozare.

Datele demografice initiale au fost bine echilibrate intre cele doua grupuri randomizate de dozare si conforme cu epidemiologia bolii. Varsta medie a pacientilor a fost de aproximativ 40 de ani si majoritatea pacientilor (77,8%) a fost de sex feminin. Majoritatea pacientilor (83,3%) a suferit de boala Cushing persistenta sau recurenta si catorva pacienti (≤5%) din oricare grup de tratament li s-a administrat in prealabil radioterapie hipofizara.

Caracteristicile initiale au fost echilibrate intre cele doua grupuri randomizate de dozare, cu exceptia diferentelor accentuate ale valorii medii a CLU initial pe 24 de ore (1156 nmol/24 h pentru grupul caruia i s-a administrat 0,6 mg de doua ori pe zi si 782 nmol/24 h pentru pentru grupul caruia i s-a administrat 0,9 mg de doua ori pe zi; intervalul normal cuprins intre 30 si 145 nmol/24 h).

Rezultate

In luna 6, s-a observat normalizarea concentratiilor medii ale CLU la 14,6% (II 95% 7,0-22,3) si la 26,3% (II 95% 16,6-35,9) dintre pacientii randomizati pentru a li se administra pasireotida 0,6 mg, respectiv 0,9 mg de doua ori pe zi. Studiul a indeplinit obiectivul primar privind eficacitatea in grupul caruia i s-a administrat 0,9 mg de doua ori pe zi deoarece limita inferioara a II 95% este mai mare decat limita prespecificata de 15%. Raspunsul in cadrul bratului de tratament cu doza de 0,9 mg a parut mai mare la pacientii cu o concentratie medie mai mica a CLU la valoarea initala. Rata respondentilor in luna 12 a fost comparabila cu cea din luna 6, cu 13,4% si 25,0% in grupurile carora li s-a administrat 0,6 mg, respectiv 0,9 mg de doua ori pe zi.

A fost efectuata o analiza suplimentara a eficacitatii in cadrul careia pacientii au fost clasificati in alte 3 categorii de raspuns indiferent de cresterea dozei in luna 3: controlati complet (CLU ≤1,0 x LNS), partial controlati (CLU mai mare de 1,0 x LNS, dar cu o reducere a CLU ≥50% comparativ cu valoarea initiala) sau necontrolati (reducerea CLU mai putin de 50%). Procentul total de pacienti cu control al CLU complet sau partial in luna 6 a fost de 34% si 41% la pacientii randomizati carora li s-a administrat doza de 0,6 mg, respectiv 0,9 mg. Exista probabilitatea (90%) ca pacientii necontrolati atat in luna 1 cat si in luna 2 sa ramana necontrolati in lunile 6 si 12.

In ambele grupe de dozare, Signifor a condus la o scadere a valorii CLU medii dupa 1 luna de tratament, valoare care s-a mentinut in timp.

De asemenea, au fost demonstrate reduceri dupa procentajul general de modificare a concentratiilor medii si mediane ale CLU in lunile 6 si 12 comparativ cu valorile initiale (vezi Tabelul 3). S-au observat, de asemenea, reduceri ale concentratiilor plasmatice ale ACTH la fiecare moment in timp pentru fiecare grup de dozare.

Tabelul 3 Procentaj al modificarii concentratiilor medii si mediane ale CLU per grup randomizat de dozare in lunile 6 si 12 comparativ cu valorile initiale
Pasireotida 0,6 mg de doua ori pe zi % modificare (n)

Pasireotida 0,9 mg de doua ori pe zi % modificare (n)

Modificare medie a CLU (% fata de valoarea initiala) Modificare mediana a CLU (% fata de valoarea initiala)

Luna 6 -27,5* (52) -48,4 (51)

Luna 12 -41,3 (37) -54,5 (35)

Luna 6 -47,9 (52) -47,9 (51)

Luna 12 -67,6 (37) -62,4 (35)

* Include un pacient cu rezultate semnificative care a prezentat un procent al modificarii fata de valoarea de baza de +542,2%.

S-au observat reduceri ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice in clinostatism, indicelui de masa corporala (IMC) si colesterolului total in ambele grupe de dozare in luna 6. Reducerile generale ale acestor parametri au fost observate la pacienti cu control complet sau partial al CLU, dar au avut tendinta de a fi mai mari la pacientii cu CLU normalizat. Au fost observate tendinte similare in luna 12.

Copii si adolescenti

Agentia Europeana pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Signifor la toate subgrupele de copii si adolescenti in boala Cushing dependenta de hipofiza, supraproductia de ACTH hipofizar si hiperadrenocorticismul dependent de hipofiza (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

La voluntarii sanatosi, pasireotida este rapid absorbita, iar concentratia plasmatica maxima este atinsa intre 0,25 si 0,5 h. Cmax si ASC sunt aproximativ proportionale cu doza dupa administarea de doze unice si multiple.

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua biodisponibilitatea pasireotidei la om. Distributie

La voluntarii sanatosi, pasireotida este larg distribuita, cu un volum aparent mare de distributie (Vz/F mai mare de 100 litri). Distributia dintre celulele sanguine si plasma este independenta de concentratie si indica faptul ca pasireotida este localizata, in principal, in plasma (91%). Legarea de proteinele plasmatice este moderata (88%) si independenta de concentratie.

Pe baza datelor in vitro, pasireotida pare sa fie un substrat al transportorului de reflux P-gp (P- glicoproteina). Pe baza datelor in vitro, pasireotida nu este un substrat al transportorului de reflux PRCM (proteina de rezistenta la cancerul mamar), nici al transportorilor de influx TCO1 (transportor 1 de cationi organici), PTAO (polipeptida pentru transportul anionilor organici) 1B1, 1B3 sau 2B1. De asemenea, la nivelurile dozei terapeutice, pasireotida nu este un inhibitor al UGT1A1, PTAO, 1B1 sau 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 si BSEP.

Metabolizare

Pasireotida este extrem de stabila din punct de vedere metabolic si datele in vitro indica faptul ca pasireotida nu este un substrat, inhibitor sau inductor al niciunor enzime majore ale CYP450. La voluntari sanatosi, pasireotida se gaseste, cu precadere, nemodificata in plasma, urina si materii fecale.

Eliminare

Pasireotida este eliminata, in principal, prin clearence hepatic (excretie biliara), cu o contributie redusa a caii renale. In cadrul unui studiu ADME efectuat la om, 55,9±6,63% din doza radioactiva a fost recuperata in primele 10 zile de la administrare, inclusiv 48,3±8,16% din radioactivitate in materiile fecale si 7,63±2,03% in urina.

Pasireotida demonstreaza un nivel redus de eliminare (CL/F ~7,6 litri/h la voluntarii sanatosi si ~3,8 litri/h pentru pacientii cu boala Cushing). Pe baza rapoartelor de acumulare ale ASC, timpul de injumatatire efectiv calculat (t1/2,eff) la voluntari sanatosi a fost de aproximativ 12 ore.

Liniaritate si dependenta de timp

La pacientii cu boala Cushing, pasireotida demonstreaza o farmacocinetica lineara si independenta de timp in intervalul de dozare de la 0,3 mg la 1,2 mg de doua ori pe zi. Analiza farmacocineticii populatiei sugereaza faptul ca, pe baza Cmax si ASC, nivelul de 90% din starea de echilibru la pacientii cu boala Cushing este atins dupa aproximativ 1,5, respectiv 15 zile.

Grupe speciale de pacienti

Copii si adolescenti

Nu au fost efectuate studii la copii si adolescenti.

Pacienti cu insuficienta renala

Eliminarea renala are o contributie minora la eliminarea pasireotidei la om. Intr-un studiu clinic, administrarea subcutanata a unei doze unice de pasireotida 900 µg la subiecti cu disfunctie renala, insuficienta renala usoara, moderata sau severa sau boala cronica renala in stadiu terminal (BCRT) nu a avut un impact semnificativ asupra expunerii plasmatice totale la pasireotida. Expunerea la pasireotida nelegata de proteinele plasmaticea (ASCinf,u) a fost crescuta la pacientii cu insuficienta renala (insuficienta renala usoara: 33%; insuficienta renala moderata: 25%, insuficienta renala severa: 99%, BCRT: 143%), comparativ cu pacientii din grupul de control.

Pacienti cu insuficienta hepatica

In cadrul unui studiu clinic efectuat la subiecti cu functia hepatica afectata (Child-Pugh A, B si C), au fost identificate diferente semnificative din punct de vedere statistic la subiecti cu insuficienta hepatica moderata si severa (Child-Pugh B si C). La subiecti cu insuficienta hepatica moderata si severa, ASCinf a crescut cu 60%, respectiv 79%, Cmax a crescut cu 67%, respectiv 69%, iar CL/F a scazut cu 37%, respectiv 44%.

Varstnici (≥65 ani)

S-a dovedit ca varsta este o covariabila in cadrul analizei farmacocineticii populatiei la pacientii cu boala Cushing. Au fost observate eliminarea totala redusa la nivelul organismului si expuneri farmacocinetice crescute cu varsta inaintata. In intervalul de varsta studiat cuprins intre 18 si 73 de ani, se anticipeaza ca aria de sub curba la starea de echilibru pentru un interval de dozare de 12 ore (ASCss) va varia de la 86% la 111% din valoarea asociata pacientului tipic in varsta de 41 de ani. Aceasta variatie este moderata si considerata de importanta minora, avand in vedere intervalul mare de varsta in care efectul a fost observat.

Datele privind pacientii cu boala Cushing cu varsta de peste 65 de ani sunt limitate, dar nu sugereaza diferente semnificative din punct de vedere clinic in ce priveste siguranta si eficacitate in raport cu pacientii mai tineri.

Date demografice

Analizele farmacocineticii populatiei privind Signifor sugereaza faptul ca rasa si sexul nu influenteaza parametrii farmacocineticii.

S-a descoperit ca greutatea corporala este o covariabila a analizei farmacocineticii populatiei la pacientii cu boala Cushing. Pentru un interval cuprins intre 60 si 100 kg, reducerea ASCss odata cu cresterea greutatii corporale este anticipata a fi de aproximativ 27%, ceea ce se considera a fi de semnificatie clinica moderata si minora.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice de siguranta nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra functiei de reproducere si dezvoltarii. Majoritatea datelor descoperite in cadrul studiilor de toxicitate repetata au fost reversibile si au putut fi atribuite farmacologiei pasireotidei. Efectele din cadrul studiilor non-clinice au fost observate numai la expuneri considerate suficient peste nivelul maxim de expunere la om, indicand o relevanta redusa pentru utilizarea clinica.

Pasireotida nu a fost genotoxica in cadrul testelor in vitro si in vivo.

Studiile de carcinogenicitate efectuate la sobolani si soareci transgenici nu au identificat niciun potential carcinogenic.

Pasireotida nu a afectat fertilitatea la sobolanii masculi, dar, asa cum se anticipeaza din farmacologia pasireotidei, femelele au prezentat cicluri anormale sau aciclicitate si un numar redus de corpi luteali si locuri de implantare. S-a observat toxicitate embrionara la sobolani si iepuri la doze care au condus la toxicitate pentru mama, dar nu a fost detectat potential teratogenic. In studiile prenatale si postnatale efectuate la sobolani, pasireotida nu a avut efecte asupra travaliului si nasterii, dar a cauzat o usoara intarziere in dezvoltarea desprinderii urechii externe si scaderea greutatii corporale a puilor.

Datele toxicologice disponibile la animale au evidentiat eliminarea pasireotidei in lapte.