Rosuvastatina Teva 20 mg, 30 comprimate filmate, Teva

Indicatii
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulti, adolescenti si copii cu varsta de 6 ani sau peste cu hipercolesterolemie primara (tip IIa, incluzand hipercolesterolemie familiala heterozigota) sau dislipidemie mixta (tip IIb), in asociere cu regimul alimentar, atunci cand raspunsul la regim alimentar si la alte metode non-farmacologice (de exemplu exercitii fizice, scadere ponderala) nu este adecvat.

Hipercolesterolemie familiala homozigota, in asociere cu regim alimentar si alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau daca astfel de tratamente nu sunt adecvate.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacientii care sunt considerati a avea un risc crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca tratament adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Dozaj
Inainte de initierea tratamentului, pacientul trebuie sa inceapa un regim alimentar hipolipemiant, care trebuie continuat in timpul tratamentului. Doza trebuie individualizata, in functie de obiectivul terapeutic si de raspunsul pacientului, utilizand ghidurile clinice actuale.

Rosuvastatina Teva poate fi administrat in orice moment al zilei, cu sau fara alimente.

Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza initiala recomandata este de 5 mg sau 10 mg, administrata oral, o data pe zi, atat la pacientii care nu au mai urmat un tratament cu statine, cat si la cei care schimba tratamentul de la un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza, administrat anterior. La alegerea dozei initiale trebuie sa se ia in considerare, pentru fiecare pacient in parte, concentratia plasmatica a colesterolului si riscul cardiovascular, precum si riscul potential de reactii adverse (vezi mai jos). Daca este necesar, dupa 4 saptamani se poate realiza ajustarea dozei, la urmatorul nivel de doza (vezi punctul 5.1). Din cauza numarului crescut de raportari de reactii adverse la doza de 40 mg, comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), stabilirea treptata a dozei pana la doza maxima de 40 mg, trebuie luata in considerare numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si risc cardiovascular crescut (in special cei cu hipercolesterolemie familiala), la care nu este atins obiectivul terapeutic cu doza de 20 mg si la care se vor efectua controale regulate, de rutina (vezi pct. 4.4). La initierea tratamentului cu doza de 40 mg, se recomanda supravegherea de catre un medic specialist.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
In studiul clinic ce a evaluat scaderea riscului de evenimente cardiovasculare, doza utilizata a fost de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).

Utilizare la copii si adolescenti
Tratamentul la copii si adolescenti se face numai sub supraveghere medicala de specialitate.

Copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (stadiile Tanner II-V)

La copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 5 mg pe zi.

La copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala este de 5-10 mg o data pe zi, administrata oral. Siguranta si eficacitatea administrarii de doze mai mari de 10 mg nu au fost studiate la acest grup de varsta.

La copii cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza uzuala este de 5-20 mg o data pe zi, administrata oral. Siguranta si eficacitatea administrarii de doze mai mari de 20 mg nu au fost studiate la acest grup de varsta.

Doza trebuie crescuta treptat in functie de raspunsul fiecarui pacient la tratament si de tolerabilitate, conform ghidurile terapeutice in vigoare cu privire la utilizarea la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4). Inainte de initierea tratamentului cu rosuvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa treaca la regimul standard de reducere a colesterolului; acest regim trebuie continuat in timpul tratamentului cu rosuvastatina.

Experienta administrarii la copii cu hipercolesterolemie familiala homozigota este limitata la un numar mic de copii cu varsta cuprinsa intre 8 si 17 ani.

Copii cu varsta sub 6 ani

Siguranta si eficacitatea administrarii la copii mai mici de 6 ani nu au fost studiate. Ca urmare, nu se recomanda administrarea rosuvastatinei la copii cu varsta sub 6 ani.

Utilizare la pacientii varstnici

La pacientii cu varsta peste 70 ani, se recomanda administrarea unei doze initiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Nu este necesara nici un alt fel de ajustare a dozei, in functie de varsta.

Doze la pacientii cu insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance creatinina mai mic de 60 ml/min), doza initiala recomandata este de 5 mg. Doza de 40 mg este contraindicata la acesti pacienti. La pacientii cu insuficienta renala severa, este contraindicata administrarea rosuvastatinei, in orice doza. (vezi pct. 4.3 si pct.5.2).

Doze la pacientii cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica cu scor Child-Pugh ≤ 7 nu s-a inregistrat o crestere a expunerii sistemice la rosuvastatina. Cu toate acestea, la pacientii cu insuficienta hepatica cu scor Child-Pugh de 8 si respectiv, 9 a fost observata cresterea expunerii sistemice la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). La acesti pacienti, trebuie avuta in vedere o evaluare a functiei renale (vezi pct. 4.4). La pacientii cu insuficienta hepatica, cu scor Child-Pugh peste 9, nu exista experienta cu privire la administrarea rosuvastatinei.

Rosuvastatina este contraindicata la pacientii cu afectiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Rasa

La subiectii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.3, 4.4 si pct. 5.2).

La pacientii de origine asiatica, este recomandata administrarea unei doze initiale de 5 mg. La acesti pacienti este contraindicata administrarea dozei de 40 mg.

Polimorfisme genetice

Polimorfismele genetice specifice sunt cunoscute ca pot conduce la o crestere a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii cunoscuti ca avand astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomanda o doza minima zilnica de rosuvastatina.

Doze la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie

La pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie, doza initiala recomandata este de 5 mg (vezi pct. 4.4). La unii dintre acesti pacienti este contraindicata administrarea dozei de 40 mg (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 si BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliza) este crescut in cazul in care rosuvastatina este administrata concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica a rosuvastatinei din cauza interactiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina si anumiti inhibitori de proteaza ce includ combinatii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, si/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 si 4.5). Ori de cate ori este posibil, trebuie luata in considerare administrarea unor medicamente alternative si, daca este necesar, intreruperea temporara a tratamentului cu rosuvastatina. In situatiile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu rosuvastatina este inevitabila, trebuie sa se analizeze cu atentie beneficiile si riscurile tratamentului concomitent si ajustarea dozei de rosuvastatina (vezi pct. 4.5).

Contraindicatii
Rosuvastatina este contraindicata:

la pacientii cu hipersensibilitate la rosuvastatina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

la pacientii cu afectiuni hepatice active, incluzand pe cei cu cresteri inexplicabile, persistente ale valorilor serice ale transaminazelor si in cazul oricarei cresteri a valorilor serice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioara a normalului (LSN)

la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance creatinina mai mic de 30 ml/min)

la pacientii cu miopatie

la pacientii tratati concomitent cu ciclosporina

in timpul sarcinii si alaptarii, precum si la femei aflate la varsta fertila, care nu utilizeaza masuri adecvate de contraceptie.

Administrarea dozei de 40 mg este contraindicata la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Acesti factori includ:

insuficienta renala moderata (clearance creatinina mai mic de 60 ml/min)

hipotiroidie

antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare

antecedente personale de toxicitate musculara la alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau fibrat

consum de alcool etilic in cantitate mare

situatii in care poate sa apara cresterea volemiei

pacienti asiatici

tratament concomitent cu fibrati (vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2).

Atentionari
Efecte renale

La pacientii tratati cu doze mari de rosuvastatina, in special cele de 40 mg, a fost observata aparitia proteinuriei, detectata prin testarea rapida (dipstick), in principal de etiologie tubulara, cu caracter tranzitoriu sau intermitent, in majoritatea cazurilor. Nu s-a demonstrat ca proteinuria ar fi predictiva pentru afectiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Dupa punerea pe piata, frecventa raportarilor de evenimente renale grave a fost mai mare la administrarea dozei de 40 mg.

In timpul monitorizarii de rutina a pacientilor tratati cu doze de 40 mg trebuie avuta in vedere evaluarea functiei renale.

Efecte asupra muschilor striati

La pacientii tratati cu rosuvastatina in orice doza si in special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muschilor striati, de exemplu mialgii, miopatie si, rar, rabdomioliza. La utilizarea ezetimib in asociere cu inhibitori de HMG-CoA reductaza au fost raportate cazuri foarte rare de rabdomioliza. Nu poate fi exclusa o interactiune farmacodinamica intre cele doua substante (vezi pct. 4.5), iar in cazul utilizarii combinate a acestora sunt necesare precautii. Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, dupa punerea pe piata, frecventa de raportare a rabdomiolizei, asociate tratamentului cu rosuvastatina, este mai mare la doza de 40 mg.

Determinarea creatin-kinazei

Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic sustinut sau in prezenta unei cauze alternative plauzibile de crestere a CK, care ar putea influenta interpretarea rezultatului. Daca concentratia plasmatica a CK este semnificativ crescuta, comparativ cu valoarea normala (mai mare de 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare dupa 5-7 zile. Tratamentul nu trebuie inceput daca testul repetat confirma o valoare initiala a CK mai mare de 5 x LSN.

Inainte de inceperea tratamentului

Rosuvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-Co reductazei, trebuie recomandata cu precautie la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Astfel de factori includ:

afectiuni renale

hipotiroidie

antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare

antecedente de toxicitate musculara dupa administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau fibrat

consum de alcool etilic in exces

varsta mai mare de 70 ani

situatii in care poate surveni cresterea volemiei (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.2)

administrarea concomitenta cu fibrati.

La astfel de pacienti, riscul tratamentului trebuie evaluat in contextul posibilului beneficiu clinic si se recomanda monitorizare clinica. Tratamentul nu trebuie initiat daca concentratiile plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute initial (mai mare de 5 x LSN).

In timpul tratamentului

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slabiciune sau crampe musculare, in special daca se asociaza cu stare generala de rau sau febra. La acesti pacienti trebuie determinate concentratia plasmatica a CK.

Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (mai mare de 5 x LSN) sau daca simptomele musculare sunt severe si determina un disconfort zilnic (chiar daca concentratiile plasmatice ale CK

sunt ≤ 5 x LSN). Daca simptomele se remit si valorile concentratiilor plasmatice ale CK revin la normal, poate fi avuta in vedere reinceperea tratamentului cu rosuvastatina sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, cu doza minima si cu o monitorizare stricta. Nu este necesara monitorizarea de rutina a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK la pacientii asimptomatici. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) in timpul si dupa tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizata din punct de vedere clinic prin slabiciune musculara proximala si concentratii crescute ale creatin kinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.

In studiile clinice nu s-a inregistrat nicio dovada a cresterii reactiilor adverse asupra muschilor scheletici, la un numar mic de pacienti care tratati cu rosuvastatina concomitent cu alte medicamente. Totusi, la pacientii tratati cu alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivati de acid fibric, incluzand gemfibrozil, ciclosporina, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor si antibiotice macrolide, a fost observata o crestere a incidentei miozitei si miopatiei.

Gemfibrozil creste riscul de miopatie atunci cand este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomanda asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozil. Beneficiul obtinut prin modificarile suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatinei cu fibratii sau niacina trebuie evaluat cu atentie, avand in vedere potentialele riscuri ale unor astfel de asocieri.

Este contraindicata administrarea concomitenta a rosuvastatinei, in doza de 40 mg cu un fibrat (vezi pct. 4.5 si pct. 4.8).

Rosuvastatina nu trebuie administrata niciunui pacient cu o afectiune acuta, grava, sugestiva pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficientei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arteriala, interventii chirurgicale majore, traumatisme, tulburari metabolice, endocrine si electrolitice severe; sau convulsii necontrolate).

Efecte hepatice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie utilizata cu prudenta la pacientii care consuma cantitati excesive de alcool etilic si/sau care au antecedente de afectiuni hepatice.

Se recomanda efectuarea testelor functionale hepatice inainte si la 3 luni dupa initierea tratamentului. In cazul in care valoarea transaminazelor serice este de 3 ori mai mare decat limita superioara a normalului, se recomanda intreruperea tratamentului cu rosuvastatina sau reducerea dozei.

Dupa punerea pe piata, frecventa de raportare a evenimentelor hepatice grave (care constau, in principal, in cresterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg

La pacientii cu hipercolesterolemie secundara hipotiroidiei sau sindromului nefrotic, afectiunea preexistenta trebuie tratata inainte de inceperea tratamentului cu rosuvastatina.

Rasa

Studiile farmacocinetice indica o expunere crescuta la subiectii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).

Inhibitori de proteaza

La subiectii care au primit rosuvastatina concomitent cu diversi inhibitori de proteaza in asociere cu ritonavir s-a observat o crestere a expunerii sistemice la rosuvastatina. Trebuie luate in considerare atat beneficiile scaderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacientii infectati cu HIV care primesc inhibitori de proteaza cat si posibilitatea de a avea concentratii plasmatice de rosuvastatina crescute la initierea si la cresterea treptata a dozelor de rosuvastatina la pacientii tratati cu inhibitori de proteaza. Nu se recomanda utilizarea concomitenta cu anumiti inhibitori de proteaza decat daca doza de rosuvastatina este ajustata. (Vezi pct. 4.2 si 4.5).

Acid fusidic

Rosuvastatina nu trebuie administrata concomitent cu acidul fusidic, administrat sistemic sau timp de 7 zile de la incetarea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea acidului fusidic, administrat sistemic, este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliza la

pacienti care au primit aceasta combinatie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat asistenta medicala in cazul in care prezinta simptome cum sunt slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus dupa sapte zile de la ultima doza de acid fusidic.

In situatii exceptionale, in care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente a rosuvastatinei si acidului fusidic poate fi luata in considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicala atenta.

Boala pulmonara interstitiala

Au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala la administrarea unora dintre statine, in special in cazul tratamentului de lunga durata (vezi pct.4.8). Simptomele descrise sunt dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale de sanatate (oboseala, scadere in greutate si febra). In cazul in care se suspecteaza ca un pacient prezinta boala pulmonara interstitiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Diabetul zaharat

Exista dovezi care sugereaza ca statinele cresc glicemia si, la unii pacienti, cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular cu statine si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii cu risc crescut (valori ale glicemiei à jeun cuprinse intre 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC mai mare de 30 kg/m2, valori serice crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala), trebuie monitorizati clinic si biochimic in acord cu ghidurile nationale.

In studiul clinic JUPITER, frecventa globala raportata de aparitie a diabetului zaharat a fost de 2,8% la rosuvastatina si de 2,3% la placebo, mai ales la pacientii cu valori ale glicemiei à jeun intre 5,6 si 6,8 mmol/l.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 6 si 17 ani, carora li se administreaza rosuvastatina, evaluarea cresterii liniare (inaltime), greutatii, IMC (indicelui de masa corporala) si a caracterelor sexuale secundare prin stadiile Tanner, este limitata la o perioada de doi ani. Dupa doi ani de tratament, nu au fost observate efecte la nivelul cresterii in inaltime, greutatii, IMC sau maturizarii sexuale (vezi pct. 5.1).

Intr-un studiu clinic efectuat la copii si adolescenti carora li s-a administrat rosuvastatina timp de 52 de saptamani, au fost observate mai frecvent dupa efort fizic sau activitate fizica intensa cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CK mai mare de 10 x LSN si simptome musculare, comparativ cu observatiile din studiile clinice de la adulti (vezi pct. 4.8).

Excipienti

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Efectul administrarii concomitente de medicamente asupra rosuvastatinei Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat al proteinelor transportoare incluzand transportorul de captare hepatica OATP1B1 si transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitenta de rosuvastatina si alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportoare
poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de rosuvastatina si un risc crescut de miopatie (vezi Tabelul 1, si pct. 4.2 si 4.4).

Ciclosporina: in timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatina si ciclosporina, valorile ASC pentru rosuvastatina au fost, in medie, de 7 ori mai mari decat cele observate la voluntari sanatosi (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicata la pacientii care primesc concomitent tratament cu ciclosporina. (vezi pct.4.3). Administrarea concomitenta nu afecteaza concentratiilor plasmatice de ciclosporina.
Inhibitori de proteaza: Cu toate ca nu este cunoscut mecanismul exact al interactiunilor, utilizarea concomitenta a inhibitorilor de proteaza determina o crestere semnificativa a expunerii la rosuvastatina (vezi Tabelul 1). De exemplu, intr-un studiu de farmacocinetica, administrarea concomitenta a 10 mg de rosuvastatina si un medicament combinat cu doi inhibitori de proteaza (300 mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari sanatosi, a fost asociata cu o crestere de aproximativ trei ori a ASC rosuvastatinei, respectiv cu o crestere de sapte ori a Cmax. Utilizarea concomitenta a rosuvastatinei cu unele combinatii de inhibitori de proteaza poate fi luata in considerare dupa o analiza atenta a ajustarilor dozelor de rosuvastatina pe baza cresterii preconizate a expunerii la rosuvastatina (Tabelul 1 si pct. 4.2 si 4.4).

Gemfibrozil si alte medicamente hipolipemiante: administrarea concomitenta de rosuvastatina si gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax si ASC pentru rosuvastatina (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obtinute din studii de interactiune specifice, nu sunt de asteptat interactiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul, cu toate acestea este posibila o interactiune farmacodinamica. Gemfibrozilul, fenofibratul, alti fibrati si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie, in cazul administrarii concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductaza, probabil deoarece acestia pot produce miopatie si in cazul administrarii in monoterapie. Este contraindicata administrarea dozei de 40 mg concomitent cu un fibrat (vezi pct. 4.3 si 4.4). De asemenea, acesti pacienti trebuie sa inceapa tratamentul cu doza de 5 mg.

Ezetimib: Utilizarea concomitenta a rosuvastatinei 10 mg cu ezetimib 10 mg a determinat o crestere de 1,2 ori in ceea ce priveste parametrul ASC al rosuvastatinei la pacienti cu hipercolesterolemie (Tabelul 1). Nu poate fi exclusa o interactiune farmacodinamica intre rosuvastatina si ezetimib, in ceea ce priveste aparitia reactiilor adverse (vezi pct. 4.4). Antiacide: administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacida continand hidroxid de aluminiu si magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentratiei plasmatice de rosuvastatina. Acest efect a fost ameliorat atunci cand antiacidul a fost administrat la 2 ore dupa rosuvastatina. Nu a fost studiata relevanta clinica a acestei interactiuni.
Eritromicina: administrarea concomitenta de rosuvastatina si eritromicina a determinat o reducere cu 20% a ASC si cu 30% a Cmax de rosuvastatina. Aceasta interactiune poate fi determinata de cresterea mobilitatii intestinale determinate de eritromicina.

Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut prin administrarea concomitenta a acidului fusidic, administrat sistemic cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (daca este farmacodinamica, farmacocinetica sau ambele) nu este inca determinat. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele fatale) de rabdomioliza la pacienti care au primit aceasta combinatie.
Daca este necesar tratamentul cu acid fusidic, administrat sistemic, tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi si pct. 4.4.

Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro si in vivo indica faptul ca rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. In plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni medicamentoase care sa rezultate din metabolizarea mediata de citocromul P450. Nu au fost observate interactiuni

relevante clinic intre rosuvastatina si fluconazol (inhibitor al CYP2C9 si CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al CYP2A6 si CYP3A4).

Interactiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatina (vezi, de asemenea, Tabelul 1): In cazul in care este necesar sa se administreze concomitent rosuvastatina cu alte medicamente cu efect cunoscut de crestere a expunerii la rosuvastatina, dozele de rosuvastatina trebuie sa fie ajustate.
Incepeti cu o doza de rosuvastatina 5 mg o data pe zi, in cazul in care cresterea asteptata a expunerii (ASC) este aproximativ dubla sau mai mare. Doza zilnica maxima de rosuvastatina trebuie sa fie ajustata astfel incat expunerea asteptata la rosuvastatina sa nu depaseasca o doza zilnica de rosuvastatina de 40 mg, luata fara alte medicamente cu care sa interactioneze, de exemplu, o doza de 20 mg de rosuvastatina cu gemfibrozil (o crestere de 1,9 ori) si o doza de 10 mg de rosuvastatina cu o combinatie de ritonavir/atazanavir (o crestere de 3,1 ori).

Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatina (ASC; in ordinea descrescatoare a gravitatii) din studiile clinice publicate Medicament administrat concomitent si schema de administrare Doza de rosuvastatina Modificare a ASC* pentru rosuvastatina
Ciclosporina 75 mg de doua ori pe zi pana la 200 mg de doua ori pe zi, timp de 6 luni

Regorafenib 160 mg o data pe zi, timp de 14 zile

10 mg o data pe zi, timp de 10 zile

5 mg, doza unica

↑ de 7,1 ori

↑ 3,8-ori

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi, timp de 8 zile

10 mg, doza unica ↑ de 3,1 ori

Simeprevir 150 mg o data pe zi, timp de 7 zile

Velpatasvir 100 mg o data pe zi

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg o data pe zi / dasabuvir 400 mg de doua ori pe zi, timp de 14 zile

Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o data pe zi, timp de 11 zile

Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o data pe zi, timp de 7 zile

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, timp de 17 zile

Clopidogrel 300 mg, doza de initiere, urmat de o doza de 75 mg la 24 de ore

Gemfibrozil 600 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile

10 mg, doza unica

10 mg, doza unica 5 mg, doza unica

10 mg, doza unica

5 mg o data pe zi, timp de 7 zile

20 mg o data pe zi, timp de 7 zile

20 mg, doza unica

80 mg, doza unica

↑ de 2,8 ori

↑ de 2,7 ori

↑ de 2,6- ori

↑ de 2,3- ori

↑ de 2,2- ori

↑ de 2,1 ori

↑ de 2 ori

↑ de 1,9 ori

Eltrombopag 75 mg o data pe zi, timp de 5 zile

10 mg, doza unica ↑ de 1,6 ori

Tabel 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatina (ASC; in ordinea descrescatoare a gravitatii) din studiile clinice publicate Medicament administrat concomitent si schema de administrare Doza de rosuvastatina Modificare a ASC* pentru rosuvastatina
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile

10 mg o data pe zi, timp de 7 zile

↑ de 1,5 ori

Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg de doua ori pe zi, timp de 11 zile

10 mg, doza unica ↑ de 1,4 ori

Dronedarona 400 mg de doua ori pe zi Nu este disponibila. ↑ de 1,4 ori

Itraconazol 200 mg o data pe zi, timp de 5 zile

10 mg, doza unica ↑** de 1,4 ori

Ezetimib 10 mg o data pe zi, timp de 14 zile

10 mg o data pe zi, timp de 14 zile

↑** de 1,2 ori

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir

100 mg de doua ori pe zi, timp de 8 zile

10 mg, doza unica ↔

Aleglitazar 0,3 mg, timp de 7 zile 40 mg, 7 zile ↔

Silimarina 140 mg de trei ori pe zi, timp de 5 zile

Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi, timp de 7 zile

Rifampina 450 mg o data pe zi, timp de 7 zile

Ketoconazol 200 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile

Fluconazol 200 mg o data pe zi, timp de 11 zile

Eritromicina 500 mg de patru ori pe zi, timp de 7 zile

Baicalina 50 mg de trei ori pe zi, timp de 14 zile

10 mg, doza unica ↔

10 mg, 7 zile ↔

20 mg, doza unica ↔

80 mg, doza unica ↔

80 mg, doza unica ↔

80 mg, doza unica ↓ 20%

20 mg, doza unica ↓ 47%

** Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezinta un raport simplu intre administrarea concomitenta si administrarea in monoterapie a rosuvastatinei. Datele furnizate ca modificari procentuale % reprezinta diferenta procentuala relativa % fata de rosuvastatina administrata in monoterapie

Cresterea este indicata prin „↑”, nicio schimbare prin “↔”, scaderea prin „↓”

**Au fost efectuate mai multe studii de interactiune cu diferite doze de rosuvastatina, tabelul evidentiaza cel mai semnificativ raport

OD = o data pe zi; BID = de doua ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Efectul rosuvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Antagonisti de vitamina K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, initierea tratamentului sau cresterea gradata a dozei de rosuvastatina, la pacienti tratati concomitent cu antagonisti de
vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina cresterea Raportului International Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Intreruperea sau reducerea gradata a dozei de rosuvastatina poate determina scaderea INR. In aceste situatii este necesara monitorizarea corespunzatoare a INR.

Contraceptive orale/tratament de substitutie hormonala (TSH): administrarea concomitenta de rosuvastatina si un contraceptiv oral a determinat cresterea concentratiei plasmatice a etinil-estradiol si norgestrel cu 26% si respectiv cu 34%. Aceasta crestere a nivelelor plasmatice trebuie avuta in vedere atunci cand se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacientii tratati cu rosuvastatina concomitent cu TSH si, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluata extensiv in studii clinice si a fost bine tolerata. Alte medicamente:
Digoxina: Pe baza datelor din studii de interactiune specifice, nu este de asteptat nicio interactiune semnificativa clinic cu digoxina.

Copii si adolescenti:
Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti. Gradul de interactiune la copii si adolescenti nu este cunoscut.

Sarcina
Rosuvastatina este contraindicata in timpul sarcinii si al alaptarii.

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace.

Deoarece colesterolul si alti produsi ai biosintezei colesterolului sunt esentiali pentru dezvoltarea fatului, riscul potential al inhibarii HMG-CoA reductazei depaseste avantajul tratamentului in timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi punctul 5.3). In cazul in care o pacienta ramane gravida in timpul utilizarii acestui medicament, tratamentul trebuie intrerupt imediat.

Rosuvastatina se excreta in laptele femelelor de sobolan. Nu exista date referitoare la excretia in laptele uman (vezi pct. 4.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pe baza proprietatilor farmacodinamice, este improbabil ca acest medicament sa influenteze aceasta capacitate. In cazul in care se ia decizia de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei ametelilor in timpul tratamentului.

Reactii adverse
Reactiile adverse observate in cursul tratamentului cu rosuvastatina sunt, in general, usoare si tranzitorii. In studii clinice controlate, mai putin de 4% dintre pacientii tratati cu rosuvastatina s-au retras din cauza reactiilor adverse.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Pe baza datelor din studii clinice si experienta extinsa dupa punerea pe piata tabelul urmator prezinta profilul reactiilor adverse pentru rosuvastatina. Reactiile adverse listate mai jos sunt clasificate in functie de frecventa si clasa de organe si sisteme (ASO).

Frecventele reactiilor adverse sunt clasificate astfel: Frecvente (≥1/100 si mai mic de 1/10), Mai putin frecvente (≥1/1000 si mai mic de 1/100), Rare (≥1/10000 si mai mic de 1/1000), Foarte rare ( mai mic de 1/10000), Cu frecventa necunoscuta: care nu poate fi estimata din datele disponibile.

Tabel 2. Reactii adverse din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenta reactiilor adverse tinde sa fie dependenta de doza.

Efecte renale: Proteinuria, in special de origine tubulara, detectata prin testarea cu stick-uri, a fost observata la pacientii tratati cu rosuvastatina. La mai mic de 1% dintre pacientii tratati cu doze de 10 mg si 20 mg si la aproximativ 3% dintre cei tratati cu 40 mg au survenit, intr-un anumit moment pe parcursul tratamentului, modificari ale proteinelor urinare, de la absenta acestora sau urme la ++ sau mai mult. O crestere mica, de la absenta acestora sau urme pana la + a fost observata la administrarea dozelor de 20 mg. In majoritatea cazurilor, proteinuria scade sau dispare spontan la continuarea tratamentului si nu s- a demonstrat a fi predictiva pentru afectarea renala acuta sau progresiva.
Revizuirea datelor obtinute din studiile clinice si experienta dupa punerea pe piata nu a identificat, pana in prezent, o asociere cauzala intre proteinurie si afectarea renala acuta sau progresiva.

La pacientii tratati cu rosuvastatina a fost observata aparitia hematuriei, iar datele furnizate de studiile clinice indica o incidenta mica a acesteia.

Efecte la nivelul musculaturii striate: La pacientii tratati cu rosuvastatina au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgie, miopatie (incluzand miozita) si, rareori, rabdomioliza cu si fara insuficienta renala acuta, pentru toate dozele si in special pentru doze mai mare de 20 mg.
La pacientii tratati cu rosuvastatina a fost observata o crestere legata de doza a concentratiilor plasmatice ale CK; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii. Tratamentul trebuie intrerupt daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mari (mai mare de 5 x LSN) (vezi pct. 4.4).

Efecte hepatice: Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un numar mic de pacienti tratati cu rosuvastatina, a fost observata o crestere legata de doza a valorilor serice ale transaminazelor; majoritatea cazurilor au fost usoare, asimptomatice si tranzitorii.
In timpul tratamentului cu anumite statine, au fost raportate urmatoarele evenimente adverse:

Disfunctii sexuale

Cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala, in special in timpul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.4).

Ratele de raportare pentru rabdomioliza, evenimente renale grave si evenimente hepatice grave (constand, in principal, in valori serice crescute ale transaminazelor hepatice), sunt mai mari la o doza de 40 mg.

Copii si adolescenti:
Intr-un studiu clinic efectuat la copii si adolescenti carora li s-a administrat rosuvastatina timp de 52 de saptamani, au fost observate mai frecvent dupa efort fizic sau activitate fizica intensa cresteri ale concentratiilor plasmatice ale CK mai mare de 10 x LSN si simptome musculare, comparativ cu observatiile din studiile clinice de la adulti (vezi pct. 4.4). Pe de alta parte profilul de siguranta al rosuvastatinei a fost similar la copii si adolescenti in comparatie cu cel al adultilor.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului

national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista un tratament specific in caz de supradozaj. Pacientul trebuie tratat simptomatic si, in functie de necesitati, trebuie initiate masuri de sustinere a functiilor vitale. Trebuie monitorizate functia hepatica si valorile concentratiilor plasmatice ale CK. Este improbabil ca hemodializa sa fie benefica.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA07 Mecanism de actiune

Rosuvastatina este un inhibitor selectiv si competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima limitanta de viteza, care converteste 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A la mevalonat, un precursor al colesterolului. Principalul loc de actiune al rosuvastatinei este ficatul, organul tinta pentru scaderea colesterolului.

Rosuvastatina creste numarul de receptori hepatici pentru LDL la nivelul suprafetei celulare, crescand preluarea si catabolismul LDL si inhiba sinteza hepatica de VLDL, reducand astfel numarul total al particulelor de VLDL si LDL.

Efecte farmacodinamice

Rosuvastatina reduce concentratiile plasmatice mari ale LDL-colesterolului, colesterolului total si trigliceridelor si creste concentratia plasmatica HDL-colesterolului. De asemenea, reduce ApoB, non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG si creste ApoA-I (vezi Tabelul 3). Rosuvastatina reduce, de asemenea, raporturile LDL-C/HDL-C, C total /HDL-C, non HDL-C/HDL-C si ApoB/ApoA-I.

Tabelul 3 Raspunsul in functie de doza administrata, la pacientii cu hipercolesterolemie primara (tip IIA si IIB) (variatia medie procentuala ajustata fata de valoarea initiala)

In decurs de 1 saptamana de la initierea tratamentului se obtine un efect terapeutic, iar in 2 saptamani se obtine 90% din raspunsul maxim.

Raspunsul maxim este, de obicei, atins dupa 4 saptamani si se mentine ulterior.

Eficacitate si siguranta clinica
Rosuvastatina este eficace la adultii cu hipercolesterolemie, cu sau fara hipertrigliceridemie, indiferent de rasa, sex sau varsta, precum si in grupele speciale de pacienti, cum sunt pacientii cu diabet zaharat sau pacientii cu hipercolesterolemie familiala.

Datele cumulate, obtinute din studiile de faza III, au indicat eficacitatea rosuvastatinei in tratamentul majoritatii pacientilor cu hipercolesterolemie tip IIA si IIB (LDL-C mediu initial de aproximativ 4,8 mmol/l), in scaderea valorilor pana la cele tinta, recunoscute de Societatea Europeana de Ateroscleroza (EAS; 1998); aproximativ 80% dintre pacientii tratati cu o doza de 10 mg au atins valoarea tinta pentru LDL-C, recunoscuta de EAS (mai mic de 3 mmol/l).

Intr-un studiu mare, 435 de pacienti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota au fost tratati cu rosuvastatina, in doze care au variat de la 20 mg la 80 mg, conform unui protocol de stabilire treptata a dozei. Toate dozele au demonstrat un beneficiu clinic asupra parametrilor lipidici si a atingerii valorilor tinta. Dupa stabilirea treptata la o doza zilnica de 40 mg (12 saptamani de tratament), LDL-C a fost redus cu 53%. 33% dintre pacienti au atins valorile tinta pentru LDL-C recomandate de EAS (mai mic de 3 mmol/l).

Intr-un studiu deschis de stabilire treptata a dozei, a fost evaluat raspunsul la rosuvastatina, administrat in doze de 20-40 mg, la 42 de pacienti cu hipercolesterolemie familiala homozigota. In populatia globala, reducerea medie a LDL-C a fost de 22%.

In studii clinice care au inclus un numar limitat de pacienti, rosuvastatina a demonstrat o eficacitate suplimentara in scaderea trigliceridemiei, atunci cand a fost utilizat in asociere cu fenofibrat si in cresterea HDL-C atunci cand a fost utilizat in asociere cu niacina (vezi pct. 4.4).

Intr-un studiu multicentric, dublu orb, placebo-controlat (METEOR), cu durata de doi ani, 984 de pacienti cu risc mic de boala coronariana (definit ca risc Framingham mai mic de 10% pe o perioada de 10 ani), cu valori medii ale LDL-Colesterol de 154,5 mg/dl, dar cu ateroscleroza subclinica, detectata prin masurarea grosimii medii a intimei arterei carotide ), au fost randomizati in raport de 5:2 in doua grupuri: un grup de pacienti tratati cu rosuvastatina 40 mg, o data pe zi si un grup de pacienti la care s- a administrat placebo. Rosuvastatina a incetinit in mod semnificativ progresia aterosclerozei carotidiene, evidentiata prin masurarea grosimii medii a intimei arterei carotide in toate cele 12 localizari de la nivelul arterelor carotide, a fost de -0,0145 mm/an (IC 95% -0,0196, -0,0093; p mai mic de0,0001), comparativ cu placebo. Modificarea fata de valoarea initiala, in grupul tratat cu rosuvastatina a fost de -0,0014 mm/an (-0,12%/an -nesemnificativa), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo-0,0131 mm/an (1,12%/an; p mai mic de 0,0001). Pana in prezent, nu s-a demonstrat o corelatie directa intre reducerea grosimii medii a intimei arterei carotide si scaderea riscului de evenimente cardiovasculare. Populatia inrolata in studiul METEOR a fost diagnosticata cu risc scazut de boala coronariana si nu reprezinta populatia tinta in ceea ce priveste tratamentul cu rosuvastatina 40 mg. Rosuvastatina 40 mg va fi recomandat doar la pacientii cu hipercolesterolemie severa si risc cardiovascular crescut (vezi pct. 4.2).

In studiul Jupiter (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin –justificare pentru utilizarea statinelor in preventia primara: un studiu interventional care evalueaza efectul rosuvastatinei), a fost evaluat efectul rosuvastatinei asupra aparitiei evenimentelor majore de boala cardiovasculara aterosclerotica la 17802 subiecti barbati (≥50 de ani) si femei (≥60 de ani).

Participantii la studiu au fost randomizati cu placebo (n = 8901) sau cu rosuvastatina 20 mg, o data pe zi (n = 8901) si au fost monitorizati pentru o durata medie de 2 ani.

Concentratiile de LDL-colesterol au scazut cu 45% (p mai mic de 0,001) in grupul caruia i s-a administrat rosuvastatina, comparativ cu grupul caruia i s-a administrat placebo.

Intr-o analiza post-hoc a unui subgrup de subiecti cu risc crescut, cu scor de risc Framingham mai mare de 20% (1558 subiecti) la includere, criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral si infarct miocardic a fost redus semnificativ (p=0,028) in grupul caruia i s-a administrat rosuvastatina comparativ cu grupul caruia i s-a administrat placebo.

Reducerea riscului absolut de aparitie a evenimentelor la 1000 pacienti - ani a fost de 8,8. Mortalitatea totala nu s-a modificat in acest grup cu risc crescut (p=0,193). Intr-o analiza post-hoc a unui subgrup

de pacienti cu risc crescut, cu scor de risc SCORE ≥5% (9302 subiecti in total) la includere (extrapolat pentru a include subiectii cu varsta peste 65 ani), criteriul final de evaluare compus din mortalitate de cauza cardiovasculara, accident vascular cerebral si infarct miocardic s-a redus semnificativ (p=0,0003) in grupul caruia i s-a administrat rosuvastatina comparativ cu grupul caruia i s-a administrat placebo. Reducerea riscului absolut de aparitie a evenimentelor la 1000 pacienti-ani a fost de 5,1. Mortalitatea totala nu s-a modificat in acest grup cu risc crescut (p=0,076).

In studiul JUPITER 6,6% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina si 6,2% din grupul placebo au intrerupt tratamentul cu medicamentul in studiu datorita unui eveniment advers. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la intreruperea tratamentului au fost: mialgie (0,3% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 0,2% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo), durere abdominala (0,03% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 0,02% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo) si eruptie cutanata (0,02% subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 0,03% subiectii carora li s-a administrat placebo). Cele mai frecvente evenimente adverse care au aparut cu frecventa mai mare sau egala cu placebo au fost infectii ale tractului urinar (8,7% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 8,6% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo), nazofaringita (7,6% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 7,2% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo), dureri lombare (7,6% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 6,9% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo) si mialgii (7,6% dintre subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina, 6,6% dintre subiectii carora li s-a administrat placebo).

Copii si adolescenti
Intr-un studiu dublu-orb, randomizat, multi-centric, controlat cu placebo cu durata de 12 saptamani (n=176, dintre care 97 barbati si 79 femei), urmat de o faza deschisa de crestere treptata a dozei, cu durata de 40 saptamani (n=173, dintre care 96 barbati si 77 femei), pacientii cu varsta cuprinsa intre 10-17 ani (stadiu Tanner II-IV, fete la cel putin un an de la prima menstruatie) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota carora li s-au administrat 5, 10 sau 20 mg rosuvastatina sau placebo zilnic, timp de 12 saptamani si apoi rosuvastatina timp de 40 saptamani. La intrarea in studiu, aproximativ 30% dintre pacienti aveau varsta cuprinsa intre 10-13 ani si 17%, 18%, 40%, si 25% erau in stadiu Tanner II, III, IV si, respectiv, V.

Tratamentul cu rosuvastatina in concentratie de 5, 10 si 20 mg a redus LDL-C cu 38,3%, 44,6%, respectiv 50,0%, comparativ cu 0,7% pentru placebo.

La sfarsitul celor 40 de saptamani de studiu deschis de cresterea a dozei pana la un maxim de 20 mg o data pe zi, 70 din 173 de pacienti (40,5%) au atins valoarea tinta pentru LDL-C de mai putin de 2,8 mmol/l.

Dupa 52 saptamani de tratament, nu au fost observate efecte asupra cresterii, greutatii, IMC sau maturizarii sexuale (vezi pct. 4.4). Acest studiu (n=176) nu a fost adecvat pentru compararea evenimentelor adverse rare.

Rosuvastatina a fost de asemenea studiata intr-un studiu clinic deschis, cu durata de 2 ani, in care au fost inclusi 198 de copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani (88 de sex masculin si 110 de sex feminin, stadiile Tanner mai mic de II-V). Doza de inceput pentru toti pacientii a fost 5 mg rosuvastatina pe zi. La pacientii cu varsta cuprinsa intre 6 si 9 ani (n=64) doza maxima a putut fi crescuta treptat pana la 10 mg zilnic, iar la pacientii cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani (n=134) pana la o doza maxima de 20 mg zilnic.

Dupa 24 de luni de tratament cu rosuvastatina, reducerea procentuala medie de LDL-colesterol fata de valoarea initiala, evaluata prin metoda celor mai mici patrate (Least Square) a fost -43% (valoarea initiala: 236 mg/dl, luna 24: 133 mg/dl). Pentru fiecare grupa de varsta, reducerile procentuale medii de LDL-colesterol fata de valorile initiale, evaluate prin metoda celor mai mici patrate (Least Squares), au fost -43% (valoarea initiala: 234 mg/dl, luna 24:124 mg/l), -45% (valoarea initiala: 234 mg/dl, luna 24: 124 mg/dl) si -35% (valoarea initiala: 241mg/dl, luna 24:153 mg/dl) pentru grupele de varsta 6 pana la mai mic de 10, 10 pana la mai mic de 14 si respectiv14 pana la mai mic de 18 ani.

De asemenea, rosuvastatina 5 mg, 10 mg si 20 mg a determinat modificari medii semnificative statistic fata de valoarea initiala pentru urmatoarele obiective secundare ale lipidelor si lipoproteinelor: HDL- colesterol (HDL-C), colesterol total (TC), non-HDL-colesterol (non-HDL-C), LDL-colesterol (LDL- C)/HDL-colesterol (HDL-C), colesterol total (TC)/HDL-colesterol(HDL-C), trigliceride (TG)/HDL- colesterol(HDL-C), non HDL-colesterol (non-HDL-C)/HDL-colesterol (HDL-C), ApoproteinaB (ApoB), ApoproteinaB (ApoB)/ApoproteinaA-1 (ApoA-1). Aceste modificari au fost in sensul imbunatatirii raspunsurilor lipidice, fiind sustinute pe o perioada de peste 2 ani.

Nu s-a detectat niciun efect asupra cresterii, greutatii, indicelui de masa corporala (BMI) sau maturitatii sexuale dupa 24 de luni de tratament (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatina a fost studiata intr-un studiu incrucisat, dublu-orb, controlat cu placebo, multi-centric randomizat, in care au fost inclusi 14 copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala homozigota carora li s-a administrat rosuvastatina cu 20 mg o data pe zi comparativ cu placebo. Studiul a inclus o faza initiala cu dieta hipocalorica cu durata de 4 saptamani in timpul careia pacientii au fost tratati cu rosuvastatina 10 mg, o faza incrucisata care a inclus un tratament cu rosuvastatina 20 mg cu durata de 6 saptamani precedata sau urmata de o perioada de tratament de 6 saptamani cu placebo, si o faza de mentinere in timpul careia toti pacientii au fost tratati cu rosuvastatina 20 mg. Pentru pacientii care au intrat in studiu cu terapia cu ezetimib sau afereza au continuat aceste tratamente pe perioada intregului studiu.

O reducere semnificativa statistic (p=0,005) a LDL-C (22.3%, 85,4 mg/dL sau 2,2 mmol/L) a fost observata dupa 6 saptamani de tratament la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala homozigota carora li s-a administrat rosuvastatina, comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. Au fost observate reduceri semnificative statistic ale nivelurilor de C-total (20,1%, p=0.003), non- HDL-C (22.9%, p=0.003), si Apo B (17.1%, p=0.024) dupa 6 saptamani de tratament la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala homozigota carora li s-a administrat rosuvastatina 20 mg comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. Reducerile au fost de asemenea observate pentru TG, LDL-C/HDL-C, C total/ HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, si ApoB/ApoA-1 dupa 6 saptamani de tratament la copii si adolescenti carora li s-a administrat rosuvastatina 20 mg comparativ cu cei carora li s-a administrat placebo. Reducerea in ceea ce priveste LDL-C dupa 6 saptamani de tratament cu rosuvastatina 20 mg urmat de 6 saptamani de tratament cu placebo a fost mentinuta dupa 12 saptamani de tratament continuu la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala homozigota.

Un pacient a prezentat o reducere suplimentara a LDL-C (8,0%), C-total (6,7%) si non-HDL-C (7,4%), dupa 6 saptamani de tratament cu cresterea gradata a dozei de rosuvastatina la 40 mg.

In cadrul extinderii unui studiu deschise la 9 dintre acesti pacienti aflati in tratament cu rosuvastatina 20 mg, timp de 90 de saptamani, reducerea LDL-C a fost mentinuta in intervalul de la 12,1% pana la 21,3%.

Intr-un studiu deschis de stabilire treptata a dozei la 7 copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 8 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala homozigota (vezi mai sus) reducerea procentuala de LDL- colesterol [LDL-C (21,0%)], Colesterol Total-C [CT(19,2%)], si non-HDL-colesterol [non-HDL-C (21,0%) fata de valoarea initiala dupa 6 saptamani de tratament cu rosuvastatina 20 mg a fost in concordanta cu cea observata in studiul mentionat mai sus la copii si adolescenti cu hipercolesterolemie familiala homozigota.

Agentia Europeana a Medicamentului a acordat o derogare de la obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rosuvastatina la toate subgrupele de copii si adolescenti, in tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, dislipidemiei primare combinate (mixte) si pentru preventia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

Proprietati farmacocinetice

Absorbtie: Concentratiile plasmatice maxime de rosuvastatina sunt atinse dupa aproximativ 5 ore de la administrarea orala. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 20%. Distributie: Rosuvastatina este preluata exclusiv de catre ficat, care este principalul sediu al sintezei colesterolului si al clearance-ului LDL-C. Volumul de distributie al rosuvastatinei este de aproximativ 134 l. Aproximativ 90% din rosuvastatina este legata de proteinele plasmatice, in principal de albumina.
Metabolizare: Rosuvastatina este metabolizata in proportie mica (aproximativ 10%). Studiile de metabolizare in vitro, utilizand hepatocite umane, indica faptul ca rosuvastatina este un substrat slab pentru metabolizarea prin intermediul citocromului P450. CYP2C9 este principala izoenzima implicata, 2C19, 3A4 si 2D6 fiind implicate intr-o proportie mai mica. Principalii metaboliti identificati sunt metabolitii N-demetil si lactona. Metabolitul N-demetil este cu aproximativ 50% mai putin activ decat rosuvastatina, in timp ce forma lactona este considerata inactiva clinic. Rosuvastatina este responsabila de peste 90% din activitatea de inhibare a HMG-CoA reductazei circulante.

Eliminare: Aproximativ 90% din doza de rosuvastatina este eliminata nemodificata prin materiile fecale (incluzand substanta activa absorbita si neabsorbita), restul fiind excretat prin urina.
Aproximativ 5% este excretata urinar, sub forma nemodificata. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 19 ore. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu creste la administrarea de doze mai mari. Clearance-ul plasmatic mediu este de aproximativ 50 l/ora (coeficient de variatie 21,7%). Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, preluarea hepatica a rosuvastatinei implica transportorul membranar OATP-C.