Rivastigmina 2 mg/ml solutie orala, 125ml, Teva

Indicatii

Tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor usoare pana la moderat severe ale dementei la pacientii cu boala Parkinson idiopatica.

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si urmarit de un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer sau dementei asociate bolii Parkinson. Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigmina trebuie inceput numai daca exista un insotitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient.

Doze

Rivastigmina solutie orala trebuie administrata de doua ori pe zi, la masa de dimineata si la masa de seara. Cantitatea de solutie prescrisa va fi extrasa din recipient utilizand seringa pentru dozare orala, furnizata. Rivastigmina solutie orala poate fi inghitita direct din seringa. Rivastigmina solutie orala si rivastigmina capsule se pot substitui reciproc, in doze egale.

Doza initiala

1,5 mg de doua ori pe zi.

Stabilirea dozei

Doza initiala este de 1,5 mg de doua ori pe zi. Daca aceasta doza este bine tolerata dupa minim doua saptamani de tratament, doza poate fi crescuta la 3 mg de doua ori pe zi. De asemenea, cresteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg si apoi 6 mg de doua ori pe zi trebuie sa se bazeze pe toleranta buna a dozei curente si pot fi luate in considerare dupa minimum doua saptamani de tratament cu doza respectiva.

Daca pe parcursul tratamentului se observa reactii adverse (de exemplu greata, varsaturi, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scadere in greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Daca reactiile adverse persista, doza zilnica trebuie redusa temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi intrerupt.

Doza de intretinere

Doza eficace este de 3 pana la 6 mg de doua ori pe zi; pentru a obtine beneficiul terapeutic maxim, pacientii trebuie sa utilizeze cea mai mare doza bine tolerata. Doza maxima zilnica recomandata este de 6 mg de doua ori pe zi.

Tratamentul de intretinere poate fi continuat atat timp cat exista un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat in mod regulat, mai ales la pacientii tratati cu doze mai mici de 3 mg de doua ori pe zi. Daca dupa 3 luni de tratament cu doza de intretinere, ritmul de atenuare a simptomelor de dementa ale pacientului nu s-a modificat in mod favorabil, tratamentul trebuie intrerupt. De asemenea, trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului si atunci cand evidenta beneficiului terapeutic nu mai exista.

Raspunsul individual la rivastigmina nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si dementa moderata. In mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si halucinatii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat in studii placebo-controlate cu o durata mai mare de 6 luni. Re-initierea tratamentului

Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reinceput cu o doza de 1,5 mg de

doua ori pe zi. Apoi, stabilirea treptata a dozei trebuie realizata asa cum este descris mai sus.

Insuficienta renala si hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, usoara pana la moderata. Cu toate acestea, din cauza expunerii crescute in cadrul acestor populatii trebuie urmate cu strictete recomandarile pentru stabilirea treptata a dozelor in functie de tolerabilitatea individuala, deoarece pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, semnificativa din punct de vedere clinic, pot prezenta mai multe reactii adverse. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati. Cu toate acestea, rivastigmina solutie orala poate fi utilizata la aceasta categorie de pacienti cu conditia unei monitorizari atente (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti

Rivastigmina nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in tratamentul dementei Alzheimer.

Contraindicatii

Utilizarea acestui medicament este contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa, rivastigmina, la alti derivati carbamati sau la oricare dintre excipientii enumerati la punctul 6.1.

Antecedente de reactii adverse la locul de aplicare care sugereaza dermatita de contact alergica la aplicarea plasturelui cu rivastigmina (vezi pct. 4.4).

Atentionari
In general, incidenta si severitatea reactiilor adverse creste la doze mai mari. Daca tratamentul este intrerupt pentru mai mult de trei zile, el trebuie reinitiat cu 1,5 mg de doua ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea aparitiei reactiilor adverse (de exemplu varsaturi).

Pot aparea reactii adverse cutanate la locul de aplicare a plasturelui cu rivastigmina, care sunt, de obicei, usoare sau moderate ca intensitate. Aceste reactii nu sunt un indiciu al sensibilizarii. Cu toate acestea, utilizarea plasturelui cu rivastigmina poate conduce la aparitia dermatitei de contact alergice.

Trebuie suspectata dermatita de contact alergica daca reactiile aparute la locul de aplicare depasesc dimensiunea plasturelui, daca exista dovezi ale unei reactii locale mai intense (de exemplu eritem extins, edem, papule, vezicule) si daca simptomele nu se amelioreaza semnificativ in decurs de 48 de ore de la indepartarea plasturelui. In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacientilor care dezvolta reactii adverse la locul de aplicare, care sugereaza dermatita de contact alergica la plasturele cu rivastigmina si care inca necesita tratament cu rivastigmina, trebuie sa le fie administrata rivastigmina cu administrare orala numai dupa efectuarea testelor la alergii cu rezultate negative si sub atenta supraveghere medicala. Este posibil ca unor pacienti sensibilizati la rivastigmina prin expunere la rivastigmina plasture sa nu li se poata administra rivastigmina in nicio forma de prezentare.

Au existat raportari rare de dupa punerea pe piata ale pacientilor care au prezentat dermatita alergica (diseminata) la administrarea de rivastigmina, indiferent de calea de administrare (orala, transdermica). In aceste cazuri, tratamentul trebuie intrerupt (vezi pct. 4.3).

Pacientii si persoanele insotitoare trebuie sa fie instruiti ca atare.

Stabilirea dozei: Reactii adverse (de exemplu hipertensiune arteriala si halucinatii la pacientii cu dementa Alzheimer si agravarea simptomelor extrapiramidale, in special tremor, la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp dupa cresterea dozei. Acestea pot sa raspunda la o reducere a dozei. In alte cazuri, rivastigmina a fost intrerupta (vezi pct. 4.8).

Tulburarile gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturile si diareea apar in functie de doza si pot sa apara, in special, la inceputul tratamentului si/sau la cresterea dozei (vezi pct. 4.8). Aceste reactii adverse apar mai frecvent la femei. Pacientii care prezinta semne sau simptome de deshidratare, ca urmare a varsaturilor sau a diareei prelungite, pot fi tratati cu fluide administrate intravenos si se poate reduce doza sau intrerupe tratamentul, daca aceste semne si simptome sunt recunoscute si tratate prompt. Deshidratarea poate fi asociata cu efecte grave.

Pacientii cu boala Alzheimer pot sa scada in greutate. Inhibitorii de colinesteraza, inclusiv rivastigmina, au fost asociati cu scaderea in greutate la acesti pacienti. In timpul tratamentului trebuie monitorizata greutatea pacientului.

In cazul varsaturilor severe asociate tratamentului cu rivastigmina, trebuie facute ajustari adecvate ale dozei, conform recomandarilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de varsaturi severe au fost asociate cu ruptura esofagiana (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au aparut mai ales dupa cresteri ale dozei sau la doze mari de rivastigmina.

Rivastigmina poate determina bradicardie, care constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, in special la pacientii cu factori de risc. Se recomanda precautie in cazul administrarii la pacienti cu risc crescut de aparitie a torsadei varfurilor; de exemplu, cum sunt pacientii cu insuficienta cardiaca decompensata, infarct miocardic recent, bradiaritmie, predispozitie pentru hipopotasemie sau hipomagneziemie sau cei care utilizeaza concomitent medicamente cunoscute ca induc prelungirea intervalului QT si / sau torsada varfurilor (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Trebuie actionat cu prudenta cand se administreaza rivastigmina pacientilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburari de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina cresterea secretiei gastrice acide. Trebuie actionat cu prudenta la tratarea pacientilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacientilor predispusi la aceste afectiuni.

Inhibitorii de colinesteraza trebuie prescrisi cu precautie la pacientii cu istoric de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstructia urinara si crizele convulsive. Se recomanda prudenta in tratarea pacientilor predispusi la astfel de boli.

Nu a fost investigata utilizarea rivastigminei la pacientii cu dementa Alzheimer severa sau asociata bolii Parkinson, altor tipuri de dementa sau altor tipuri de tulburari de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu varsta) si de aceea nu se recomanda utilizarea la aceste grupe de pacienti.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburari de mers) si o incidenta crescuta sau severitate crescuta a tremorului au fost observate la pacientii cu dementa asociata bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la intreruperea administrarii rivastigminei in unele cazuri (de exemplu intreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigmina comparativ cu 0% cu placebo). In cazul acestor reactii adverse este recomandata monitorizarea clinica.

Grupe speciale de pacienti

Pacientii cu insuficienta renala sau hepatica, semnificativa din punct de vedere clinic, pot prezenta mai multe reactii adverse (vezi pct. 4.2 si 5.2). Trebuie respectate cu strictete recomandarile privind ajustarea dozelor in functie de tolerabilitatea individuala. Pacientii cu insuficienta hepatica severa nu au fost studiati. Cu toate acestea, rivastigmina poate fi utilizata la acest grup de pacienti, dar este necesara monitorizarea atenta a acestora.

Pacientii cu greutate corporala sub 50 kg pot prezenta mai multe reactii adverse si e mai probabil ca acestia sa intrerupa tratamentul din cauza reactiilor adverse.

Excipienti

Glucoza

Pacientii cu sindrom rar de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu benzoat (E211)

Acest medicament contine 1,0 mg sodiu benzoat (E211) in fiecare ml.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per ml, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni

Ca inhibitor de colinesteraza, rivastigmina poate potenta, in timpul anesteziei, efectele miorelaxantelor de tip succinilcolina. Se recomanda prudenta in alegerea anestezicelor. Daca este cazul, se poate avea in vedere posibilitatea ajustarii dozei sau intreruperea temporara a tratamentului.

Avand in vedere efectele farmacodinamice si efectele aditive posibile, rivastigmina nu trebuie administrata concomitent cu alte substante colinomimetice. Rivastigmina poate interfera cu actiunea medicamentelor anticolinergice (de exemplu, oxibutinina, tolterodina).

Au fost raportate efecte aditive care au dus la aparitia bradicardiei (care poate duce la

sincopa) la administrarea concomitenta a diferite beta-blocante (inclusiv atenolol) si a rivastigminei. Se anticipeaza ca beta-blocantele cardiovasculare vor fi asociate cu cel mai ridicat risc; totusi, au fost primite si raportari de la pacientii care utilizeaza alte beta-blocante. Prin urmare, trebuie procedat cu precautie cand rivastigmina este combinata cu beta-blocante si alte medicamente pentru tratarea bradicardiei (de exemplu, medicamente antiaritmice de clasa III, antagonisti ai canalelor de calciu, glicozide digitalice, pilocarpina).

Deoarece bradicardia constituie un factor de risc in aparitia torsadei varfurilor, combinatia de rivastigmina si medicamente care induc torsada varfurilor, cum sunt antipsihoticele, si anume unele fenotiazine (clorpromazina, levomepromazina), benzamide (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrin, mizolastin, metadona, pentamidina si moxifloxacina, trebuie observata cu precautie si, de asemenea, poate fi necesara monitorizarea clinica (EKG).

Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice intre rivastigmina si digoxina, warfarina, diazepam sau fluoxetina in studiile la voluntari sanatosi. Cresterea timpului de protrombina, indusa de warfarina, nu este afectata de administrarea de rivastigmina. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace dupa administrarea concomitenta de digoxina si rivastigmina.

Avand in vedere calea de metabolizare, interactiunile cu alte medicamente sunt putin probabile, desi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediata de butirilcolinesteraza a altor substante.

Sarcina

La animalele gestante, rivastigmina si/sau metabolitii acesteia au traversat placenta. Nu se cunoaste daca acest lucru are loc si la om. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. In studii peri/postnatale la sobolan, s-a observat o crestere a timpului de gestatie. Rivastigmina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

La animale, rivastigmina se excreta in lapte. Nu se cunoaste daca rivastigmina se excreta si in laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate in tratament cu rivastigmina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Nu au fost observate reactii adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau functiei de reproducere la sobolan (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele rivastigminei asupra fertilitatii la om.

Condus auto

Boala Alzheimer poate determina o reducere progresiva a capacitatii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, rivastigmina poate determina ameteli si somnolenta, in special la inceputul tratamentului sau la cresterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacientilor cu dementa, tratati cu rivastigmina, trebuie sa fie evaluata periodic de catre medicul curant.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Cele mai frecvente reactii adverse (RA) raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greata (38%) si varsaturi (23%), in special in timpul stabilirii treptate a dozei. In studiile clinice, s-a observat ca femeile sunt mai predispuse decat barbatii la reactii adverse gastro-intestinale si la scadere in greutate.

Lista tabelara a reactiilor adverse

Reactiile adverse din tabelul 1 si tabelul 2 sunt enumerate conform bazei de date MedDRA pe

aparate, sisteme si organe. Categoriile de frecventa sunt definite utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (mai mare sau egal 1/10); frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic de 1/100); rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Urmatoarele reactii adverse, prezentate in tabelul 1, au fost cumulate de la pacientii cu dementa Alzheimer tratata cu rivastigmina.

Tabel 1

Urmatoarele reactii adverse suplimentare au fost observate cu rivastigmina plasturi transdermici: delir, pirexie, apetit alimentar scazut, incontinenta urinara (frecvente), hiperactivitate psihomotorie (mai putin frecvente), eritem, urticarie, vezicule, dermatita alergica (cu frecventa necunoscuta).

Tabelul 2 indica reactiile adverse raportate in timpul studiilor clinice efectuate la pacienti cu dementa asociata bolii Parkinson, tratati cu rivastigmina capsule.

Tabel 2 

Au fost observate urmatoarele reactii adverse in cadrul unui studiu la pacienti cu dementa asociata cu boala Parkinson tratata cu rivastigmina plasturi transdermici: agitatie (frecvente).

Tabelul 3 prezinta numarul si procentajul de pacienti din studiul clinic specific cu durata de 24 de saptamani realizat cu rivastigmina la pacienti cu dementa asociata bolii Parkinson cu evenimente adverse predefinite care pot reflecta agravarea simptomelor parkinsoniene.

Tabelul 3

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http:www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Simptome

Cele mai multe cazuri de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom si aproape toti pacientii implicati au continuat tratamentul cu rivastigmina la 24 ore de la administrarea supradozei.

A fost raportata toxicitate colinergica, cu simptome muscarinice care sunt observate in caz de intoxicatii moderate, de exemplu, mioza, eritem, tulburari digestive, inclusiv durere abdominala, greata, varsaturi si diaree, bradicardie, bronhospasm si secretii bronsice crescute, hiperhidroza, urinare si/sau defecare involuntare, lacrimatie, hipotensiune arteriala si hipersecretie salivara.

In cazurile mai severe, pot aparea efecte nicotinice, cum sunt slabiciune musculara, fasciculatii, crize convulsive si stop respirator, cu posibil rezultat letal.

Suplimentar, dupa punerea pe piata, au existat cazuri de ameteli, tremor, cefalee, somnolenta, stare de confuzie, hipertensiune arteriala, halucinatii si stare generala de rau.

Tratament

Deoarece rivastigmina are un timp de injumatatire plasmatica de aproximativ 1 ora si o durata de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomanda ca, in cazurile de supradozaj asimptomatic, sa nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigmina in urmatoarele 24 ore. In supradozajul insotit de greata si varsaturi severe, trebuie avuta in vedere utilizarea de antiemetice. Daca este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reactii adverse.

In supradozajul masiv, poate fi utilizata atropina. Se recomanda administrarea intravenoasa a unei doze initiale de 0,03 mg sulfat de atropina/kg, continuandu-se cu doze in functie de raspunsul clinic. Nu este recomandata utilizarea scopolaminei ca antidot.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: psihoanaleptice, anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- si butirilcolinesteraza, de tip carbamat, presupunandu-se a facilita neurotransmisia colinergica prin incetinirea metabolizarii acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri functionali. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare in deficitele cognitive mediate colinergic ale dementei asociate bolii Alzheimer si bolii Parkinson.

Rivastigmina interactioneaza cu enzimele sale tinta prin formarea unui complex covalent care inactiveaza temporar enzimele. La voluntarii tineri, sanatosi, o doza orala de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) in LCR cu aproximativ 40% in primele 1,5 ore dupa administrare.

Activitatea enzimei revine la nivelul initial dupa aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacientii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE in LCR de catre rivastigmina a fost dependenta de doza pana la 6 mg administrate de doua ori pe zi, cea mai mare doza testata. Inhibarea activitatii butirilcolinesterazei in LCR, la 14 pacienti cu Alzheimer tratati cu rivastigmina, a fost similara cu cea a acetilcolinesterazei.

Studii clinice privind dementa Alzheimer

Eficacitatea rivastigminei a fost stabilita prin utilizarea a trei metode de determinare independente, specifice, care au fost evaluate la intervale regulate in timpul perioadelor de tratament de 6 luni.

Acestea includ ADAS-Cog. (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale (Scala de evaluare a bolii Alzheimer – Subscala cognitiva), evaluarea functiei cognitive pe baza performantelor), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus (Analiza modificarilor percepute de clinician pe baza de interviu-Plus), o apreciere cuprinzatoare, generala a medicului asupra pacientului, care include informatii de la insotitor) si PDS (Progressive Deterioration Scale (Scala deteriorarii progresive), o evaluare standardizata pe baza informatiilor obtinute de la insotitor asupra abilitatii pacientului de a desfasura activitati ale vietii zilnice, cum sunt igiena personala, hranirea, activitatea de a se imbraca, activitati casnice cum sunt cumparaturi, pastrarea capacitatii de a se orienta singur in imprejurimi, precum si implicarea in activitati legate de finante, etc.).

Pacientii studiati au obtinut un scor MMSE (Mini-Mintal State Examination - examinare a starii psihice minimale) 10-24.

In Tabelul 4 de mai jos sunt prezentate rezultatele cumulate, pentru pacientii cu raspuns relevant clinic, obtinute din doua studii cu doze variabile, extrase din trei studii pivot, multicentrice, pe parcursul a 26 de saptamani, la pacientii cu dementa Alzheimer usoara spre moderat-severa. In aceste studii, ameliorarea relevanta clinic a fost definita a priori prin cel putin 4 puncte ameliorare la testul ADAS-Cog., ameliorare la testul CIBIC-Plus sau cel putin 10% ameliorare la testul PDS.

In plus, in acelasi tabel este prezentata o definitie ulterioara a raspunsurilor. Definitia secundara a raspunsului a necesitat o ameliorare de 4 puncte sau mai mare la testul ADAS-Cog., fara inrautatire la testul CIBIC-Plus si fara inrautatire la PDS. Doza zilnica medie reala pentru cei care au raspuns la tratament, in grupul cu administrare de 6-12 mg, corespunzatoare acestei definitii, a fost 9,3 mg. Este important de notat ca scalele folosite pentru aceasta indicatie variaza si compararea directa a rezultatelor pentru diferite medicamente nu este valida.

Tabelul 4

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Rivastigmina se absoarbe rapid si complet. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in aproximativ 1 ora. Ca urmare a interactiunii dintre rivastigmina si enzima sa „tinta”, cresterea biodisponibilitatii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decat era de asteptat prin cresterea dozei. Biodisponibilitatea absoluta dupa o doza de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei solutie orala impreuna cu alimente intarzie absorbtia (tmax) cu 74 minute si scade Cmax cu 43% si creste ASC cu aproximativ 9%.

Distributie

Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traverseaza rapid bariera hematoencefalica si are un volum aparent de distributie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare

Rivastigmina este metabolizata rapid si extensiv (timpul de injumatatire plasmatica aproximativ 1 ora), in principal prin hidroliza mediata de colinesteraza, pana la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhiba in foarte mica masura acetilcolinesteraza (90%) in 24 ore. Mai putin de 1% din doza administrata se elimina prin fecale.

Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumuleaza la pacientii cu boala Alzheimer.

O analiza populationala farmacocinetica a evidentiat faptul ca utilizarea nicotinei creste clearance-ul oral al rivastigminei cu 23% la pacientii cu boala Alzheimer (n=75 fumatori si 549 nefumatori), in urma administrarii rivastigminei sub forma de capsule orale, in doze de pana la 12 mg/zi.

Varstnici

Desi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la varstnici decat la voluntarii tineri sanatosi, studiile la pacientii cu Alzheimer cu varste cuprinse intre 50 si 92 ani au demonstrat ca biodisponibilitatea nu se modifica in functie de varsta.

Insuficienta hepatica

Cmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare si ASC a rivastigminei a fost de doua ori mai mare la pacientii cu insuficienta hepatica usoara spre moderata decat la subiectii sanatosi.

Insuficienta renala

Cmax si ASC ale rivastigminei au fost mai mult de doua ori mai mari la pacientii cu insuficienta renala moderata comparativ cu subiectii sanatosi; cu toate acestea, nu s-au inregistrat modificari ale Cmax si ASC ale rivastigminei la pacientii cu insuficienta renala severa.

Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate dupa doze repetate efectuate la sobolan, soarece si caine au indicat numai efecte asociate unei actiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observata toxicitate specifica de organ. In

studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de siguranta privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumita sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene in testele standard in vitro si in vivo, cu exceptia testului de aberatii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decat expunerea clinica maxima. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ. De asemenea, principalul metabolit NAP226-90 nu a evidentiat un potential genotoxic.

Studiile efectuate la soareci si sobolani nu au pus in evidenta efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maxima tolerata, desi expunerea la rivastigmina si metabolitii sai a fost mai scazuta decat la om. Cand s-a corelat cu suprafata corporala, expunerea la rivastigmina si metabolitii sai a fost aproximativ echivalenta cu doza umana maxima recomandata de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umana maxima, la animale s-a obtinut o doza de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traverseaza placenta si se excreta in lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de sobolan si iepure nu au indicat potential teratogen in ceea ce priveste rivastigmina. In studiile cu administrare orala la sobolani masculi si femele, nu au fost observate reactii adverse ale rivastigminei asupra fertilitatii sau functiei de reproducere nici la genitori, nici la puii acestora.

Intr-un studiu la iepure, a fost identificata posibilitatea aparitiei unei iritatii usoare la nivelul ochilor/mucoaselor.