Rimril 0.5mg/0.4mg, 90 capsule, Heaton

Tratamentul este indicat la pacientii deja controlati cu tamsulosin si dutasterida, administrate concomitent , pentru a controla adecvat simptomele moderate pana la severe ale hiperplaziei benigne de prostata (HBP).

Reducerea riscului de retentie acuta de urina (RUA) si a necesitatii interventiilor chirurgicale la pacientii cu simptome moderate pana la severe de HBP.

Pentru informatii privind efectele tratamentului si la grupele de pacienti incluse in studiile clinice, vezi pct. 5.1.

Dozaj
Doze

Adulti (incluzand varstnici)

Doza recomandata de Rimril este o capsula (0,5 mg/0,4 mg) zilnic.

Acolo unde este indicat, pentru a simplifica schema terapeutica, Rimril poate fi utilizat pentru a inlocui administrarea asociata (dutasterida si clorhidrat de tamsulosin).

Acolo unde este indicat din punct de vedere clinic, se poate lua in considerare schimbarea directa de la monoterapia cu dutasterida sau clorhidrat de tamsulosin la Rimril.

Insuficienta renala

Nu a fost studiat efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii combinatiei dutasterida– tamsulosin. La pacientii cu insuficienta renala, nu se preconizeaza ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Nu a fost studiat efectul insuficientei hepatice asupra farmacocineticii combinatiei dutasterida– tamsulosin, de aceea este necesara precautie in cazul administrarii la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4 si 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica severa, utilizarea Rimril este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Pentru administrare orala.

Pacientii trebuie instruiti sa inghita capsulele intregi, cu aproximativ 30 de minute dupa aceeasi masa, in fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu continutul capsulei de dutasterida din interiorul capsulei cu invelis tare poate determina iritatie a mucoasei orofaringiene. Medicamentul nu trebuie administrat cu alcool (vezi pct. 4.5).

Contraindicatii
Rimril este contraindicat la:

femei, copii si adolescenti (vezi pct. 4.6)

pacienti cu hipersensibilitate la dutasterida, alti inhibitori ai 5-alfa reductazei, tamsulosin (incluzand angioedem indus de tamsulosin), soia, arahide sau la oricare dintre ceilalti excipienti enumerati la pct. 6.1.

− pacienti cu antecedente de hipotensiune arteriala ortostatica.

− pacienti cu insuficienta hepatica severa.

Atentionari
Tratamentul asociat trebuie prescris dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza potentialului crescut de aparitie a reactiilor adverse (inclusiv insuficienta cardiaca) si dupa ce au fost luate in considerare optiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia.

Insuficienta cardiaca

In doua studii clinice cu durata de 4 ani, incidenta insuficientei cardiace (un termen compozit al evenimentelor raportate, in primul rand insuficienta cardiaca si insuficienta cardiaca congestiva) a fost mai mare in cazul pacientilor carora li s-a administrat dutasterida in asociere cu un alfa blocant, in principal tamsulosin, comparativ cu pacientii carora nu li s-a administrat aceasta asociere.

Incidenta insuficientei cardiace in cadrul acestor doua studii a fost scazuta (≤1%) si variabila intre studii (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra antigenului prostatic specific (PSA) si depistarea neoplasmului de prostata

Inainte de inceperea tratamentului cu Rimril, pacientii trebuie examinati pentru a exclude prezenta

altor afectiuni care pot determina aceleasi simptome cu hiperplazia benigna de prostata.

Tuseul rectal si daca este necesar, determinarea antigenului prostatic specific (PSA) trebuie efectuate pacientilor inaintea tratamentului si periodic dupa aceea.

Concentratia plasmatica a antigenului prostatic specific (PSA) reprezinta o componenta importanta in cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostata. Rimril determina scaderea concentratiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% dupa 6 luni de tratament.

La pacientii carora li se administreaza Rimril trebuie stabilita o noua valoare initiala a PSA dupa 6 luni de tratament cu Rimril. Ulterior, se recomanda monitorizarea periodica a valorilor PSA. In timpul tratamentului cu Rimril, orice crestere confirmata de la cea mai scazuta concentratie plasmatica a PSA poate semnala prezenta neoplasmului de prostata (in special neoplasm cu grad inalt) sau lipsa compliantei la tratamentul cu Rimril si trebuie evaluata cu atentie, chiar daca acele valori se regasesc in intervalul de valori normale pentru barbatii la care nu se administreaza tratament cu un inhibitor al 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). In scopul interpretarii unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu dutasterida, trebuie urmarite si valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.

Tratamentul cu Rimril nu interfereaza cu utilizarea PSA ca instrument ajutator in diagnosticarea neoplasmului de prostata dupa ce a fost stabilita o noua valoare initiala (vezi pct. 5.1).

Concentratiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea initiala in decurs de 6 luni de la intreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total ramane constant, chiar sub influenta Rimril. La barbatii la care se administreaza Rimril, daca medicii aleg evaluarea fractiei libere a PSA in cadrul screening-ului de depistare a neoplasmului de prostata, nu pare sa fie necesara ajustarea valorilor acestuia.

Neoplasm de prostata si tumori cu grad inalt

Rezultatele unui studiu clinic (Studiul REDUCE), la pacienti cu risc crescut de neoplasm de prostata au relevat o incidenta mai mare a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8-10 la barbatii tratati cu dutasterida comparativ cu placebo. Nu este clara legatura dintre administrarea de dutasterida si neoplasmele de prostata. Barbatii la care se administreaza Rimril trebuie evaluati in mod periodic pentru riscul de aparitie a neoplasmului de prostata, inclusiv testarea PSA (vezi pct. 5.1).

Insuficienta renala

Tratamentul pacientilor cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min) trebuie abordat cu prudenta, deoarece nu s-au efectuat studii la acesti pacienti.

Hipotensiune arteriala

Similar altor antagonisti alfa1-adrenergici, poate aparea o scadere a tensiunii arteriale pe parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rarpoate sa duca la aparitia sincopei. Pacientii trebuie sfatuiti sa se aseze sau sa se intinda la primele semne ale hipotensiunii arteriale ortostatice (ameteli, slabiciune), pana cand simptomele se remit.

Se recomanda precautie atunci cand se administreaza alfa-blocante adrenergice cum sunt tamsulosin, in asociere cu inhibitori ai fosfodiesterazei 5 ( inhibitori 5-PDE ca de ex. sildenafil) pentru ca administrarea concomitenta de medicamente apartinand acestor doua clase poate duce la aparitia hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.5).

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o varianta de sindrom cu micsorarea pupilei) a fost observat in timpul interventiei chirurgicale pentru cataracta in cazul unor pacienti tratati anterior cu tamsulosin sau care utilizeaza tratament cu tamsulosin. IFIS poate creste riscul complicatiilor la nivel ocular in timpul si dupa interventie.

Drept urmare, initierea tratamentului cu Rimril la pacientii programati pentru o interventie chirurgicala pentru cataracta nu este recomandata. In timpul evaluarii preoperatorii, chirurgii care opereaza cataracta si echipele de oftalmologie trebuie sa ia in considerare daca pacientilor programati pentru interventia chirurgicala pentru cataracta li s-a administrat sau utilizeaza tratament cu Rimril, pentru a se asigura ca vor avea la indemana toate masurile necesare pentru abordarea terapeutica a unui posibil IFIS in timpul interventiei.

Se considera a fi utila intreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1–2 saptamani inainte de operatia pentru cataracta, dar beneficiul si durata intreruperii tratamentului inainte de interventia pentru cataracta nu au fost inca stabilite.

Capsule care prezinta scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, de aceea femeile, copiii si adolescentii trebuie sa evite contactul cu capsulele care prezinta scurgeri (vezi pct. 4.6). Daca se realizeaza contactul cu capsulele care prezinta scurgeri, zona de contact trebuie spalata imediat cu apa si sapun.

Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 si CYP2D6

Administrarea concomitenta a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 si CYP2D6 poate creste expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica

Rimril nu a fost studiat la pacientii cu afectiune hepatica. Se recomanda precautie in cazul administrarii Rimril la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.2, pct.

4.3 si pct. 5.2).

Neoplasm de san

Neoplasmul de san a fost raportat la pacientii de sex masculin la care s-a administrat dutasterida in timpul studiilor clinice (vezi pct. 5.1) si in perioada dupa punerea pe piata. Medicii trebuie sa instruiasca pacientii sa raporteze imediat orice modificari la nivelul tesutului mamar, cum este turgescenta sanilor sau scurgeri ale mameloanelor. Cu toate acestea nu este clar daca exista o relatie cauzala intre aparitia neoplasmului de san la pacientii de sex masculin si utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Excipienti

Acest medicament contine propilen glicol (E 1520) 112 mg pefiecare capsula, care este echivalent

cu 1,6 mg/kg si zi.

Acest medicament contine mai putin de 1 mmol sodiu (23 mg) per capsula, adica este practic “lipsit de sodiu”.

Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile cu alte medicamente pentru Rimril. Afirmatiile urmatoare reflecta informatiile disponibile pentru fiecare componenta in parte.

Dutasterida

Pentru informatii referitoare la scaderea valorilor concentratiilor plasmatice ale PSA in timpultratamentului cu dutasterida si recomandarile cu privire la investigatiile pentru depistarea cancerului de prostata, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Utilizarea impreuna cu inhibitori ai CYP3A4 si/sau inhibitori ai glicoproteinei P:

Dutasterida este eliminata in principal prin metabolizare. Studiile in vitro indica faptul ca aceasta metabolizare este catalizata de catre izoenzimele CYP3A4 si CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de interactiune specifica cu inhibitori potentiali ai CYP3A4. Cu toate acestea, intr-un studiu farmacocinetic populational, concentratiile plasmatice ale dutasteridei au fost in medie de 1,6 pana la respectiv de 1,8 ori mai mari la un numar mic de pacienti tratati concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderati ai CYP3A4 si inhibitori ai glicoproteinei P) decat la alti pacienti.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu medicamente care sunt inhibitori potenti ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orala) poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabila inhibarea ulterioara a 5-alfa reductazei in cazul expunerilor crescute la dutasterida. Cu toate acestea, daca sunt observate reactii adverse, poate fi luata in considerare reducerea frecventei de administrare a dutasteridei.

Trebuie remarcat ca in cazul inhibarii enzimatice, timpul lung de injumatatire plasmatica poate fi prelungit suplimentar si pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent pana la atingerea unei noi concentratii plasmatice la starea de echilibru.

Administrarea a 12 g colestiramina cu o ora dupa o doza unica de 5 mg dutasterida nu a influentat farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

In cadrul unui studiu restrans (n=24), cu durata de doua saptamani, efectuat la voluntari sanatosi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovada de interactiune farmacodinamica in acest studiu.

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indica faptul ca dutasterida nu inhiba/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interactiune in vitro indica faptul ca dutasterida nu inhiba enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.

Tamsulosin

Se recomanda precautie la administrarea concomitenta de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea arteriala (de exemplu anestezice, inhibitori ai 5-PDE si alti antagonisti alfa1-adrenergici.

Combinatia dutasterida-tamsulosin nu trebuie utilizata in asociere cu alti antagonisti alfa1- adrenergici.

Administrarea concomitenta a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 a determinat o crestere a expunerii la clorhidratul de tamsulosin. Administrarea concomitenta de ketoconazol (cunoscut ca un inhibitor puternic al CYP3A4) a determinat o crestere a Cmax si a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 2,2 si, respectiv 2,8.

Clorhidratul de Tamsulosin nu trebuie administrat in asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 la pacientii cu fenotip metabolizat scazut CYP2D6 .

Clorhidratul de tamsulosin trebuie utilizat cu precautie in asociere cu inhibitori puternici si moderati ai CYP3A4. Administrarea concomitenta de clorhidrat de tamsulosin cu paroxetina, un puternic

inhibitor al CYP2D6, a determinat o crestere a Cmax si a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 1,3 si, respectiv 1,6, dar aceste cresteri nu sunt considerate relevante clinic.

Etanolul poate creste cantitatea de tamsulosin disponibila in organism si probabilitatea aparitiei reactiilor adverse. De aceea, se recomanda sa nu administrati acest medicament cu alcool.

Nu au fost observate interactiuni atunci cand clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent fie cu atenolol, enalapril sau teofilina. Administrarea concomitenta de

cimetidina determina o crestere a nivelului plasmatic al tamsulosinului, in timp ce furosemidul determina scaderea acestuia, dar deoarece nivelurile raman in intervalul normal, nu este necesara ajustarea dozei.

In vitro,fractia libera de tamsulosin din plasma umana nu este modificata de diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenac, glibenclamida, simvastatina si warfarina. Nici tamsulosinul nu modifica fractia libera de diazepam, propranolol, triclormetiazida si clormadinona.

Cu toate acestea, diclofenacul si warfarina pot creste viteza de eliminare a tamsulosinului.

Sarcina
Este contraindicata administrarea Rimril la femei. Nu exista studii pentru determinarea efectului Rimril asupra sarcinii, alaptarii si fertilitatii. Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile din studiile efectuate cu fiecare componenta in parte (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhiba conversia testosteronului in dihidrotestosteron si in cazul administrarii la o gravida cu fat de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantitati mici de dutasterida au fost regasite in sperma pacientilor la care s-a administrat dutasterida. Nu se cunoaste daca un fat de sex masculin va fi afectat in cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasterida (risc care este mai mare in timpul primelor16 saptamani de sarcina).

Similar celorlalti inhibitori ai 5-alfa reductazei, in cazul in care partenera pacientului este sau poate deveni gravida, se recomanda ca pacientul sa evite expunerea partenerei la sperma prin utilizarea unui prezervativ.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de sobolan si la femelele gestante de iepure nu a demonstrat vreun efect nociv asupra fetusului.

Pentru informatii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3. Alaptarea

La om, nu se cunoaste daca dutasteridasau tamsulosinulseeliminain laptele matern.

Fertilitatea

Exista raportari care indica faptul ca administrarea de dutasterida afecteaza caracteristicile spermei (reducere anumarului de spermatozoizi, a volumului seminal si motilitatii spermatozoizilor) la barbatii sanatosi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilitatii masculine nu poate fi exclusa.

Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numarului de spermatozoizi sau a functiilor acestora nu au fost evaluate.

Condus auto
Dutasterida:

Pe baza proprietatilor farmacodinamice, nu este de asteptat ca tratamentul cu dutasterida sa interfere cu capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Tamsulosin:

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie informati despre posibilitatea de aparitie a ametelilor.

Reactii adverse
Dutasterida in combinatie cu alfa blocantul tamsulosin

Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani, o comparatie intre administrarea unei doze de dutasterida 0,5 mg (n=1623) cu o doza de tamsulosin 0,4 mg (n=1611) o data pe zi, in monoterapie sau in combinatie (n=1610), au aratat ca incidenta oricarui eveniment advers pe care investigatorul l- a considerat asociat medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea si al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% si 2% pentru terapia cu combinatia dutasterida/tamsulosin, de 15%, 6%, 3% si 2% pentru monoterapia cu dutasterida si de 13%, 5%, 2% si 2% pentru monoterapia cu tamsulosin. Incidenta mai mare a reactiilor adverse in cadrul grupului cu tratament asociat in primul an de tratament a fost determinata de incidenta mai mare a tulburarilor la nivelul aparatului genital, in special tulburari de ejaculare.

Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o incidenta mai mare sau egala cu 1% in timpul primului an de tratament in Studiul CombAT ; incidenta acestor evenimente adverse in timpul celor 4 ani de tratament este prezentata in tabelul de mai jos.

Asociere = dutasterida 0.5 mg o data pe zi plus tamsulosin 0.4 mg o data pe zi.

Criteriul compozit de „insuficienta cardiaca” consta din insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga, insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen, insuficienta ventriculara stanga acuta,insuficienta ventriculara dreapta,insuficienta ventriculara dreapta acuta, insuficienta ventriculara, insuficienta cardiopulmonara, cardiomiopatie congestiva. c Aceste evenimente adverse de natura sexuala sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzand administrarea in monoterapiesi administrarea in asociere cu tamsulosin).Aceste

evenimente adverse pot persista dupa intreruperea tratamentului.Nu se cunoaste rolul dutasteridei in cazul acestei persistente.

d Include sensibilitatea sanilor si marirea sanilor. In plus, efectele nedorite ale componentei individuale se bazeaza pe informatiile disponibile public. Frecventa evenimentelor adverse poate creste atunci cand se utilizeaza terapia combinata.

Frecventa reactiilor adverse identificate in studiile clinice:

Frecvente ≥1/100 si mai putin de 1/10; mai putin frecvente ≥1/1000 si mai putin de 1/100; rare ≥1/10000 si mai putin de 1/1000; foarte rare mai putin de 1/10000. Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii in interiorul fiecarei grupari pe Aparate, Sisteme, Organe.

a Dutasterida: din studiile clinice monoterapie pentru HBP. B Tamsulosin: din Profilul de Siguranta UE al tamsulosin. c Studiul REDUCE (vezi pct. 5.1).

1 Criteriul compozit de „insuficienta cardiaca” consta din insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga, insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen, insuficienta ventriculara stanga acuta,insuficienta ventriculara dreapta,insuficienta ventriculara dreapta acuta, insuficienta ventriculara, insuficienta cardiopulmonara, cardiomiopatie congestiva. 2 Include sensibilitatea sanilor si marirea sanilor.

3 Aceste evenimente adverse de natura sexuala sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzand administrarea in monoterapiesi administrarea in asociere cu tamsulosin).Aceste evenimente adverse pot persista dupa intreruperea tratamentului.Nu se cunoaste rolul dutasteridei in cazul acestei persistente.

Alte date

Studiul clinic REDUCE a aratat o mai mare incidenta a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8 – 10 la barbatii tratati cu dutasterida comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 si 5.1). Nu s-a stabilit daca rezultatele acestui studiu au fost influentate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociati studiului.

In timpul studiilor clinice si in timpul utilizarii dupa punerea pe piata a fost raportata urmatoarea reactie adversa: neoplasm de san la pacientii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Date obtinute dupa punerea pe piata

Evenimentele adverse rezultate din experienta la nivel mondial de dupa punerea pe piata a medicamentului provin din raportarile spontane dupa punerea pe piata; prin urmare, incidenta reala nu este cunoscuta.

Dutasterida:

Tulburari ale sistemului imunitar

Cu frecventa necunoscuta: Reactii alergice, incluzand eruptie cutanata tranzitorie, prurit, urticarie, edem localizat si angioedem.

Tulburari psihice

Cu frecventa necunoscuta: Depresie

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Mai putin frevente: Alopecie (in principal caderea parului de pe suprafata corpului), hipertricoza.

Tulburari ale aparatului genital si sanului

Cu frecventa necunoscuta: Durere si edem la nivelul testiculelor.

Tamsulosin:

Experienta dupa punerea pe piata:In plus fata de efectele adverse mentionate mai sus, in asociere cu administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilatie atriala, aritmie, tahicardie si dispnee.

Deoarece acestea sunt raportari spontane rezultate din experienta la nivel mondial de dupa punerea pe piata , frecventa si rolul tamsulosinului in aparitia acestor evenimente adverse nu au putut fi determinate.

In cursul supravegherii de dupa punerea pe piata, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator (IFIS), o varianta de sindrom cu pupila mica, aparute in timpul interventiei chirurgicale pentru cataracta, au fost asociate cu utilizarea tamsulosin (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu Rimril. Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile cu privire la fiecare componenta in parte.

Dutasterida

In cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrata timp de 7 zile o doza zilnica unica de dutasterida de pana la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decat doza terapeutica) fara probleme semnificative de siguranta. In cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg,timp de 6 luni,fara sa fie observate alte reactii adverse decat cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasterida. Nu exista un antidot specific pentru dutasterida, prin urmare, in cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat simptomatic si de sustinerea functiilor vitale.

Tamsulosin

Simptome

Supradozajul cu clorhidrat de tamsulosin poate duce la efecte hipotensive severe. Efecte hipotensive severe au fost observate la diferite niveluri de supradozaj.

Tratament

In cazul hipotensiunii arteriale acute aparute dupa supradozaj, trebuie luate masuri de sustinerea functiei cardiovasculare. Tensiunea arteriala si frecventa cardiaca pot fi readuse la valorile normale daca pacientul este asezat in clinostatism. Daca aceasta manevra nu este de ajutor, pot fi administrate substante care sa creasca volemia si, daca este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare.

Functia renala trebuie monitorizata si trebuie aplicate masurile generale de sustinere a functiilor vitale. Este putin probabil ca dializa sa fie de ajutor, deoarece tamsulosinul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice.

Se pot lua masuri pentru a impiedica absorbtia, ca de exemplu inducerea varsaturilor. In cazul ingerarii unor cantitati mari, poate fi efectuat lavaj gastric si pot fi administrate carbune activat si laxative osmotice, cum este sulfatul de sodiu.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: urologice, medicamente utilizate in hipertrofia benigna de prostata, tamsulosin si dutasterida, codul ATC: G04CA52

Dutasterida–tamsulosin este o combinatie intre doua medicamente: dutasterida, un inhibitor al ambelor izoenzime ale 5-alfareductazei (5 ARI) si clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor adrenergici α1asi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de actiune complementare,care amelioreaza rapid simptomele, debitul urinar,reduc riscul retentiei acute de urina(RAU) si necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP.

Dutasterida reduce nivelurile circulante ale dihidrotestosteronului (DHT) prin inhibarea atat a izoenzimelor de tip 1 cat si de tip 2, 5α-reductaza care sunt responsabile pentru conversia testosteronului in DHT.

Tamsulosina se leaga selectiv si in mod competitiv de adrenoceptorii α 1 postinaptici, in special de subtipurile α 1A si α 1D. Aceasta provoaca relaxarea muschiului neted prostatic si uretral.

Dutasterida in combinatie cu tamsulosin

Nu au fost efectuate studii non-clinice si clinice la pacienti tratati cu Rimril.

Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile privind administrarea concomitenta a dutasteridei cu tamsulosin.

Studiile clinice care au examinat terapia combinata cu inhibitorul 5 α -reductazei dutasterida si tamsulosina antagonista α1-adrenergica au aratat imbunatatiri semnificative de la nivelul initial comparativ cu medicamentul singur.

In cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinational, randomizat, dublu orb, efectuat pe grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasterida 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pezi (n=1611)sau administrarea concomitenta de dutasterida 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) la pacienti de sex masculin cu simptome moderate pana la severe de HBP,care au avut volumul prostatei≥ 30 ml si valori ale PSA cuprinse in intervalul 1,5–10ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienti fusesera tratati anterior cu inhibitori de 5-alfa reductaza sau cu antagonisti alfa1- adrenergici. Criteriul principal final de eficacitate in decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului International al Simptomelor Prostatei (IPSS),un instrument de masurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o intrebare suplimentara asupra calitatii vietii. Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar maxim (Qmax) si volumul prostatei. Administrarea

concomitenta a atins semnificatie statistica pentru IPSS incepand cu Luna 3 in comparatie cu dutasterida si incepand cu Luna 9 in comparatie cu tamsulosinul. Pentru Qmax administrarea concomitenta a atins semnificatie statistica incepand cu Luna 6 in comparatie cu dutasterida si cu tamsulosinul.

Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp pana la primul eveniment de RAU sau pana la necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP. Dupa 4 ani de tratament, terapia cu administrare concomitenta a redus semnificativ statistic riscul de RAU sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% p mai mic de 0,001 [II95%:54,7% pana la 74,1%]) in comparatie cu tamsulosin in monoterapie. Incidenta RAU sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP pana in Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitenta si de 11,9% pentru tamsulosin (pmai mic de 0,001). In comparatie cu dutasterida in monoterapie, tratamentul cu administrare concomitenta a redus riscul RAU sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6% (p=0,18[II 95%: 10,9% pana la 41,7%]).Incidenta RAU sau necesitatea interventiei chirurgicale pentru HBP pana in Anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasterida.

Criteriul secundar final de eficacitate dupa 4 ani de tratament a inclus timpul pana la evolutia clinica (definita ca o combinatie a: deteriorare IPSS cu ≥ 4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP, incontinenta, infectie a tractului urinar (ITU) si insuficienta renala), modificarea Scorului International al Simptomelor Prostatei (IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) si volumul prostatei.

IPSS este un instrument de masurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o intrebare suplimentara asupra calitatii vietii. Rezultatele dupa4ani de tratament sunt prezentate mai jos:

*Evolutia clinica a fost definita ca o combinatie a: deteriorare IPSS cu ≥4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP, incontinenta, ITU si insuficienta renala.

#Masurat in situatii selectionate (13% din pacientii randomizati)

Administrarea concomitenta atinge semnificatie statistica (p mai mic de 0,001) comparativ cu tamsulosin la luna 48

Administrarea concomitenta atinge semnificatie statistica (p mai mic de 0,001) comparativ cu dutasterida la luna 48

Eficacitatea clinica si siguranta dutasteridei

In trei studii de eficacitate primara, dublu-orb, controlate cu placebo, multinationale, multicentrice, cu durata de 2 ani,a fost evaluata administrarea de dutasterida 0,5 mg pe zi cu administrarea placebo la 4325 subiecti de sex masculin cu simptome moderate pana la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml si valori ale PSA cuprinse in intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis pana la 4 ani, la care au participat toti pacientii ramasi in studiu, carora li s-au administrat aceleasi doze de dutasterida de 0,5 mg. Dupa 4 ani au ramas in studiu 37% dintre pacientii randomizati initial la care s-a administrat placebo si 40% dintre pacientii randomizati initial la care s-a administrat dutasterida. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecti din studiul extins deschis au urmat tratamentul inca 2 ani, pana la sfarsitul studiului.

Cei mai importanti parametri de eficacitate clinica au fost Indexul Simptomelor al Asociatiei Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index -AUA-SI), debitul urinar maxim (Qmax) si incidenta retentiei acute de urina si a necesitatii interventiei chirurgicale pentru HBP.

AUA-SI este un chestionar cu sapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La momentul initial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. Dupa sase luni, un an si doi ani de tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, in timp ce grupul tratat cu Avodart a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferentele dintre grupuri au fost semnificative statistic.Ameliorarea observata in cadrul AUA-SI in primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a mentinutsi in urmatorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Qmax (debitul urinar maxim):

Initial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normala Qmax≥15 ml/sec). Dupa unul si doi ani de tratament, in cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a imbunatatit cu 0,8 respectiv 0,9 ml/sec, iar in cazul grupului tratat cu Avodart cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenta dintre cele doua grupuri a fost semnificativa statistic, din luna 1 pana in luna 24.

Cresterea debitului urinar maxim observata pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a mentinutsi in urmatorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retentia urinara acuta si necesitatea interventiei chirurgicale

Dupa 2 ani de tratament, incidenta RAU a fost de 4,2% in grupul la care s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% in grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 57%). Aceasta diferenta este semnificativa statistic si inseamna ca 42 pacienti (II95%:30-73) trebuie tratati timp de 2 ani pentru a evita un caz de RAU.

Dupa doi ani, incidenta necesitatii interventiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% in grupul la care s-a administrat placebo si de 2,2 % in grupul tratat cu Avodart (reducerea riscului cu 48%).

Aceasta diferenta este semnificativa statistic si inseamna ca 51 pacienti (II 95%: 33-109) trebuie tratati timp de doi ani pentru a evita o interventie chirurgicala.

Distributia pilozitatii

In timpul studiilor de faza III, efectul dutasteridei asupra distributiei pilozitatii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacientii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenica masculina), inhibitorii 5-alfa reductazei pot reduce caderea in exces a parului si pot induce cresterea parului.

Functia tiroidiana

Functia tiroidiana a fost evaluata in cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sanatosi. La sfarsitul primului an de tratament cu dutasterida, concentratiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost usor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totusi, in timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au ramas in limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile in limitele normale si similare atat pentru administrarea placebo, cat si a dutasteridei; modificarile TSH nu au fost considerate semnificative clinic. In toate studiile clinice, nu au existat date care sa sugereze ca dutasterida influenteaza in mod negativ functia tiroidiana.

Neoplasmul de san

In cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasterida de 3374 pacienti/an, la momentul inrolarii in studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de san la pacienti tratati cu dutasterida si 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo. In cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT si REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasterida de 17489 pacienti/an si o expunere la asocierea dutasterida-tamsulosin de 5027 pacienti/an, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm de san in niciunul dintre grupele de tratament.

Nu a fost stabilita o relatie cauza-efect intre aparitia neoplasmului de san la pacientii de sex masculin si utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilitatii masculine

Efectele dutasteridei (0,5mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate intr-un studiu la voluntari sanatosi cu varsta cuprinsa intre 18 si 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasterida si n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de saptamani de tratament si 24 de saptamani de urmarire dupa tratament. La 52 de saptamani, reducerea procentuala medie fata de valoarea initiala a numarului total de spermatozoizi, a volumului spermei si a motilitatii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% in grupul tratat cu dutasterida comparativ cu valoarea initiala din grupul la care

s-a administrat placebo. Concentratia spermei si morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. Dupa 24 de saptamani de urmarire dupa tratament, in grupul de tratament cu dutasterida valoarea medie procentuala a numarului total de spermatozoizi ramasese cu 23% mai mica decat valoarea initiala. Desi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au ramas in intervalul normal si nu au indeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativa (30%), doi subiecti din grupul de tratament cu dutasterida au prezentat scaderi ale numarului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea initiala la 52 de saptamani, cu o revenire partiala in saptamana 24 dupa tratament. Posibilitatea reducerii fertilitatii masculine nu poate fi exclusa.

Insuficienta cardiaca:

Evenimente adverse cardiovasculare

Intr-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrarii dutasteridei in combinatie cu tamsulosin la 4844 barbati (studiul CombAT), incidenta termenului compozit de insuficienta cardiaca in cazul grupului la care s-a administrat tratament cu aceasta combinatie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decat in cazul celorlalte grupuri la care s-a administrat separat fie monoterapie cu dutasterida (4/1623, 0,2%), fie monoterapie cu tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Intr-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 barbati cu varste cuprinse intre 50 si 75 de ani,

cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostata si cu valori initiale ale PSA cuprinse intre 2,5 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilorcu varste cuprinse intre 50 si 60 de ani, sau intre 3 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenta mai mare a termenului compozit de insuficienta cardiaca la subiectii tratati cu 0,5 mg dutasterida in doza unica zilnica (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiectii tratati cu placebo (16/4126, 0,4%).O analiza post-hoc a acestui studiu a aratat o incidenta mai mare a termenului compozit de insuficienta cardiaca la subiectii la care se administreaza concomitent dutasterida si un alfa blocant (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiectii tratati doar cu dutasterida, fara administrare de alfa blocant (18/2953, 0,6%) sau fata de cei tratati cu placebo si un alfa blocant (1/1399, mai putin de 0,1%) sau cu placebo, fara administrare de alfa blocant(15/2727, 0,6%).

Neoplasm de prostata si tumori cu grad inalt

Intr-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasterida si de placebo, efectuat la 8231 barbati cu varste cuprinse intre 50 si 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostata si cu valori initiale ale PSA cuprinse intre 2,5 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varste cuprinse intre 50 si 60 de ani, sau intre 3 ng/ml si 10 ng/ml in cazul barbatilor cu varsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecti au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin punctie pentru neoplasm de prostata (in principal specificate in protocol) pentru analizare in scopul determinarii scorului Gleason. In studiu au fost diagnosticati cu neoplasm de prostata 1517 subiecti. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostata detectabile prin biopsie in ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

In grupul tratat cu dutasterida a fost observata o incidenta mai mare a neoplasmelor de prostata cu scor Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15).In primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numarul de subiecti cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar in grupul tratat cu dutasterida (n=17, 0,5%) si in grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). In anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 in grupul tratat cu dutasterida (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,mai putin de 0,1%)(p=0,0035).

Nu sunt disponibile date referitoarela barbatii cu risc de neoplasm de prostate tratati cu dutasterida pe o perioada mai mare de 4 ani. Procentul de subiecti diagnosticati cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent in decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 si anii 3-4) in grupul tratat cu dutasterida (0,5% in fiecare perioada de timp), in timp ce in grupul tratat cu placebo, procentul de subiecti diagnosticati cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic in anii 3-4 de studiu(mai putin de 0,1%) decat in anii 1-2 de studiu (0,5%)(vezi pct. 4.4). Nu a fost observata nicio diferenta in ceea ce priveste incidenta neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Intr-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), in care biopsia nu a fost specificata in protocolul de studiu si toate diagnosticele de neoplasm de prostata s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, ratele de aparitie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) in cazul tratamentului cu dutasterida, (0,7%,n=11) in cazul tratamentului cu tamsulosin si (0,3% ,n=5) in cazul dutasteridei administrata concomitent cu tamsulosin.

Nu este clara legatura dintre administrarea de dutasterida si neoplasmul de prostata cu grad inalt. Eficacitatea clinica si siguranta tamsulosinului

Tamsulosinul creste rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul amelioreaza obstructia prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei si uretrei, imbunatatind astfel simptomatologia legata de golirea vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul amelioreaza simptomele de umplere in cadrul carora instabilitatea vezicii joaca un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere si

de golire a vezicii se mentin pe parcursul tratamentului de lunga durata. Necesitatea tratamentului chirurgical sau cateterizarii este semnificativ amanata.

Antagonistii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arteriala prin reducerea rezistentei periferice. In timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observata o reducere semnificativa clinic a tensiunii arteriale.

Proprietati farmacocinetice
Biodisponibilitatea comparativa intre Rimril si administrarea concomitenta a capsulelor individuale care contin dutasterida respectiv tamsulosin, a fost demonstrata prin trei studii diferite efectuate la voluntari sanatosi.

Studiul de bioechivalenta cu doza unica a fost efectuat atat pentru administrarea inainte de masa, cat si dupa masa. A fost observata o reducere mai putin de 50% a Cmaxpentru componenta tamsulosin a combinatiei dutasterida–tamsulosin in cazul administrarii dupa masa, comparativ cu administrarea inainte de masa. Alimentele au avut un efect minor (mai putin de 10%) asupra ASC pentru tamsulosin.

Studiul de biodisponibilitate comparativa cu doze multiple a demonstrat ca Rimril a prezentat o rata echivalenta si o masura de absorbtie a produselor de referinta la subiecti sanatosi in stare de echilibru, in conditii de alimentare.

Absorbtie

Dutasterida

Dupa administrarea pe cale orala a unei doze unice de 0,5 mg dutasterida, timpul pana la atingerea concentratiilor plasmatice maxime este de 1 pana la 3 ore. Biodisponibilitatea absoluta este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influentatade ingestia de alimente.

Tamsulosin

Tamsulosinul este absorbit din intestin si este biodisponibil aproape in intregime. Atat viteza,cat si gradul de absorbtie ale tamsulosinului sunt reduse in cazul administrarii la 30 de minute dupa masa. Uniformitatea absorbtiei poate fi imbunatatita daca pacientul utilizeaza intotdeauna Rimril dupa aceeasi masa. In cazul tamsulosinului exista o relatie de proportionalitate intre doza si expunerea plasmatica.

In cazul administrarii unei doze unice de tamsulosin dupa masa, concentratiile plasmatice maxime de tamsulosin sunt atinse in aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsa in a cincea zi de administrari repetate, Cmaxmedie la starea de echilibru este cu aproximativ doua treimi mai mare decat cea atinsa in cazul administrarii unei doze unice. Desi acest lucru a fost observat in cazul varstnicilor,e de asteptat ca aceeasi constatare sa fie valabila si in cazul pacientilor mai tineri.

Distributie

Dutasterida

Dutasterida are un volum mare de distributie (300 pana la 500 litri) si se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (mai mare de 99,5%). Ca urmare a administrarii zilnice, concentratiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentratia la starea de echilibru dupa o luna si aproximativ 90% dupa 3 luni.

Concentratiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obtinute dupa 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasterida, in priza unica zilnica.

Coeficientul de distributie al dutasteridei din plasma in sperma este de aproximativ 11,5%.

Tamsulosin

La om, tamsulosinul se leaga in proportie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distributie este mic (de aproximativ 0,2 l/kg).

Metabolizare

Dutasterida

In vivo, dutasterida este metabolizata in proportie mare. In vitro, dutasterida este metabolizata de catre citocromul P450 3A4 si 3A5 in trei metaboliti monohidroxilati si un metabolit dihidroxilat. La starea de echilibru, dupa administrarea orala a 0,5 mg dutasterida pe zi, 1% pana la 15,4% (in

medie 5,4%) din doza administrata se elimina sub forma nemodificata prin materiile fecale. Cantitatea ramasa este excretata in materiile fecale sub forma a 4 metaboliti principali, care reprezinta 39%, 21%, 7% si 7% din substanta activa si 6 metaboliti secundari (mai putin de 5% fiecare). In urina, la om, au fost evidentiate doar urme de dutasterida nemetabolizata (mai putin de 0,1% din doza).

Tamsulosin

Tamsulosin are un efect de trecere primara scazut, fiind metabolizat lent. Tamsulosin este prezent majoritar in plasma sub forma de substanta activa nemodificata. Este metabolizat in ficat.

La sobolani, aproape ca nu s-a observat nicio inducere a enzimelor hepatice microzomale cauzate de tamsulosin. Rezultatele in vitro indica faptul ca CYP3A4 si CYP2D6 sunt implicate in metabolizarea tamsulosin, precum si o participare minora a altor izoenzime CYP. Inhibarea hepatica a enzimelor metabolizante CYP3A4 and CYP2D6 ale medicamentului poate duce la expunerea crescuta la tamsulosin (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Niciunul dintre metabolitii nu este mai activ decat compusul original. Eliminare

Dutasterida

Dutasteridul este metabolizat intens in vivo. In vitro, dutasterida este metabolizata prin citocromul P450 3A4 si 3A5 pana la trei metaboliti monohidroxilati si un metabolit dihidroxilat.

Dupa administrarea orala a 0,5 mg dutasteridei / zi la starea de echilibru, 1,0% pana la 15,4% (in medie 5,4%) din doza administrata este excretata ca dutasterida nemodificata in materiile fecale. Restul este excretat in materiile fecale sub forma de 4 metaboliti majori cuprinzand 39%, 21%, 7% si 7% fiecare din materialul legat de medicament si 6 metaboliti minori (mai putin de 5% fiecare). Doar urme de dutasterida nemodificata (mai putin de 0,1% din doza) sunt detectate in urina umana.

Eliminarea dutasteridei este dependenta de doza si procesul pare sa se realizeze prin doua cai de eliminare paralele, una care este saturabila la concentratii semnificative clinic si alta care este nesaturabila. La concentratii plasmatice mici (mai putin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminata rapid, atat pe calea de eliminare dependenta de concentratie, cat si pe calea de eliminare independenta de concentratie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasterida sau mai mici a evidentiat un clearance rapid si un timp de injumatatire plasmatica prin eliminare scurt, de 3pana la 9 zile.

La concentratii terapeutice, dupa administrarea repetata a unei doze de 0,5 mg dutasterida pe zi, calea de eliminare mai lenta, liniara este dominanta, iar timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 3-5 saptamani.

Tamsulosin

Tamsulosinul si metabolitii sai sunt excretati in principal in urina, 9% din doza fiind eliminata sub forma nemodificata. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost raportat ca fiind antre 4 si 5,5 ore.

Varstnici

Dutasterida

Dupa administrarea unei doze unice de 5 mg dutasterida, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluata la 36 voluntari sanatosi cu varste cuprinse intre 24 si 87 ani. Nu a existat o influenta semnificativa a varstei asupra expunerii la dutasterida, dar timpul de injumatatire plasmatica a fost mai scurt la pacientii cu varsta mai mica de 50 ani. Timpul de injumatatire plasmatica nu a fost diferit intr-un mod semnificativ statistic la grupul cu varsta cuprinsa intre 50 si 69 ani, comparativ cu cel cu varsta mai mare de 70 ani.

Tamsulosin

Varsta crescuta diminueaza clearance-ul intrinsec al tamsulosinului, ceea ce duce la o eliminare usor prelungita a medicamentului la pacientii varstnici. Timpul de injumatatire plasmatica de eliminare a tamsulosinei cu eliberare modificata in doza de 0,4 mg este estimat la 14-15 ore la pacientii varstnici.

Dupa o doza unica de tamsulosin 0,4 mg administrate dupa masa, nivelurile plasmatice maxime ale tamsulosinului se obtin in aproximativ 6 ore si, in stare de echilibru, care este atinsa in ziua a 5-a de doza multipla, Cmax la pacienti este cu aproximativ doua treimi mai mare decat cel atins dupa o singura doza. Desi acest lucru a fost observat la pacientii varstnici, acelasi rezultat este de asteptat si la cei tineri.

Insuficienta renala

Dutasterida

Efectul insuficientei renale asupra farmacocineticii dutasterideinu a fost studiat. Cu toate acestea, in urina, la om, se regaseste mai putin de 0,1% din dozade 0,5 mg dutasteridala starea de echilibru, astfel incat nu se anticipeaza o crestere semnificativa a concentratiilor plasmatice ale dutasteridei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 4.2).

Tamsulosin

Tratamentul pacientilor cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 10 ml / min) trebuie abordat cu precautie, deoarece acesti pacienti nu au fost studiati.

Insuficienta hepatica

Dutasterida

La pacientii cu insuficienta hepatica, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La acesti pacienti, este de asteptat sa fie crescute concentratiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de injumatatire plasmatica sa fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminata in principalprin metabolizare (vezi pct. 4.2 si pct. 4.4).

Tamsulosin

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi si pct. 4. 3)

Date preclinice de siguranta

Nu au fost efectuate studii preclinice cu Rimril. . Urmatoarele afirmatii reflecta informatiile disponibile cu privire la fiecarecomponenta in parte.

Dutasterida

La om, studiile actuale privind toxicitatea generala, genotoxicitatea si carcinogenitatea nu au evidentiat niciun risc special.

Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere efectuate la sobolanii masculi au demonstrat scaderea greutatii prostatei si veziculelor seminale, diminuarea secretiei glandelor genitale accesorii

si reducerea indicelui de fertilitate(determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificatia clinica a acestor modificari nu este cunoscuta.

In cazul administrarii dutasteridei in timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observata feminizarea fetusilor de sex masculin de sobolan si iepure. La sobolanii femela, dupa imperecherea cu sobolani masculi la care s-a administrat dutasterida, dutasterida a fost regasita in sange. In cazul administrarii dutasteridei in timpul gestatiei la primate, nu a fost observata feminizarea fetusilor de sex masculin, dupa expunerea la concentratii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar in sperma la om. Este putin probabil ca fetusii de sex masculin sa fie afectati negativ in urma distributiei dutasteridei din plasma in sperma.

Tamsulosin

La om, studiile privind toxicitatea generala si genotoxicitatea nu au evidentiat niciun risc special,in afara celor determinate de proprietatile farmacologice ale tamsulosinului.

Clorhidratul de tamsulosin nu a demonstrat potential mutagen in vitro , in testul de mutatie inversa Ames, testul de limfom timidin kinaza la soareci, testul de sinteza de reparare a ADN-ului neprogramat (unscheduled DNA repair synthesis ) si testele de aberatie cromozomiala in celulele de ovar de hamster chinezesc. Nu au existat efecte mutagene in testul in vivo ” sister chromatid exchange and mouse micronucleus ”.

Un studiu a examinat efectele antifertilitatii tamsulosinei , un antagonist selectiv al receptorilor adrenergici α1, la sobolani masculi,. Medicamentul a fost administrat subcutanat sub forma de doza unica (0,15 mg kg-1). Medicamentul a determinat o reducere semnificativa a fertilitatii (masurata dupa numarul de implanturi uterine, sarcina cuantica si indicele de fertilitate). Efectul antifertilitate a fost de scurta durata si rapid, atat la debut (nu mai tarziu de sapte ore de administrare), cat si in recuperare (in decurs de sapte zile). Libidoul si performanta de imperechere au ramas in esenta neinhibate. Pe de alta parte, efectul antifertilitate a fost insotit de afectarea semnificativa a competentei ejaculatoare si de imbunatatirea pierderilor pre-implantare. Pe baza rezultatelor acestui studiu si a studiilor noastre anterioare, s-a ajuns la concluzia ca blocarea adrenoceptorului α1 are un efect puternic de antifertilitate la sobolani masculi.

Studiile efectuate la sobolani femele au evidentiat reduceri semnificative ale fertilitatii dupa o doza unica sau multipla cu 300 mg / kg / zi de izomer R sau cu amestecul racemic de clorhidrat de tamsulosin. La sobolani, reducerea fertilitatii dupa doze unice a fost considerata a fi asociata cu deficiente de fertilizare. Doza multipla cu 10 sau 100 mg / kg / zi a amestecului racemic nu a modificat semnificativ fertilitatea la sobolanii de sex feminin.