Indicatii
REYATAZ capsule, administrat concomitent cu ritonavir in doza mica, este indicat pentru tratamentul infectiei cu virusul imunodeficientei umane dobandite (HIV-1) la adulti, copii si adolescenti cu varsta de cel putin 6 ani, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).
Pe baza datelor virusologice si clinice disponibile de la pacienti adulti, nu se asteapta niciun beneficiu la pacientii cu rezistenta multipla la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutatii de rezistenta la IP).
Alegerea REYATAZ in tratamentul pacientilor adulti, copii si adolescenti tratati anterior, trebuie sa se bazeze pe testarea individuala a rezistentei virale si pe antecedentele terapeutice ale pacientului
(vezi pct. 4.4 si 5.1).
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic experimentat in abordarea terapeutica a infectiei cu HIV. Doze
Adulti
Doza recomandata de REYATAZ capsule este de 300 mg o data pe zi administrat cu ritonavir 100 mg
o data pe zi si cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 si 5.1). (vezi si pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive).
Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si mai putin de 18 ani si care au o greutate corporala de minimum 15 kg)
Doza de atanazavir capsule pentru copii si adolescenti se bazeaza pe greutatea corporala asa cum este prezentat in Tabelul 1 si nu trebuie sa depaseasca doza recomandata la adulti. REYATAZ capsule trebuie administrat cu ritonavir si trebuie administrat impreuna cu alimente.
Tabelul 1: Doza pentru pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si mai putin de 18 ani si care au o greutate corporala de minimum 15 kg) pentru asocierea REYATAZ capsule si ritonavir
Greutate corporala (kg) Doza de REYATAZ administrata
o data pe zi Doza de ritonavira administrata o data pe zi
15 pana la mai putin de 35 200 mg 100 mg
cel putin 35 300 mg 100 mg
a Ritonavir capsule, comprimate sau solutie orala.
Copii (cu varsta de cel putin 3 luni si greutate corporala minima de 5 kg): REYATAZ pulbere orala este disponibil pentru pacientii copii cu varsta de cel putin 3 luni si greutate corporala minima de 5 kg (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru REYATAZ pulbere orala). Se recomanda trecerea la tratamentul cu REYATAZ capsule de la REYATAZ pulbere orala imediat ce pacientii sunt capabili sa inghita in mod constant capsule.
La trecerea de la o forma farmaceutica la alta, este posibil sa fie necesara schimbarea dozei. Consultati tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutica respectiva (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru REYATAZ pulbere orala)
Grupe speciale de pacienti
Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei. Nu se recomanda administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir la pacientii care efectueaza hemodializa (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Insuficienta hepatica
Administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica. Administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir trebuie efectuata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Asocierea dintre REYATAZ si ritonavir nu trebuie utilizata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).
In cazul retragerii ritonavir din schema terapeutica activata cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4), REYATAZ neactivat poate fi mentinut la pacienti cu insuficienta hepatica usoara la o doza de 400 mg, si la pacientii cu insuficienta hepatica moderata cu o doza redusa de 300 mg o data pe zi impreuna cu alimente (vezi pct. 5.2). Reyataz neactivat nu trebuie sa fie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Sarcina si perioada postpartum
In timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina:
Este posibil ca asocierea dintre REYATAZ 300 mg si ritonavir 100 mg sa nu furnizeze o expunere suficienta la atazanavir, in special atunci cand activitatea atazanavir sau a intregii scheme terapeutice poate fi compromisa din cauza rezistentei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate si din cauza variabilitatii intre pacienti pe durata sarcinii, se poate lua in considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.
Riscul scaderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de asteptat atunci cand atazanavir este administrat impreuna cu medicamente cunoscute ca reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonisti ai receptorilor H2).
Daca este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua in considerare cresterea dozei la 400 mg REYATAZ in asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 si 5.2).
Nu se recomanda utilizarea REYATAZ in asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se
administreaza atat tenofovir disoproxil, cat si un antagonist al receptorilor H2. (Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive).
In timpul perioadei postpartum:
Dupa o posibila scadere a expunerii la atazanavir in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina, expunerea la atazanavir poate creste in primele doua luni dupa nastere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate in perioada postpartum pentru reactii adverse.
In aceasta perioada, pacientele aflate in perioada postpartum trebuie sa urmeze aceeasi recomandare de doza ca si pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitenta a medicamentelor cunoscute ca influenteaza expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).
Copii (cu varsta mai mica de 3 luni)
REYATAZ nu trebuie utilizat la copii cu varsta mai mica de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranta, in special luand in considerare riscul posibil de icter nuclear.
Mod de administrare:
Pentru administrare pe cale orala. Capsulele trebuie inghitite intregi.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
REYATAZ este contraindicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2). Asocierea dintre REYATAZ si ritonavir este contraindicata la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2).
Administrarea concomitenta cu simvastatina sau lovastatina (vezi pct. 4.5). Asocierea cu rifampicina (vezi pct. 4.5).
Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci cand se utilizeaza numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitenta a sildenafil in tratamentul disfunctiei erectile, vezi pct. 4.4 si 4.5.
Administrarea concomitenta cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapina, lurasidona, alfuzosin, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precautii referitoare la administrarea parenterala a midazolamului, vezi pct. 4.5), lomitapida si alcaloizi din secara cornuta, in special ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu medicamente care contin grazoprevir, incluzand combinatia in doze fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu medicamente care contin combinatia in doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta cu medicamente care contin sunatoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).
Atentionari
Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir in doze mai mari de 100 mg o data pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranta a administrarii atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) si de aceea, nu este recomandata. Poate fi luata in considerare o crestere a dozei de ritonavir la 200 mg o data pe zi, numai cand atazanavir si ritonavir se administreaza concomitent cu efavirenz. In acest caz, este necesara o monitorizare clinica atenta (vezi mai jos Interactiuni cu alte medicamente).
Pacienti cu afectiuni concomitente
Insuficienta hepatica: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic si, de aceea, s-a observat cresterea concentratiilor plasmatice la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranta si eficacitate ale administrarii REYATAZ la pacientii cu tulburari hepatice semnificative concomitente. Pacientii cu hepatita cronica B sau C si care efectueaza terapie antiretrovirala combinata prezinta un risc crescut pentru aparitia reactiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. In cazul efectuarii tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informatiile continute in Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).
Pacientii cu disfunctie preexistenta a ficatului, inclusiv hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta a anomaliilor functiei hepatice in timpul terapiei antiretrovirale combinate si, de aceea, trebuie monitorizati conform standardelor de practica medicala. Daca se observa la astfel de pacienti semne ale agravarii bolii hepatice, trebuie luata in considerare intreruperea sau incetarea tratamentului.
Insuficienta renala: Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate acestea, nu se recomanda administrarea REYATAZ la pacientii care efectueaza hemodializa (vezi pct. 4.2 si 5.2).
Prelungirea intervalului QT: In studiile clinice in care s-a utilizat REYATAZ, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doza, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute ca determina prelungirea intervalului PR trebuie facuta cu precautie. La pacientii cu tulburari preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai inalt sau blocuri complexe de ramura), REYATAZ trebuie utilizat cu precautie si doar daca beneficiile terapeutice depasesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea REYATAZ in asociere cu medicamente care au potential de a determina prelungirea intervalului QT si/sau la pacienti cu factori de risc preexistenti (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 si 5.3)) trebuie facuta cu precautie deosebita.
Pacienti cu hemofilie: La pacienti cu hemofilie A si B tratati cu inhibitori de proteaze s-au raportat cresterea incidentei sangerarilor, incluzand hematoame cutanate spontane si hemartroze. La unii pacienti s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumatate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat daca tratamentul fusese intrerupt. S-a sugerat o relatie de cauzalitate, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat. De aceea, pacientii hemofilici trebuie avertizati asupra posibilitatii cresterii incidentei sangerarilor.
Greutate corporala si parametri metabolici
In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.
In studiile clinice, s-a demonstrat ca REYATAZ (administrat in asociere cu ritonavir sau in monoterapie) induce dislipidemie intr-o masura mai mica decat comparatorii.
Hiperbilirubinemie
La pacientii care au primit REYATAZ au aparut cresteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugata) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacientii care au primit REYATAZ, trebuie evaluate si alte etiologii ale cresterii valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociata cu valori crescute ale bilirubinemiei. Daca icterul cutanat sau scleral creaza disconfort pacientului, poate fi luata in considerare terapie antiretrovirala alternativa celei cu REYATAZ. Nu se recomanda reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic si aparitia rezistentei.
De asemenea, administrarea de indinavir se asociaza cu hiperbilirubinemie indirecta (forma neconjugata) datorita inhibarii UGT. Nu s-a studiat administrarea REYATAZ cu indinavir si, de aceea, aceasta nu se recomanda (vezi pct. 4.5).
Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive
Tratamentul standard recomandat, asigurand atingerea parametrilor farmacocinetici optimi si a unui nivel adecvat de supresie virusologica, este REYATAZ activat cu ritonavir.
Retragerea ritonavir din schema terapeutica cu REYATAZ activat nu este recomandata, insa poate fi luata in considerare la pacientii adulti, administrandu-se in doza de 400 mg o data pe zi impreuna cu alimente, cu respectarea urmatoarelor conditii restrictive coroborate:
absenta esecului virusologic anterior
incarcatura virala nedetectabila in ultimele 6 luni sub schema terapeutica actuala
tulpini virale fara mutatii asociate cu rezistenta (MAR) la schema terapeutica actuala.
Administrarea REYATAZ fara ritonavir nu trebuie avuta in vedere la pacientii tratati cu scheme terapeutice de fond care contin tenofovir disoproxil si cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 – In cazul retragerii ritonavir din schema terapeutica recomandata cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianta.
Administrarea REYATAZ fara ritonavir trebuie evitata la pacientele gravide deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere cu relevanta deosebita pentru controlul infectiei mamei si riscul transmiterii verticale.
Colelitiaza
Colelitiaza a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Unii pacienti au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar si unii au avut complicatii. Daca apar semne sau simptome de colelitiaza, se poate lua in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.
Boala renala cronica
In timpul supravegherii dupa punerea pe piata, la pacientii infectati cu HIV tratati cu atazanavir, cu sau fara ritonavir in asociere, a fost raportata boala renala cronica. Un mare studiu observational prospectiv, a aratat o asociere intre o incidenta crescuta a bolii renale cronice si expunerea cumulativa la scheme terapeutice care contine atazanavir / ritonavir, la pacientii infectati cu HIV cu o valoare a RFGe (rata estimata a filtrarii glomerulare) initial normala. Aceasta asociere a fost observata independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodica a functiei renale a pacientilor trebuie mentinuta pe toata durata tratamentului (vezi pct. 4.8).
Litiaza renala
Litiaza renala a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Unii pacienti au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar si unii au avut complicatii. In unele cazuri, litiaza renala s-a asociat cu insuficienta renala acuta sau insuficienta renala. Daca apar semne si simptome de litiaza renala, se poate lua in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.
Sindromul reactivarii imune
La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imunitara grava in momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate sa apara o reactie inflamatorie determinata de germeni oportunisti asimptomatici sau reziduali si poate determina afectiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. In mod specific, astfel de reactii s-au observat in primele saptamani sau luni dupa initierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infectii micobacteriene generalizate si/sau focale si pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamatie trebuie sa fie evaluat si trebuie instituit tratament, atunci cand este necesar. De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) in stabilirea reactivarii imune; cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.
Osteonecroza
Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la terapie antiretrovirala combinata (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.
Eruptii cutanate tranzitorii si sindroame asociate
Eruptiile cutanate tranzitorii sunt, in general, eruptii maculo-papulare usoare pana la moderate, care apar in primele 3 saptamani de la initierea tratamentului cu REYATAZ.
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, eruptiile cutanate toxice si eruptiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacientii tratati cu REYATAZ. Pacientii trebuie informati cu privire la semne si simptome si trebuie monitorizati cu atentie pentru reactii cutanate. Tratamentul cu REYATAZ trebuie intrerupt in cazul in care apar eruptii cutanate tranzitorii severe.
Cele mai bune rezultate in abordarea terapeutica a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce si intreruperea imediata a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Daca pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea REYATAZ, tratamentul cu REYATAZ nu trebuie reinceput.
Interactiuni cu alte medicamente
Nu se recomanda asocierea REYATAZ cu atorvastatina (vezi pct. 4.5).
Nu se recomanda administrarea REYATAZ in asociere cu nevirapina sau efavirenz (vezi pct. 4.5). Daca este necesara administrarea REYATAZ in asociere cu un INNRT, poata fi luata in considerare cresterea dozei atat de REYATAZ cat si de ritonavir, la 400 mg si respectiv 200 mg, in asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinica atenta.
Atazanavir este metabolizat, in principal, de catre CYP3A4. Nu se recomanda administrarea REYATAZ isi medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Inhibitori ai PDE5 utilizati pentru tratamentul disfunctiei erectile: la pacientii care utilizeaza REYATAZ se recomanda precautie deosebita atunci cand li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfunctiei erectile. Se anticipeaza ca administrarea concomitenta de REYATAZ cu aceste medicamente sa determine cresterea substantiala a concentratiilor plasmatice ale acestora si poate determina aparitia reactiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arteriala, tulburari de vedere si priapism (vezi pct. 4.5).
Nu se recomanda administrarea de voriconazol in asociere cu REYATAZ si ritonavir, cu exceptia cazului in care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifica utilizarea voriconazolului.
La majoritatea pacientilor, este de asteptat o scadere a expunerii atat la voriconazol, cat si la atazanavir. La un numar mic de pacienti fara alela CYP2C19 functionala, sunt de asteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).
Nu se recomanda utilizarea concomitenta a asocierii REYATAZ/ritonavir cu fluticazona sau cu alti glucocorticoizi care sunt metabolizati de catre CYP3A4, decat daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul de aparitie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing si supresia suprarenaliana (vezi pct. 4.5).
Utilizarea concomitenta de salmeterol si REYATAZ poate determina cresterea frecventei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitenta de salmeterol si REYATAZ nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Absorbtia atazanavir poate fi redusa atunci cand pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauza.
Administrarea concomitenta cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandata (vezi pct. 4.5). Daca administrarea concomitenta de REYATAZ cu un inhibitor al pompei de protoni este considerata de neevitat, este recomandata o monitorizare clinica atenta in asociere cu o crestere a dozei de
REYATAZ la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depasite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doza de omeprazol 20 mg.
Utilizarea concomitenta a REYATAZ cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care contin alti progestogeni decat norgestimat sau noretindrona nu a fost studiata si, ca urmare, trebuie evitata (vezi pct. 4.5).
Copii si adolescenti
Siguranta
Prelungirea asimptomatica a intervalului PR a fost mai frecventa la copii si adolescenti decat la adulti. Blocul AV asimptomatic de grad 1 si 2 a fost raportat la copii si adolescenti (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute ca determina prelungiri ale intervalului PR trebuie facuta cu precautie. La copii si adolescenti cu tulburari preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramura), REYATAZ trebuie utilizat cu precautie si doar daca beneficiile terapeutice depasesc riscurile posibile. Se recomanda monitorizarea cardiaca pe baza prezentei modificarilor clinice (de exemplu, bradicardie).
Eficacitate
Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezinta mutatii multiple de rezistenta. Excipienti
Lactoza
Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Interactiuni
Cand REYATAZ si ritonavir se administreaza in asociere, profilul interactiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavir este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decat atazanavir. Inaintea initierii tratamentului cu REYATAZ si ritonavir trebuie citite informatiile cuprinse in Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.
Atazanavir este metabolizat in ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhiba CYP3A4. De aceea, este contraindicata administrarea REYATAZ cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 si care au un indice terapeutic mic: quetiapina, lurasidona, alfuzosin, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapida si alcaloizi din secara cornuta, in special ergotamina si dihidroergotamina (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitenta a REYATAZ cu medicamente care contin grazoprevir, incluzand combinatia in doze fixe de elbasvir/grazoprevir, este contraindicata din cauza cresterii concentratiilor plasmatice de grazoprevir si elbasvir si a potentialului de crestere a riscului de crestere a ALT asociat cu concentratii crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitenta a REYATAZ cu medicamente care contin combinatia in doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir este contraindicata deoarece potential poate determina un risc mai mare de crestere a ALT ca urmare a unei cresteri semnificative a concentratiilor plasmatice de glecaprevir si pibrentasvir (vezi pct. 4.3).
Alte interactiuni
Interactiunile dintre atazanavir si alte medicamente sunt prezentate in tabelul de mai jos (cresterea este indicata prin simbolul “↑”, scaderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Daca sunt disponibile, intervalele de incredere 90% (II) sunt prezentate in paranteze. Studiile prezentate in Tabelul 2 s-au efectuat la subiecti sanatosi, daca nu este specificat altfel. De notat este faptul ca multe studii s-au desfasurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutica recomandata de administrare a atazanavir.(vezi pct. 4.4).
Daca retragerea ritonavir se justifica medical, sub conditii restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordata o atentie deosebita interactiunilor cu atazanavir care pot fi diferite in absenta ritonavir (vezi informatiile furnizate mai jos in Tabelul 2).
Tabelul 2: Interactiuni intre REYATAZ si alte medicamente
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| AGENTI ANTI-HCV | ||
| Grazoprevir 200 mg o data pe zi | ASC pentru atazanavir ↑43% (↑30% | Administrarea concomitenta de |
| (atazanavir 300 mg/ritonavir | ↑57%) | REYATAZ si elbasvir/grazoprevir |
| 100 mg o data pe zi) | Cmax pentru atazanavir ↑12% (↑1% | este contraindicata datorită unei |
| ↑24%)* | cresteri semnificative a | |
| Cmin pentru atazanavir ↑23% (↑13% | concentratiilor plasmatice de | |
| ↑134%) | grazoprevir si a unei cresteri | |
| potentiale asociate riscului cresterii | ||
| ASC pentru grazoprevir: ↑958% (↑678% | ALT (vezi pct. 4.3). | |
| ↑1 339%) | ||
| Cmax pentru grazoprevir: ↑524% (↑342% | ||
| ↑781%) | ||
| Cmin pentru grazoprevir: ↑1 064% (↑696% | ||
| ↑1 602%) | ||
| Concentratiile de grazoprevir au crescut | ||
| considerabil atunci când -au fost | ||
| administrate concomitent cu | ||
| atazanavir/ritonavir. | ||
| Elbasvir 50 mg o data pe zi | ASC pentru atazanavir ↑7% (↓2% ↑17%) | |
| (atazanavir 300 mg/ritonavir | Cmax pentru atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%) | |
| 100 mg o data pe zi) | Cmin pentru atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%) | |
| ASC pentru elbasvir ↑376% (↑307% | ||
| ↑456%) | ||
| Cmax pentru eblasvir: ↑315% (↑246% | ||
| ↑397%) | ||
| Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451% | ||
| ↑654%) | ||
| Concentratiile de elbasvir au fost crescute | ||
| când -au fost administrate concomitent cu | ||
| atazanavir/ritonavir. | ||
| Medicamente în functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Sofosbuvir 400 mg / velpatasvir 100 mg /voxilaprevir 100 mg în doza unica*(atazanavir 300 mg / ritonavir100 mg o data pe zi) | ASC pentru sofosbuvir: ↑40% (↑25%↑57%)Cmax pentru sofosbuvir: ↑29% (↑9% ↑52%)ASC pentru velpatasvir: ↑93% (↑58%↑136%)Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7%↑56%)ASC pentru voxilaprevir: ↑331% (↑276%↑393%)Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265%↑435%)*Intervalul de 70-143% in cadrul caruia nu apar interactiuni farmacocineticeEfectul asupra expunerii la atazanavir si ritonavir nu a fost studiat.Este de asteptat:↔ Atazanavir↔ RitonavirMecanismul de interactiune dintre REYATAZ/ritonavir si sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gpP si a CYP3A. | Este de asteptat ca administrarea concomitenta a REYATAZ cu medicamente care contin voxilaprevir sa determine cresterea concentratiei de voxilaprevir.Administrarea concomitenta a REYATAZ cu scheme terapeutice care contin voxilaprevir nu este recomandata. |
| Glecaprevir 300 mg / pibrentasvir 120 mg o data pe zi (atazanavir 300 mg / ritonavir100 mg o data pe zi*) | ASC pentru glecaprevir: ↑553% (↑424%↑714%)Cmax pentru glecaprevir: ↑306% (↑215%↑423%)Cmin pentru glecaprevir: ↑1 330% (↑885%↑1 970%)ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48%↑82%)Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15%↑45%)Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95%↑168%)* Este raportat efectul atazanavir si ritonavir asupra primei doze de glecaprevir si pibrentasvir. | Administrarea concomitenta aREYATAZ cuglecaprevir/pibrentasvir este contraindicata deoarece potential poate determina un risc mai mare de crestere a ALT ca urmare a unei cresteri semnificative a concentratiilor plasmatice de glecaprevir si pibrentasvir(vezi pct. 4.3). |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| ANTIRETROVIRALE | ||
| Inhibitori de proteaza: Administrarea concomitenta a REYATAZ/ritonavir cu alti inhibitori de proteaza nu a fost studiata, dar este de asteptat sa creasca expunerea la alti inhibitori de proteaza. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor medicamente nu este recomandata. | ||
| Ritonavir 100 mg o dată pe zi(atazanavir 300 mg o data pe zi)Studii efectuate la pacienti infectati cu HIV. | ASC pentru atazanavir: ↑250% (↑144%↑403%)*Cmax pentru atazanavir: ↑120% (↑56%↑211%)*Cmin pentru atazanavir: ↑713% (↑359%↑1 339%)** Intr-o analiza combinata, atazanavir 300 mg in asociere cu ritonavir 100 mg (n = 33) a fost comparat cu atazanavir 400 mg fara ritonavir (n = 28).Mecanismul de interactiune dintre atazanavir si ritonavir este inhibarea CYP3A4. | Ritonavir 100 mg o data pe zi este utilizat ca potentator al farmacocineticii atazanavir. |
| Indinavir | Indinavir este asociat cu hiperbilirubinemie indirecta neconjugata din cauza inhibarii UGT. | Nu se recomanda administrarea concomitenta a REYATAZ si indinavir (vezi pct. 4.4). |
| Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT) | ||
| Lamivudina 150 mg de doua ori pe zi + zidovudina 300 mg de doua ori pe zi(atazanavir 400 mg o data pe zi) | Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentratiilor de lamivudina si zidovudina. | Pe baza acestor date si deoarece nu se asteapta ca ritonavir sa aiba un impact semnificativ asupra parametrilor farmacocinetici ai INRT, nu este de asteptat ca administrarea concomitenta a acestor medicamente cu REYATAZ sa influenteze semnificativ expunerea la medicamentele administrate in asociere. |
| Abacavir | Administrarea concomitenta a cu abacavir cu REYATAZ nu este de asteptat sa influenteze semnificativ expunerea la abacavir. | |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Didanozina (comprimate tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambele administrate in doza unica(atazanavir 400 mg doza unica) | Atazanavir, administrare simultana cu ddI+d4T (in conditii de repaus alimentar) ASC pentru atazanavir ↓87% (↓92%↓79%)Cmax pentru atazanavir ↓89% (↓94%↓82%)Cmin pentru atazanavir ↓84% (↓90% ↓73%)Atazanavir, administrat la 1 ora dupa ddI+d4T (repaus alimentar)ASC pentru atazanavir ↔3% (↓36%↑67%)Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33%↑18%)Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%)Concentratiile de atazanavir au fost mult reduse in cazul administrarii concomitente de didanozina (comprimate tamponate) si stavudina. Mecanismul de interactiune este reprezentat de solubilitatea redusa a atazanavir in conditiile cresterii pH-ului induse de prezenta componentei antiacide din didanozina comprimate tamponate.Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentratiilor de didanozina si stavudina. | Didanozina trebuie administrata in conditii de repaus alimentar, la2 ore dupa administrarea REYATAZ cu alimente. Administrarea concomitenta a stavudinei cu REYATAZ nu este de asteptat sa influenteze semnificativ expunerea la stavudina. |
| Didanozina (capsule gastrorezistente) 400 mg doza unica(atazanavir 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi) | Didanozina (cu alimente)ASC pentru didanozina ↓34% (↓41%↓27%)Cmax pentru didanozina ↓38% (↓48%↓26%)Cmin pentru didanozina ↑25% (↓8% ↑69%)Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentratiilor de atazanavir in cazul administrarii concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scazut concentratiile didanozinei. |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o data pe zi(atazanavir 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi)300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil.Studii efectuate la pacienti infectati cu HIV | ASC pentru atazanavir ↓22% (↓35% ↓6%)*Cmax pentru atazanavir ↓16% (↓30%↔0%) *Cmin pentru atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%)** Intr-o analiza combinata a mai multor studii clinice, atazanavir/ritonavir 300/100 mg in administrare concomitentacu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (n = 39) a fost comparat cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n = 33).Eficacitatea REYATAZ/ritonavir in asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil la pacientii tratati anterior cu tratament antiretroviral a fost demonstrata in studiul clinic 045, iar la pacientii netratati anterior, in studiul clinic 138 (vezi pct. 4.8 si 5.1). Mecanismul de interactiune dintre atazanavir si fumarat de tenofovir disoproxil este necunoscut. | In cazul utilizarii concomitente cu tenofovir fumarat de disoproxil, este recomandat sa se administreze REYATAZ 300 mg in asociere cu ritonavir 100 mg si fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg (toate sub forma unei doze unice impreuna cu alimente) |
| Fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o data pe zi(atazanavir 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi)300 mg fumarat de tenofovir disoproxil este echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil. | ASC pentru fumarat de tenofovir disoproxil↑37% (↑30% ↑45%) Cmax pentru fumarat de tenofovir disoproxil↑34% (↑20% ↑51%)Cmin pentru fumarat de tenofovir disoproxil↑29% (↑21% ↑36%) | Pacientii trebuie atent monitorizati pentru reactiile adverse asociate administrarii de fumarat de tenofovir disoproxil, inclusiv tulburari renale. |
| Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT) | ||
| Efavirenz 600 mg o data pe zi (atazanavir 400 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi) | Atazanavir (pm): toate administrate impreuna cu alimenteASC pentru atazanavir ↔0% (↓9%↑10%)*Cmax pentru atazanavir ↑17% (↑8%↑27%)*Cmin pentru atazanavir ↓42% (↓51%↓31%)* | Nu se recomanda administrarea concomitenta a efavirenz cu REYATAZ (vezi pct. 4.4) |
| Efavirenz 600 mg o data pe zi (atazanavir 400 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 200 mg o data pe zi) | Atazanavir (pm): toate administrate impreuna cu alimenteASC pentru atazanavir ↔6% (↓10%↑26%) */**Cmax pentru atazanavir ↔9% (↓5%↑26%) */**Cmin pentru atazanavir ↔12% (↓16%↑49%) */*** Comparativ cu REYATAZ300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi seara, fara efavirenz. Aceasta scadere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacitatii atazanavir. Mecanismul de interactiune al efavirenz/atazanavir este reprezentat de inductia activitatii CYP3A4.** pe baza comparatiei cu valorile anterioare. | |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Nevirapina 200 mg de doua ori pe zi(atazanavir 400 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi)Studiu efectuat la pacienti infectati cu HIV | ASC pentru nevirapina ↑26% (↑17%↑36%)Cmax pentru nevirapina ↑21% (↑11%↑32%)Cmin pentru nevirapina ↑35% (↑25%↑47%)ASC pentru atazanavir ↓19% (↓35%↑2%) *Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓15%↑24%) *Cmin pentru atazanavir ↓59% (↓73%↓40%) ** Comparativ cu REYATAZ 300 mg si ritonavir 100 mg fara nevirapina. Aceasta scadere a Cmin a atazanavir poate avea un impact negativ asupra eficacitatii atazanavir. Mecanismul de interactiune al nevirapina/atazanavir este reprezentat de inductia activitatii CYP3A4. | Nu se recomanda administrarea concomitenta a nevirapinei si REYATAZ (vezi pct. 4.4) |
| Inhibitori de integraza | ||
| Raltegravir 400 mg de doua ori pe zi(atazanavir/ritonavir) | ASC pentru raltegravir ↑41% Cmax pentru raltegravir ↑24% C12 ore pentru raltegravir ↑77%Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1. | Nu este necesara ajustarea dozei de raltegravir. |
| ANTIBIOTICE | ||
| Claritromicina 500 mg de doua ori pe zi(atazanavir 400 mg o dată pe zi) | ASC pentru claritromicina ↑94% (↑75%↑116%)Cmax pentru claritromicina ↑50% (↑32%↑71%)Cmin pentru claritromicina ↑160% (↑135%↑188%)14-OH claritromicinaASC pentru 14-OH claritromicina ↓70% (↓74% ↓66%)Cmax pentru 14-OH claritromicina ↓72% (↓76% ↓67%)Cmin pentru 14-OH claritromicina ↓62% (↓66% ↓58%)ASC pentru atazanavir ↑28% (↑16%↑43%)Cmax pentru atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%)Cmin pentru atazanavir ↑91% (↑66%↑121%)Reducerea dozei de claritromicina poate determina concentratii subterapeutice de 14-OH claritromicina. Mecanismul de interactiune al claritromicina/atazanavir este reprezentat de inhibarea activitatii CYP3A4. | Nu se poate face nicio recomandare privind reducerea dozelor; de aceea, se recomanda administrarea cu precautie a asocierii dintre REYATAZsi claritromicina. |
| Medicamente în functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| ANTIFUNGICE | ||
| Ketoconazol 200 mg o dată pe zi(atazanavir 400 mg o dată pe zi) | Nu a fost observat niciun efect semnificativ asupra concentratiilor de atazanavir. | Ketoconazol si itraconazol trebuie utilizate cu precautie în asociere cu REYATAZ/ritonavir, dozele mari de ketoconazol si itraconazol(> 200 mg/zi) nu sunt recomandate. |
| Itraconazol | Itraconazol, similar ketoconazol, este un inhibitor puternic si un substrat pentru CYP3A4. | |
| Pe baza datelor obtinute cu alti IP activati si ketoconazol, cand ASC pentru ketoconazol a prezentat o crestere de 3-ori, este de asteptat ca REYATAZ/ritonavir sa creasca concentratiile de ketoconazol sau itraconazol. | ||
| Voriconazol 200 mg de doua ori pe zi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o data pe zi)Subiecti cu cel putin o alela CYP2C19 functionala | ASC pentru voriconazol ↓33% (↓42%↓22%)Cmax pentru voriconazol ↓10% (↓22%↓4%)Cmin pentru voriconazol ↓39% (↓49%↓28%)ASC pentru atazanavir ↓12% (↓18% ↓5%) Cmax pentru atazanavir ↓13% (↓20% ↓4%) Cmin pentru atazanavir ↓20% (↓28% ↓10%)ASC pentru ritonavir ↓12% (↓17% ↓7%) Cmax pentru ritonavir ↓9% (↓17% ↔0%) Cmin pentru ritonavir ↓25% (↓35% ↓14%)La majoritatea pacientilor cu cel putin o alela CYP2C19 functionala, este de asteptat o scadere a expunerii atat la voriconazol, cat si la atazanavir. | Administrarea concomitenta a voriconazol cu REYATAZ cu ritonavir nu este recomandata, cu exceptia cazului in care evaluarea raportului dintre riscurile posibile si beneficiile terapeutice pentru pacient justifica utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4).Atunci cand este necesar tratamentul cu voriconazol, trebuie efectuata pacientului genotiparea CYP2C19, daca este posibil.Prin urmare, daca asocierea nu poate fi evitata, se fac urmatoarele recomandari in functie de situatia CYP2C19:Daca genotiparea nu este posibila, monitorizarea completa a sigurantei si eficacitatii trebuie efectuata. |
| Voriconazol 50 mg de doua ori pezi (atazanavir 300 mg/ritonavir100 mg o data pe zi)Subiecti fara alela CYP2C19 functionala | ASC pentru voriconazol ↑561% (↑451%↑699%)Cmax pentru voriconazol ↑438% (↑355%↑539%)Cmin pentru voriconazol ↑765% (↑571%↑1020%)ASC pentru atazanavir ↓20% (↓35% ↓3%)Cmax pentru atazanavir ↓19% (↓34%↔0,2%)Cmin pentru atazanavir ↓31 % (↓46 %↓13%)ASC pentru ritonavir ↓11% (↓20% ↓1%) Cmax pentru ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%) Cmin pentru ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)La un numar mic de pacienti fara alela CYP2C19 functionala, sunt de asteptat expuneri la voriconazol semnificativ crescute. | |
| Fluconazol 200 mg o data pe zi (atazanavir 300 mg si ritonavir 100 mg o data pe zi) | Concentratiile atazanavir si fluconazol nu au fost modificate semnificativ in cazul administrarii concomitente a REYATAZ/ritonavir cu fluconazol. | Nu sunt necesare ajustari ale dozei pentru fluconazol si REYATAZ. |
la pacientii cu cel putin o alela CYP2C19 functionala, se recomanda monitorizare clinica atenta pentru pierderea eficacitatii atat a voriconazol (semne clinice), cat si a atazanavir (raspuns virusologic).
la pacientii fara alela CYP2C19 functionala, se recomanda monitorizare atenta clinica si de laborator a evenimentelor adverse asociate administrarii voriconazol.
| Medicamente în functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| ANTIMICOBACTERIENE | ||
| Rifabutina 150 mg de doua ori pe saptamana(atazanavir 300 mg si ritonavir100 mg o data pe zi) | ASC pentru rifabutina ↑48% (↑19%↑84%) **Cmax pentru rifabutina ↑149% (↑103%↑206%) **Cmin pentru rifabutina ↑40% (↑5% ↑87%)**ASC pentru 25-O-dezacetil-rifabutina↑990% (↑714% ↑1361%) **Cmax pentru 25-O-dezacetil-rifabutina↑677% (↑513% ↑883%) **Cmin pentru 25-O-dezacetil-rifabutina↑1 045% (↑715% ↑1 510%) **** Cand se compara cu rifabutina 150 mg o data pe zi in monoterapie. ASC pentru rifabutina totala si pentru 25-O-dezacetil- rifabutina ↑119% (↑78% ↑169%).In studiile anterioare, parametrii farmacocinetici ai atazanavir nu au fost modificati de rifabutina. | Atunci cand se administreaza in asociere cu REYATAZ, doza recomandata de rifabutina este de 150 mg de 3 ori pe saptamana in zile fixate (de exemplu, luni- miercuri-vineri). Este necesara o monitorizare crescuta a reactiilor adverse asociate cu rifabutina, inclusiv neutropenie si uveita din cauza unei cresteri asteptate a expunerii la rifabutina. Reducerea ulterioara a dozei de rifabutina la 150 mg de doua ori pe saptamana in zile fixate este recomandata la pacientii care nu tolereaza doza de 150 mg de 3 ori pe saptamana.Trebuie retinut faptul ca doza de 150 mg administrata de doua ori pe saptamana poate sa nu furnizeze o expunere optima la rifabutina, conducand astfel la un risc de rezistenta la rifamicina si la esecul tratamentului. Nu este necesara ajustarea dozei de REYATAZ. |
| Rifampicina | Rimfapicina este un inductor puternic al activitatii CYP3A4 si s-a aratat a fi cauza scaderii cu 72% a ASC a atazanavir care duce la esec virusologic si dezvoltarea rezistentei. Pe parcursul incercarilor de a contracara expunerea scazuta prin cresterea dozei de REYATAZ sau a altor inhibitori de proteaza cu ritonavir, a fost observata o frecventa mare a reactiilor hepatice. | Asocierea dintre rifampicina si REYATAZ este contraindicata (vezi pct. 4.3). |
| ANTIPSIHOTICE | ||
| Quetiapina | Ca urmare a inhibarii activitatii CYP3A4 de catre REYATAZ, este de asteptat sa creasca concentratiile plasmatice de quetiapina. | Administrarea concomitenta a quetiapinei cu REYATAZ este contraindicata deoarece REYATAZ poate creste toxicitatea asociata administrarii de quetiapina.Concentratiile plasmatice crescute de quetiapina pot duce la coma (vezi pct. 4.3). |
| Lurasidona | Ca urmare a inhibarii activitatii CYP3A4 de catre REYATAZ, este de asteptat sa creasca concentratiile plasmatice de lurasidona. | Administrarea concomitenta a lurasidona cu REYATAZ este contraindicata deoarece REYATAZ poate creste toxicitatea asociata administrarii de lurasidona(vezi pct. 4.3). |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITATII GASTRICE | ||
| Antagonisti ai receptorilor H2 | ||
| Fara tenofovir | ||
| Pacienti infectati cu HIV tratati cu atazanavir/ritonavir la doza recomandata de 300/100 mg o data pe zi | La pacientii netratati cu tenofovir, daca se administreaza concomitent REYATAZ300 mg/ritonavir 100 mg si antagonisti ai receptorilor H2, nu trebuie depasita o doza echivalenta cu 20 mg famotidina de doua ori pe zi. Daca este necesara o doza mai mare de antagonist al receptorilor H2 (de exemplu, famotidina 40 mg de doua ori pe zi sau un echivalent al acesteia) se poate lua in considerare o crestere a dozei de REYATAZ/ritonavir de la300/100 mg la 400/100 mg. | |
| Famotidina 20 mg de doua ori pe zi | ASC pentru atazanavir ↓18% (↓25% ↑1%) Cmax pentru atazanavir ↓20% (↓32% ↓7%) Cmin pentru atazanavir ↔1% (↓16% ↑18%) | |
| Famotidina 40 mg de doua ori pe zi | ASC pentru atazanavir ↓23% (↓32%↓14%)Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓33%↓12%)Cmin pentru atazanavir ↓20% (↓31% ↓8%) | |
| Voluntari sanatosi tratati cu atazanavir/ritonavir cu o doza crescuta de 400/100 mg o data pe zi | ||
| Famotidina 40 mg de doua ori pe zi | ASC pentru atazanavir ↔3% (↓14%↑22%)Cmax pentru atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%)Cmin pentru atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%) | |
| Cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi (echivalentul a 245 mg tenofovir disoproxil) | ||
| La pacienti infectati cu HIV tratati cu atazanavir/ritonavir la doza recomandata de 300/100 mg o data pe zi | La pacientii tratati cu fumarat de tenofovir disoproxil, daca REYATAZ/ritonavir se administreaza concomitent atat cu fumarat de tenofovir disoproxil, cat si cu un antagonist al receptorilor H2 se recomanda o crestere a dozei de REYATAZ la 400 mg cu100 mg ritonavir. O doza echivalenta cu 40 mg famotidina nu trebuie depasita. | |
| Famotidina 20 mg de doua ori pe zi | ASC pentru atazanavir ↓21% (↓34%↓4%)*Cmax pentru atazanavir ↓21% (↓36%↓4%)*Cmin pentru atazanavir ↓19% (↓37%↑5%) * | |
| Famotidina 40 mg de doua ori pe zi | ASC pentru atazanavir ↓24% (↓36%↓11%)*Cmax pentru atazanavir ↓23% (↓36%↓8%)*Cmin pentru atazanavir ↓25% (↓47%↑7%) * | |
| La pacienti infectati cu HIV tratati cu atazanavir/ritonavir la doza crescuta de 400/100 mg o data pe zi | ||
| Famotidina 20 mg de doua ori pe zi | ASC pentru atazanavir ↑18% (↑6,5%↑30%)*Cmax pentru atazanavir ↑18% (↑6,7%↑31%)*Cmin pentru atazanavir ↑24 % (↑10%↑39%)* | |
| Famotidina 40 mg de doua ori pe zi | ASC pentru atazanavir ↔2,3% (↓13%↑10%)*Cmax pentru atazanavir ↔5% (↓17%↑8,4%)*Cmin pentru atazanavir ↔1,3% (↓10%↑15)* | |
| Medicamente in functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| * Cand se compara cu atazanavir 300 mg o data pe zi cu ritonavir 100 mg o data pe zi si fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg, toate administrate in doza unica impreuna cu alimente. Cand se compara cu atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg fara fumarat de tenofovir disoproxil, este de asteptat ca concentratiile atazanavir sa scada suplimentar cu aproximativ 20%.Mecanismul de interactiune este reprezentat de reducerea solubilitatii atazanavir deoarece pH-ul intragastric este crescut de antagonistii receptorilor H2. | ||
| Inhibitori ai pompei de protoni | ||
| Omeprazol 40 mg o data pe zi (atazanavir 400 mg o data pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi) | Atazanavir (am): 2 ore dupa omeprazol ASC pentru atazanavir ↓61% (↓65%↓55%)Cmax pentru atazanavir ↓66% (↓62%↓49%)Cmin pentru atazanavir ↓65% (↓71% ↓59%) | Nu este recomandata administrarea concomitenta de REYATAZ cu ritonavir si inhibitori ai pompei de protoni. In cazul in care asocierea este considerata inevitabila, se recomanda monitorizarea clinica atenta, precum si cresterea dozei de REYATAZ la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; dozele inhibitorilor pompei de protoni comparabile cu omeprazol 20 mg nu trebuie depasite (vezi pct. 4.4). |
| Omeprazol 20 mg o data pe zi (atazanavir 400 mg o data pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi) | Atazanavir (am): 1 ore dupa omeprazol ASC pentru atazanavir ↓30% (↓43% ↓14%)*Cmax pentru atazanavir ↓31% (↓42%↓17%)*Cmin pentru atazanavir ↓31% (↓46%↓12%) ** Comparativ cu atazanavir 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi.Scaderea ASC, Cmax, si Cmin nu a fost diminuata atunci cand o doza crescuta de REYATAZ/ritonavir (400 mg/100 mg o data pe zi) a fost temporar administrata la un interval de 12 ore fata de doza de omeprazol. Cu toate ca nu a fost studiat, rezultate similare sunt asteptate si cu alti inhibitori ai pompei de protoni. Aceasta scadere a expunerii la atazanavir ar putea avea un impact negativ asupra eficacitatii atazanavir. Mecanismul de interactiune este solubilitatea scazuta de atazanavir, pe masura ce pH-ul gastric creste, sub actiunea inhibitorilor pompei de protoni. | |
| Antiacide | ||
| Antiacide si medicamente tamponate | Concentratiile plasmatice reduse de atazanavir pot fi consecinta pH-ului gastric crescut daca antiacidele, inclusiv medicamentele tamponate, sunt administrate in asociere REYATAZ. | REYATAZ trebuie administrat cu 2 ore inainte sau la 1 ora dupa administrarea antiacidelor sau a medicamentelor tamponate. |
| Medicamente în functie de aria terapeutica | Interactiune | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR ALPHA 1-ADRENERGICI | ||
| Alfuzosin | Potential pentru aparitia de concentratii crescute de alfuzosin care pot determina hipotensiune arteriala. Mecanismul de interactiune este reprezentat de inhibarea activitatii CYP3A4 de catre REYATAZ si/sau ritonavir. | Administrarea concomitenta alfuzosin cu REYATAZ este contraindicata (vezi pct. 4.3) |
| ANTICOAGULANTE | ||
| Anticoagulante orale cu actiune directa (AOAD) | ||
| Apixaban Rivaroxaban | Potential pentru aparitia de concentratii crescute de apixaban si rivaroxaban care pot determina un risc crescut de sangerare. Mecanismul de interactiune este reprezentat de inhibarea activitatii CYP3A4/si a gp-P de catre REYATAZ/ritonavir.Ritonavir este un inhibitor puternic atat al CYP3A4 cat si al gp-P.REYATAZ este un inhibitor al CYP3A4. Posibila inhibare a activitatii gp-P de catre REYATAZ nu este cunoscuta si nu poate fi exclusa. | Administrarea concomitenta de apixaban sau rivaroxaban si REYATAZ cu ritonavir nu este recomandata |
| Dabigatran | Potential pentru aparitia de concentratii crescute de dabigatran care pot determina un risc crescut de sangerare. Mecanismul de interactiune este reprezentat de inhibarea gp-P.Ritonavir este un inhibitor puternic al gp- P.Posibila inhibare a gp-P de catre REYATAZ nu este cunoscuta si nu poate fi exclusa. | Administrarea concomitenta de dabigatran s |