Indicatii
Profilaxia rejetului la pacientii cu transplant hepatic, renal sau cardiac.
Tratamentul reactiei de rejet la pacientii cu alogrefa rezistenta la alte regimuri imunosupresoare.
Dozaj
Tratamentul cu Prograf necesita monitorizarea atenta de catre personalul medical calificat si echipat corespunzator. Medicamentul ar trebui prescris si modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui facuta numai de catre medici cu experienta in tratamentul imunosupresor si managementul pacientilor cu transplant.
Trecerea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutica cu eliberare imediata sau prelungita de tacrolimus este lipsita de siguranta. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la cresterea incidentei reactiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitara sau exacerbata, datorita diferentelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacientii trebuie mentinuti in tratament cu o singura forma farmaceutica de tacrolimus, in schema corespunzatoare de administrare zilnica a dozelor; modificari ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie facute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist in transplant (vezi pct. 4.4 si 4.8). Dupa conversia la orice forma farmaceutica alternativa este necesara monitorizarea medicatiei terapeutice si ajustarea dozelor administrate pentru mentinerea similara a expunerii sistemice la tacrolimus.
Consideratii generale
Dozele initiale recomandate mai jos reprezinta doar indicatii generale. Doza de Prograf trebuie adaptata individual, in functie de evaluarile clinice privind rejetul si tolerabilitatea fiecarui pacient, sustinute in fiecare caz prin monitorizarea concentratiilor plasmatice (vezi mai jos concentratiile minime recomandate in sangele integral). Daca semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luata in considerare modificarea regimului imunosupresor.
Prograf poate fi administrat oral sau intravenos. In general, tratamentul poate fi inceput pe cale orala; daca este necesar, continutul capsulei poate fi administrat dupa realizarea unei suspensii in apa, prin sonda nazo- gastrica.
In mod obisnuit, Prograf este administrat impreuna cu alte imunosupresoare in perioada de inceput a tratamentului, post-operator. Doza de Prograf poate varia in functie de regimul imunosupresor ales.
Doze Doze recomandate – Transplant hepatic
Profilaxia rejetului de organ - adulti
Terapia orala cu Prograf trebuie initiata cu doza recomandata de 0,10 - 0,20 mg/kg si zi, administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Administrarea trebuie sa inceapa dupa aproximativ 12 ore de la interventia chirurgicala.
Daca doza nu poate fi administrata oral datorita starii clinice a pacientului, trebuie initiat tratamentul intravenos cu o doza de 0,01- 0,05 mg/kg si zi, sub forma de perfuzie continua timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului de organ - copii
Doza initiala orala este de 0,30 mg/kg si zi si trebuie administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Daca starea clinica a pacientului nu permite administrarea orala, trebuie initiat tratamentul intravenos cu o doza de 0,05 mg/kg si zi, sub forma de perfuzie continua timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant - adulti si copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat in perioada post-transplant. In unele cazuri este posibil sa se intrerupa tratamentul imunosupresor concomitent, continuandu-se cu Prograf in monoterapie. Ameliorarea starii clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimus si poate fi necesara ajustarea dozei in continuare.
Tratamentul rejetului - adulti si copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat cresterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi si introducerea de anticorpi mono/policlonali. Daca se observa semne de toxicitate (de exemplu, reactii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesara reducerea dozei de Prograf.
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie inceput cu doza orala initiala recomandata pentru imunosupresie primara.
Pentru informatiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporina la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populatii specifice de pacienti”.
Doze recomandate - Transplant renal
Profilaxia rejetului de organ - adulti
Doza initiala recomandata de Prograf este de 0,2 - 0,3 mg/kg si zi si trebuie administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Administrarea trebuie sa inceapa dupa aproximativ 24 ore de la interventia chirurgicala.
Daca starea clinica a pacientului nu permite administrarea orala, se va initia terapie intravenoasa, cu doza de 0,05 - 0,10 mg/kg si zi, in perfuzie continua timp de 24 ore.
Profilaxia rejetului de organ - copii
Doza initiala orala este de 0,30 mg/kg si zi si trebuie administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Daca starea clinica a pacientului nu permite administrarea orala, trebuie initiat tratamentul intravenos cu o doza de 0,075 - 0,100 mg/kg si zi, sub forma de perfuzie continua timp de 24 ore.
Ajustarea dozei post-transplant - adulti si copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat in perioada post-transplant. In unele cazuri este posibil sa se intrerupa tratamentul imunosupresor concomitent, continuandu-se cu o schema terapeutica duala care include Prograf. Ameliorarea starii clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului si poate fi necesara ajustarea dozei in continuare.
Tratamentul rejetului - adulti si copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat cresterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi si introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Daca se observa semne de toxicitate (de exemplu reactii adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesara reducerea dozei de Prograf.
Pentru conversia la Prograf, tratamentul trebuie inceput cu doza orala initiala recomandata pentru imunosupresie primara.
Pentru informatiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporina la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populatii specifice de pacienti”.
Doze recomandate - Transplant de cord
Profilaxia rejetului - adulti
Prograf poate fi administrat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permitand intarzierea initierii tratamentului cu Prograf) sau, la pacientii stabilizati clinic, fara inducere de anticorpi.
La pacientii care au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomanda initierea tratamentului cu Prograf cu doza de 0,075 mg/kg si zi administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara).
Administrarea trebuie sa inceapa in 5 zile de la interventia chirurgicala, imediat ce starea clinica a pacientului este stabila. Daca starea clinica a pacientului nu permite administrarea orala, se va initia terapie intravenoasa, cu doza de 0,01 - 0,02 mg/kg si zi, in perfuzie continua timp de 24 ore.
A fost publicata o strategie alternativa in care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore post-transplant. Aceasta strategie este rezervata pacientilor fara disfunctii de organ (de exemplu, disfunctie renala). In acest caz, doza initiala de tacrolimus administrata oral este de 2 - 4 mg/zi in asociere cu micofenolat mofetil si corticosteroizi sau cu sirolimus si corticosteroizi.
Profilaxia rejetului de organ - copii
Prograf a fost utilizat cu sau fara tratament de inducere a anticorpilor, la copii cu transplant de cord.
La pacientii care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomanda initierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03 - 0,05 mg/kg si zi, in perfuzie continua timp de 24 ore, pentru obtinerea unui
nivel al concentratiei de tacrolimus in sangele integral de 15 - 25 ng/ml. Se va trece la administrarea orala imediat ce starea clinica a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie sa inceapa la 8 - 12 ore de la intreruperea administrarii intravenoase si va fi de 0,30 mg/kg si zi.
Dupa tratamentul de inducere a anticorpilor, in cazul initierii terapiei orale cu Prograf se recomanda o doza de 0,10 - 0,30 mg/kg si zi administrata in doua prize (de exemplu dimineata si seara).
Ajustarea dozei post-transplant - adulti si copii
De obicei, dozele de Prograf se scad treptat in perioada post-transplant.
Ameliorarea starii clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului si poate fi necesara ajustarea dozei in continuare.
Tratamentul rejetului - adulti si copii
Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat cresterea dozelor de Prograf, tratament suplimentar cu corticosteroizi si introducerea de anticorpi mono-/policlonali pe perioade scurte.
La pacientii adulti, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu Prograf, se recomanda o doza orala initiala de 0,15 mg/kg si zi administrata in doua prize (de exemplu dimineata si seara).
La pacientii copii, cu conversie la tratament oral cu Prograf, se recomanda o doza initiala de 0,20 - 0,30 mg/kg si zi administrata in doua prize (de exemplu dimineata si seara).
Pentru informatiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporina la Prograf vezi pct. „Ajustarea dozei la populatii specifice de pacienti”.
Doze recomandate - Tratamentul rejetului in alte tipuri de transplant (alogrefa)
Dozele recomandate in transplantul pulmonar, pancreatic si intestinal au la baza rezultatele catorva studii clinice prospective. Prograf a fost administrat oral in doza initiala de 0,10 - 0,15 mg/kg si zi la pacientii cu transplant pulmonar, in doza initiala de 0,2 mg/kg si zi la pacientii cu transplant pancreatic si de 0,3 mg/kg si zi la pacientii cu transplant intestinal.
Ajustarea dozei la populatii specifice de pacienti
Pacienti cu insuficienta hepatica
Poate fi necesara reducerea dozei la pacienti cu insuficienta hepatica severa pentru a mentine concentratiile plasmatice minime in intervalul recomandat.
Pacienti cu insuficienta renala
Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influentata de functia renala, nu este necesara ajustarea dozei. Totusi, datorita potentialului nefrotoxic se recomanda monitorizarea atenta a functiei renale (incluzand determinarea concentratiei plasmatice de creatinina, calcularea clearance-ului creatininei si monitorizarea debitului urinar).
Copii si adolescenti
In general, pacientii copii necesita doze de 1½ - 2 ori mai mari decat dozele adultilor pentru a obtine concentratii plasmatice similare.
Pacienti varstnici
Nu exista dovezi care sa sugereze ca este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici.
Trecerea de la tratamentul cu ciclosporina
Se recomanda precautie la trecerea de la o schema terapeutica cu ciclosporina la una cu Prograf (vezi pct. 4.4 si 4.5). Tratamentul cu Prograf trebuie initiat dupa evaluarea starii clinice a pacientului si a concentratiilor plasmatice de ciclosporina. Tratamentul trebuie amanat in cazul unor concentratii plasmatice crescute de ciclosporina. In practica, tratamentul cu Prograf trebuie initiat dupa 12 - 24 ore de la intreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentratiilor plasmatice ale ciclosporinei trebuie continuata dupa conversie, deoarece clearance-ul ciclosporinei poate fi afectat.
Recomandari privind concentratiile minime tinta in sangele integral
Dozele trebuie administrate in principal pe baza evaluarilor clinice ale fiecarui pacient privind rejetul si tolerabilitatea.
Sunt disponibile cateva metode de determinare a concentratiilor de tacrolimus din sangele integral, incluzand determinarea enzimatica semiautomata cu microparticule (MEIA). Comparatiile dintre concentratiile publicate in literatura si cele observate la pacient trebuie evaluate cu atentie si numai dupa cunoasterea metodei de analiza implicate. In practica clinica, concentratiile de tacrolimus din sangele integral pot fi masurate cu ajutorul metodelor imunologice.
In timpul perioadei post-transplant trebuie realizata monitorizarea concentratiilor plasmatice minime. In cazul administrarii orale, determinarile trebuie facute la aproximativ 12 ore dupa administrare, chiar inainte de administrarea urmatoarei doze. Frecventa monitorizarii concentratiei plasmatice trebuie adaptata necesitatilor clinice. Deoarece clearance-ul Prograf este scazut, ajustarea dozelor poate necesita cateva zile inainte ca modificarile concentratiei plasmatice sa fie evidente. Concentratia plasmatica minima trebuie monitorizata de 2 ori pe saptamana in perioada precoce post-transplant si apoi periodic in timpul tratamentului de intretinere. De asemenea, se recomanda monitorizarea concentratiilor minime dupa ajustarea dozelor, modificarea regimului imunosupresor sau dupa administrarea concomitenta a medicamentelor care pot modifica concentratia tacrolimusului in sangele integral (vezi pct. 4.5).
Studiile clinice sugereaza ca majoritatea pacientilor pot fi tratati cu succes atunci cand concentratia plasmatica minima a tacrolimus este mentinuta sub 20 ng/ml. In momentul interpretarii concentratiilor in sangele integral este necesar sa se ia considerare starea clinica a pacientului.
In practica clinica, concentratiile plasmatice minime au fost, in general, in intervalul 5 - 20 ng/ml la pacientii cu transplant hepatic si 10 - 20 ng/ml la pacientii cu transplant renal si de cord, in perioada precoce post- transplant. Ulterior, in timpul tratamentului de intretinere, trebuie atinse concentratii de 5 - 15 ng/ml la pacientii cu transplant hepatic, renal sau de cord.
Mod de administrare
Se recomanda ca doza orala zilnica sa fie administrata in doua prize (de exemplu, dimineata si seara). Capsulele trebuie administrate imediat dupa scoaterea din blister. Pacientii trebuie sfatuiti sa nu inghita desicantul. Capsulele trebuie inghitite cu lichid (preferabil cu apa). In general, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel putin 1 ora inainte de masa sau cu 2-3 ore dupa masa, pentru a obtine o absorbtie maxima (vezi pct. 5.2).
Durata administrarii
Pentru supresia rejetului grefei, imunosupresia trebuie continuata, de aceea, nu poate fi stabilita o durata limita a terapiei orale.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la tacrolimus sau alte macrolide. Hipersensibilitate la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Atentionari
Au fost observate cazuri de erori de medicatie, cum ar fi trecerea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata de la tratamentul cu forma farmaceutica cu eliberare imediata sau prelungita de tacrolimus. Acestea au condus la aparitia reactiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau aparitia altor reactii adverse care ar putea fi consecinta atat a unei expuneri sistemice scazute la tacrolimus, cat si a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Tratamentul trebuie continuat cu o singura forma farmaceutica de tacrolimus, in schema corespunzatoare de administrare zilnica a dozelor; modificarile formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie facute numai sub supravegherea atenta a medicului specialist in transplant (vezi pct. 4.4 si 4.8).
In timpul perioadei initiale post-transplant, pentru supravegherea de rutina trebuie monitorizati in mod regulat urmatorii parametri: tensiunea arteriala, ECG, statusul neurologic si oftalmologic, glicemia a jeun, electrolitii (in special potasiu), testele functionale hepatice si renale, parametrii hematologici, testele de coagulare si determinarea proteinelor plasmatice. Daca se observa modificari importante clinic ale acestor parametri, trebuie luata in considerare ajustarea regimului imunosupresor.
Substante cu potential de interactiune
Inhibitorii sau inductorii CYP3A4 pot fi administrati concomitent cu tacrolimus doar dupa consultarea unui medic specialist in transplant, din cauza potentialului de interactiuni medicamentoase, care pot avea ca rezultat reactii adverse grave, inclusiv rejet sau toxicitate (vezi pct. 4.5).
Inhibitori CYP3A4
Administrarea concomitenta cu inhibitori ai CYP3A4 poate creste concentratiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate avea ca rezultat reactii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate, neurotoxicitate si prelungirea intervalului QT. Se recomanda evitarea administrarii de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina sau josamicina) concomitent cu tacrolimus. Daca acest lucru nu poate fi evitat este necesara monitorizarea frecventa a concentratiilor sanguine de tacrolimus, incepand cu primele zile de administrare concomitenta, sub supravegherea unui medic specialist in transplant pentru ajustarea corespunzatoare a dozei de tacrolimus, daca este cazul, in vederea mentinerii unei expuneri sistemice similare. Functia renala, ECG inclusiv intervalul QT si starea clinica a pacientului trebuie de asemenea monitorizate indeaproape.
Ajustarea dozelor trebuie realizata in functie de situatia fiecarui pacient in parte. Poate fi necesara reducerea imediata a dozei la momentul initierii tratamentului (vezi pct. 4.5).
In mod similar, intreruperea administrarii inhibitorilor CYP3A4 poate influenta rata de metabolizare a tacrolimusului, avand ca rezultat concentratii sanguine de tacrolimus subterapeutice. De aceea, se recomanda ca pacientul sa fie atent monitorizat si supravegheat de un medic specialist in transplant.
Inductori ai CYP3A4
Utilizarea concomitenta cu inductori ai CYP3A4 poate scadea concentratiile sanguine de tacrolimus, ceea ce poate creste riscul rejetului de alogrefa. Se recomanda evitarea administrarii de inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina) concomitent cu tacrolimus. Daca acest lucru nu poate fi evitat , este necesara monitorizarea frecventa a concentratiilor sanguine de tacrolimus, incepand cu primele zile de administrare concomitenta, sub supravegherea unui medic specialist in transplant, pentru ajustarea corespunzatoare a dozelor de tacrolimus, daca este cazul, in vederea mentinerii unei expuneri sistemice similare la tacrolimus. Functia grefei trebuie, de asemenea, monitorizata indeaproape (vezi
pct. 4.5).
In mod similar, intreruperea administrarii inductorilor CYP3A4 poate influenta rata de metabolizare a tacrolimusului, avand ca rezultat concentratii sanguine de tacrolimus supraterapeutice. De aceea, se recomanda ca pacientul sa fie atent monitorizat si supravegheat de un medic specialist in transplant.
Glicoproteina P
Trebuie manifestata precautie la administrarea concomitenta a tacrolimusului cu medicamente care inhiba glicoproteina P, intrucat poate aparea o crestere a concentratiilor sanguine ale tacrolimusului. Concentratiile sanguine ale tacrolimusului si starea clinica a pacientului trebuie atent monitorizate. Poate fi necesara o ajustare a dozei de tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Preparatele din plante
Preparatele din plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Prograf datorita riscului de producere a unor interactiuni ce pot duce fie la o scadere a concentratiilor sanguine de tacrolimus si un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o crestere a concentratiilor sanguine de tacrolimus si risc de toxicitate a tacrolimusului (vezi pct. 4.5).
Alte interactiuni
Se recomanda evitarea administrarii asociate de tacrolimus si ciclosporina si se recomanda prudenta in administrarea tacrolimus la pacienti tratati anterior cu ciclosporina (vezi pct. 4.2 si 4.5).
Se recomanda evitarea aportului crescut de potasiu sau utilizarea diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi neurotoxice poate creste riscul de aparitie a acestor efecte (vezi pct. 4.5).
Vaccinare
Imunosupresoarele pot afecta raspunsul la vaccinare, fiind posibil ca vaccinarea sa fie mai putin eficienta in timpul tratamentului cu tacrolimus. Trebuie evitata administrarea vaccinurilor vii atenuate.
Nefrotoxicititatea
Tacrolimus poate duce la insuficienta a functiei renale la pacientii post-transplant. Insuficienta renala acuta fara interventie activa poate evolua spre insuficienta renala cronica. Pacientii cu insuficienta renala trebuie monitorizati indeaproape, deoarece poate fi necesara reducerea dozei de tacrolimus. Riscul de nefrotoxicitate poate creste atunci cand tacrolimus este administrat concomitent cu medicamente asociate cu nefrotoxicitate (vezi pct. 4.5). Se recomanda evitarea administrarii de tacrolimus concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect nefrotoxic. Atunci cand administrarea concomitenta nu poate fi evitata, concentratia sanguina minima de tacrolimus si functia renala trebuie monitorizate indeaproape si, daca apare nefrotoxicitate, trebuie avuta in vedere reducerea dozelor.
Tulburari gastro-intestinale
Perforarea gastro-intestinala a fost raportata la pacientii tratati cu tacrolimus. Avand in vedere ca perforarea gastro-intestinala este un eveniment medical important, care poate determina o situatie care sa puna viata in pericol sau grava, trebuie avut in vedere tratamentul corespunzator imediat dupa aparitia unor simptome sau semne suspecte
Intrucat concentratiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ in timpul episoadelor de diaree, se recomanda monitorizarea suplimentara a concentratiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.
Afectiuni cardiace
Rareori, au fost observate hipertrofie ventriculara sau hipertrofie septala raportate drept cardiomiopatie. In majoritatea cazurilor, acestea au fost reversibile si au aparut, in special, la copiii cu concentratii plasmatice minime de tacrolimus mult mai mari decat valorile maxime recomandate. Alti factori care pot creste riscul acestor evenimente includ afectiuni cardiace preexistente, utilizarea corticosteroizilor, hipertensiunea arteriala, disfunctia hepatica sau renala, infectiile, supraincarcarea lichidiana si edemele. De aceea, la pacientii cu risc crescut, in special la copii mici si la cei care primesc imunosupresie in doza mare, se recomanda monitorizarea prin ecocardiografie sau ECG pre- si post-transplant (de exemplu, in primele 3 luni la inceput si apoi la 9 - 12 luni). Daca apar modificari, trebuie luata in considerare reducerea dozei de Prograf sau trecerea la o terapie imunosupresoare alternativa. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT si poate cauza torsada varfurilor. Trebuie acordata prudenta la pacientii suspectati sau diagnosticati cu sindrom QT prelungit congenital sau dobandit, precum si in cazul pacientilor cu tratament concomitent cu medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QT, induc modificari ale electrolitilor sau cresc expunerea la tacrolimus (vezi pct. 4.5).
Afectiuni limfoproliferative si malignitati
La pacientii tratati cu Prograf s-a raportat aparitia unor afectiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (EBV) (vezi pct. 4.8). Pacientii la care s-a trecut la terapia cu Prograf nu trebuie sa utilizeze tratament antilimfocitar concomitent. S-au raportat cazuri la copii foarte mici (sub 2 ani), seronegativi EBV- ACV, care au prezentat un risc crescut de aparitie a afectiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienti, serologia EBV-ACV trebuie efectuata inainte de initierea tratamentului cu Prograf. In timpul tratamentului, se recomanda monitorizarea atenta. Reactia EBV-PCR poate sa ramana pozitiva luni de zile, dar acest parametru in sine nu indica o afectiune limfoproliferativa sau limfom.
Similar altor agenti imunosupresori, datorita riscului de dezvoltare a afectiunilor maligne cutanate, se recomanda limitarea expunerii la lumina naturala si radiatii UV prin imbracaminte adecvata si utilizarea cremelor cu indice fotoprotector inalt.
La fel ca in cazul altor agenti imunosupresori puternici, riscul dezvoltarii unor neoplazii secundare este necunoscut (vezi pct. 4.8).
Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)
La pacientii tratati cu tacrolimus s-a raportat aparitia sindromului de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR). In cazul in care la pacientii care urmeaza tratament cu tacrolimus apar simptome care sa indice aparitia SEPR, cum ar fi cefalee, alterarea statusului mental, convulsii si tulburari vizuale, se recomanda efectuarea unor investigatii radiologice suplimentare (de exemplu, RMN). Daca este diagnosticat SEPR, se recomanda controlul adecvat al tensiunii arteriale si oprirea imediata a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacientilor se refac complet dupa administrarea masurilor adecvate.
Tulburari oculare
Tulburarile oculare, progresand uneori pana la pierderea vederii, au fost raportate la pacientii tratati cu tacrolimus. In unele cazuri a fost raportata rezolvarea problemelor atunci cand s-a trecut pe imunosupresie alternativa. Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze modificarile in acuitatea vizuala, vederea culorilor, vedere incetosata sau defect de camp vizual, iar in astfel de cazuri, evaluarea prompta este recomandata cu trimiterea la un oftalmolog, dupa caz.
Infectii, inclusiv infectii oportuniste
Pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Prograf, prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor, inclusiv infectii oportuniste (bacteriene, fungice, virale si protozoarice) de exemplu infectie cu CMV, nefropatie asociata cu virusul BK si leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) asociata cu virusul JC. Pacientii au, de asemenea, un risc crescut de infectii cu hepatite virale (de exemplu, reactivarea hepatitei B si C si infectie de novo, precum si hepatita E, care poate deveni cronica). Aceste infectii sunt frecvent determinate de o imunosupresie majora totala si pot duce la afectiuni grave sau letale inclusiv rejetul de grefa pe care medicii trebuie sa le ia in considerare in diagnosticul diferential la pacientii imunosupresati la care apar deteriorare a functiei hepatice sau a functiei renale sau simptome neurologice. Preventia si abordarea terapeutica trebuie sa corespunda ghidurilor clinice adecvate.
Aplazia eritrocitara pura
La pacientii tratati cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitara pura. Toti acesti pacienti prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitara pura, cum ar fi infectie cu parvo-virusul B19, afectiuni asociate sau medicatie concomitenta asociata cu aplazie eritrocitara pura.
Excipienti
Deoarece Prograf contine lactoza, acest medicament nu trebuie administrat pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie glucoza-galactoza.
Cerneala utilizata pentru inscriptionarea capsulelor de Prograf 0,5 mg si 1 mg contine urme de lecitina de soia. La pacientii cu hipersensibilitate la arahide sau soia, riscul si severitatea reactiilor alergice trebuie evaluat in functie de beneficiul utilizarii Prograf. Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per capsula, adica practic „nu contine sodiu”.
Interactiuni
Interactiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat in proportie mare de catre izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic. De asemenea, exista dovezi asupra metabolizarii gastrointestinale prin CYP3A4 in peretele intestinal. Utilizarea concomitenta a medicamentelor sau a produselor din plante cunoscute ca inhibitoare sau inductoare ale CYP3A4 poate influenta metabolizarea tacrolimusului, ducand la cresterea sau scaderea concentratiei plasmatice a acestuia. In mod similar, intreruperea administrarii acestor medicamente sau preparate din plante poate influenta rata de metabolizare a tacrolimusului, si, prin urmare, concentratiile sanguine de tacrolimus.
Studiile farmacocinetice au aratat ca aceste cresteri ale concentratiilor sanguine de tacrolimus observate in cazul administrarii concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt in principal rezultatul cresterii biodisponibilitatii orale a tacrolimusului, pe baza inhibarii metabolizarii la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai putin pronuntate.
Daca se administreaza concomitent substante care pot influenta metabolizarea prin CYP3A, se recomanda cu insistenta monitorizarea atenta a concentratiilor sanguine de tacrolimus, sub supravegherea unui medic
specialist in transplant, precum si monitorizarea functiei grefei si a intervalului QT prelungit (prin ECG), a functiei renale si altor reactii adverse, inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzatoare sau intreruperea administrarii dozei de tacrolimus, daca este cazul, pentru mentinerea unei expuneri similare la tacrolimus (vezi pct. 4.2 si 4.4). In mod similar, pacientii trebuie atent monitorizati atunci cand tacrolimus este utilizat concomitent cu mai multe substante care pot influenta CYP3A4, avand in vedere faptul ca efectele expunerii la tacrolimus pot fi amplificate sau scazute.
Medicamentele care influenteaza tacrolimus sunt prezentate in tabelul de mai jos. Exemplele de interactiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesara studierea atenta a etichetei fiecarui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru informatii referitoare la calea de metabolizare si modalitatile de interactiune, potentialele riscuri si masurile specifice care trebuie luate in cazul administrarii concomitente.
Medicamente care au efect asupra tacrolimus
| Medicament/Clasa sau denumirea substantei | Efectul interactiunii medicamentoase | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Grepfrut sau suc de grepfrut | Poate creste concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si poate creste riscul de reactii adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT)[vezi pct. 4.4]. | Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut |
| Ciclosporina | Poate creste concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral. In plus, pot aparea siefecte nefrotoxice sinergice/aditive. | Utilizarea simultana a ciclosporinei si tacrolimusului trebuie evitata [vezi pct. 4.4]. |
| Medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice: aminoglicozide, inhibitori de giraza, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprim, AINS, ganciclovir, aciclovir, amfotericina B, ibuprofen, cidofovir, foscarnet | Pot creste efectele nefrotoxice sau neurotoxice ale tacrolimusului | Se recomanda evitarea administrarii concomitente de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. In cazul in care administrarea concomitemta nu poate fi evitata, se monitorizeaza functia renala si alte reactii adverse sise ajusteaza doza de tacrolimus, daca este necesar. |
| Medicament/Clasa saudenumirea substantei | Efectul interactiunii medicamentoase | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Inhibitori puternici ai CYP3A4: agenti antifungici (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inhibitori de proteaza HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibitori de proteaza HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir si combinatia de ombitasvir si paritaprevir cu ritonavir, atunci cand este utilizata cu si fara dasabuvir), nefazodona, potentatorul farmacocinetic cobicistat si inhibitorii tirozin kinazei idelalisib, ceritinib.S-au observat, de asemenea, interactiuni puternice cu antibioticul macrolid eritromicina. | Pot creste concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si creste riscul de reactii adverse grave (de exemplu, nefrotoxicitate, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT), ceea ce implica necesitatea unei monitorizari atente [vezipct. 4.4].O crestere rapida si brusca a concentratiilor sanguine de tacrolimus, poate aparea chiar si la 1-3 zile de la administrarea concomitenta, in pofida faptului ca doza de tacrolimus a fost prompt redusa. Expunerea globala la tacrolimus poate creste de > 5 ori. Cand sunt administrate concomitent combinatii cu ritonavir expunerea la tacrolimus poate creste > 50 ori. Aproape toti pacientii pot necesita o reducere a dozei de tacrolimus si poate fi necesara de asemenea intreruperea temporara a administrarii de tacrolimus.Efectul asupra concentratiilor sanguine de tacrolimus poate persista mai multe zile dupa incetarea administrarii concomitente. | Se recomanda evitarea administrarii concomitente. Daca administrarea concomitenta a unui inhibitor puternic al CYP3A4, nu poate fi evitata, se va lua in considerare omiterea dozei de tacrolimus in ziua in care este initiata administrarea unui inhibitor puternic al CYP3A4. Se reia administrarea de tacrolimus a doua zi, la o doza redusa, pe baza concentratiilor sanguine de tacrolimus. Modificarile dozei si/sau frecventei de administrare trebuie realizate individual, pentru fiecare pacient in parte si ajustate dupa caz, in functie de concentratiile sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la inceputul tratamentului (incepand cu primele zile de administrare concomitenta), monitorizate pe parcursul acestuia si re-evaluate la si dupa terminarea utilizarii de inhibitor CYP3A4. Dupa terminarea administrarii, doza si frecventa administrarii adecvate de tacrolimus trebuie sa fie ghidate de concentratiile sanguine de tacrolimus. Trebuie monitorizate indeaproape functia renala, ECG pentru prelungirea intervalului QT si alte reactii adverse. |
| Medicament/Clasa sau denumirea substantei | Efectul interactiunii medicamentoase | Recomandari privind administrarea concomitentă |
| Inhibitori moderati sau slabi ai CYP3A4: agenti antifungici (de exemplu, fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibiotice macrolide (de exemplu, azitromicina), blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarona, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, medicamentele antivirale pentru VHC elbasvir/grazoprevir si glecaprevir/pibrentasvir, medicamentul antiviral pentru CMV letermovir si inhibitorii tirozin kinazei nilotinib, crizotinib, imatinib, precum si preparatele din plante (chinezesti) care contin extractede Schisandra sphenanthera | Pot creste concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si creste riscul de reactii adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. Poate aparea o crestere rapida a concentratiei sanguine de tacrolimus. | Se monitorizeaza frecvent concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral, incepand din primele zile de administrare concomitenta.Daca este necesar, se reduce doza de tacrolimus [vezi pct. 4.2].Trebuie monitorizate indeaproape functia renala, ECG pentru prelungirea intervalului QT si alte reactii adverse. |
| In vitro s-a demonstrat ca urmatoarele substante sunt potentiali inhibitori ai metabolizarii tacrolimusului: bromocriptina, cortizon, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, midazolam, nilvadipina, noretisterona, chinidina,tamoxifen | Pot creste concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si creste riscul de reactii adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT) [vezi pct. 4.4]. | Se monitorizeaza concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si se reduce doza de tacrolimus, daca este necesar [vezi pct. 4.2].Trebuie monitorizate indeaproape functia renala, ECG pentru prelungirea intervalului QT si alte reactiiadverse. |
| Medicament/Clasa sau denumirea substantei | Efectul interactiunii medicamentoase | Recomandari privindadministrarea concomitenta |
| Inductori puternici ai CYP3A4: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, apalutamida, enzalutamida, mitotan sau sunatoare (Hypericum perforatum) | Pot scadea concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si creste riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. Efectul maxim asupra concentratiilor sanguine de tacrolimus poate aparea in decurs de 1-2 saptamani de la inceputul administrarii concomitente. Efectul poate persista 1-2 saptamani dupa terminarea tratamentului. | Se recomanda evitarea administrarii concomitente. Daca acest lucru nu poate fi evitat, pacientii ar putea necesita o crestere a dozei de tacrolimus. Modificarile dozei de tacrolimus trebuie efectuate individual, pentru fiecare pacient in parte si ajustate dupa cum este necesar, pe baza concentratiilor sanguine minime de tacrolimus, care trebuie evaluate la inceputul tratamentului, monitorizate frecvent pe parcursul acestuia (incepand cu primele zile) si re- evaluate la si dupa terminarea administrarii de inductor al CYP3A4. Dupa terminarea administrarii inductorului CYP3A4 doza de tacrolimus trebuie ajustata treptat. Se monitorizeaza indeaproapefunctia grefei. |
| Inductori moderati ai CYP3A4: metamizol, fenobarbital, izoniazida, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; inductori slabi ai CYP3A4: flucloxacilina | Pot scadea concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si creste riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. | Se monitorizeaza concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si se creste doza de tacrolimus, daca este necesar[vezi pct. 4.2]. Se monitorizeaza indeaproape functia grefei. |
| Canabidiol (inhibitor de gp-P) | Au existat raportari ale cresterii concentratiilor sanguine ale tacrolimusului in timpul utilizarii concomitente a tacrolimusului cu canabidiol.Acest lucru poate fi determinat de inhibarea glicoproteinei P la nivel intestinal, ducand la biodisponibilitatea crescuta atacrolimusului. | Tacrolimusul si canabidiolul trebuie administrate concomitent cu precautie, monitorizand cu atentie reactiile adverse. Se vor monitoriza concentratiile sanguine minime ale tacrolimusului si se va ajusta doza de tacrolimus, daca este necesar [vezi pct. 4.2 si 4.4]. |
| Medicamente cunoscute a avea o afinitate crescuta fata de proteinele plasmatice, de exemplu: AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale | Tacrolimus se leaga extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute in vedere posibilele interactiuni cu alte substante active cunoscute a avea o afinitate crescuta fata deproteinele plasmatice. | Se monitorizeaza concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si se ajusteaza doza de tacrolimus, daca este necesar [vezi pct. 4.2]. |
| Medicament/Clasa sau denumirea substantei | Efectul interactiunii medicamentoase | Recomandari privind administrarea concomitenta |
| Agenti prokinetici: metoclopramida, cimetidina si hidroxid de magneziu-aluminiu | Pot creste concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si creste riscul de reactii adverse grave (de exemplu, neurotoxicitate, prelungirea intervalului QT). | Se monitorizeaza concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si se ajusteaza doza de tacrolimus, daca este necesar [vezi pct. 4.2].Trebuie monitorizate indeaproape functia renala, ECG pentru prelungirea intervalului QT si alte reactiiadverse. |
| Dozele de intretinere de corticosteroizi | Pot scadea concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si creste riscul de rejet [vezi pct. 4.4]. | Se monitorizeaza concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si se ajusteaza doza de tacrolimus, daca este necesar [vezi pct. 4.2].Se monitorizeaza indeaproape functia grefei. |
| Doze mari de prednisolon sau metilprednisolon | Pot afecta concentratiile sanguine de tacrolimus (crestere sau scadere) atunci cand sunt administrate in tratamentulrejetului acut. | Se monitorizeaza concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si se ajusteaza doza de tacrolimus, daca este necesar. |
| Terapie cu medicamente cu actiune antivirala directă (DAA) | Poate influenta farmacocinetica tacrolimusului din cauza modificarilor functiei hepatice care au loc in timpul terapiei DAA, asociate clearance-ului virusului hepatitic. Poate aparea o scadere a concentratiei sanguine de tacrolimus. Cu toate acestea, potentialul de inhibare a CYP3A4 al unor medicamente DAA poate contracara acest efect sau duce la crestereaconcentratiilor sanguine de tacrolimus. | Se monitorizeaza concentratiile minime de tacrolimus in sangele integral si se ajusteaza doza de tacrolimus, daca este necesar, pentru a asigura eficacitate si siguranta continue. |
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistenta, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactona) (vezi pct. 4.4). Se impune prudenta atunci cand tacrolimus se administreaza concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim si cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut ca actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiul, similar cu amilorid. Se recomanda monitorizarea atenta a valorii potasemiei.
Efectul tacrolimus asupra metabolizarii altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel utilizarea concomitenta de tacrolimus cu produse medicamentoase despre care se stie ca sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta metabolizarea acestor medicamente.
S-a demonstrat ca timpul de injumatatire plasmatica al ciclosporinei creste in cazul administrarii concomitente cu tacrolimus. In plus, pot sa apara efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomanda administrarea concomitenta de ciclosporina si tacrolimus si se impune prudenta la administrarea tacrolimus la pacientii care au utilizat anterior ciclosporina (vezi pct. 4.2 si 4.4).
S-a demonstrat ca tacrolimus creste concentratia plasmatica a fenitoinei.
Deoarece tacrolimus poate modifica metabolizarea contraceptivelor orale cu cresterea expunerii la tratamentul hormonal, este necesara prudenta in alegerea metodei contraceptive.
Sunt disponibile date insuficiente legate de interactiunea dintre tacrolimus si statine. Datele existente sugereaza ca farmacocinetica statinelor nu este modificata de administrarea concomitenta de tacrolimus. Studiile la animale au demonstrat ca tacrolimus poate sa scada clearance-ul si totodata sa creasca timpul de injumatatire plasmatica al pentobarbitalului si fenazonei.
Acid micofenolic. Se recomanda prudenta atunci cand se trece de la terapia asociata cu ciclosporina, care interfereaza cu recircularea enterohepatica a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificari ale expunerii la acidul micofenolic. Medicamentele care interfereaza cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potentialul de a reduce concentratia plasmatica si eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutica a medicamentului acid micofenolic poate fi adecvata atunci cand se trece de la ciclosporina la tacrolimus sau invers.
Imunosupresoarele pot afecta raspunsul la vaccinare, iar vaccinarea in timpul tratamentului cu tacrolimus poate fi mai putin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitata (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Sarcina
Datele clinice au demonstrat ca medicamentul traverseaza bariera feto-placentara. Datele limitate de la pacientele gravide cu transplant de organe nu au aratat o crestere a riscului de reactii adverse in cursul sarcinii si dupa, comparativ cu alte medicamente imunosupresoare.Totusi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Pana in prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Datorita nevoii de tratament, tacrolimus poate fi considerat ca tratament in timpul sarcinii daca nu exista o alternativa mai sigura si daca beneficiile justifica riscurile potentiale fetale. In cazul expunerii intrauterine se recomanda monitorizarea potentialelor efecte adverse ale tacrolimus la nou-nascut (in special efectele asupra rinichilor). Exista risc de prematuritate (sub 37 saptamani), precum si de hiperpotasemie la nou-nascut, dar se normalizeaza spontan.
La sobolani si iepuri tacrolimus a provocat toxicitate embriofetala la doze considerate toxice pentru femela gestanta (vezi pct. 5.3).
Alaptarea
Datele preclinice si de la om au demonstrat ca tacrolimus se excreta in laptele matern. Deoarece nu pot fi excluse efectele nocive asupra sugarului, femeile nu trebuie sa alapteze in timpul tratamentului cu Prograf.
Fertilitatea
S-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilitatii masculilor de sobolan constand in reducerea numarului de spermatozoizi si a motilitatii acestora (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Tacrolimus poate cauza tulburari vizuale si neurologice. Acest efect poate fi accentuat daca Prograf se administreaza in asociere cu alcool etilic.
Reactii adverse
Profilul reactiilor adverse asociate cu imunosupresoarele este adesea dificil de stabilit datorita bolii de fond si a utilizarii concomitente a mai multor medicamente.
Multe dintre reactiile adverse prezentate mai jos sunt reversibile si/sau raspund la reducerea dozei. Administrarea orala pare sa fie asociata cu o incidenta mai mica a reactiilor adverse, comparativ cu administrarea intravenoasa. Reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a frecventei aparitiei: foarte frecvente (peste 1/10); frecvente (peste 1/100, sub 1/10); mai putin frecvente (peste 1/1000, sub 1/100); rare (peste 1/10000,
sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000 incluzand raportari izolate); cu frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata pe baza datelor disponibile).
Infectii si infestari
Ca si in cazul altor imunosupresoare puternice, pacientii care utilizeaza tacrolimus au risc crescut de infectii (virale, bacteriene, fungice, parazitare). Evolutia infectiilor preexistente poate fi agravata. Pot sa apara atat infectii generalizate, cat si localizate.
La pacientii tratati cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Prograf, au fost raportate atat cazuri de infectie cu CMV, nefropatie asociata infectiei cu virusul BK, cat si cazuri de leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP) asociata infectiei cu virusul JC.
Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi)
Pacientii care utilizeaza tratament imunosupresor au un risc crescut de aparitie a afectiunilor maligne. S-a raportat asocierea tratamentului cu tacrolimus cu tumori benigne si maligne, cum sunt afectiunile limfoproliferative asociate cu EBV si neoplaziile cutanate.
Tulburari hematologice si ale sistemului limfatic
Frecvente: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoza, modificari ale eritrocitelor
Mai putin frecvente: coagulopatii, tulburari ale testelor de coagulare si sangerare, pancitopenie, neutropenie Rare: purpura trombocitopenica, hipoprotrombinemie, microangiopatie trombotica
Cu frecventa necunoscuta: aplazie eritrocitara pura, agranulocitoza, anemie hemolitica, neutropenie febrila
Tulburari ale sistemului imunitar
La pacientii care utilizeaza tacrolimus s-au observat reactii alergice si anafilactice (vezi pct. 4.4).
Tulburari endocrine Rare: hirsutism
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie
Frecvente: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, hipervolemie, hiperuricemie, scaderea apetitului alimentar, acidoza metabolica, hiperlipidemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte tulburari electrolitice
Mai putin frecvente: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie
Tulburari psihice
Foarte frecvente: insomnie
Frecvente: anxietate, confuzie si dezorientare, depresie, dispozitie depresiva, tulburari de dispozitie, cosmaruri, halucinatii, tulburari mentale
Mai putin frecvente: tulburari psihotice
Tulburari ale sistemului nervos Foarte frecvente: tremor, cefalee
Frecvente: convulsii, tulburari ale starii de constienta, parestezii si disestezii, neuropatie periferica, ameteli, afectarea scrisului, tulburari ale sistemului nervos
Mai putin frecvente: coma, hemoragii la nivelul sistemului nervos central si accidente vasculare cerebrale, paralizie si pareza, encefalopatie, afectare a vorbirii si a limbajului, amnezie
Rare: hipertonie Foarte rare: miastenie
Cu frecventa necunoscuta: sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)
Tulburari oculare
Frecvente: vedere incetosata, fotofobie, tulburari oculare Mai putin frecvente: cataracta
Rare: cecitate
Cu frecventa necunoscuta: neuropatie optica
Tulburari acustice si vestibulare Frecvente: tinitus
Mai putin frecvente: hipoacuzie Rare: surditate neurosenzoriala Foarte rare: tulburari de auz
Tulburari cardiace
Frecvente: boala coronariana ischemica, tahicardie
Mai putin frecvente: aritmii ventriculare si stop cardiac, insuficienta cardiaca, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculara, aritmii supraventriculare, palpitatii
Rare: pericardita
Foarte rare: torsada varfurilor
Tulburari vasculare
Foarte frecvente: hipertensiune arteriala
Frecvente: hemoragii, tromboembolii si accidente ischemice, afectiuni vasculare periferice, afectiuni vasculare hipotensive
Mai putin frecvente: infarct, tromboza venoasa profunda, soc
Tulburari respiratorii, toracice si ale mediastinului
Frecvente: dispnee, afectarea parenchimului pulmonar, exudat pleural, faringita, tuse, congestie si inflamatie nazala
Mai putin frecvente: insuficienta respiratorie, afectiuni ale tractului respirator, astm bronsic Rare: sindrom de detresa respiratorie acuta
Tulburari gastro-intestinale Foarte frecvente: diaree, greata
Frecvente: afectiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal, ulceratii si perforatie gastrointestinala, hemoragie gastrointestinala, stomatita si ulceratii, ascita, varsaturi, dureri gastrointestinale si abdominale, semne si simptome de dispepsie, constipatie, flatulenta, balonare si distensie, scaune moi, semne si simptome gastrointestinale
Mai putin frecvente: ileus paralitic, pancreatita acuta si cronica, reflux esofagian, afectarea evacuarii gastrice Rare: ileus subacut, pseudochist pancreatic
Tulburari hepatobiliare
Frecvente: colestaza si icter, disfunctii hepatocelulare si hepatita, colangita Rare: tromboza de artera hepatica, ocluzii venoase intrahepatice
Foarte rare: insuficienta hepatica, stenoza de canal biliar
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecvente: prurit, eruptie cutanata tranzitorie, alopecie, acnee, transpiratie abundenta Mai putin frecvente: dermatita, fotosensibilitate
Rare: necroliza epidermica acuta (sindrom Lyell) Foarte rare: sindrom Stevens-Johnson
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Frecvente: artralgie, spasme musculare, dureri ale extremitatilor*, durere lombara Mai putin frecvente: afectiuni articulare
Rare: scaderea mobilitatii
*In cazuri izolate, durerile extremitatilor au fost raportate ca parte a sindromului de durere indus de inhibitori de calcineurina (CIPS), ce se prezinta de obicei ca dureri bilaterale, simetrice, grave, ascendente la nivelul extremitatilor inferioare.
Tulburari renale si ale cailor urinare Foarte frecvente: alterarea functiei renale
Frecvente: insuficienta renala, insuficienta renala acuta, oligurie, necroza tubulara renala, nefropatie toxica, modificari urinare, simptome uretrale si vezicale
Mai putin frecvente: anurie, sindrom hemolitic uremic Foarte rare: nefropatie, cistita hemoragica
Tulburari ale aparatului genital si sanului
Mai putin frecvente: dismenoree si hemoragii uterine
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Frecvente: astenie, afectiuni febrile, edeme, durere si disconfort, afectarea perceptiei temperaturii corpului Mai putin frecvente: insuficienta multipla de organe, sindrom similar gripei, intoleranta la caldura, senzatie de presiune in piept, senzatie de nervozitate, senzatie de anormalitate
Rare: sete, senzatie de prabusire, constrictie toracica, ulcer Foarte rare: cresterea tesutului adipos
Investigatii diagnostice
Frecvente: modificarea testelor functionale hepatice, cresterea concentratiei plasmatice a fosfatazei alcaline, crestere in greutate
Mai putin frecvente: cresterea concentratiei de amilaza, modificari ale traseului ECG, modificari ale frecventei cardiace si pulsului, scadere in greutate, cresterea concentratiei plasmatice de lactat-dehidrogenaza Foarte rare: ecocardiografie anormala, prelungirea intervalului QT pe electrocardiograma
Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate Frecvente: disfunctii primare ale tesutului transplantat
Au fost constatate erori de medicatie, inclusiv inlocuirea inadecvata, neintentionata sau nesupravegheata a tratamentului cu tacrolimus cu eliberare imediata sau prelungita. S-a raportat un numar asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecventa de aparitie a acestora nu a putut fi stabilita din datele disponibile).
Descrierea reactiilor adverse selectate
Durerea la nivelul extremitatilor a fost descrisa intr-o serie de rapoarte de caz publicate ca parte a sindromului de durere indus de inhibitorul de calcineurina (CIPS). Acesta prezinta, de obicei, o durere bilatelara, severa si simetrica, ascendenta in extremitatile inferioare si poate fi asociata cu niveluri supra- terapeutice de tacrolimus. Sindromul poate raspunde la reducerea dozei de tacrolimus. In unele cazuri, a fost necesara trecerea la o imunosupresie alternativa.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro/.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro
Supradozaj
Experienta privind supradozajul este limitata. Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj accidental; simptomele au inclus tremor, cefalee, greata si varsaturi, infectii, urticarie, letargie, cresterea azotului ureic, a creatininemiei si cresterea valorilor alaninaminotransferazei.
Nu exista antidot specific pentru Prograf. Daca apare supradozajul, trebuie administrat tratament simptomatic si de sustinere.
Se considera ca tacrolimus nu este dializabil datorita greutatii moleculare mari, hidrosolubilitatii mici si legarii in proportie mare de eritrocite si de proteinele plasmatice. In cazuri izolate cu concentratii plasmatice foarte mari de tacrolimus, a fost obtinuta scaderea concentratiilor toxice dupa hemofiltrare sau hemodiafiltrare. In cazurile de intoxicatie orala pot fi utile, daca se aplica la scurt timp dupa ingestie, lavajul gastric si/sau utilizarea de absorbanti (cum este carbunele activat).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, inhibitori de calcineurina; codul ATC: L04AD02 Mecanism de actiune si efecte farmacodinamice
La nivel molecular, efectele tacrolimusului par sa fie mediate prin legarea de o proteina din citosol (FKBP12), care este responsabila de acumularea intracelulara a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leaga specific si competitiv si inhiba calcineurina, ducand la inhibarea dependenta de calciu a caii de transcriere a semnalului celulelor T si, ca urmare, nu mai are loc transcrierea unui set limitat de gene pentru limfokine.
Tacrolimus este un imunosupresor foarte potent, cu activitate dovedita atat in experimentele in vitro, cat si in vivo.
In special, tacrolimus inhiba formarea limfocitelor citotoxice, care sunt principalele raspunzatoare pentru rejetul de grefa. Medicamentul suprima activarea celulelor T si proliferarea celulelor B dependente de celulele T-helper, precum si formarea de limfokine (cum sunt interleukinele 2, 3 si interferon γ) si expresia receptorului pentru interleukina 2.
Rezultate obtinute si publicate in cazul altor transplante primare de organ
Prograf a devenit un medicament imunosupresor acceptat si in cazul transplantului pancreatic, pulmonar si intestinal. Intr-un studiu prospectiv, publicat, a fost analizat tacrolimus ca agent imunosupresor primar la aproximativ 175 pacienti cu transplant pulmonar, 475 pacienti cu transplant pancreatic si 630 pacienti cu transplant intestinal. Profilul global de siguranta a tacrolimus in aceste studii publicate pare sa fie similar cu cel raportat de studiile extensive, cu tacrolimus administrat ca tratament principal la pacienti cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele de eficacitate ale celor mai mari studii pentru fiecare indicatie sunt sintetizate mai jos.
Transplant pulmonar
Analiza interimara a unui studiu recent multicentric a inclus 110 pacienti care au fost randomizati in raport 1:1 la tacrolimus sau ciclosporina. Tratamentul cu tacrolimus a fost initiat in administrare intravenoasa, in perfuzie continua, in doza de 0,01 - 0,03 mg/kg/zi sau oral in doza de 0,05 – 0,3 mg/kg/zi. In primul an post- transplant s-a obtinut o incidenta mai mica a episoadelor de rejet acut in lotul pacientilor tratati cu tacrolimus versus ciclosporina (11,5% versus 22,6%) si o incidenta mai scazuta a rejetului cronic, a sindromului de bronsiolita obliteranta (2,86% versus 8,57%). Rata de supravietuire a pacientilor la 1 an post-transplant a fost de 80,8% in grupul tratat cu tacrolimus si de 83% in cel tratat cu ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Un alt studiu randomizat a inclus 66 pacienti tratati cu tacrolimus versus 67 pacienti tratati cu ciclosporina. Tratamentul cu tacrolimus a fost initiat in administrare intravenoasa, in perfuzie continua, in doza de
0,025 mg/kg/zi, iar oral in doza de 0,15 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru mentinerea unui nivel al concentratiei minime intre 10 si 20 ng/ml. Supravietuirea pacientilor la 1 an post-transplant a fost de 83% in lotul tratat cu tacrolimus si de 71% in cel cu ciclosporina, iar rata de supravietuire la 2 ani a fost 76% si respectiv 66%. Episoadele de rejet acut per 100 pacienti-zile au fost numeric mai putine in lotul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decat in lotul tratat cu ciclosporina (1,09 episoade). Bronsiolita obliterativa a aparut la 21,7% dintre pacienti in grupul cu tacrolimus comparativ cu 38,0% dintre pacienti in lotul tratat cu ciclosporina (p = 0,025). Un numar semnificativ mai mare de pacienti tratati cu ciclosporina (n = 13) a necesitat inlocuirea acesteia cu tacrolimus decat numarul celor tratati cu tacrolimus care a necesitat trecerea la tratament cu ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Intr-un alt studiu desfasurat in 2 centre, 26 de pacienti au fost randomizati in lotul tratat cu tacrolimus versus 24 pacienti in lotul tratat cu ciclosporina. Tratamentul cu tacrolimus a fost initiat in administrare intravenoasa, in perfuzie continua, in doza de 0,05 mg/kg/zi, iar oral in doza de 0,1 - 0,3 mg/kg/zi cu ajustarea dozelor pentru mentinerea unui nivel concentratiei minime intre 12 si 15 ng/ml. Supravietuirea pacientilor la 1 an post-transplant a fost de 73,1% in lotul tra