Prestance 5mg/10mg, 30 comprimate, Servier

Indicatii
Prestance este indicat ca terapie de substitutie in hipertensiunea arteriala esentiala si/sau boala coronariana stabila, la pacienti a caror afectiune este deja controlata cu perindopril si amlodipina, administrate separat, in doze similare.

Dozaj
Doze

Administrare orala.

Un comprimat pe zi, administrat in doza unica, de preferat dimineata si inainte de masa.

Combinatia in doza fixa nu este indicata ca terapie de initiere.

Daca este necesara o schimbare a dozei, doza de Prestance poate fi modificata sau trebuie avuta in vedere stabilirea treptata individuala a dozei fiecarei componente a combinatiei medicamentoase.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala si varstnici (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusa la varstnici si la pacientii cu insuficienta renala.

Prin urmare, urmarirea medicala obisnuita va include monitorizarea frecventa a concentratiilor plasmatice ale creatininei si potasiului.

Prestance poate fi administrat la pacienti cu clearance al creatininei Clcr ≥ 60ml/min si nu se recomanda pacientilor cu Clcr mai putin de 60 ml/min. La acesti pacienti se recomanda stabilirea treptata a dozei individuale pentru fiecare componenta in parte.

Amlodipina utilizata in doze similare la pacienti varstnici sau mai tineri este la fel de bine tolerata. La varstnici sunt recomandate dozele normale, dar orice crestere a dozei trebuie realizata cu atentie.

Modificarile concentratiei plasmatice de amlodipina nu sunt corelate cu gradul afectarii renale. Amlodipina nu este dializabila.

Insuficienta hepatica (vezi pct. 4.4 si 5.2)

Nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata; prin urmare, stabilirea dozelor trebuie realizata cu prudenta si trebuie inceputa de la partea inferioara a intervalului de dozare (vezi pct. 4.4 si 5.2). Pentru a stabili doza optima de initiere si de intretinere pentru pacientii cu insuficienta hepatica trebuie efectuata o titrare individuala a componentelor combinatiei amlodipina si perindopril. Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in insuficienta hepatica severa. La pacientii cu insuficienta hepatica severa, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu cea mai mica doza, care ulterior poate fi crescuta lent.

Copii si adolescenti

Prestance nu trebuie utilizat la copii si adolescenti, deoarece eficacitatea si tolerabilitatea perindoprilului si amlodipinei, in combinatie, nu au fost stabilite la copii si adolescenti.

Contraindicatii
Cu privire la perindopril:

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare alt inhibitor al ECA,

Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioara cu inhibitor al ECA,

Angioedem ereditar sau idiopatic,

Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6),

Administrarea concomitenta a Prestance cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai putin de 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1),

Administrarea concomitenta cu combinatia in doza fixa sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4. si 4.5),

Tratamente extracorporale care determina contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ (vezi pct. 4.5),

Stenoza semnificativa de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic functional (vezi pct. 4.4).

Cu privire la amlodipina:

Hipotensiune arteriala severa,

Hipersensibilitate la substanta activa sau la orice alte dihidropiridine,

Soc, inclusiv soc cardiogen,

Obstructia tractului de ejectie al ventriculului stang (de exemplu, stenoza aortica de grad mare),

Insuficienta cardiaca instabila hemodinamic dupa infarct miocardic acut.

Cu privire la Prestance:

Toate contraindicatiile legate de fiecare componenta in parte, asa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate in considerare, de asemenea, la combinatia in doza fixa de Prestance.

Hipersensibilitate la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Toate atentionarile legate de fiecare componenta in parte, prezentate mai jos, trebuie luate in considerare, de asemenea, la combinatia in doza fixa de Prestance.

Cu privire la perindopril

Atentionari speciale

Hipersensibilitate/Angioedem:

Angioedem la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui a fost raportat rar la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate sa apara in orice moment pe parcursul tratamentului. In astfel de cazuri, tratamentul cu Prestance trebuie imediat intrerupt si monitorizarea corespunzatoare trebuie initiata si continuata pana la remiterea completa a simptomelor.

In situatiile in care edemul a fost limitat la fata si buze, afectiunea a fost rezolvata in general fara tratament, cu toate ca antihistaminicele au fost utile in ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Cand exista edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natura sa determine obstructia cailor aeriene, trebuie administrata imediat terapia de urgenta. Aceasta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea libera a cailor aeriene. Pacientul trebuie monitorizat medical atent, pana la aparitia remisiunii complete si sustinute a simptomelor.

Pacientii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA pot avea un risc crescut de aparitie a angioedemului in timpul administrarii de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior si valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominal sau ecografia abdominala sau abordarea chirurgicala si simptomele au disparut odata cu intreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitenta a perindoprilului cu combinatia in doza fixa sacubitril/valsartan este contraindicata din cauza riscului crescut de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore dupa administrarea ultimei doze de perindopril. Daca tratamentul cu sacubitril/valsartan este intrerupt, terapia cu perindopril nu trebuie initiata mai devreme de 36 ore dupa administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5). Administrarea concomitenta a altor inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) si inhibitori ai ECA poate creste de asemenea riscul de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.5). Prin urmare, este necesara evaluarea atenta a raportului beneficiu-risc inainte de initierea tratamentului cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril) la pacientii tratati cu perindopril.

Administrarea concomitenta a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacientii care utilizeaza concomitent inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot avea un risc crescut de aparitie a angioedemului (de exemplu, inflamare a cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara insuficienta respiratorie) (vezi pct. 4.5).

Reactii anafilactoide in timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL):

Rar, pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA in timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) au avut reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin intreruperea temporara a tratamentului cu inhibitori ai ECA inaintea fiecarei afereze.

Reactii anafilactoide in timpul desensibilizarii:

Pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA in timpul tratamentului de desensibilizare (de exemplu, venin de himenoptera) au prezentat reactii anafilactoide. La aceeasi pacienti, aceste reactii au fost evitate cand tratamentul cu inhibitori ai ECA a fost temporar intrerupt, dar acestea au reaparut dupa o readministrare inadecvata.

Neutropenie/Agranulocitoza/Trombocitopenie/Anemie:

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia si anemia au fost raportate la pacienti aflati sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacientii cu functia renala normala si fara alti factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu mare atentie la pacientii cu boala vasculara de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamida sau la care exista o combinatie a acestor factori de risc, in special daca exista in prealabil o functie renala afectata. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care in cateva cazuri nu au raspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Daca perindoprilul este utilizat la acesti pacienti, este recomandata monitorizarea periodica a numarului de leucocite si pacientii trebuie instruiti sa raporteze orice semn de infectie (cum ar fi dureri in gat, febra).

Hipertensiune renovasculara

Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala si insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza de artera renala bilaterala sau cu stenoza de artera renala pe rinichi unic functional sunt tratati cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate reprezenta un factor contributor.

Pierderea functiei renale poate aparea si doar cu modificari minime ale creatininei serice, chiar si la pacientii cu stenoza de artera renala unilaterala.

Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA):

Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).

Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

Aldosteronism primar

In general, pacientii cu aldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandata.

Sarcina:

Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii.

In cazul in care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Precautii pentru utilizare

Hipotensiune arteriala:

Inhibitorii ECA pot determina o scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica este rara la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata si apare mai ales la pacientii cu depletie volemica, de exemplu, in urma tratamentului diuretic, dietei hiposodate, dializei, diareei sau varsaturilor sau la pacientii cu hipertensiune arteriala severa renin-dependenta (vezi pct. 4.5 si 4.8). La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, tensiunea arteriala, functia renala si kaliemia trebuie atent monitorizate in timpul tratamentului cu Prestance.

Aceleasi consideratii sunt valabile la pacientii cu ischemie coronariana sau boala cerebrovasculara, la care scaderea excesiva a tensiunii arteriale poate produce infarct miocardic sau accident cerebrovascular.

Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in clinostatism si, daca este necesar, trebuie sa i se administreze perfuzie intravenoasa cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Un raspuns hipotensiv tranzitor nu reprezinta o contraindicatie pentru dozele urmatoare, care pot fi administrate, de obicei, fara dificultate de indata ce valorile tensionale au crescut dupa expansiunea volemica.

Stenoza aortica si mitrala/cardiomiopatie hipertrofica:

Similar altor inhibitori ai ECA, perindopril trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza de valva mitrala si obstructie la nivelul tractului de ejectie al ventriculului stang, cum sunt stenoza aortica sau cardiomiopatia hipertrofica.

Insuficienta renala:

In caz de insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai putin de 60 ml/min), se recomanda stabilirea treptata a dozei individuale a fiecarei componente (vezi pct. 4.2).

Monitorizarea de rutina a potasiului si creatininei reprezinta o parte a practicii medicale normale pentru pacientii cu insuficienta renala. (vezi pct. 4.8).

La unii pacienti cu stenoza de artera renala bilaterala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, s-a observat o crestere a uremiei si creatininemiei, de obicei reversibila dupa intreruperea tratamentului. Aceasta este, in special, probabila la pacienti cu insuficienta renala. Daca hipertensiunea renovasculara este, de asemenea, prezenta, exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala. Unii pacienti hipertensivi fara boala renovasculara preexistenta aparenta au dezvoltat o crestere a uremiei si creatininemiei, de obicei minora si tranzitorie, in special cand perindopril a fost administrat concomitent cu un diuretic. Aceasta situatie este mai posibil sa apara la pacienti cu insuficienta renala preexistenta.

Insuficienta hepatica:

Rar, inhibitorii ECA au fost asociati cu un sindrom care debuteaza cu icter colestatic si progreseaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacientii care urmeaza tratament cu inhibitori ai ECA si care dezvolta icter sau cresteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice trebuie sa intrerupa inhibitorii ECA si sa fie monitorizati corespunzator (vezi pct. 4.8).

Rasa:

Inhibitorii ECA determina o frecventa mai mare a angioedemului la pacientii din rasa neagra decat la cei din celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale la populatia din rasa neagra decat la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a hiporeninemiei la populatia hipertensiva de rasa neagra.

Tusea:

Tusea a fost raportata la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductiva, persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de terapia cu inhibitori ai ECA poate fi considerata ca parte a diagnosticului diferential al tusei.

Chirurgie/Anestezie:

La pacientii la care urmeaza sa se efectueze interventii chirurgicale importante sau in timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arteriala, Prestance poate bloca formarea angiotensinei II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inaintea interventiei chirurgicale. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca este cauzata de acest mecanism, aceasta poate fi corectata prin expansiune volemica.

Hiperkaliemie:

Cresteri ale kaliemiei au fost observate la unii pacienti tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Pacientii cu risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ pacientii cu insuficienta renala, degradare a functiei renale, varstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat, evenimente intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si pe cei care utilizeaza concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare cu continut de potasiu; sau acei pacienti care iau alte medicamente asociate cu cresteri ale potasiului seric (de exemplu, heparina, Co-trimoxazol, cunoscut si sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diureticelor care economisesc potasiu sau substituentilor de sare cu continut de potasiu, in special de catre pacientii cu insuficienta renala, poate duce la o crestere semnificativa a potasiului seric. Hiperkaliemia poate determina aritmii grave, uneori letale. Daca utilizarea concomitenta a perindoprilului si a medicamentelor mai sus mentionate este considerata adecvata, administrarea trebuie facuta cu precautie si kaliemia monitorizata frecvent (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu diabet zaharat:

La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, controlul glicemic trebuie monitorizat cu atentie in cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.5).

Cu privire la amlodipina:

Precautii pentru utilizare

Siguranta si eficacitatea amlodipinei in criza hipertensiva nu au fost stabilite.

Insuficienta cardiaca:

Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie.

In cadrul unui studiu de lunga durata controlat cu placebo, la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasele III si IV NYHA), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare in grupul tratat cu amlodipina decat in grupul care a primit placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestea pot creste riscul viitoarelor evenimente cardiovasculare si al mortalitatii.

Insuficienta hepatica:

Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit si valorile ASC sunt mai mari la pacientii cu insuficienta hepatica; nu au fost stabilite recomandari cu privire la doze. Ca urmare, tratamentul cu amlodipina trebuie initiat utilizand doze incepand de la partea inferioara a intervalului de dozare si se recomanda prudenta, atat la initierea tratamentului, cat si la cresterea dozelor. La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara cresterea lenta a dozelor si monitorizarea atenta.

Varstnici:

La varstnici se recomanda cresterea dozelor cu prudenta (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficienta renala:

La acesti pacienti, amlodipina poate fi utilizata in dozele uzuale. Modificarile concentratiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul insuficientei renale. Amlodipina nu este dializabila.

Cu privire la Prestance

Toate atentionarile legate de fiecare componenta in parte, asa cum au fost prezentate mai sus, trebuie luate in considerare si in cazul combinatiei in doza fixa de Prestance.

Precautii pentru utilizare

Excipienti:

Din cauza prezentei lactozei, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni:

Nu este recomandata utilizarea concomitenta de Prestance cu litiu, medicamente care economisesc potasiu sau suplimente de potasiu sau dantrolen (vezi pct. 4.5).

Interactiuni
Cu privire la perindopril

Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).

Medicamente care produc hiperkaliemie

Unele medicamente sau clase terapeutice pot creste riscul de aparitie a hiperkaliemiei: aliskiren, saruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim si combinatii cu doza fixa cu sulfametoxazol (Co-trimoxazol). Asocierea acestor medicamente creste riscul de hiperkaliemie.

Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)

Aliskiren:

La pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a functiei renale si crestere a morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Tratamente extracorporale:

Tratamente extracorporale care determina contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane cu flux mare (de exemplu, membrane de poliacrilonitril), precum si afereza cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica, din cauza riscului crescut de aparitie a reactiilor anafilactoide (vezi pct. 4.3). Daca astfel de tratamente sunt necesare, trebuie luata in considerare utilizarea altor tipuri de membrane de dializa sau a altor clase de medicamente antihipertensive.

Combinatia in doza fixa sacubitril/valsartan:

Administrarea concomitenta a perindoprilului cu combinatia in doza fixa sacubitril/valsartan este contraindicata, deoarece inhibarea concomitenta a neprilizinei si ECA poate creste riscul de aparitie a angioedemului. Tratamentul cu combinatia in doza fixa sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze de perindopril. Terapia cu perindopril nu trebuie initiata mai devreme de 36 ore de la administrarea ultimei doze a combinatiei in doza fixa sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.4 ).

Asocieri care nu sunt recomandate (vezi pct. 4.4)

Aliskiren:

La alti pacienti decat cei cu diabet zaharat sau insuficienta renala, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a functiei renale si crestere a morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.

Tratament concomitent cu inhibitor al ECA si blocant al receptorilor de angiotensina:

In literatura s-a raportat ca, in cazul pacientilor cu boala aterosclerotica dovedita, insuficienta cardiaca sau diabet zaharat cu afectare de organ in stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA si blocant al receptorilor de angiotensina este asociat cu o frecventa mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei si agravarii functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renina-angiotensina-aldosteron. Blocarea dubla (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensina II) trebuie limitata la cazurile individuale bine definite si cu monitorizarea atenta a functiei renale, kaliemiei si tensiunii arteriale.

Estramustina:

Risc de crestere a reactiilor adverse cum este angioedemul.

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol):

Pacientii care utilizeaza concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot avea un risc crescut de kiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid…), saruri de potasiu: Hiperkaliemie (cu potential letal), in special corelata cu insuficienta renala (efect aditiv de crestere a kaliemiei).

Administrarea concomitenta a perindoprilului cu medicamentele mai sus-mentionate nu este recomandata (vezi pct. 4.4). Daca, cu toate acestea, administrarea concomitenta este recomandata, aceste medicamente trebuie utilizate cu precautie si cu monitorizarea frecventa a concentratiei plasmatice a potasiului. A se vedea mai jos informatiile privind utilizarea spironolactonei in insuficienta cardiaca.

Litiu:

Cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice de litiu si toxicitate (neurotoxicitate severa) au fost raportate in timpul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai ECA. Administrarea concomitenta de perindopril si litiu nu este recomandata. Daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesita prudenta deosebita

Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale):

Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) poate sa determine un efect mai puternic de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil sa apara in primele saptamani de tratament asociat si in special la pacienti cu insuficienta renala.

Diuretice care nu economisesc potasiu:

Pacientii care urmeaza tratament cu diuretice, in special cei cu depletie de volum si/sau sare, pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa initierea tratamentului cu un inhibitor al ECA. Posibilitatea de aparitie a efectelor hipotensive poate fi redusa prin intreruperea diureticului, prin cresterea volemiei sau aportului de sare anterior inceperii tratamentului cu doze mici de perindopril, crescute progresiv.

In caz de hipertensiune arteriala, atunci cand tratamentul anterior cu diuretic a produs depletie de volum/sare, fie diureticul trebuie intrerupt inainte de inceperea tratamentului cu inhibitor al ECA, situatie in care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseste potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie inceput cu doze mici, crescute progresiv.

In caz de insuficienta cardiaca congestiva tratata cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie initiat cu cea mai mica doza, eventual dupa scaderea dozei de diuretic care nu economiseste potasiu administrat concomitent.

In toate cazurile, functia renala (creatininemia) trebuie monitorizata in timpul primelor saptamani de tratament cu inhibitor al ECA.

Diuretice care economisesc potasiu (eplerenona, spironolactona):

Eplerenona sau spironolactona la doze cuprinse intre 12,5 mg si 50 mg pe zi, in asociere cu doze mici de inhibitor al ECA:

In tratamentul insuficientei cardiace clasa II-IV NYHA, cu fractie de ejectie mai putin de 40%, tratata anterior cu inhibitori ai ECA si diuretice de ansa, risc de hiperkaliemie, potential letala, mai ales in caz de nerespectare a recomandarilor de prescriere a acestei combinatii.

Inaintea inceperii tratamentului asociat, verificati absenta hiperkaliemiei si a insuficientei renale.

Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei si creatininemiei o data pe saptamana in prima luna de tratament, si apoi, lunar.

Racecadotril:

Se cunoaste faptul ca inhibitorii ECA (de exemplu, perindopril) provoaca angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci cand sunt administrati concomitent cu racecadotril (un medicament utilizat impotriva diareei acute).

Inhibitorii mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacientii carora li se administreaza concomitent tratament cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de aparitie a angioedemului (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi:

Cand inhibitorii ECA sunt administrati concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu, acid acetilsalicilic in doze antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 si AINS neselective), poate aparea o scadere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a AINS poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, incluzand insuficienta renala acuta si cresterea kaliemiei, in special la pacientii cu functia renala deja diminuata. Combinatia trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati in mod corespunzator, iar functia renala trebuie monitorizata dupa initierea terapiei asociate si, in continuare, in mod periodic.

Asocieri care necesita oarecare prudenta

Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina):

Risc crescut de angioedem, din cauza scaderii activitatii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de catre gliptine, la pacientii tratati concomitent cu un inhibitor al ECA.

Simpatomimetice:

Simpatomimeticele pot sa scada efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Aur:

Reactii nitritoide (simptomele includ hiperemie faciala, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala) au fost raportate rar la pacientii in tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) in asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Cu privire la amlodipina

Asocieri care nu sunt recomandate:

Dantrolen (perfuzie): La animale, fibrilatia ventriculara letala si colapsul cardiovascular s-au observat in asociere cu hiperkaliemia dupa administrarea de verapamil si dantrolen intravenos. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda evitarea asocierii blocantelor canalelor de calciu precum amlodipina la pacienti susceptibili la hipertermie maligna, precum si in managementul hipertermiei maligne.

Asocieri care necesita prudenta deosebita:

Inductorii CYP3A4: Nu exista date disponibile in ceea ce priveste efectul inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei. Utilizarea concomitenta a inductorilor CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, Hypericum perforatum) poate duce la o concentratie plasmatica mai scazuta a amlodipinei. Amlodipina trebuie utilizata cu precautie in combinatie cu inductorii CYP3A4.

Inhibitorii CYP3A4: Asocierea amlodipinei cu inhibitorii puternici sau moderati ai CYP3A4 (inhibitori de proteaza, antifungice de tip azolic, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate duce la o crestere importanta a expunerii amlodipinei. Manifestarea clinica a acestor variatii FC poate fi mai pronuntata la varstnici. Poate fi necesara monitorizarea clinica si ajustarea dozelor.

Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala la pacientii care sunt tratati cu claritromicina in asociere cu amlodipina. Se recomanda o atenta monitorizare a pacientilor atunci cand amlodipina este asociata cu claritromicina.

Asocieri care trebuie luate in considerare:

Efectele amlodipinei de scadere a tensiunii arteriale sunt aditive efectelor de reducere a tensiunii arteriale ale altor produse medicamentoase cu proprietati antihipertensive.

Tacrolimus:

Exista un risc de crestere a concentratiei plasmatice a tacrolimus atunci cand este administrat in asociere cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimus, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiei plasmatice a tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este necesar.

Ciclosporina:

Nu s-au efectuat studii privind interactiunea ciclosporinei cu amlodipina la voluntari sanatosi sau la alte categorii de pacienti, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile ale concentratiei minime a ciclosporinei (in medie 0%-40%). Trebuie avuta in vedere monitorizarea concentratiei ciclosporinei la pacientii cu transplant renal tratati cu amlodipina, iar scaderea dozei de ciclosporina trebuie realizata la nevoie.

Simvastatina:

Administrarea concomitenta a unor doze repetate de 10 mg amlodipina cu 80 mg simvastatina a determinat o crestere cu 77% a expunerii la simvastatina, comparativ cu administrarea simvastatinei in monoterapie. La pacientii tratati cu amlodipina se recomanda limitarea dozei de simvastatina la 20 mg pe zi.

Alte asocieri:

In studiile clinice privind interactiunile, amlodipina nu a influentat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei, warfarinei.

Administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandata, deoarece biodisponibilitatea poate creste la unii pacienti, avand ca rezultat cresterea efectelor de scadere a tensiunii arteriale.

Cu privire la Prestance

Asocieri care necesita prudenta deosebita:

Baclofen:

Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale si, daca este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

Asocieri care trebuie luate in considerare:

Medicamente antihipertensive (cum sunt beta-blocantele) si vasodilatatoare:

Asocierea acestor medicamente poate mari efectul hipotensiv al perindoprilului si amlodipinei. Asocierea cu nitroglicerina si alti nitrati sau alte medicamente vasodilatatoare poate scadea si mai mult tensiunea arteriala si, prin urmare, trebuie abordata cu prudenta.

Corticosteroizi, tetracosactida: scaderea efectului antihipertensiv (retentie de sare si apa din cauza corticosteroizilor).

Alfa-blocante (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): cresterea efectului antihipertensiv si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.

Amifostina: poate mari efectul antihipertensiv al amlodipinei.

Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice: efect antihipertensiv crescut si risc crescut de hipotensiune arteriala ortostatica.

Sarcina
Din cauza efectelor componentelor individuale ale acestei combinatii medicamentoase asupra sarcinii si alaptarii, Prestance nu este recomandat in primul trimestru de sarcina. Prestance este contraindicat in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina.

Prestance nu este recomandat pe perioada alaptarii. In consecinta, trebuie luata decizia intreruperii alaptarii sau a intreruperii tratamentului cu Prestance, luandu-se in considerare cat de importanta este aceasta terapie pentru mama.

Sarcina:

Cu privire la perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).

In ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu inhibitor al ECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.

Se cunoaste faptul ca tratamentul cu inhibitor al ECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidramnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la inhibitor al ECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Nou-nascutii si sugarii ai caror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 si 4.4).

Cu privire la amlodipina

Siguranta amlodipinei asupra sarcinii la om nu a fost stabilita.

In studiile la animale, toxicitatea asupra reproducerii a fost observata la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea in timpul sarcinii este recomandata numai atunci cand nu exista o alternativa mai sigura si atunci cand boala insasi prezinta un risc mai mare pentru mama si fat.

Alaptarea:

Cu privire la perindopril

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea perindoprilului in timpul alaptarii, nu se recomanda perindoprilul si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.

Cu privire la amlodipina

Nu este cunoscut daca amlodipina este excretata in laptele matern. Decizia de a continua/intrerupe alaptarea sau de a continua/intrerupe tratamentul cu amlodipina trebuie luata avand in vedere importanta alaptarii pentru copil si importanta tratamentului cu amlodipina pentru mama.

Fertilitatea:

Cu privire la perindopril

Nu s-a observat niciun efect asupra performantei reproductive sau a fertilitatii.

Cu privire la amlodipina

La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice privind efectul potential al amlodipinei asupra fertilitatii sunt insuficiente. Intr-un studiu la sobolan s-au observat efecte adverse asupra fertilitatii la masculi (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele Prestance asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie sa se tina seama ca, ocazional, pot aparea ameteli sau oboseala.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent dupa administrarea separata a perindoprilului si amlodipinei sunt: edeme, somnolenta, ameteli, cefalee (mai ales la inceputul tratamentului), disgeuzie, parestezii, afectare a vederii (inclusiv diplopie), tinitus, vertij, palpitatii, eritem facial tranzitoriu, hipotensiune arteriala (si efecte determinate de hipotensiunea arteriala), dispnee, tuse, dureri abdominale, greata, varsaturi, dispepsie, modificari ale tranzitului intestinal, diaree, constipatie, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, exantem, umflare a articulatiilor (umflare a gleznelor), spasme musculare, fatigabilitate, astenie.

Lista reactiilor adverse sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse au fost observate in timpul studiilor clinice si/sau in urma utilizarii dupa punerea pe piata, pentru perindopril sau amlodipina, administrate separat, si clasificate conform conventiei MedDRA in functie de aparate, sisteme si organe si a urmatoarelor frecvente:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 simai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

* Frecventa calculata din studiile clinice pentru evenimentele adverse detectate in urma raportarilor spontane

Pentru alti inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de SIADH. SIADH poate fi considerata o complicatie foarte rara dar posibila, asociata cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la:

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
Nu exista informatii in ceea ce priveste supradozajul cu Prestance la om.

In cazul amlodipinei, experienta privind supradozajul intentional la om este limitata.

Simptome: datele disponibile sugereaza ca supradozajul masiv poate determina vasodilatatie periferica excesiva si, posibil, tahicardie reflexa. A fost raportata hipotensiune arteriala sistemica marcata si probabil prelungita, cu evolutie pana la soc si deces.

Tratament: hipotensiunea arteriala semnificativa clinic determinata de supradozajul cu amlodipina necesita masuri de sustinere activa cardiovasculara, incluzand monitorizarea frecventa a functiilor cardiace si respiratorii, pozitionarea pacientului in decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate si monitorizarea volumului circulator si a diurezei.

Daca nu exista contraindicatii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefica pentru inlaturarea efectelor blocarii canalelor de calciu.

Lavajul gastric poate fi util in unele cazuri. La voluntari sanatosi, utilizarea carbunelui pana la 2 ore dupa administrarea de amlodipina 10 mg a aratat reducerea ratei de absorbtie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina se leaga puternic de proteinele plasmatice, dializarea nu este probabil utila.

In cazul perindoprilului, datele disponibile legate de supradozaj la om sunt limitate. Simptomele de supradozaj cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arteriala, soc circulator, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.

Tratamentul recomandat in caz de supradozaj consta in administrarea intravenoasa de solutie de clorura de sodiu. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si cu membrele inferioare ridicate. Atunci cand este posibil, poate fi, de asemenea, luata in considerare administrarea unei perfuzii cu angiotensina II si/sau administrarea intravenoasa de catecolamine. Perindoprilul poate fi eliminat din circulatia sistemica prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Utilizarea unui stimulator cardiac extern este indicata pentru bradicardia rezistenta la tratament. Semnele vitale, valorile serice ale electrolitilor si creatininemia trebuie monitorizate continuu.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA si blocanti ai canalelor de calciu, codul ATC: C09BB04.

Perindopril:

Mecanism de actiune

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei care transforma angiotensina I in angiotensina II (Enzima de conversie a angiotensinei ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidaza care permite conversia angiotensinei I in angiotensina vasoconstrictoare II, determinand si degradarea bradikininei, o substanta vasodilatatoare, in heptapeptida inactiva. Inhibarea ECA determina o reducere a cantitatii de angiotensina II din plasma, care conduce la cresterea activitatii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberarii de renina) si scade secretia de aldosteron. Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA determina, de asemenea, cresterea activitatii sistemului kalicreina-kinina circulant si local (si astfel activarea sistemului prostaglandinelor). Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la actiunea inhibitorilor ECA de scadere a tensiunii arteriale si sa fie responsabil partial pentru anumite reactii adverse ale acestora (de exemplu, tuse).

Perindoprilul actioneaza prin metabolitul sau activ, perindoprilat. In vitro, ceilalti metaboliti nu prezinta inhibarea activitatii ECA.

Eficacitate si siguranta clinica

Hipertensiunea arteriala

Perindoprilul este activ in toate stadiile hipertensiunii arteriale: usoara, moderata, severa; se observa o scadere a tensiunii arteriale sistolice si diastolice, atat in clinostatism, cat si in ortostatism.

Perindoprilul scade rezistenta vasculara periferica, determinand scaderea tensiunii arteriale. In consecinta, creste fluxul sanguin periferic, fara efect asupra frecventei cardiace.

De regula, fluxul sanguin renal creste, in timp ce rata de filtrare glomerulara (RFG) este de obicei neschimbata.

Efectul antihipertensiv este maxim dupa 4-6 ore de la o doza unica si este sustinut pe o perioada de cel putin 24 ore: efectul antihipertensiv inainte de doza urmatoare este de 87-100% din efectul maxim.

Scaderea tensiunii arteriale apare rapid. La pacientii care raspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsa intr-o luna si este mentinuta fara aparitia tahifilaxiei.

Intreruperea tratamentului nu determina efect de rebound. Perindopril reduce hipertrofia ventriculara stanga.

S-a demonstrat ca, la om, perindoprilul are efect vasodilatator. Amelioreaza elasticitatea arterelor mari si scade raportul medie:lumen din arterele mici.

Boala coronariana stabila:

Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, international, randomizat, dublu-orb, placebo- controlat pe o durata de 4 ani.

Doisprezece mii douasute optsprezece (12218) pacienti cu varsta peste 18 ani, au fost randomizati cu 8 mg perindopril tert-butilamina (echivalentul a 10 mg perindopril arginina) (n=6110) sau cu placebo (n=6108).

Populatia inclusa in studiu prezinta dovezi de boala coronariana fara niciun semn clinic de insuficienta cardiaca. In general, 90% dintre pacienti au avut in antecedente un infarct miocardic si/sau revascularizare coronariana. La majoritatea pacientilor s-a administrat medicatia de studiu alaturi de terapia conventionala, incluzand antiagregante plachetare, hipolipemiante si beta-blocante.

Principalul criteriu de evaluare a eficacitatii a fost un criteriu compus din mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic non-letal si/sau stop cardiac resuscitat cu succes. Tratamentul cu 8 mg perindopril tert-butilamina (echivalentul a 10 mg perindopril arginina) o data pe zi a determinat o reducere absoluta semnificativa a obiectivului final cu 1,9% (reducerea riscului relativ cu 20%, II 95% [9,4; 28,6] - p mai mic de 0,001).

La pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare, s-a observat o reducere absoluta de 2,2% corespunzator la RRR de 22,4% (II 95% [12,0; 31,6]–p mai mic de 0,001) a criteriului de evaluare final comparativ cu placebo.

Date din studii clinice privind blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA):

Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuat de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile

lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Di