Indicatii
Hipertensiune arteriala
Tratamentul hipertensiunii arteriale.
Boala coronariana stabila
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare.
Dozaj
Doze
Doza trebuie individualizata in functie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) si de raspunsul la tratament al tensiunii arteriale.
Hipertensiune arteriala:
Perindopril poate fi utilizat in monoterapie sau in asociere cu alte clase terapeutice de medicamente antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 si 5.1).
Doza initiala recomandata este de 4 mg, administrata o data pe zi, dimineata.
Pacientii cu sistem renina-angiotensina-aldosteron puternic activat (in special cei cu hipertensiune renovasculara, depletie de sare si/sau apa, decompensare cardiaca sau hipertensiune arteriala severa)
pot prezenta o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa administrarea primei doze. La acesti pacienti doza initiala recomandata este de 2 mg, iar initierea tratamentului se face sub supraveghere medicala. Doza zilnica poate fi crescuta la 8 mg, o data pe zi dupa o luna de tratament.
Dupa initierea tratamentului cu perindopril poate apare hipotensiune arteriala simptomatica, in special la pacientii care sunt tratati concomitent cu diuretice. De aceea se recomanda precautie, deoarece acesti pacienti pot avea depletie hidrica si/sau de sare.
Daca este posibil, tratamentul cu diuretice trebuie intrerupt cu 2-3 zile inainte de inceperea tratamentului cu perindopril (vezi pct. 4.4).
La pacientii hipertensivi la care administrarea diureticului nu poate fi intrerupta, tratamentul cu perindopril trebuie initiat cu o doza de 2 mg. Trebuie monitorizate functia renala si concentratiile potasiului seric. Urmatoarea doza de perindopril trebuie ajustata in functie de raspunsul tensiunii arteriale. Daca este necesar, terapia cu diuretic poate fi reluata.
La pacientii varstnici tratamentul trebuie initiat cu o doza de 2 mg, care poate fi crescuta progresiv la 4 mg dupa o luna de tratament, apoi, daca este necesar, la 8 mg, depinzand de functia renala (vezi tabelul de mai jos).
Boala coronariana stabila
Tratamentul cu perindopril trebuie initiat cu o doza de 4 mg o data pe zi, timp de doua saptamani, apoi doza este crescuta la 8 mg o data pe zi, depinzand de functia renala si de tolerabilitatea buna la doza de 4 mg.
Pacientii varstnici trebuie tratati cu 2 mg o data pe zi, timp de o saptamana, apoi se creste la 4 mg o data pe zi in urmatoarea saptamana, inainte de a creste doza pana la 8 mg, o data pe zi, depinzand de functia renala (vezi Tabelul 1 "Ajustarea dozei in insuficienta renala"). Doza poate fi crescuta numai daca doza anterioara (mai scazuta) a fost bine tolerata de catre pacient.
Grupe speciale de populatie:
Pacienti cu insuficienta renala
Dozajul la pacientii cu insuficienta renala trebuie facut in functie de clearance-ul creatininei (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozei in insuficienta renala.
| Clearance-ul creatininei (ml/min) | Doza recomandata |
| Clcr mai mare de 60 | 4 mg/zi |
| 30 mai mic de Clcr mai mic de 60 | 2 mg/zi |
| 15 mai mic de Clcr mai mic de 30 | 2 mg/zi la doua zile |
| Pacienţi hemodializaţi, Clcr mai mic de 15* | 2 mg în ziua de dializa |
*Clearance-ul prin dializa al perindoprilatului este de 70 ml/min. Pentru pacientii hemodializati, doza de perindopril trebuie administrata dupa dializa.
Pacienti cu insuficienta hepatica
La pacientii cu insuficienta hepatica nu este necesara ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Copii si adolescenti (cu varsta sub 18 ani)
Siguranta si eficacitatea perindoprilului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu a fost stabilita. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandari in privinta dozelor.
Prin urmare, nu se recomanda administrarea perindoprilului la copii si adolescenti. Mod de administrare
Administrare orala.
Se recomanda ca perindoprilul sa fie administrat o data pe zi, dimineata, inainte de masa.
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la perindopril, la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1 sau la alti inhibitori ai ECA;
- Antecedente de angioedem asociat unui tratament anterior cu inhibitori ai ECA;
- Angioedem ereditar sau idiopatic;
- Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
- Administrarea concomitenta a Prenessa cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG < 60 ml/min si 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
- Administrarea concomitenta cu terapia cu sacubitril/valsartan. Prenessa nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi si pct. 4.4 si 4.5).
- Tratamente extracorporale care duc la contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ (vezi pct. 4.5)
- Stenoza bilaterala semnificativa a arterelor renale sau stenoza arterei renale la un rinichi unic functional (vezi pct. 4.4).
Atentionari
Boala coronariana stabila
Daca in timpul primei luni de tratament cu perindopril apare un episod de angina pectorala instabila (major sau nu), inainte de continuarea tratamentului trebuie evaluat atent raportul risc/beneficiu.
Hipotensiune arteriala
Inhibitorii ECA pot determina o scadere a tensiunii arteriale. Hipotensiunea arteriala simptomatica apare rar la pacientii cu hipertensiune arteriala necomplicata si este mult mai probabil sa apara la pacientii cu depletie hidrica, de exemplu determinata de terapia diuretica, regim hiposodat, dializa, diaree sau varsaturi sau la cei cu hipertensiune severa dependenta de renina (vezi pct.4.5 si 4.8). La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, cu sau fara insuficienta renala asociata, a fost observata hipotensiunea arteriala simptomatica. Cel mai probabil aceasta apare la pacientii cu grade mai severe de insuficienta cardiaca, care se reflecta prin administrarea unor doze crescute de diuretice de ansa, hiponatremie sau insuficienta renala.
La pacientii cu risc crescut de hipotensiune arteriala simptomatica, initierea terapiei si ajustarea dozelor trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2 si 4.8). Aceleasi consideratii trebuie avute in vedere la pacientii cu ischemie miocardica sau boala cerebrovasculara, la care scaderea excesiva a tensiunii arteriale poate precipita un infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Daca apare hipotensiunea arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal si, daca este necesar, trebuie administrata o perfuzie cu solutie salina izotona 9 mg/ml (0,9%). Aparitia unui episod tranzitor de hipotensiune arteriala nu contraindica continuarea tratamentului, care poate fi administrat in mod obisnuit fara probleme, odata ce tensiunea arteriala a crescut dupa corectarea volemiei.
La unii pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva, care au tensiune arteriala normala sau scazuta, poate apare o scadere suplimentara a tensiunii arteriale la administrarea perindoprilului. Acest efect este anticipat si, de obicei, nu constituie motiv pentru intreruperea tratamentului. Daca apare hipotensiune arteriala simptomatica, poate fi necesara reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu perindopril.
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Stenoza aortica sau mitrala, cardiomiopatie hipertrofica
Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu stenoza mitrala si obstructia caii de ejectie a ventriculului stang (determinata de stenoza aortica sau cardiomiopatie hipertrofica).
Insuficienta renala
In cazul insuficientei renale (clearance-ul creatininei < 60 ml/min), doza initiala de perindopril trebuie ajustata in functie de clearance-ul creatininei (vezi pct.4.2) si apoi de raspunsul pacientului la tratament. La acesti pacienti este necesara monitorizarea de rutina a valorilor potasiului seric si a creatininei (vezi pct. 4.8).
La pacientii cu insuficienta cardiaca simptomatica, hipotensiunea arteriala aparuta dupa initierea terapiei cu inhibitori ai ECA poate determina agravarea insuficientei renale. In acest caz, a fost raportata aparitia insuficientei renale acute, de obicei reversibila.
La unii pacienti cu stenoza bilaterala de artera renala sau cu stenoza de artera renala pe rinichi unic, care au fost tratati cu inhibitori ai ECA, s-a observat o crestere a ureei si creatininei plasmatice, de obicei reversibile dupa intreruperea tratamentului. Acest efect apare in special la pacientii cu insuficienta renala. In cazul coexistentei hipertensiunii renovasculare, exista un risc crescut de aparitie a hipotensiunii arteriale severe si a insuficientei renale. La acesti pacienti, tratamentul trebuie initiat cu doze scazute si atent ajustate, sub supraveghere medicala atenta. In primele saptamani de tratament cu perindopril, deoarece tratamentul diuretic reprezinta un factor favorizant, acesta trebuie intrerupt si functia renala trebuie monitorizata.
La unii pacienti hipertensivi, aparent fara afectiuni renale vasculare preexistente, s-a observat o crestere de obicei usoara si tranzitorie a ureei si creatininei plasmatice, in special cand perindoprilul se administreaza concomitent cu un diuretic. Acest lucru este mai probabil sa apara la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. Poate fi necesara reducerea dozei si/sau intreruperea tratamentului diuretic si/sau a tratamentului cu perindopril.
Pacienti hemodializati
La pacientii dializati prin membrane cu flux mare si tratati concomitent cu un inhibitor al ECA, s-au raportat reactii anafilactoide. La acesti pacienti trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana de dializa sau administrarea unei alte clase de medicamente antihipertensive.
Transplant renal
Nu exista experienta privind administrarea de perindopril la pacientii cu transplant renal recent.
Hipersensibilitate/angioedem
Rar la pacientii tratati cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8), a fost raportata aparitia edemului angioneurotic la nivelul fetei, extremitatilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui. Acesta poate apare oricand in timpul tratamentului. In aceste cazuri tratamentul cu perindopril trebuie intrerupt imediat si pacientul trebuie monitorizat atent pana la disparitia completa a simptomelor. In cazurile in care edemul este limitat la nivelul fetei si buzelor, in general nu sunt necesare masuri terapeutice, desi antihistaminele s-au dovedit utile in ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edem laringeal poate fi letal. Cand sunt implicate limba, glota sau laringele, care pot induce obstructia cailor aeriene, trebuie instituit imediat tratamentul de urgenta. Acesta poate include administrarea de adrenalina si/sau mentinerea permeabilitatii cailor respiratorii. Pacientul trebuie tinut sub supraveghere medicala atenta pana la remiterea completa si sustinuta a simptomelor.
La pacientii cu antecedente de angioedem fara legatura cu tratamentul cu inhibitor al ECA, poate creste riscul de aparitie al edemului angioneurotic in cazul terapiei cu inhibitor al ECA (vezi pct.4.3).
La pacientii tratati cu inhibitori ECA, angioedemul intestinal a fost rar raportat. Acesti pacienti au prezentat dureri abdominale (cu sau fara greata sau varsaturi); in unele cazuri, acesta nu a fost precedat de angioedem facial, iar nivelul esterazei C-1 a fost normal. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie computerizata sau ecografie, sau prin interventie chirurgicala, iar simptomatologia s-a remis prin intreruperea administrarii inhibitorilor ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus in diagnosticul diferential al pacientilor tratati cu inhibitori ai ECA si care prezinta dureri abdominale.
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata datorita riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie initiat mai devreme de 36 de ore dupa ultima doza de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 si 4.5).
Utilizarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptina poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, edem al cailor respiratorii sau a limbii, cu sau fara tulburari respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomanda prudenta la initierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) si vildagliptina la un pacient la care deja se administreaza un inhibitor ECA.
Reactii anafilactoide in cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL)
Pacientii in tratament cu inhibitori ai ECA in cursul aferezei lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) cu dextran sulfat au manifestat rareori reactii anafilactoide care au pus viata in pericol. Aceste reactii au fost evitate prin suspendarea temporara a terapiei cu inhibitor al ECA inaintea fiecarei afereze.
Reactii anafilactoide in cursul desensibilizarii
Pacientii in tratament cu inhibitori ai ECA in cursul terapiei de desensibilizare (de exemplu la venin de Hymenoptere) au manifestat reactii anafilactoide. La acesti pacienti, reactiile au fost evitate prin intreruperea temporara a inhibitorilor ECA, dar acestea au reaparut la reluarea neadecvata a tratamentului.
Disfunctie hepatica
Rar, tratamentul cu un inhibitor al ECA a fost asociat cu aparitia unui sindrom care debuteaza cu icter colestatic si evolueaza spre necroza hepatica fulminanta si (uneori) deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. La pacientii aflati in tratament cu inhibitori ai ECA si la care apare icter sau crestere marcata a valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie intrerupta administrarea inhibitorului ECA si trebuie initiat tratament medical adecvat (vezi pct.4.8).
Neutropenie/agranulocitoza/trombocitopenie/anemie
La pacientii in tratament cu inhibitori ai ECA au fost raportate neutropenie, agranulocitoza, trombocitopenie si anemie. La pacientii cu functie renala normala sau in lipsa factorilor favorizanti, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie administrat cu extrema precautie la pacientii cu boli de colagen, cei aflati in tratament imunodepresiv, in tratament cu alopurinol sau procainamida sau in cazul asocierii acestor factori, in special daca exista o afectare preexistenta a functiei renale. Unii dintre acesti pacienti au dezvoltat infectii grave, care in cateva cazuri nu au raspuns la tratament antibiotic intensiv. Daca perindopril este administrat la acesti pacienti, este necesara monitorizarea periodica a numarului de leucocite si pacientii trebuie atentionati sa raporteze orice simptom de infectie (de exemplu, dureri faringiene, febra).
Rasa
Inhibitorii ECA determina o frecventa mare de aparitie a edemului angioneurotic la pacientii de culoare, comparativ cu pacientii de alta rasa. Similar altor inhibitori ai ECA, la pacientii de culoare fata de cei de alta rasa, perindoprilul poate fi mai putin eficace in scaderea tensiunii arteriale, posibil datorita unei prevalente crescute a valorilor mici de renina la populatia hipertensiva de culoare.
Tuse
Tusea a fost raportata in timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA. In mod caracteristic tusea nu este productiva, este persistenta si dispare la intreruperea tratamentului. Tusea indusa de inhibitori ai ECA trebuie luata in considerare in diagnosticul diferential al tusei.
Interventie chirurgicala/anestezie generala
La pacientii care necesita interventii chirurgicale majore sau in timpul anesteziei cu medicamente care determina hipotensiune arteriala, perindoprilul poate bloca formarea de angiotensina II, secundar eliberarii compensatorii de renina. Tratamentul trebuie intrerupt cu o zi inaintea interventiei chirurgicale. Daca apare hipotensiune arteriala si se considera ca se datoreaza acestui mecanism, poate fi corectata prin expansiune volemica.
Hiperkaliemie
Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhiba eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacientii cu functie renala normala. Pacientii cu risc de hiperkaliemie sunt cei cu insuficienta renala, agravarea insuficientei renale, varsta (>70 ani), diabet zaharat; cei cu afectiuni clinice intercurente, in special deshidratare, decompensare cardiaca acuta, acidoza metabolica si cei care utilizeaza concomitent diuretice care economisesc potasiu (de exemplu spironolactona, eplerenona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu; sau cei care utilizeaza alte medicamente asociate cu cresterea potasemiei (de exemplu heparina, trimetoprim sau cotrimoxazol, cunoscut si sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol si in special antagonisti ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensina). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a inlocuitorilor de sare care contin potasiu, in special de catre pacientii cu insuficienta renala, poate determina o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice de potasiu.
Hiperkaliemia poate determina aritmii cardiace severe, uneori letale. Diureticele care economisesc
potasiul si blocantele receptorilor pentru angiotensina-ar trebui utilizate cu prudenta la pacientii carora li se administreaza inhibitori ECA si trebuie monitorizate potasemia si functia renala.Daca administrarea concomitenta este necesara, aceste medicamente trebuie utilizate cu precautie, cu monitorizarea frecventa a potasemiei (vezi pct. 4.5).
Pacienti cu diabet zaharat
La pacientii cu diabet zaharat tratati cu antidiabetice orale sau insulina, valoarea glicemiei trebuie atent monitorizata in timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.5).
Litiu
In general, nu este recomandata asocierea litiului cu perindopril (vezi pct. 4.5).
Medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu
In general, asocierea perindoprilului cu medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin potasiu nu este recomandata (vezi pct.4.5).
Hiperaldosteronism primar
In general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu vor raspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandata.
Lactoza
Prenessa contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie de glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu sub 1 mmol de (23 mg) per comprimat, adica poate fi considerat "fara sodiu".
Sarcina
Tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Interactiuni
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Medicamente care induc hiperkaliemie
Unele medicamente sau clase terapeutice pot creste riscul de aparitie a hiperkaliemiei: aliskiren, saruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare cum sunt ciclosporina sau tacrolimusul, trimetoprimul si cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol). Asocierea acestor medicamente creste riscul de hiperkaliemie.
Asocieri contraindicate (vezi pct. 4.3)
Aliskiren
La pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a functiei renale si crestere a morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.
Tratamente extracorporale
Tratamente extracorporeale care duc la contactul sangelui cu suprafete incarcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux inalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) si afereza lipoproteinelor cu densitate scazuta cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reactii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3 ). Daca un astfel de tratament este necesar, trebuie luata in considerare utilizarea unui alt tip de membrana de dializa sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.
Sacubitril/valsartan
Administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicata deoarece creste riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Asocieri nerecomandate (vezi pct. 4.4)
Aliskiren
La alti pacienti decat cei cu diabet zaharat sau insuficienta renala, din cauza riscului de hiperkaliemie, agravare a functiei renale si crestere a morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare.
Tratament concomitent cu inhibitor al ECA si blocant al receptorilor de angiotensina
In literatura s-a raportat ca, in cazul pacientilor cu boala aterosclerotica dovedita, insuficienta cardiaca sau diabet zaharat cu afectare de organ in stadiu terminal, tratamentul concomitent cu inhibitor al ECA si blocant al receptorilor de angiotensina este asociat cu o frecventa mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopelor, hiperkaliemiei si agravarii functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu utilizarea unui singur medicament pentru sistemul renina-angiotensina-aldosteron. Blocarea dubla (de exemplu, prin asocierea unui inhibitor al ECA cu un antagonist al receptorilor de angiotensina II)
trebuie limitata la cazurile individuale bine definite si cu monitorizarea atenta a functiei renale, kaliemiei si tensiunii arteriale.
Estramustina
Risc de crestere a reactiilor adverse cum este angioedemul.
Racecadotril
Este cunoscut faptul ca inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determina angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitenta de racecadotril (un medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute).
Inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)
Pacientii tratati concomitent cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Diuretice care economisesc potasiul (de exemplu, triamteren, amilorid), suplimente de potasiu sau inlocuitori de sare care contin
potasiu
Desi potasiul plasmatic ramane de obicei in limite normale, la anumiti pacienti tratati cu perindopril poate aparea hiperkaliemie (potential letala), in special in prezenta insuficientei renale (efecte hiperkaliemice aditive). Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactona, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu pot duce la cresteri semnificative ale potasiului plasmatic. De asemenea, este necesara atentie cand perindoprilul este administrat concomitent cu alte medicamente care cresc potasemia, cum sunt trimetoprimul si cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut ca actioneaza ca un diuretic care economiseste potasiu, precum amiloridul. Prin urmare, nu se recomanda asocierea perindoprilului cu medicamentele mentionate mai sus. Daca este indicata utilizarea concomitenta, acestea trebuie utilizate cu prudenta si cu monitorizare frecventa a potasemiei.
Pentru utilizarea spironolactonei in insuficienta cardiaca, vezi mai jos.
Litiu
Cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice de litiu si toxicitate au fost observate in timpul administrarii concomitente de litiu si IECA. Administrarea concomitenta a perindopril si litiu nu este recomandata, dar daca aceasta asociere se dovedeste a fi necesara, trebuie efectuata monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).
Asocieri care necesita prudenta deosebita
Medicamente antidiabetice (insuline, antidiabetice orale)
Studiile epidemiologice au sugerat ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA si a medicamentelor antidiabetice (insulina, antidiabetice orale) poate sa determine un efect mai puternic de scadere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen este mai probabil sa apara in primele saptamani de tratament asociat si in special la pacienti cu insuficienta renala.
Baclofen
Efect antihipertensiv crescut. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale si ajustarea dozei de antihipertensiv, daca este necesar.
Diuretice care nu economisesc potasiuPacientii aflati in tratament cu diuretice si in special cei cu depletie hidrica si/sau de sare, pot avea o scadere excesiva a tensiunii arteriale dupa initierea terapiei cu inhibitor al ECA. Posibilitatea aparitiei efectelor hipotensive poate fi redusa prin intreruperea
diureticului, crescand aportul de lichide si sare inaintea initierii tratamentului cu doze scazute si progresive de perindopril.
In caz de hipertensiune arteriala, atunci cand tratamentul anterior cu diuretic a produs depletie de volum/sare, fie diureticul trebuie intrerupt inainte de inceperea tratamentului cu inhibitor al ECA, situatie in care tratamentul cu un diuretic ce nu economiseste potasiu poate fi reluat ulterior, fie tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie inceput cu doze mici, crescute progresiv.
In caz de insuficienta cardiaca congestiva tratata cu diuretic, tratamentul cu inhibitor al ECA trebuie initiat cu cea mai mica doza, eventual dupa scaderea dozei de diuretic care nu economiseste potasiu administrat concomitent.
In toate cazurile, functia renala (creatininemia) trebuie monitorizata in timpul primelor saptamani de tratament cu inhibitor al ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenona, spironolactona)
Eplerenona sau spironolactona la doze cuprinse intre 12,5 mg si 50 mg pe zi, in asociere cu doze mici de inhibitor al ECA:
In tratamentul insuficientei cardiace clasa II sau IV NYHA, cu fractie de ejectie mai mica de 40%, tratata anterior cu inhibitori ai ECA si diuretice de ansa, risc de hiperkaliemie, potential letala, mai ales in caz de nerespectare a recomandarilor de prescriere a acestei combinatii.
Inaintea inceperii tratamentului asociat, verificati absenta hiperkaliemiei si a insuficientei renale.
Se recomanda monitorizarea atenta a kaliemiei si creatininemiei o data pe saptamana in prima luna de tratament, si apoi, lunar.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic mai mare sau egal cu 3 g/zi
Atunci cand inhibitorii ECA sunt administrati concomitent cu anti-inflamatoare nesteroidiene (de exemplu acid acetilsalicilic in doze antiinflamatoare terapeutice, inhibitori COX-2 si AINS non- selective), poate sa apara o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitenta de inhibitori ai ECA si AINS poate determina cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, incluzand o posibila insuficienta renala acuta, si o crestere a potasiului seric, in special la pacientii cu insuficienta renala preexistenta. Combinatia trebuie administrata cu prudenta, in special la varstnici. Dupa initierea terapiei concomitente, pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea periodica a functiei renale.
Asocieri care necesita oarecare prudenta
Medicamente antihipertensive si vasodilatatoare
Administrarea concomitenta a acestor medicamente poate creste efectul hipotensiv al perindoprilului. Administrarea concomitenta cu nitroglicerina sau alti nitrati sau cu alte vasodilatatoare poate reduce suplimentar tensiunea arteriala.
Gliptine (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina)
Risc crescut de angioedem, din cauza scaderii activitatii dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de catre gliptine, la pacientii tratati concomitent cu un inhibitor al ECA.
Antidepresive triciclice/antipsihotice/anestezice
Administrarea concomitenta a anumitor anestezice, antidepresive triciclice si antipsihotice cu inhibitori ai ECA poate determina o reducere suplimentara a tensiunii arteriale (vezi pct.4.4).
Simpatomimetice
Simpatomimeticele pot reduce efectele antihipertensive ale inhibitorilor ECA. Aur
La pacientii tratati concomitent cu derivati injectabili de aur (aurotiomalat de sodiu) si inhibitori ECA, inclusiv perindopril, au fost raportate rareori reactii de tip nitritoid (cu simptome ce includ eritem facial tranzitor, greata, varsaturi si hipotensiune arteriala).
Ciclosporina
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporina, poate aparea hiperkaliemie. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.
Heparina
In timpul utilizarii concomitente a inhibitorilor ECA cu heparina, poate aparea hiperkaliemie. Se recomanda monitorizarea concentratiei plasmatice de potasiu.
Sarcina
Sarcina
Utilizarea IECA nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, prin urmare o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. In cazul in care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. In momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu IECA in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scaderea functiei renale, oligohidroamnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Daca expunerea la IECA a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului.
Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea comprimatelor Prenessa in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea comprimatelor Prenessa si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou- nascutului sau prematurului.
Fertilitatea
Nu au existat efecte asupra performantei de reproducere sau a fertilitatii.
Condus auto
Prenessa nu are efect direct asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, dar, la unii pacienti pot aparea reactii individuale, legate de scaderea tensiunii arteriale, in special la initierea tratamentului sau in cazul asocierii cu alt medicament antihipertensiv. In acest caz, poate fi afectata capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Profilul de siguranta al perindoprilului este comparabil cu profilul de siguranta al IECA.
Cele mai frecvente evenimente adverse observate pentru perindopril si raportate in studiile clinice sunt: ameteli, cefalee, parestezii, vertij, tulburari de vedere, tinitus, hipotensiune arteriala, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipatie, diaree, disgeuzie, dispepsie, greata, varsaturi, prurit, eruptie cutanata tranzitorie, crampe musculare si astenie.
Lista reactiilor adverse sub forma de tabel
In studiile clinice cu perindopril si/sau in perioada dupa punerea pe piata, au fost observate urmatoarele reactii adverse, clasificate in functie de frecventa de aparitie astfel:
Foarte frecvente (mai mare de 1/10); Frecvente (mai mare sau egal 1/100 si mai mic 1/10);
Mai putin frecvente (mai mare sau egal 1/1000 si mai mic1/100); Rare (mai mare sau egal 1/10000 si mai mic 1/1000);
Foarte rare(mai mic de 1/10000),
Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii:
Clasificare MedRA pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | Frecventa |
Tulburari hematologice si limfatice | Eozinofilie | Mai putin frecvente* |
Agranulocitoza sau pancitopenie | Foarte rare | |
Scaderea hemoglobinemiei si a hematocritului | Foarte rare | |
Leucopenie/neutropenie | Foarte rare | |
Anemie hemolitica la pacientii cu deficienta congenitala de G-6PDH (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | |
Trombocitopenie | Foarte rare | |
Tulburări endocrine | Sindromul secretiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) | Rare |
Tulburari metabolice si de nutritie | Hipoglicemie (vezi pct. 4.4 și 4.5) | Mai putin frecvente* |
Hiperkaliemie, reversibila la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4) | Mai puțin frecvente* | |
Hiponatremie | Mai puțin frecvente* | |
Tulburari psihice | Tulburari ale dispozitiei | Mai puțin frecvente |
Tulburari ale somnului | Mai puțin frecvente | |
| Depresie | Mai puțin frecvente |
Tulburari ale sistemului nervos | Ameteli | Frecvente |
Cefalee | Frecvente | |
Parestezie | Frecvente | |
Vertij | Frecvente | |
Somnolenta | Mai putin frecvente* | |
Sincopa | Mai putin frecvente* |
|
| Confuzie | Foarte rare | |||
| Tulburari oculare | Tulburari vizuale | Frecvente | |||
| Tulburari acustice si vestibulare | Tinitus | Frecvente | |||
| Tulburari cardiace | Palpitatii | Mai putin frecvente* | |||
| Tahicardie | Mai putin frecvente* | ||||
| Angina pectorala (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | ||||
| Aritmie | Foarte rare | ||||
| Infarct miocardic, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | ||||
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala (si efecte cauzate de hipotensiune arteriala) | Frecvente | |||
| Vasculita | Mai putin frecvente* | ||||
| Hiperemie tranzitorie a fetei si gatului | Rare | ||||
| Accident vascular cerebral, posibil secundar hipotensiunii arteriale excesive la pacienții cu risc crescut (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | ||||
|
| Sindrom Raynaud | Cu frecventa necunoscuta | |||
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Tuse | Frecvente | |||
| Dispnee | Frecvente | ||||
| Bronhospasm | Mai putin frecvente | ||||
| Pneumonie cu eozinofile | Foarte rare | ||||
| Rinită | Foarte rare | ||||
| Tulburari gastro-intestinale | Durere abdominala | Frecvente | |||
| Constipatie | Frecvente | ||||
| Diaree | Frecvente | ||||
| Disgeuzie | Frecvente | ||||
| Dispepsie | Frecvente | ||||
| Greata | Frecvente | ||||
| Varsaturi | Frecvente | ||||
| Xerostomie | Mai putin frecvente | ||||
| Pancreatita | Foarte rare | ||||
| Tulburari hepatobiliare | Hepatita citolitica sau colestatica (vezi pct. 4.4) | Foarte rare | |||
| Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat | Prurit | Frecvente | |||
| Eruptii cutanate | Frecvente | ||||
| Urticarie (vezi pct. 4.4) | Mai putin frecvente | ||||
| Angioedem al fetei, membrelor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei si/sau laringelui (vezi pct. 4.4) | Mai putin frecvente | ||||
| Reactii de fotosensibilitate* | Mai putin frecvente |
| |||
Pemfigoid* | Mai putin frecvente |
| ||||
Hiperhidroza | Mai putin frecvente |
| ||||
Eritem polimorf | Foarte rare |
| ||||
Agravarea psoriazisului | Rare |
| ||||
Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Crampe musculare | Frecvente |
| |||
Artralgie | Mai putin frecvente* |
| ||||
Mialgie | Mai putin frecvente* |
| ||||
Tulburari renale si ale cailor urinare | Insuficienta renala | Mai putin frecvente |
| |||
Anurie/oligurie | Rare |
| ||||
Insuficienta renala acuta | Rare |
| ||||
Tulburari ale aparatului genital si sanului | Disfunctie erectila | Mai putin frecvente |
| |||
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Astenie | Frecvente |
| |||
Durere toracica | Mai putin frecvente* |
| ||||
Stare de rau | Mai putin frecvente* |
| ||||
Edem periferic | Mai putin frecvente* |
| ||||
Pirexie | Mai putin frecvente* |
| ||||
Investigatii diagnostice | Cresterea uremiei | Mai putin frecvente* |
| |||
Cresterea creatininemiei | Mai putin frecvente* |
| ||||
Cresterea bilirubinemiei | Rare |
| ||||
Cresterea enzimelor hepatice | Rare |
| ||||
Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate | Cadere | Mai putin frecvente* |
| |||
*Frecventa calculata din studiile clinice pentru reactiile adverse raportate spontan.
Studii clinice
In timpul perioadei de randomizare a studiului EUROPA au fost inregistrate numai evenimentele adverse grave. Evenimente adverse grave au aparut la numai cativa pacienti, la 16 (0,3%) din 6122 de pacienti tratati cu perindopril si 12 (0,2%) dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. La pacientii din grupul cu perindopril, hipotensiunea arteriala a fost observata la 6 pacienti, angioedemul la 3 pacienti si stopul cardiac la un pacient. Mai multi pacienti au intrerupt tratamentul datorita tusei, hipotensiunii arteriale sau intolerantei la perindopril, comparativ cu placebo (6,0% comparativ cu 2,1%, respectiv n=366 comparativ cu n=129).
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Supradozaj
Simptome
Experienta privind supradozajul la om este limitata. Semnele si simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include hipotensiune arteriala, soc hipovolemic, tulburari electrolitice, insuficienta renala, hiperventilatie, tahicardie, palpitatii, bradicardie, ameteli, anxietate si tuse.
Tratament
Tratamentul recomandat in caz de supradozaj: administrarea intravenoasa a unei perfuzii cu solutie de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul trebuie asezat in decubit dorsal cu membrele inferioare ridicate (pozitie anti-soc).
Daca este posibil, se poate administra angiotensina II in perfuzie si/sau catecolamine intravenos. Perindoprilul poate fi indepartat din circulatia sistemica prin hemodializa (vezi pct. 4.4). Pace-makerul este recomandat in bradicardia rezistenta la tratament. Trebuie monitorizate continuu semnele vitale, concentratiile serice ale electrolitilor si creatininei.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai ECA, cod ATC: C09AA04. Mecanism de actiune
Perindopril este un inhibitor al enzimei care transforma angiotensina I in angiotensina II (enzima de conversie a angiotensinei - ECA). Enzima de conversie sau kinaza este o exopeptidaza care permite conversia angiotensinei I in angiotensina II, cu proprietati vasoconstrictoare, si determina degradarea bradikininei, cu proprietati vasodilatatoare, in heptapeptide inactive. Inhibarea ECA determina o reducere a concentratiilor plasmatice de angiotensina II, care conduc la cresterea activitatii reninei plasmatice (prin inhibarea feed-back-ului negativ al eliberarii de renina) si scade secretia de aldosteron. Deoarece ECA inactiveaza bradikinina, inhibarea ECA va determina si o crestere a activitatii sistemelor kalikreina-kinina circulatorii si tisulare (astfel activand sistemul prostaglandinic). Este posibil ca acest mecanism sa contribuie la efectul inhibitorilor ECA de scadere a tensiunii arteriale si este partial responsabil pentru aparitia anumitor reactii adverse (de exemplu tusea).
Perindoprilul actioneaza prin intermediul metabolitului sau activ perindoprilat. Ceilalti metaboliti nu prezinta activitate inhibitorie a ECA in vitro.
Efecte farmacodinamice Hipertensiune arteriala
Perindoprilul este activ in tratamentul hipertensiunii arteriale de toate gradele: usoara, moderata, severa; reduce tensiunea arteriala sistolica si diastolica atat in clinostatism cat si in ortostatism. Perindoprilul reduce rezistenta vasculara periferica si astfel scade tensiunea arteriala. Ca o consecinta, creste fluxul sanguin periferic, fara modificarea frecventei cardiace.
De regula, fluxul sanguin renal creste, in general fara modificarea ratei de filtrare glomerulara (RFG). Activitatea antihipertensiva este maxima intre 4 si 6 ore dupa administrarea unei doze unice si persista cel putin 24 de ore; efectul terapeutic remanent reprezinta aproximativ 87 pana la 100% din efectul maxim.
Reducerea tensiunii arteriale apare rapid. La pacientii care raspund la tratamentul cu perindopril, normalizarea tensiunii arteriale se obtine in decurs de o luna si se mentine fara aparitia tahifilaxiei. Intreruperea tratamentului nu determina, ca efect de rebound, cresterea tensiunii arteriale.
Perindopril reduce hipertrofia ventriculului stang.
La om s-a demonstrat existenta unui efect vasodilatator al perindoprilului. Acesta imbunatateste elasticitatea arterelor mari si scade raportul medie/lumen la nivelul arterelor mici.
Terapia adaugata cu perindopril si diuretice tiazidice determina un efect sinergic de tip aditiv antihipertensiv. Aceasta asociere reduce riscul de hipokaliemie determinat de diuretic.
Eficacitate si siguranta clinica Pacienti cu boala coronariana stabila
Studiul EUROPA a fost un studiu clinic multicentric, international, randomizat, dublu-orb, placebo-
controlat cu o durata de 4 ani.
Au fost inclusi douasprezece mii doua sute optsprezece pacienti (12218), cu varsta peste 18 ani, la care s-a administrat randomizat perindopril 8 mg (n=6110) sau placebo (n=6108).
Pacientii din studiu au prezentat boala coronariana fara semne clinice de insuficienta cardiaca. In general, 90% din pacienti au avut anterior infarct miocardic si/sau cu revascularizare. Cei mai multi pacienti au fost tratati, pe langa medicatia de studiu, cu terapie obisnuita, incluzand inhibitori plachetari, medicamente hipolipemiante si beta-blocante.
Criteriul principal de evaluare a eficacitatii a fost compus din mortalitatea cardiovasculara, infarctul miocardic non-letal si/sau stopul cardiac cu resuscitare reusita. Tratamentul cu perindopril 8 mg o data pe zi a determinat o reducere absoluta semnificativa a criteriului final principal de 1,9% (o reducere a riscului relativ de 20%, II 95% [9,4; 28,6]-p mai mic de 0,001). La pacientii cu antecedente de infarct miocardic si/sau revascularizare, a fost observata o reducere absoluta de 2,2%, ceea ce corespunde cu o RRR de 22,4% (II 95% [12,0; 31,6]-p mai mic de 0,001) a criteriului final principal comparativ cu placebo.
Utilizarea la copii si adolescenti:
Siguranta si eficacitatea perindoprilului la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Intr-un studiu clinic non-comparativ, deschis, efectuat la 62 copii cu varste intre 2 si 15 ani, cu hipertensiune arteriala si rata de filtrare glomerulara mai mare de 30 ml/min/1,73 m2, pacientilor li s-a administrat perindopril in doza medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizata in functie de profilul pacientului si de raspunsul tensiunii arteriale, pana la o doza maxima de 0,135 mg/kg/zi.
59 pacienti au incheiat perioada de trei luni, iar 36 pacienti au incheiat perioada de prelungire a studiului, adica au fost urmariti cel putin 24 luni (durata medie a studiului: 44 luni).
Tensiunea arteriala sistolica si cea diastolica au ramas stabile de la includere pana la ultima evaluare, la pacientii tratati anterior cu alte tratamente antihipertensive, si au scazut la pacientii fara tratament anterior.
Mai mult de 75% dintre copii au avut tensiunea arteriala sistolica si cea diastolica sub a 95-a percentila la ultima evaluare.
Siguranta a fost in concordanta cu profilul de siguranta cunoscut al perindoprilului.
Date provenite din studii clinice privind blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Doua studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat in monoterapie sau in asociere cu ramipril) si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuata de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitenta a unui inhibitor al ECA si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovasculara sau cerebrovasculara sau cu diabet zaharat de tip 2, insotite de dovezi ale afectarii de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii, in timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renala acuta si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECA si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare in boala cardiovasculara sau renala) este un studiu conceput sa testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensina II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2 si afectiune renala cronica, afectiune cardiovasculara sau ambele. Studiul a fost incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. Decesul si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren, decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arteriala si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecvent in cadrul grupului in care s-a administrat aliskiren decat in cadrul grupului in care s-a administrat placebo.
Proprietati farmacocinetice
Absorbtie
Dupa administrarea orala, absorbtia perindoprilului este rapida si concentratia plasmatica maxima se atinge intr-o ora. Timpul de injumatatire plasmatica al perindoprilului este de 1 ora.
Metabolizare
Perindoprilul este un pro-medicament. 27% din doza de perindopril administrata este transformata in perindoprilat, metabolitul activ. Pe langa perindoprilul activ, mai rezulta inca 5 metaboliti inactivi. Concentratia plasmatica maxima a perindoprilatului este atinsa in decurs de 3 pana la 4 ore.
Deoarece ingestia de alimente scade conversia perindoprilului in perindoprilat, deci si biodisponibilitatea, perindoprilul trebuie administrat in doza unica, inainte de micul dejun.
A fost demonstrata existenta unei relatii liniare intre doza de perindopril si concentratia plasmatica.
Distributie
Volumul de distributie este de aproximativ 0,2 1/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, in principal legat de enzima de conversie a angiotensinei si este dependenta de concentratie.
Eliminare
Perindoprilatul se elimina prin urina, iar timpul terminal de injumatatire plasmatica al fractiunii nelegate de proteine este de aproximativ 17 ore, iar concentratia la starea de echilibru este atinsa in decurs de 4 zile.
Varstnici
Eliminarea perindoprilatului este scazuta la varstnici si, de asemenea, la pacientii cu insuficienta cardiaca sau renala.
Disfunctie renala
In insuficienta renala se recomanda ajustarea dozelor in functie de severitatea afectarii renale (clearance-ul creatininei).
Perindoprilul poate fi eliminat din circulatia sistemica prin dializa; clearance-ul este de 70 ml/min.
Disfunctie hepatica
Farmacocinetica perindoprilului este modificata in ciroza hepatica: clearance-ul hepatic al perindoprilului este redus la jumatate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat ramane nemodificata si, prin urmare, ajustarea dozelor nu este necesara (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Date preclinice de siguranta
Studiile de toxicitate orala cronica efectuate la sobolani si maimute au evidentiat ca organul tinta al toxicitatii este rinichiul, iar afectarea este reversibila.
In studiile in vivo si in vitro nu s-a observat potential mutagen.
Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere (efectuate la sobolani, soareci, iepuri si maimute) nu au evidentiat efect embriotoxic sau teratogen ale perindoprilului. Cu toate acestea, se cunoaste faptul ca inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc reactii adverse in ultimul stadiu de dezvoltare fetala. La rozatoare si iepuri au fost raportate deces fetal si anomalii congenitale (leziuni renale), precum si cresterea mortalitatii perinatale si postnatale.
In studiile pe termen lung efectuate la soareci si sobolani nu a fost observat potential carcinogen.