Pentoxifilin concentrat pentru solutie perfuzabila 100 mg/5 ml, 5 fiole, Terapia

Indicatii
Tulburari ale circulatiei periferice arteriale si venoase de etiologie aterosclerotica si/sau diabetica; arteriopatie cronica obliteranta (stadiul II Fontaine); tulburari trofice in sindrom posttrombotic, ulcer de gamba, gangrena, degeraturi.

Tulburari acute ale circulatiei cerebrale: ischemie cerebrala si complicatiile acesteia. Tulburari functionale acute de cauza circulatorie la nivel ocular si la nivelul urechii interne.

Dozaj
Pentoxifilin Terapia se administreaza prin perfuzare intravenoasa sau prin perfuzare intraarteriala.

In functie de severitatea tulburarilor circulatorii, greutatea corporala a pacientului si tolerabilitate, dozele de Pentoxifilin Terapia trebuie ajustate adecvat.

Pentru perfuzare intravenoasa: initial, se administreaza 100 mg pentoxifilina (5 ml concentrat pentru solutie perfuzabila Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) in 250-500 ml solutie perfuzabila (ser fiziologic sau glucoza 5%) timp de 90-180 minute. Dozele pot fi crescute cu cate 50 mg pentoxifilina (2,5 ml concentrat pentru solutie perfuzabila Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) pe zi pana la maxim 300 mg pentoxifilina (15 ml concentrat pentru solutie perfuzabila Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) pe zi. In cazul tulburarilor circulatorii severe se pot administra 300 mg pentoxifilina (15 ml concentrat pentru solutie perfuzabila Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) de doua ori pe zi.

Pentru perfuzare intraarteriala: initial, se recomanda administrarea a 100-300 mg pentoxifilina (5-15 ml concentrat pentru solutie perfuzabila Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) pe zi, diluat in 20-50 ml ser fiziologic. Durata perfuzarii este de minim 10 minute pentru 100 mg pentoxifilina.

La pacientii cu hipotensiune arteriala, pacienti a caror circulatie este instabila, pacienti cu risc mare de hipotensiune arteriala (de exemplu, pacientii cu boala cardiaca ischemica sau stenoze relevante

ale vaselor de sange de la nivelul creierului), tratamentul trebuie initiat cu doza minima eficace; apoi, doza trebuie sa fie crescuta treptat.

La pacientii cu insuficienta renala (clearance al creatininei sub 30 ml/min), dozele trebuie ajustate la 30-50% din dozele standard, in functie de tolerabilitatea individuala, vezi pct. 4.4.

Copii

Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml nu este adecvat administrarii la copii.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la pentoxifilina, la alte metilxantine sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct 6.1.

Hemoragii cerebrale. Hemoragii retiniene extinse. Infarct miocardic acut.

Aritmii cardiace severe.

Atentionari
La primele semne ale unei reactii anafilactice/anafilactoide, perfuzia cu Pentoxifilina Terapia 100 mg/5 ml trebuie oprita imediat si trebuie sa fie informat imediat un medic.

Este nevoie de o monitorizare atenta ȋn special in urmatoarele situatii:

La pacientii cu hipotensiune arteriala sau boala coronariana severa, pentoxifilina trebuie administrata cu precautie, datorita posibilitatii de aparitie a unui efect hipotensor tranzitor care, in cazuri izolate, poate determina scaderea perfuziei coronariene.

La pacientii cu insuficienta renala este necesara monitorizare atenta. Excretia pentoxifilinei poate fi intarziata la pacientii cu insuficienta renala (clearance-ul creatininei mai mic 30 ml/minut) si este necesara ajustarea dozei si monitorizarea adecvata, pentru a evita acumularea.

La pacientii cu insuficienta hepatica severa poate fi necesara reducerea dozei.

La pacientii tratati concomitent cu pentoxifilina si anti-vitamina K sau antiagregante plachetare (vezi, de asemenea, pct 4.5).

La pacientii tratati concomitent cu pentoxifilina si antidiabetice (vezi si pct 4.5). La pacientii tratati concomitent cu pentoxifilina si ciprofloxacin (vezi si pct 4.5). La pacientii tratati concomitent cu pentoxifilina si teofilina (vezi si pct 4.5).

Interactiuni
In cazuri rare, s-a evidentiat ca dozele mari de pentoxifilina solutie injectabila intensifica actiunea de scadere a glicemiei pentru insulina si antidiabetice orale. Cu toate acestea, dupa administrarea orala a pentoxifilinei nu s-a observat nici un efect asupra eliberarii insulinei. Se recomanda ca pacientii aflati ȋn tratament pentru diabet zaharat sa fie monitorizati cu atentie.

Dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de crestere a activitatii anticoagulante la pacientii tratati concomitent cu pentoxifilina si antivitamina K. Se recomanda monitorizarea activitatii anticoagulante la acesti pacienti atunci cand pentoxifilina este introdusa sau doza este modificata.

Pentoxifilina poate potenta efectul medicamentelor antihipertensive si poate fi necesara reducerea dozelor de antihipertensiv.

Pentoxifilina nu trebuie administrata concomitent cu ketorolac, deoarece exista risc crescut de sangerare si/sau prelungirea a timpului de protrombina.

Administrarea concomitenta de pentoxifilina si teofilina poate creste nivelul de teofilina la unii pacienti. Prin urmare, poate exista o crestere si o intensificare a reactiilor adverse ale teofilinei.

Administrarea concomitenta cu ciprofloxacin poate creste concentratia serica de pentoxifilin la unii pacienti. Prin urmare, poate exista o crestere si o intensificare a reactiilor adverse asociate cu administrarea concomitenta.

Efectul potential aditiv cu antiagregante plachetare: datorita riscului crescut de sangerare, administrarea concomitenta a unui antiagregant plachetar (cum sunt clopidogrel, eptifibatida, tirofiban, epoprostenol, iloprost, abciximab, anagrelida, AINS altele decat inhibitori selectivi de COX-2 acetilsalicilatii (ASA/LAS), ticlopidina, dipiridamol) cu pentoxifilina trebuie administrate cu prudenta.

Administrarea concomitenta cu cimetidina poate creste concentratia plasmatica a pentoxifilinei si a metabolitului activ, lisofilina.

Sarcina
Sarcina

Nu exista informatii privind utilizarea pentoxifilinei in timpul sarcinii, dar in studiile efectuate la animale nu s-au evidentiat efecte nedorite. Pentoxifilin Terapia nu trebuie administrat in timpul sarcinii.

Alaptarea

Pentoxifilina trece in cantitati mici in laptele matern. Deoarece nu exista suficienta experienta privind utilizarea pentoxifilinei la femeile care alapteaza, medicamentul trebuie administrat in timpul alaptarii numai dupa evaluarea atenta a raportului beneficiu terapeutic/risc potential.

Condus auto
Nu se cunosc efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Aceste reactii adverse au fost raportate in cadrul studiilor clinice sau dupa punerea pe piata. Frecventele sunt necunoscute.

Descrierea reactiilor adverse selectate

* Meningita aseptica a fost raportata mai ales la pacientii cu boli de colagen preexistente.

** Episoade foarte rare de sangerare (tegumente, mucoase) au fost raportate la pacientii tratati cu pentoxifilin cu si fara anticoagulante sau antiagregante plachetare. Cele mai grave cazuri au fost inregistrate la nivelul tractului gastrointestinal, genito-urinar, zone traumatizate si zone ale plagilor chirurgicale si au fost asociate cu prezenta unor factori de risc pentru sangerare. Nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate intre tratamentul cu pentoxifilin si sangerari. Trombocitopenia a fost inregistrata in cazuri izolate.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj
In caz de supradozaj cu pentoxifilin pot sa apara urmatoarele manifestari clinice: greata, varsaturi “in zat de cafea”, inrosirea fetei, ameteli, scaderea tensiunii arteriale, tahicardie, bufeuri, pierderea constientei, febra, agitatie, areflexie, convulsii tonico-clonice, aritmii cardiace.

Tratamentul consta in monitorizarea tensiunii arteriale, tratament simptomatic si de sustinere cu o atentie deosebita pentru sistemul cardiovascular.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: vasodilatatoare periferice; derivati purinici, codul ATC: C04AD03

Pentoxifilina amelioreaza proprietatile reologice ale sangelui, scazand vascozitatea sangelui. Are in plus proprietati farmacologice, care sunt explicate prin urmatoarele:

creste deformabilitatea eritrocitelor, prin inhibarea fosfodiesterazei, cu cresterea consecutiva a cantitatii de AMP ciclic intracelular si ATP si inhiband agregarea eritrocitelor.

inhiba agregarea plachetara.

diminua cresterea concentratiei plasmatice a fibrinogenului.

inhiba activarea leucocitelor si aderarea lor la endoteliul vascular.

Prin urmare, pentoxifilina faciliteaza perfuzarea prin imbunatatirea microcirculatiei datorita fluidificarii sangelui si prin exercitarea unui efect antitrombotic.

Rezistenta periferica poate fi usor redusa in cazul in care pentoxifilina este administrata in doze mari, sau prin perfuzare rapida. Pentoxifilina exercita un efect inotrop slab.

Nu sunt disponibile studii referitoare la efectul pentoxifilinei asupra mortalitatii si morbiditatii de cauza cardio-cerebrovasculara.

Proprietatile leucocitelor cu importanta hemoreologica au fost modificate in studii la animale si in studii clinice umane in vitro. S-a demonstrat ca pentoxifilina creste deformabilitatea leucocitelor si inhiba adeziunea si activarea neutrofilelor.

Proprietati farmacocinetice
Pentoxifilina nu se leaga de proteinele plasmatice; se metabolizeaza in ficat cu formarea mai multor metaboliti dintre care cei mai importanti sunt:

metabolitul I: 1-(-5-hidroxietil)-3,7-dimetilxantina

metabolitul V: 1-(-3-carboxipropil)-3,7-dimetilxantina.

Concentratia plasmatica atinsa de acesti metaboliti este de 5-8 ori mai mare decat a substantei active primare. Farmacocinetica pentoxifilinei si a metabolitului I este corelata neliniar cu doza administrata, timpul de injumatatire plasmatica si aria de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) crescand odata cu doza, intr-o relatie de neproportionalitate.

La pacientii varstnici (60 – 68 ani) sau la cirotici, valoarea ASC este crescuta comparativ cu subiectii tineri (22 – 30 ani) sanatosi. Timpul aparent de injumatatire plasmatica al pentoxifilinei variaza intre 0,4 - 0,8 ore, iar cel al metabolitilor sai – intre 1 - 1,6 ore. Nu exista dovezi privind acumularea sau inductia enzimatica (citocrom P450) dupa administrari repetate.

Excretia se realizeaza aproape in totalitate pe cale urinara (95% in 24 ore) in principal sub forma de metaboliti, in timp ce sub forma nemetabolizata se excreta sub 1% din pentoxifilina.

In caz de insuficienta renala sau insuficienta hepatica severa, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare se prelungeste si biodisponibilitatea absoluta creste (vezi, de asemenea, pct. 4.2 si pct. 4.4).

Date preclinice de siguranta

Toxicitate dupa administrarea de doza unica

Studiile de toxicitate dupa administrarea de doza unica au aratat ca, la soarece, valorile DL50 au fost de 195 mg/kg dupa administrare intravenoasa si de 1385 mg/kg dupa administrarea orala,

iar la sobolan, au fost de 230 mg/kg dupa administrarea intravenoasa si de 1770 mg/kg dupa administrare orala.

Toxicitate dupa administrarea de doze repetate

Studiile de toxicitate cu doze repetate, efectuate cu pentoxifilina oral, in doze zilnice de pana la 1000 mg/kg de doua ori pe zi, la sobolan si pana la 100 mg pentoxifilina/kg de doua ori pe zi, la caine, timp de un an, nu au evidentiat efecte toxice ale substantei active asupra organelor. La caini, care au primit timp de un an doze zilnice de 320 mg pentoxifilina/kg sau peste, s-au raportat, in cazuri izolate, tulburari de coordonare, insuficienta circulatorie, hemoragii, edem pulmonar si celule gigante la nivelul testiculilor.

Potential mutagen si carcinogen

Testele de mutagenitate efectuate cu pentoxifilina nu au evidentiat efecte mutagene. Rezultatele studiilor pe termen lung privind potentialul carcinogen la soarece si sobolan, au fost negative.

Administrarea de pentoxifilina in doze orale de pana la 450 mg/kg si zi, timp de peste 18 luni la soareci, nu a demonstrat efecte cancerigene.

La femelele de sobolani carora li s-a administrat doze orale de pentoxifilina de pana la 450mg/kg si zi, timp de peste 18 luni, a fost observat un numar crescut de fibroadenoame mamare benigne. Cu toate acestea, fibroadenoamele mamare benigne apar adesea spontan la sobolanii mari.

Toxicitate asupra functiei de reproducere

Studii privind toxicitatea asupra functiei de reproducere au fost efectuate la soarece, sobolan si iepure. Nu s-au demonstrat efecte teratogene, embriotoxice sau efecte asupra fertilitatii. O viteza crescuta a absorbtiei a fost observata la doze foarte mari.

Pentoxifilina si metabolitii sai trec in laptele matern.