Indicatii
Colita ulceroasa Boala Crohn
Dozaj
Mod de administrare: orala
Granulele cu eliberare prelungita nu trebuie mestecate. Continutul plicului trebuie golit pe limba si inghitit cu apa sau suc.
Doze
Colita ulceroasa-Boala activa
Adulti
Se recomanda de regula dozaj individualizat, maxim 4 g mesalazina zilnic, in doza unica sau in prize divizate.
Colita ulceroasa-Tratament de intretinere
Adulti
Se recomanda dozaj individualizat, maxim 2 g mesalazina zilnic, in doza unica sau in prize divizate.
Boala Crohn boala activa si tratament de intretinere
Adulti
Se recomanda dozaj individualizat, maxim 4 g mesalazina zilnic, in prize divizate.
Copii
Documentatia referitoare la administrarea la copii cu varsta intre 6-18 ani este redusa.
Colita ulceroasa-Boala activa
Copii cu varsta de 6 ani si mai mare: Se recomanda dozaj individualizat, incepand cu 30-50 mg/kg/zi in prize divizate, doza maxima recomandata fiind de 75 mg mesalazina/kg/zi, in prize divizate. Doza zilnica nu trebuie sa depaseasca doza zilnica maxima pentru adult.
Colita ulceroasa-Tratament de intretinere
Copii cu varsta de 6 ani si mai mare: Se recomanda dozaj individualizat, incepand cu 15-30 mg/kg/zi in prize divizate. Doza zilnica nu trebuie sa depaseasca doza zilnica recomandata pentru adult.
In general, se recomanda ca jumatate din doza pentru adulti sa fie administrata la copii cu masa corporala pana la 40 kg; doza pentru adult se poate administra copiilor cu masa corporala peste 40 kg.
Boala Crohn boala activa
Copii cu varsta de 6 ani si mai mare: Se recomanda dozaj individualizat, incepand cu 30-50 mg/kg/zi in prize divizate, doza maxima recomandata fiind de 75 mg mesalazina/kg/zi, in prize divizate. Doza zilnica nu
trebuie sa depaseasca doza zilnica maxima pentru adult.
Boala Crohn tratament de intretinere
Copii cu varsta de 6 ani si mai mare: Se recomanda dozaj individualizat, incepand cu 15-30 mg/kg/zi in prize divizate. Doza zilnica nu trebuie sa depaseasca doza zilnica recomandata pentru adult.
In general, se recomanda ca jumatate din doza pentru adulti sa fie administrata la copii cu masa corporala pana la 40 kg; doza pentru adult se poate administra copiilor cu masa corporala peste 40 kg.
Contraindicatii
PENTASA este contraindicat la pacientii cu:
Hipersensibilitate la mesalazina sau la la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1
Hipersensibilitate cunoscuta la salicilati
Insuficienta hepatica si/sau renala severa
Atentionari
Majoritatea pacientilor care prezinta intoleranta sau hipersensibilitate la sulfasalazina poate lua PENTASA fara riscul unor reactii similare. Totusi, se recomanda administrarea cu precautie la pacientii alergici la sulfasalazina (risc de alergie la salicilati). In caz de reactii de intoleranta acuta, respectiv crampe abdominale, durere abdominala acuta, febra, cefalee severa si eruptie cutanata, tratamentul trebuie oprit imediat.
Administrarea se face cu precautie la pacientii cu functie hepatica afectata. Parametrii functiei hepatice, cum ar fi ALT sau AST, trebuie evaluati inainte de si in timpul tratamentului, la latitudinea medicului curant.
Medicamentul nu se recomanda la pacientii cu insuficienta renala. Functia renala se monitorizeaza constant prin masurarea creatinemiei mai ales in faza initiala de tratament. Statusul urinar (benzi de testare) trebuie determinat inainte de si in timpul tratamentului, la latitudinea medicului curant. Nefrotoxicitatea indusa de mesalazina trebuie suspectata la pacientii la care se deceleaza disfunctii renale in timpul tratamentului. In
vederea utilizarii concomitente a celorlalte medicamente nefrotoxice cunoscute este necesara o frecventa mai mare a monitorizarii functiei renale.
Pacientii cu boli pulmonare, in particular cu astm, trebuie sa fie foarte atent monitorizati pe parcursul unei serii de tratament.
Au fost raportate rareori reactii de hipersensibilitate cardiaca induse de mesalazina (miocardita si
pericardita). Discrazii sanguine grave au fost raportate in cazuri foarte rare sub tratament cu mesalazina. Inainte de si in timpul tratamentului se recomanda efectuarea unui test sanguin pentru hemoleucograma cu formula, la recomandarea medicului curant. Dupa cum se arata in sectiunea referitoare la interactiuni, tratamentul concomitent cu mesalazina poate creste riscul de discrazie sanguina la pacientii tratati cu
azatioprina sau 6-mercaptopurina sau tioguanina (vezi pct. 4.5). Tratamentul trebuie intrerupt daca exista suspiciuni sau semne evidente ale acestor reactii adverse.
In general, teste de urmarire sunt recomandate la 14 zile dupa inceperea tratamentului, urmate de alte doua pana la trei teste la intervale de 4 saptamani. Daca rezultatele sunt normale, testele de urmarire trebuie efectuate o data la fiecare trei luni. Daca apar simptome suplimentare, aceste teste trebuie efectuate imediat.
Interactiuni
Mai multe studii au evidentiat o frecventa crescuta a efectelor mielosupresive in cazul administrarii Pentasa in asociere cu azatioprina sau 6-mercaptopurina sau tioguanina, si o interactiune pare sa existe, totusi, mecanismul din spatele interactiunii nu este inca pe deplin cunoscut. Se recomanda monitorizarea periodica a celulelor albe din sange, iar regimul de dozaj al tiopurinelor trebuie ajustat corespunzator.
Exista dovezi, nu foarte puternice, ca mesalazina ar putea diminua efectul anticoagulant al warfarinei.
Sarcina
PENTASA se utilizeaza cu precautie in timpul sarcinii si alaptarii, doar daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscurile posibile.
Sarcina:
Mesalazina traverseaza bariera placentara, iar concentratia sa in plasma cordonului ombilical este mai mica decat concentratia la nivelul plasmei materne. Metabolitul acetil-mesalazina se gaseste in aceeasi concentratie in cordonul ombilical si in plasma materna.
Pe baza mai multor studii observationale, nu au fost raportate efecte teratogene si nu exista dovezi ale unui risc semnificativ al utilizarii la om. Studiile la animale tratate cu mesalazina oral nu indica efecte nocive directe sau indirecte in ceea ce priveste sarcina, dezvoltarea embrionara/fetala, nasterea sau dezvoltarea postnatala. Tulburari hematologice (pancitopenie, leucopenie, trombocitopenie si anemie) au fost raportate la nou-nascuti ale caror mame fusesera tratate cu Pentasa.
Insuficienta renala la un nou nascut a fost raportata intr-un singur caz, dupa utilizarea de lunga durata a unei doze mari de (2-4 g, oral) in timpul sarcinii.
Alaptarea:
Mesalazina se excreta in laptele matern. Concentratia mesalazinei in laptele matern este mai mica decat concentratia sanguina, dar metabolitul sau acetil-mesalazina apare in concentratii similare sau mai mari.
Experienta utilizarii masalazinei orale la femeile care alapteaza este limitata. Nu s-au efectuat studii
controlate cu PENTASA in timpul alaptarii. Reactiile de hipersensibilitate, cum este sindromul diareic la sugar, nu pot fi excluse. In cazul in care sugarul prezinta diaree, alaptarea trebuie intrerupta.
Datele obtinute in urma administrarii la animale arata ca mesalazina nu are efect asupra fertilitatii la femele si masculi.
Condus auto
PENTASA are influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse observate in studiile clinice sunt diaree, greata, durere abdominala, cefalee, varsaturi si eruptie cutanata.
Pot aparea ocazional reactii de hipersensibilitate si febra medicamentoasa.
Reactii locale cum sunt pruritul, disconfortul rectal si iritatia intestinala dureroasa ar putea aparea dupa administrarea rectala.
Frecventa efectelor adverse, pe baza rezultatelor studiilor clinice si rapoartelor de supraveghere post- marketing:
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe | Frecvente (≥ 1/100 la mai mic de 1/10) | Rare(≥ 1/10000 la mai mic de 1/ 1000) | Foarte rare (mai mic de 1/10000) | De frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelordisponibile) |
| Tulburări hematologice şi limfatice | Eozinofilie (ca parte a reacţiei alergice), Modificarea valorilor hemogramei (anemie, anemie aplastică, leucopenie (inclusiv granulocitopenie şi neutropenie), trombocitopenie,agranulocitoză, pancitopenie) | |||
| Tulburări ale sistemului imunitar | Pancolită | Reacţie de sensibilitate | ||
| Tulburări ale sistemuluinervos | Cefalee | Ameţeli | Neuropatie periferică | |
| Tulburări cardiace | Miocardită* şi pericardită* | |||
| Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale | Reacţii alergice pulmonare şi fibrotice (inclusiv dispnee, tuse, bronhospasm,alveolită alergică, eozinofilie pulmonară, boală pulmonarăinterstiţială, infiltrat pulmonar, pneumonită) | |||
| Tulburări gastrointestinale | Diaree, durere abdominală,greaţă, vărsături | Amilază crescută,pancreatită acută*,flatulenţă | ||
| Tulburări hepatobiliare | Valori crescute ale enzimelor hepatice,parametrilor |
| colestazei şi bilirubinei, hepatotoxicitate (inclusiv hepatită*,colestază hepatică, ciroză,insuficienţă hepatică) | ||||
| Afecţiunicutanate şi ale ţesutului subcutanat | Erupţie cutanată (inclusivurticarie şi rash eritematos) | Alopecie reversibilă | ||
| Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | Mialgie, artralgie, reacţiiasemănătoare lupusului eritematos | |||
| Tulburări renale şi ale căilor urinare | Afectarea funcţiei renale (inclusiv nefrităinterstiţială*(acută/cronică), sindrom nefrotic, insuficienţărenală), coloraţie a urinei | |||
| Tulburări ale sistemuluireproducător | Oligospermie (reversibilă) | |||
| Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare | Febrămedicamentoasă |
*Mecanismul aparitiei miocarditei si pericarditei, pancreatitei, nefritei interstitiale si hepatitei induse de mesalazina nu este cunoscut, dar poate avea o origine alergica.
Este important de retinut ca o parte din aceste reactii adverse pot fi atribuite bolii inflamatorii intestinale.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania.
Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro
Supradozaj
Toxicitate acuta la animale
Doze unice de mesalazina de pana la 5 g/kg administrate oral la porc sau o doza unica de mesalazina de 920 mg/kg administrata intravenos la sobolan nu au fost letale.
Toxicitate acuta la om
Experienta clinica este limitata in cazul supradozarii cu Pentasa, care nu indica toxicitate renala sau hepatica. Nu exista un antidot specific, iar tratamentul este simptomatic si de sustinere. Au fost raportate cazuri de pacienti tratati cu doze zilnice de 8 grame timp de o luna care nu au inregistrat efecte adverse.
Managementul supradozajului
In cazul in care se constata supradozajul cu mesalazina, se intrerupe imediat administrarea si se recomanda tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale in spital, precum si monitorizarea constanta a functiei renale.
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiinflamatoare intestinale, codul ATC: A07EC02
Mecanismul de actiune si efectul farmacodinamic
Mesalazina este componentul activ al sulfasalazinei care a fost utilizata timp indelungat in tratamentul colitei ulceroase si bolii Crohn.
Pe baza studiilor clinice s-a constatat ca valoarea terapeutica a mesalazinei administrata oral sau intrarectal, se datoreaza mai degraba efectului antiinflamator local intestinal decat efectului sistemic.
Cresterea migratiei leucocitare, productia anormala de citokine, cresterea productiei metabolitilor acidului arahidonic (leucotriene B4 in special) si cresterea radicalilor liberi in tesutul intestinal inflamat sunt prezente la toti pacientii cu boli inflamatorii intestinale.
Mesalazina are in vitro si in vivo urmatoarele efecte: inhiba chemotaxia leucocitelor, scade productia de
citokine si leucotriene si scade productia de radicali liberi. Mecanismul de actiune al mesalazinei nu este bine determinat.
Riscul de aparitie a cancerului colorectal este usor crescut la pacientii suferinzi de colita ulceroasa. Efectele mesalazinei observate in modele experimentale si la biopsiile efectuate la pacienti sustin rolul mesalazinei in prevenirea aparitiei cancerului colorectal asociat colitei, cu reglarea negativa (down
regulation) atat a cailor de semnalizare dependente, cat si a celor independente de inflamatie, implicate in dezvoltarea cancerului colorectal asociat colitei.
Cu toate acestea, datele provenite din metaanalize nu furnizeaza date clinice concordante cu privire la beneficiile mesalazinei in riscul de carcinogeneza asociat colitei ulceroase.
Proprietati farmacocinetice
Efectul terapeutic al mesalazinei depinde de contactul local al medicamentului cu zona afectata a mucoasei intestinale.
Comprimatele cu eliberare prelungita de PENTASA contin microgranule de mesalazina acoperite cu etilceluloza. Dupa administrare si dezintegrarea comprimatului, mesalazina este eliberata continuu din microgranule de la duoden pana la rect in orice conditii intestinale de pH.
La o ora de la administrare, microgranulele sunt prezente in duoden independent de administrarea concomitenta de alimente. Timpul mediu de tranzit intestinal este de 3-4 ore la voluntarii sanatosi.
Metabolizare
Mesalazina este metabolizata in N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina) presistemic in mucoasa intestinala si sistemic in ficat. Acetilarea pare sa fie independenta de fenotipul de acetilator al pacientului. Are loc, de
asemenea, o acetilare datorita bacteriilor colonice
Acetil-mesalazina este considerata clinic si toxicologic inactiva, desi acest lucru trebuie confirmat.
Absorbtie
S-a constatat ca 30 50% din doza orala este absorbita predominant din intestinul subtire.
Mesalazina este detectabila in plasma dupa 15 minute de la administrare. Concentratia plasmatica maxima se atinge dupa 1-4 ore de la administrare si descreste gradual fiind nedetectabila la 12 ore dupa administrare.
Curba concentratiei plasmatice a acetil-mesalazinei este similara dar concentratia este in general mai ridicata si eliminarea mai lenta.
Viteza plasmatica a metabolizarii acetil-mesalazinei la mesalazina dupa administrarea orala variaza de la 3,5 la 1,3 dupa ingerarea unei doze zilnice de 500 mg x3 si 2g x3 respectiv, implicand o acetilare saturabila dependenta de doza.
Concentratia plasmatica a mesalazinei este de aproximativ 2 µmol/l, 8 µmol/l si 12 µmol/l dupa
administrarea unei doze zilnice de 1,5 g, 4 g si respectiv 6 g. Pentru acetil-mesalazina concentratia corespunzatoare este de 6 µmol/l, 13 µmol/l si 16 µmol/l.
Tranzitul si eliberarea mesalazinei dupa administrarea orala sunt independente de ingerarea concomitenta de alimente, in timp ce absorbtia sistemica poate fi redusa.
Distributie
Mesalazina si acetil-mesalazina nu traverseaza bariera hemato-encefalica. Legarea de proteinele plasmatice este de 50% pentru mesalazina si 80% pentru acetil-mesalazina.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica al mesalazinei este de aproximativ 40 minute si al acetil-mesalazinei de 70 minute. Datorita eliberarii continue a mesalazinei din PENTASA de-a lungul tractului intestinal, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu poate fi determinat dupa administrarea orala. Testele arata ca o concentratie constanta este atinsa dupa 5 zile de tratament oral.
Atat mesalazina cat si acetil-mesalazina se excreta prin urina (in special acetil-mesalazina) si fecale.
Grupuri speciale de pacienti
Eliberarea mesalazinei dupa administrarea orala este slab afectata de modificarile fiziopatologice din cadrul bolii inflamatorii intestinale cum ar fi diareea sau cresterea aciditatii intestinale. O reducere a absorbtiei sistemice la 20-25% din doza zilnica a fost observata la pacientii cu tranzit intestinal accelerat. In aceste
conditii s-a observat o crestere a excretiei in fecale.
La pacientii cu afectare a functiilor renala si hepatica are loc o scadere a ratei de eliminare cu cresterea concentratiei plasmatice, ceea ce duce la cresterea riscului de reactii adverse nefrotoxice.
Date preclinice de siguranta
Efecte toxice renale au fost demonstrate la toate speciile testate. In general dozele toxice depasesc dozele terapeutice utilizate la om cu un factor de 5-10.
Nu au fost observate efecte toxice semnificative asupra tractului gastro-intestinal, ficatului sau sistemului hematopoetic la animale.
In vitro si in vivo studiile nu au evidentiat efecte mutagenice. Studiile la sobolani nu au aratat o crestere a incidentei tumorilor legata de mesalazina.