Orungal 100mg, 15 capsule, Janssen

Indicatii 
Candidoza vulvovaginala

Pityriasis versicolor

Dermatofitii cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) de exemplu tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum.

Candidoza orofaringiana

Onicomicoze cauzate de dermatofiti si/sau levuri

Tratamentul histoplasmozei

Orungal este indicat in tratamentul urmatoarelor afectiuni fungice sistemice, cand terapia antifungica sistemica de prima linie este neadecvata sau s-a dovedit ineficienta. Aceasta poate fi din cauza patologiei de baza, insensibilitatii agentului patogen sau toxicitatii medicamentului.

Tratamentul aspergilozei si candidozei

Tratamentul criptococozei (incluzand meningita criptococica): in cazul pacientilor imunocompromisi cu criptococoza si la toti pacientii cu criptococoza localizata la nivelul sistemului nervos central.

Terapia de intretinere la pacientii cu SIDA pentru a preveni recaderea patologiei care sta la baza infectiei fungice

Orungal este de asemenea indicat in prevenirea infectiilor fungice in timpul neutropeniei prelungite cand tratamentul standard este considerat neadecvat.

Dozaj
Orungal se administreaza oral si, pentru o absorbtie maxima, trebuie luat imediat dupa masa. Capsulele trebuie inghitite intregi.

Pentru fiecare indicatie, schemele de tratament la adulti, sunt dupa cum urmeaza:

Indicatie ginecologica

Raspunsul clinic si micologic optim pentru infectiile cutanate, vulvovaginale si orofaringiene este atins dupa 1 - 4 saptamani de la incetarea tratamentului si dupa 6 - 9 luni de la incetarea tratamentului pentru infectiile unghiale. Aceasta deoarece eliminarea itraconazolului din piele, unghii si mucoasele membranare este mai lenta decat din plasma.

Durata tratamentului pentru infectiile fungice sistemice ar trebui sa fie ajustata in functie de raspunsul clinic si micologic la terapie:

Indicatie Doza1 Observatii
Aspergiloza 200 mg o data pe zi Cresterea dozei la 200 mg de doua ori pe zi in cazul

bolilor invazive sau diseminate

Candidoza 100 - 200 mg o data pe zi Cresterea dozei la 200 mg de doua ori pe zi in cazul

bolilor invazive sau diseminate

Criptococoza non-meningeala Meningita criptococica

200 mg o data pe zi

200 mg de doua ori pe zi Vezi pct. 4.4.

Histoplasmoza 200 mg o data pe zi - 200

mg de doua ori pe zi

Intretinere in SIDA

Profilaxia in neutropeniei

200 mg o data pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea

absorbtiei

200 mg o data pe zi A se vedea nota de mai jos privind afectarea

absorbtiei

1 Durata tratamentului trebuie ajustata in functie de raspunsul clinic.

Afectarea absorbtiei la pacientii cu SIDA si la cei cu neutropenie poate conduce la un nivel scazut al itraconazolului in sange si la lipsa de eficacitate. In asemena cazuri este indicata monitorizarea nivelului sanguin si, daca este necesar, o crestere a dozei de itraconazol la 200 mg de doua ori pe zi.

Administrare la copii si adolescenti

Deoarece datele despre utilizarea Orungal la copii sunt limitate, utilizarea lui la copii si adolescenti este recomandata numai daca potentialele beneficii depasesc riscurile (vezi pct. 4.4).

Administrare la varstnici

Deoarece datele despre utilizarea Orungal la varstnici sunt limitate, utilizarea lui la aceasta categorie de pacienti este recomandata numai daca potentialele beneficii depasesc riscurile (vezi pct. 4.4). In general, se recomanda ca selectia dozei la un pacient varstnic sa reflecteze gradul de modificare a functiei hepatice, renale si cardiace, precum si medicatia concomitenta sau alte afectiuni concomitente (vezi pct. 4.4).

Utilizare la pacienti cu insuficienta renala

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacientii cu disfunctie renala. Biodisponibilitatea orala a itraconazolului poate fi mai mica la pacientii cu insuficienta renala, poate fi luata in considerare o ajustarea a dozei (vezi pct. 4.4).

Utilizare la pacienti cu insuficienta hepatica

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacientii cu disfunctie hepatica. Trebuie administrat cu precautie la administrarea la aceasta populatie de pacienti. Poate fi luata in considerare o ajustare a dozei (vezi pct. 4.4 si pct. 5.2)

Contraindicatii 
Orungal capsule este contraindicat la pacientii cu hipersensibilitate dovedita la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.

Este contraindicata administrarea concomitenta a substantelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 cu Orungal capsule. Cresterea concentratiilor plasmatice a acestor medicamente, determinata de coadministrarea cu itraconazol, poate creste sau prelungi atat efectul terapeutic cat si pe cel advers pana la un nivel la care se pot produce situatii potential severe. De exemplu,

concentratiile plasmatice ale unora dintre medicamentele mentionate pot prelungi intervalul QT si produce tahiaritmii ventriculare, inclusiv torsada varfurilor, o aritmie potential fatala. Exemplele specifice sunt enumerate la pct. 4.5.

Orungal capsule nu trebuie administrat pacientilor care prezinta dovezi ale disfunctiei ventriculare, precum insuficienta cardiaca congestiva (ICC) sau istoric de ICC cu exceptia tratamentului unor infectii cu potential letal sau al altor infectii grave (vezi pct. 4.4).

Orungal capsule nu trebuie utilizat in timpul sarcinii cu exceptia cazurilor cu potential letal (vezi pct. 4.6 ). Femeile aflate in perioada fertila si care urmeaza tratament cu Orungal trebuie sa utilizeze metode contraceptive. Contraceptia eficienta trebuie continuata pana la primul ciclu menstrual ulterior incheierii tratamentului cu Orungal.

Atentionari
Efecte cardiace
In cadrul unui studiu cu itraconazol administrat intravenos care a inclus voluntari sanatosi, s-a observat o scadere asimptomatica tranzitorie a fractiei de ejectie a ventriculului stang. Aceasta s-a remis inainte de urmatoarea perfuzie. Nu se cunoaste relevanta clinica a acestor observatii in asociere cu formularile orale.

S-a demonstrat ca itraconazolul are un efect inotrop negativ si Orungal a fost asociat cu cazuri de insuficienta cardiaca congestiva. Insuficienta cardiaca a fost raportata mai frecvent in cazul raportarilor spontane la o doza zilnica totala de 400 mg decat in cazul unor doze zilnice totale mai reduse, sugerand astfel faptul ca riscul de insuficienta cardiaca poate creste o data cu cresterea dozei zilnice totale de itraconazol.

Orungal nu trebuie folosit la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva sau cu istoric de insuficienta cardiaca congestiva cu exceptia cazurilor in care beneficiul terapeutic depaseste in mod clar riscurile. Aceasta evaluarea a raportului individual beneficiu/risc trebuie sa ia in considerare factori precum severitatea afectiunii, doza si durata tratamentului (de ex. doza zilnica totala) si factorii de risc individuali pentru insuficienta cardiaca congestiva. Factorii de risc includ boala cardiaca, precum boala ischemica sau valvulopatie; boala pulmonara semnificativa, precum boala pulmonara obstructiva cronica, precum si insuficienta renala si alte afectiuni insotite de edem. Astfel de pacienti trebuie informati in legatura cu semnele si simptomele insuficientei cardiace congestive, trebuie tratati cu precautie si trebuie monitorizati in timpul tratamentului pentru semnele si simptomele de insuficienta cardiaca congestiva. Administrarea Orungal trebuie intrerupta daca in timpul tratamentului apar astfel de semne sau simptome.

Blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative suplimentare fata de cele ale itraconazolului. In plus, itraconazolul poate inhiba metabolizarea blocantelor canalelor de calciu. Asadar, se recomanda prudenta la administrarea concomitenta de itraconazol si blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.5) datorita riscului crescut de insuficienta cardiaca congestiva.

Potential de interactiune medicamentoasa
Administrarea concomitenta a anumitor medicamente cu itraconazol poate determina modificari ale eficacitatii itraconazol si/sau ale medicamentelor administrate in asociere, efecte cu risc vital si/sau deces subit. La pct. 4.5 sunt enumerate medicamentele contraindicate, nerecomandate sau recomandate pentru utilizare cu precautie in conditiile asocierii cu itraconazol.

Hipersensibilitate incrucisata
Sunt disponibile date limitate referitoare la hipersensibilitatea incrucisata intre itraconazol si alti agenti antifungici derivati de azol. Se recomanda prudenta in prescrierea Orungal la pacientii cu hipersensibilitate la alti azoli.

Neuropatie
In cazul in care apare neuropatia, iar aceasta este atribuita administrarii Orungal capsule, tratamentul trebuie intrerupt imediat.

Hipoacuzie
S-au raportat cazuri de hipoacuzie tranzitorie sau permanenta la pacientii care au primit tratament cu itraconazol. In cateva dintre aceste cazuri a fost administrata concomitent chinidina, care este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.5). De obicei, hipoacuzia dispare la oprirea tratamentului, dar poate persista la unii pacienti.

Rezistenta incrucisata
In cazul candidozei sistemice, daca sunt suspectate tulpini de Candida spp rezistente la fluconazol, nu se poate presupune ca acestea sunt sensibile la itraconazol, de aceea sensibilitatea acestora trebuie testata inainte de initierea terapiei cu Orungal.

Intersanjabilitate
Nu se recomanda intersanjabilitatea intre Orungal capsule si itraconazol solutie orala, deoarece expunerea la medicament este mai mare in cazul solutiei orale comparativ cu capsule pentru aceeasi doza administrata.

Efecte hepatice
In timpul utilizarii Orungal, au aparut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate grava, incluzand unele cazuri de insuficienta hepatica acuta fatala. In majoritatea cazurilor a fost vorba despre pacienti care aveau afectiuni hepatice pre-existente, care fusesera tratati pentru indicatii sistemice, care au prezentat alte afectiuni medicale semnificative si/sau au avut tratament cu alte medicamente hepatotoxice. Unii pacienti nu au prezentat factori de risc evidenti pentru afectiuni hepatice. Unele dintre aceste cazuri au fost observate in prima luna de tratament, incluzand cazurile aparute in prima saptamana. Trebuie avuta in vedere monitorizarea functiei hepatice la pacientii care primesc tratament cu Orungal. Pacientii trebuie instruiti sa raporteze cu promptitudine medicului orice semne si simptome sugestive pentru hepatita precum anorexie, greata, varsaturi, oboseala, dureri abdominale sau urina inchisa la culoare. La acesti pacienti tratamentul trebuie oprit imediat si trebuie efectuata testarea functiei hepatice.

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea itraconazol administrat oral la pacientii cu insuficienta hepatica. Trebuie manifestata prudenta atunci cand medicamentul este administrat la aceasta categorie de pacienti. Se recomanda ca pacientii cu disfunctie hepatica sa fie strict monitorizati in cursul tratamentului cu itraconazol. Se recomanda ca, in momentul stabilirii deciziei de initiere a tratamentului cu alte medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4, sa fie avut in vedere timpul de injumatatire de eliminare prelungit al itraconazol, observat in cadrul studiului clinic in care itraconazol capsule a fost administrat in doza unica la pacienti cu ciroza hepatica.

La pacientii cu enzime hepatice crescute sau anormale, ori cu afectiuni hepatice active sau care au prezentat hepatotoxicitate in cazul administrarii altor medicamente, se descurajeaza puternic efectuarea tratamentului cu Orungal, cu exceptia situatiilor severe sau cu risc vital, in care beneficiul estimat depaseste riscul. Se recomanda monitorizarea functiei hepatice la pacientii cu anomalii preexistente ale functiei hepatice sau la aceia care au prezentat hepatotoxicitate in cazul administrarii altor medicamente.

Aciditate gastrica redusa
Absorbtia itraconazolului din Orungal capsule este diminuata atunci cand aciditatea gastrica este redusa. La pacientii cu aciditate gastrica redusa, fie datorita bolii (de exemplu pacienti cu aclorhidrie) fie datorita medicamentelor administrate concomitent (pacienti care iau medicamente ce reduc aciditatea gastrica), se

recomanda administrarea Orungal capsule cu o bautura acida (precum Cola nedietetica). Activitatea antifungica trebuie monitorizata si doza de itraconazol crescuta in functie de necesitati (vezi pct. 4.5).

Copii si adolescenti
Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule la copii si adolescenti sunt limitate. Orungal capsule nu trebuie utilizat la copii si adolescenti, cu exceptia cazurilor in care beneficiul terapeutic depaseste riscurile posibile.

Varstnici
Datele clinice referitoare la utilizarea Orungal capsule in cazul varstnicilor sunt limitate. Se recomanda utilizarea Orungal capsule la acesti pacienti numai daca se stabileste faptul ca beneficiul potential depaseste riscurile posibile. In general, se recomanda sa fie avuta in vedere selectia dozei pentru un pacient varstnic, reflectand frecventa mai mare a diminuarii functiei hepatice, renale sau cardiace, precum si a comorbiditatii sau a altor tratamente medicamentoase administrate concomitent.

Insuficienta renala
Sunt disponibile date limitate privind administrarea orala a itraconazol la pacientii cu insuficienta renala. Este necesara prudenta la administrarea medicamentului la aceasta grupa de pacienti.

Biodisponibilitatea orala a itraconazolului poate fi redusa la pacientii cu insuficienta renala. Poate fi luata in considerare o ajustare a dozei.

Pacienti cu imunitate scazuta
In cazul unor pacienti cu imunitate scazuta (de ex. pacienti cu neutropenie, cu SIDA sau cu transplant de organe), biodisponibilitatea orala a Orungal capsule poate fi redusa.

Pacienti cu infectii fungice sistemice cu potential letal imediat
Datorita proprietatilor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu se recomanda initierea tratamentului cu Orungal capsule la pacientii cu infectii fungice sistemice cu potential letal imediat.

Pacienti cu SIDA
In cazul pacientilor cu SIDA care au primit tratament pentru infectii fungice sistemice precum sporotricoza, blastomicoza, histoplasmoza sau criptococoza (meningeala sau non-meningeala) si care prezinta risc de recadere, medicul curant trebuie sa evalueze necesitatea instituirii unui tratament de intretinere.

Pacienti cu fibroza chistica
In cazul pacientilor cu fibroza chistica, variabilitatea concentratiilor terapeutice de itraconazol a fost observata administrand doza de itraconazol solutie orala la starea de echilibru farmacocinetic, folosind 2,5 mg/kg de doua ori. Concentratii stabile de peste 250 ng ml la starea de echilibru farmacocinetic au fost obtinute la aproximativ 50% dintre pacientii cu varsta mai mare de 16 de ani, dar la nici unul dintre pacientii cu varsta sub 16 de ani. Daca un pacient nu raspunde la tratamentul cu Orungal capsule, trebuie luata in considerare trecerea la un tratament alternativ.

Orungal contine zahar. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la fructoza, sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza sau deficit de sucraza-izomaltaza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni 
Itraconazol este metabolizat in principal prin intermediul CYP3A4. Alte substante care fie au aceeasi cale metabolica, fie modifica activitatea CYP3A4 pot influenta farmacocinetica itraconazolului. In mod

similar, itraconazol poate modifica farmacocinetica altor substante care au aceeasi cale metabolica. Itraconazol este un inhibitor potent al CYP3A4 si un inhibitor al glicoproteinei P. Atunci cand se utilizeaza medicatie concomitenta, se recomanda consultarea informatiilor referitoare la prescriere, calea de administrare si necesitatea ajustarii eventuale a dozelor.

Medicamente care pot scadea concentratiile plasmatice ale itraconazolului
Medicamentele care reduc aciditatea gastrica (de exemplu, medicamentele care neutralizeaza aciditatea gastrica precum hidroxidul de aluminiu sau suprima secretia acida, precum antagonistii receptorilor H2 si inhibitorii pompei de protoni) deterioreaza absorbtia itraconazolului din itraconazol capsule. Se recomanda ca aceste medicamente sa fie utilizate cu precautie in cazul administrarii concomitente cu itraconazol capsule:

Se recomanda administrarea itraconazolului cu o bautura acida (precum o cola nedietetica) atunci cand acesta se administreaza cu medicamente care reduc aciditatea gastrica.

Se recomanda ca medicamentele care neutralizeaza aciditatea (de exemplu, hidroxidul de aluminiu) sa se administreze cu cel putin 1 ora inainte sau la 2 ore dupa administrarea Orungal capsule.

In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea activitatii antifungice si cresterea dozei de itraconazol, dupa necesitati.

Administrarea concomitenta a itraconazol cu un inductor enzimatic potent al CYP3A4 poate scadea biodisponibilitatea itraconazolului si a hidroxi-itraconazolului la un nivel la care eficacitatea itraconazolului este redusa foarte mult. Exemplele includ:

Medicamente antibacteriene: izoniazida, rifanbutina (vezi de asemenea si pct. Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol), rifampicina.

Medicamente anticonvulsivante: carbamazepina (vezi de asemenea si pct. Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol), fenobarbital, fenitoina.

Medicamente antivirale: efanvirez, nevirapina.

De aceea, nu se recomanda administrarea unui inductor enzimatic potent al CYP3A4 cu itraconazol. Se recomanda evitarea utilizarii acestor medicamente cu 2 saptamani inainte de initierea tratamentului cu itraconazol si in timpul administrarii acestuia, cu exceptia situatiei in care beneficiile depasesc riscurile reducerii potentiale a eficacitatii itraconazolului. In cazul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea activitatii antifungice si cresterea dozei, dupa necesitati.

Medicamente care pot creste concentratiile plasmatice ale itraconazolului
Inhibitorii potenti de CYP3A4 pot creste biodisponibilitatea itraconazolului. Exemplele includ: Medicamente antibacteriene: ciprofoloxacina, claritromicina, eritromicina.

Medicamente antivirale: darunavir potentat cu ritonavir, fosamprenavir potentat cu ritonavir, indinavir (vezi de asemenea si pct. Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol), ritonavir (vezi de asemenea si pct. Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol).

Se recomanda utilizarea cu precautie a acestor medicamente cu itraconazol capsule. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor la care este necesara administrarea concomitenta de itraconazol si un inhibitor potent de CYP3A4, pentru semne si simptome de crestere sau prelungire a efectelor farmacologice ale itraconazolului, iar doza de itraconazol sa fie scazuta in functie de necesitati. Atunci cand este necesar, se recomanda masurarea concentratiilor plasmatice ale itraconazolului.

Medicamente a caror concentratie plasmatica poate fi crescuta de itraconazol
Itraconazolul si metabolitul sau principal, hidroxi-itraconazolul, poate exercita un efect inhibitor asupra metabolismului medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4 si asupra transportului medicamentului, mediat de catre glicoproteina P, care poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicament si/sau ale metabolitului/metabolitilor activ(i) in situatia administrarii concomitente cu itraconazol. Aceste concentratii plasmatice crescute pot determina cresterea sau prelungirea efectelor terapeutice, precum si ale celor adverse ale acestor medicamente. Este contraindicata administrarea concomitenta cu itraconazolul, a medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4, cunoscute ca determinand prelungirea intervalului QT, intrucat aceasta asociere poate conduce la tahiaritmii ventriculare, inclusiv la aparitia torsadei varfurilor, o tulburare de ritm cu potential fatal. La intreruperea tratamentului, concentratiile plasmatice de itraconazol scad la niveluri aproape nedecelabile in decurs de 7 pana la 14 zile, in functie de doza administrata si de durata tratamentului. In cazul pacientilor cu ciroza hepatica sau al subiectilor care primesc tratament cu inhibitori ia CYP3A4, declinul concentratiilor plasmatice este mai lent. Acest aspect este important mai ales in cazul initierii tratamentului cu medicamente al caror metabolism este influentat de itraconazol.

Medicamentele cu care interactioneaza se clasifica dupa cum urmeaza:

Contraindicate: Medicamente care nu se administreaza in nicio situatie in asociere cu itraconazol si timp de pana la 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu itraconazol.

Nu se recomanda: Se recomanda ca utilizarea medicamentului sa fie evitata in timpul si pana la 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu itraconazol, cu exceptia cazurilor in care beneficiile depasesc riscurile potentiale ale reactiilor adverse. Daca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda monitorizarea clinica a semnelor si simptomelor efectului crescut sau prelungit sau a reactiilor adverse ale medicamentelor cu care interactioneaza, iar doza se reduce sau se intrerupe tratamentul in functie de necesitati. Cand este necesar, se recomanda masurarea concentratiilor plasmatice.

Utilizarea cu precautie: Se recomanda monitorizarea cu precautie atunci cand medicamentul se administreaza concomitent cu itraconazol. In timpul administrarii concomitente, se recomanda monitorizarea cu atentie a pacientilor pentru semne si simptome asociate efectelor crescute sau prelungite sau cu reactiile adverse ale medicamentelor cu care interactioneaza, iar doza se reduce in functie de necesitati. Cand este necesar, se recomanda masurarea concentratiilor plasmatice.

Exemple de medicamente a caror concentratie plasmatica ar putea creste datorita itraconazol, prezentate pe clase de medicamente, cu recomandari privind administrarea concomitenta cu itraconazol:

aVezi de asemenea Medicamente care pot scadea concentratiile plasmatice de itraconazol

b Vezi de asemenea Medicamente care pot creste concentratiile plasmatice de itraconazol

Medicamente ale caror concentratii plasmatice pot fi scazute de itraconazol
Administrarea concomitenta a itraconazol cu un AINS precum meloxicam poate scadea concentratiile plasmatice ale meloxicam. Se recomanda utilizarea cu precautie a meloxicam la administrarea concomitenta cu itraconazol si monitorizarea efectelor sale sau a reactiilor adverse. Se recomanda adaptarea in functie de necesitati a dozei de meloxicam, atunci cand acesta se administreaza concomitent cu itraconazol.

Copii si adolescenti
Studiile referitoare la interactiunile medicamentoase au fost realizate numai la adulti.

Sarcina 
Sarcina

Orungal capsule nu trebuie folosit in timpul sarcinii decat in cazurile cu risc vital, cand beneficiul terapeutic pentru mama depaseste riscurile potentiale asupra fatului (Vezi pct. 4.3 ).

Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (Vezi pct.5.3).

Exista date limitate cu privire la utilizarea Orungal in timpul sarcinii. Au fost raportate cazuri de anomalii congenitale dupa punerea pe piata a medicamentului. Aceste cazuri au inclus malformatii scheletice, ale tractului genito-urinar, malformatii cardiovasculare si oculare, precum si malformatii cromozomiale si multiple. Nu a fost stabilita o relatie de cauzalitate cu Orungal.

Datele epidemiologice referitoare la expunerea la Orungal in primul trimestru de sarcina – mai ales la pacientele care urmeaza un tratament pe termen scurt pentru candidoza vulvovaginala – nu au evidentiat un risc crescut de malformatii in comparatie cu pacientele din grupul de control care nu au fost expuse la agenti teratogeni cunoscuti.

Femeile aflate in perioada fertila

Femeile aflate in perioada fertila si care urmeaza tratament cu Orungal capsule trebuie sa utilizeze metode contraceptive. Contraceptia eficienta trebuie continuata pana la primul ciclu menstrual dupa terminarea tratamentului cu Orungal.

Alaptarea

O cantitate foarte mica de itraconazol este excretata in laptele uman. Prin urmare, beneficiile asteptate in urma tratamentului cu Orungal capsule trebuie evaluate fata de riscul potetial al alaptarii. In caz de incertitudine, pacienta nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Informatii relevante ale itraconazol privind datele de fertilitate la animale sunt disponibile la pct. 5.3.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. In cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie luata in considerare posibilitatea de reactii adverse, care pot sa apara in unele situatii, cum sunt ameteala, tulburari vizuale si pierderea auzului (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Reactiile adverse prezentate mai jos au fost raportate in cadrul studiilor clinice cu Orungal capsule si/sau in raportarile spontane in timpul supravegherii dupa punerea pe piata pentru toate formularile de Orungal.

In cadrul studiilor clinice care au implicat 2104 de pacienti carora li s-a administrat itraconazol pentru tratamentul dermatomicozelor sau al onicomicozelor, reactiile adverse cel mai frecvent raportate in cadrul studiilor clinice au fost de origine gastrointestinala, dermatologica si hepatica.

Tabelul de mai jos prezinta reactiile adverse la medicament pe aparate, sisteme si organe. In cadrul fiecarei categorii, reactiile adverse la medicament sunt prezentate in functie de incidenta, folosind urmatoarea conventie:

Foarte frecvente ( ≥1/10); Frecvente ( ≥1/100 si sub 1/10); Mai putin frecvente ( ≥1/1000 si sub 1/100); Rare (

≥1/10000 si sub 1/1000); Foarte rare ( sub 1/10000); Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Raportarea reactiilor adverse la medicament dupa punerea pe piata sunt prezentate pe categorii de frecventa si provin din studiile clinice sau studiile epidemiologice cu Orungal capsule. Spre deosebire de studiile clinice, in cazul raportarilor spontane nu se poate stabili o frecventa exacta. Asadar, frecventa acestor raportari este clasificata ca fiind necunoscuta.

* vezi pct. 4.4.
Lista urmatoare de reactii adverse asociata cu itraconazol a fost raportata in studiile clinice cu itraconazol administrat sub forma de solutie orala si itraconazol administrat i.v.

Tulburari hematologice si limfatice: granulocitopenie, trombocitopenie. Tulburari ale sistemului imunitar: reactie anafilactoida. Tulburari metabolice si de nutritie: hiperglicemie, hiperpotasemie, hipopotasemie, hipomagnezemie. Tulburari psihiatrice: status confuzional. Tulburari ale sistemului nervos: neuropatie periferica, ameteli, somnolenta. Tulburari cardiace: insuficienta cardiaca, insuficienta ventriculara stanga, tahicardie. Tulburari vasculare: hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala. Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: edem pulmonar, disfonie, tuse. Tulburari gastrointestinale: tulburari gastro-intestinale. Tulburari hepatobiliare: insuficienta hepatica, hepatita, icter. Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat: eruptie cutanata eritematoasa tranzitorie, hiperhidroza. Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: mialgie, artralgie. Tulburari renale si ale cailor urinare: insuficienta renala, incontinenta urinara. Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: edem generalizat, edem facial, durere cardiaca, pirexie, dureri, fatigabilitate, frisoane. Investigatii diagnsotice: Alanin aminotransferaza crescuta, asparat aminotransferaza crescuta, fosfataza alcalina sanguina crescuta, lactat dehidrogenaza sanguina crescuta, azotemie crescuta, gama- glutamiltransferaza crescuta, enzime hepatice crescute, examen de urina patologic.
Copii si adolescenti

Siguranta Orungal capsule a fost evaluata la 165 de copii si adolescenti cu varste cuprinse intre 1 si 17 ani care au participat la 14 studii clinice (4 dublu-orb, studii controlate cu placebo; 9 studii clinice deschise si un studiu cu o etapa de tratament deschis, urmata de o etapa de tratament dublu-orb). Acestor pacienti li

s-a administrat cel putin o doza de Orungal capsule pentru tratamentul infectiilor fungice sau pentru tratamentul candidozelor orale sau al infectiilor fungice sistemice si au furnizat datele de siguranta.

Pe baza datelor de siguranta agregate din aceste studii clinice, reactiile adverse raportate frecvent au fost cefalee (3,0%), varsaturi (3,0%), diaree (2,4%), durere abdominala (2,4%), disfunctie hepatica (1,2%), hipotensiune arteriala (1,2%), greata (1,2%) si urticarie (1,2%). In general, natura reactiilor adverse la copii si adolescenti este similara cu cea a reactiilor observate la adulti, insa incidenta este mai mare la copii si adolescenti.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, asa cum este mentionat mai jos.

Romania
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

Supradozaj 
In general, evenimentele adverse raportate in cadrul supradozajului au fost concordante cu cele raportate in cazul utilizarii itraconazolului (vezi pct. 4.8).

Tratament

In caz de supradozaj, pacientii trebuie tratati simptomatic, iar tratamentul consta in masuri de sustinere. In cazul in care se considera adecvat, se poate administra carbune activat.

Itraconazolul nu poate fi indepartat prin hemodializa. Nu exista antidot specific.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Antimicotice pentru uz sistemic, derivati de triazol, codul ATC: J02AC02. Mecanism de actiune

Itraconazolul inhiba 14α-demetilaza fungica, ceea ce are ca rezultat depletia ergosterolului si intreruperea

sintezei membranare fungice.

Itraconazolul, un derivat triazolic, are un spectru larg de activitate.

Studii in vitro au demonstrat ca itraconazolul afecteaza sinteza ergosterolului in celulele fungice. Ergosterolul este un component vital al membranei celulare fungice. Inhibarea sintezei acestuia duce in final la efectul antifungic.

Pentru itraconazol, valoarea critica a fost stabilita doar pentru Candida spp. din infectiile micotice superficiale (CLSI M27-A2). In conformitate cu CLSI valoarea critica este descrisa astfel: sensibile

sub 0.125; sensibile, dependente de doza 0.25-0.5 si rezistente peste 1 microgram/ml. Valorile critice interpretabile nu au fost stabilite pentru fungi filamentosi.

Valoarea critica pentru metodologia EUCAST a fost stabilita pentru Aspergillus flavus, A. fumigatus, A. nidulans and A. terreus este descrisa astfel: sensibile ≤ 1mg/l, rezistente peste 2 mg/l. Valoarea critica EUCAST a intraconazol nu a fost stabilita pentru Candida spp.

Studii in vitro au demonstrat ca itraconazolul, in concentratii uzuale ≤1 microgram/ml, inhiba dezvoltarea unui spectru larg de fungi patogeni pentru om.

Acestia includ:

Candida spp., (inclusiv C. Albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis si Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., including H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei, Sporothrix schenckii and Trichosporon spp.. In vitro intraconazolul are actiune atat asupra Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp cat si asupra altor tipuri de fungi si levuri.C.

Candida krusei, Candida glabrata si Candida tropicalis sunt in general speciile de Candida cel mai putin sensibile, cu unele cazuri izolate care au demonstrat o rezistenta inegalabila la itraconazol in vitro.

Principalele tipuri de fungi care nu sunt inhibate de itraconazol sunt Zygomycetes (ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. si Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans si Scopulariopsis spp.

Se pare ca rezistenta la derivatii azolici se dezvolta lent si este deseori rezultatul a numeroase mutatii genetice. Mecanismele care au fost descrise sunt: supraexprimarea genei ERG11 care codifica enzima tinta 14α-demetilaza, mutatii de varf ale ERG11 care au ca rezultat scaderea afinitatii pentru tinta si/sau supraexprimarea transportorului avand ca rezultat un eflux crescut. In cazul Candida spp., s-a observat o rezistenta incrucisata intre membrii clasei de derivati azolici desi rezistenta la unul dintre membrii clasei nu confera in mod necesar rezistenta la alti azoli. Au fost raportate tulpini de Aspergillus fumigatus cu rezistenta la itraconazol.

Proprietati farmacocinetice
Caracteristici farmacocinetice generale

Concentratiile plasmatice maxime ale itraconazolului sunt atinse in decurs de 2 pana la 5 ore dupa administrarea orala. Ca o consecinta a farmacocineticii non-lineare, itraconazol se acumuleaza plasmatic dupa administrarea unor doze multiple. In general, concentratiile la starea de echilibru sunt atinse intr-un interval de 15 zile, cu valori ale Cmax de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml si 2,0 µg/ml dupa administrarea orala a 100 mg o data pe zi, 200 mg o data pe zi si respectiv 200 mg de doua ori pe zi. In general, timpul de injumatatire de eliminare a itraconazol se situeaza in intervalul 16 - 28 ore dupa administrarea unei singure doze si creste la 34 – 42 ore dupa administrarea unor doze repetate. La intreruperea tratamentului, concentratiile plasmatice ale itraconazol scad la un nivel aproape nedecelabil in decurs de 7 - 14 zile, in functie de doza si durata tratamentului. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic total al itraconazol dupa administrarea intravenoasa este 278 ml/min. Clearance-ul itraconazol scade la administrarea unor doze mai mari, datorita metabolismului hepatic saturabil.

Absorbtie

In urma administrarii orale, itraconazolul este absorbit rapid. Concentratiile plasmatice maxime ale medicamentului nemodificat sunt atinse dupa 2 – 5 ore de la administrarea unei doze orale.

Biodisponibilitatea absoluta observata a itraconazolului este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea orala este maxima atunci cand capsulele sunt administrate imediat dupa o masa principala.

Absorbtia itraconazol capsule este redusa la subiectii cu aciditate gastrica diminuata, precum subiectii care iau medicamente cunoscute ca exercitand un efect supresor asupra secretiei gastrice acide (de exemplu antagonisti ai receptorilor H2-, inhibitori ai pompei de protoni) sau subiectii cu aclorhidrie determinata de anumite afectiuni (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5). Absorbtia itraconazolului in conditii de repaus alimentar la acesti subiecti este crescuta atunci cand Orungal capsule este administrat cu o bautura acida (precum cola nedietetica). Cand Orungal capsule a fost administrat in doza unica de 200 mg in conditii de repaus alimentar cu cola nedietetica dupa tratamentul cu ranitidina, un antagonist al receptorului H2-, absorbtia itraconazol a fost comparabila cu aceea observata in situatia administrarii Orungal in monoterapie. (vezi pct. 4.5)

Expunerea itraconazol este mai mica in cazul administrarii capsulelor comparativ cu solutia orala, in doze egale (vezi pct. 4.4.)

DistributieItraconazolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind componentul principal de legatura (99,6% pentru hidroxi-metabolitul). Are de asemenea o afinitate deosebita pentru lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic este prezent sub forma libera. Volumul aparent de distributie al itraconazolului este mare (peste 700 l), sugerand distributia sa larga la nivelul tesuturilor: concentratiile din plamani, rinichi, ficat, oase, stomac, splina si muschi s-au demonstrat a fi de doua sau de trei ori mai mari decat concentratiile plasmatice corespunzatoare. Raportul intre valorile cerebrale si cele plasmatice a fost de aproximativ 1 conform rezultatelor obtinute in urma masuratorilor la cainii beagle, iar captarea in tesuturile cheratinizate, mai ales la nivelul pielii, este de pana la patru ori mai mare. Concentratiile la nivelul lichidului cefalorahidian sunt mult mai scazute decat la nivelul plasmei, insa eficacitatea impotriva infectiilor prezente in lichidul cefalorahidian a fost demonstrata.

Metabolizare

Itraconazolul este metabolizat predominant de catre ficat rezultand un numar mare de metaboliti. Studiile in vitro au demonstrat ca CYP3A4 este sistemul enzimatic major implicat in metabolizarea itraconazolului. Unul dintre metabolitii principali este hidroxi-itraconazolul, care are in vitro o activitate antifungica comparabila cu a itraconazolului; oncentratiile plasmatice minime ale acestui metabolit sunt de aproape doua ori mai mari decat cele ale itraconazolului.

Eliminare

Aproximativ 35% din itraconazol este excretat in principal sub forma de metaboliti inactivi in urina, intr- o saptamana si aproape 54% in fecale. Excretia renala a acestuia reprezinta mai putin de 0,03% din doza, in timp ce excretia fecala a medicamentului nemodificat variaza intre 3-18% din doza. La doze mari clearance-ul itraconazolului scade datorita saturarii metabolismului hepatic.

Liniaritate/non-liniaritate

Ca o consecinta a farmacocineticii non-lineare, itraconazolul se acumuleaza in plasma in urma administrarii dozelor multiple. Concentratiile la stare de echilibru sunt atinse in general in decurs de 15 zile, cu valori ale Cmax si ASC de 4 pana la 7 ori mai mari decat cele observate in urma administrarii unei doze unice. In urma administrarii dozelor repetate timpul mediu de injumatatire al itraconazolului este de aproximativ 40 de ore.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta hepatica:

In cadrul unui studiu farmacocinetic in care au fost inclusi 6 subiecti sanatosi si 12 subiecti cu ciroza, s-a administrat o singura doza de 100 mg itraconazol (o capsula de 100 mg) . Intre cele doua grupuri nu s-au observat diferente semnificative statistic ale ASC . La pacientii cu ciroza s-a observat o reducere semnificativa statistic a valorii medii a Cmax (47%) si cresterea de doua ori a timpului de injumatatire (37

± 17 fata de 16 ±5 ore) a itraconazolului, in comparatie cu subiectii sanatosi.

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea pe termen lung a itraconazolului la pacientii cu ciroza. (Vezi pct. 4.2 si 4.4)

Insuficienta renala: Datele referitoare la utilizarea itaconazolului pe cale orala la pacientii cu insuficienta renala sunt insuficiente. Se recomanda administrarea cu prudenta a acestui medicament la aceasta populatie de pacienti.

Date preclinice de siguranta
Datele non-clinice nu au evidentiat toxicitate genica, carcinogenicitate primara sau afectarea fertilitatii. In cazul dozelor mari, s-au observat efecte asupra corticosuprarenalei, ficatului, sistemului fagocitar mononuclear dar cu relevanta scazuta pentru utilizarea clinica propusa. S-a demonstrat ca itracoazolul, administrat in doze mari, provoaca o crestere doza - dependenta a toxicitatii materne, a embriotoxicitatii si teratogenicitatii la sobolani si soareci. In urma administrarii cronice de itraconazol s-a observat o scadere globala a densitatii minerale osoase la cainii tineri, iar la sobolani o scadere a activitatii osoase la nivelul oaselor late, ingustarea zonei compacte a oaselor mari si o fragilitate osoasa crescuta.