Orfiril 1000mg, 50 mini-comprimate, Desitin

Indicatii

Orfiril long este indicat in:

tratamentul tuturor formelor de epilepsie (convulsii partiale simple si complexe, secundar generalizate, convulsii epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), crize akinetice (petit mal), crizele mioclonice si alte forme mixte de epilepsie)

tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolara, atunci cand tratamentul cu litiu este contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului dupa episodul maniacal poate fi luata in considerare la pacientii care au raspuns la tratamentul cu valproat de sodiu in mania acuta.

La sugari, valproatul de sodiu este un medicament de prima alegere doar in cazuri exceptionale; el trebuie folosit numai cu precautie si dupa evaluarea atenta a raportului risc potential/beneficiu terapeutic si, daca este posibil, in monoterapie.

Dozaj

Copii de sex feminin, adolescente si femei cu potential fertil

Administrarea valproatului trebuie initiata si supravegheata de catre un medic cu experienta in tratamentul epilepsiei sau tulburarii bipolare. Valproatul nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente si la femei cu potential fertil, cu exceptia cazului in care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate.

Valproatul este prescris si eliberat din farmacie conform cu Programul de prevenire a sarcinii pentru valproat (pct. 4.3 si 4.4).

Este de preferat ca valproatul sa fie prescris in monoterapie si in doza minima eficace, iar, daca este posibil, intr-o forma farmaceutica cu eliberare prelungita. Doza zilnica trebuie administrata divizat, in cel putin doua prize (vezi pct.4.6).

Doze

Doza zilnica trebuie stabilita in functie de varsta, greutate si sensibilitate individuala, existand o mare variabilitate interindividuala in ceea ce priveste sensibilitatea la valproatul de sodiu.

Nu exista o corelatie intre doza zilnica, concentratia plasmatica si efectul terapeutic, astfel incat stabilirea dozei optime se realizeaza in principal pe baza raspunsului clinic. Determinarea concentratiei plasmatice a valproatului de sodiu va fi efectuata suplimentar monitorizarii clinice atunci cand nu se obtine efectul terapeutic dorit sau cand se suspecteaza aparitia efectelor adverse.

Eficacitatea terapeutica este obtinuta de obicei la concentratii intre 40-100 mg/l (300-700 µmol/l). Concentratia plasmatica optima variaza atat interindividual cat si intraindividual.

La pacientii care nu utilizeaza alte medicamente antiepileptice, pentru a se ajunge la doza optima, este de preferat ca doza sa fie crescuta treptat, la intervale de 2-3 zile.

Atunci cand se trece de la alte medicamente la Orfiril long sau cand acesta este introdus ca tratament suplimentar, inlocuirea/introducerea trebuie sa se faca progresiv, astfel incat doza optima sa fie atinsa in momentul in care doza medicamentului utilizat anterior se micsoreaza si se intrerupe. Atunci cand este necesara, asocierea unui alt medicament antiepileptic trebuie sa se faca treptat.

La pacientii cu insuficienta renala: este necesara ajustarea dozelor in functie de raspunsul clinic, neexistand o corelatie cu concentratia plasmatica.

La pacientii cu insuficienta hepatica: este necesara reducerea dozelor.

Epilepsie:

Valproatul de sodiu este de preferat a fi folosit in monoterapie pentru tratamentul epilepsiei. Tratamentul trebuie supravegheat de catre un medic specialist, cu experienta in tratamentul epilepsiei. Dozele trebuie stabilite individual si monitorizate de catre medic, astfel incat sa se realizeze prevenirea crizelor convulsive cu cea mai mica doza eficace, in special in timpul sarcinii.

Se recomanda o crestere gradata a dozei de valproat de sodiu pana la obtinerea dozei eficace, cu ajustarea individuala a schemei de tratament in functie de starea clinica a pacientului.

In monoterapie, doza initiala uzuala de valproat de sodiu este de 5 – 10 mg/kg si zi, crescand cu aproximativ 5 mg/kg/zi la intervale de 4 – 7 zile.

Dozele medii zilnice, de intretinere in tratamentul de lunga durata, stabilite in functie de varsta, sunt:

Doza zilnica se poate administra in 1 – 2 prize.

In unele cazuri, eficacitatea maxima se observa numai dupa 4 – 6 saptamani. De aceea, dozele zilnice nu trebuie crescute peste valorile medii prea rapid.

Se recomanda urmatoarele doze:

Orfiril long este disponibil in diverse concentratii, ceea ce permite cresterea treptata a dozei, precum si stabilirea cu exactitate a dozei de intretinere.

Concentratia plasmatica in starea de echilibru (masurata inainte de administrarea primei doze din zi) nu trebuie sa depaseasca 100 μg/ml.

Daca valproatul de sodiu se administreaza in asociere cu un antiepileptic sau ca inlocuitor al unui alt antiepileptic, doza acestuia, in special a fenobarbitalului, trebuie micsorata imediat. Intreruperea medicatiei precedente (daca este cazul) se va face gradat.

Deoarece efectul inductor enzimatic al altor antiepileptice este reversibil, concentratia plasmatica a acidului valproic trebuie controlata 4 – 6 saptamani dupa intreruperea acestui tratament si, daca este necesar, se va reduce doza zilnica.

Adulti:

Doza initiala recomandata este de 600 mg pe zi crescand cu 200 mg la interval de 3 zile, ajungand la o doza de intretinere uzuala de 1000-2000 mg/zi (20-30 mg/kg/zi). In cazul unui raspuns terapeutic ineficient doza poate fi crescuta pana la 2500 mg/zi.

Copii:

La copii pana la 6 ani trebuie folosit produsul cu cea mai mica concentratie a substantei active (a se vedea tabelul anterior).

Un medic specialist (neurolog, neurolog pediatru) trebuie sa stabileasca pentru fiecare pacient in parte ajustarea treptata a dozei Orfiril long, durata de tratament si intreruperea tratamentului. Durata tratamentului depinde de indicatia si de reactia de raspuns individuala a pacientului. Administrarea medicamentului nu trebuie sa fie oprita de catre pacient din proprie initiativa.

In general, in ceea ce priveste tratamentul convulsiilor, pana ce pacientul nu a mai prezentat convulsii timp de cel putin doi pana la trei ani, nu trebuie sa se incerce o scadere a dozei sau o intrerupere a tratamentului. Intreruperea tratamentului trebuie efectuata prin scaderea treptata a dozei, pe o perioada de unul pana la doi ani. La copii, in perioada de intrerupere a tratamentului se poate pastra aceeasi doza zilnica (deoarece doza de valproat de sodiu/kg scade odata cu cresterea in greutate a copilului), in loc sa se ajusteze doza in functie de varsta, atat timp cat aspectul EEG nu se deterioreaza.

Experienta privind utilizarea pe termen lung a Orfiril long la copii cu varste sub 6 ani este limitata.

Episoade maniacale din tulburarea afectiva bipolara

La adulti:

Doza zilnica trebuie stabilita si controlata de catre medicul curant pentru fiecare pacient in parte.

Doza zilnica initiala recomandata este de 750 mg. In plus, in studiile clinice, administrarea unei doze initiale de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranta acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungita pot fi administrate o data sau de doua ori pe zi. Doza trebuie crescuta cat mai repede posibil, pentru a se atinge doza minima eficace care determina efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minima eficace pentru fiecare pacient in mod individual, doza zilnica trebuie ajustata in functie de raspunsul clinic.

Doza medie zilnica este cuprinsa, in general, intre 1000 mg si 2000 mg valproat de sodiu. Pacientii la care se administreaza doze zilnice mai mari de 45 mg/kg trebuie monitorizati cu atentie.

Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din boala bipolara trebuie adaptata individual, utilizand doza minima eficace.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Orfiril long pentru tratamentul episoadelor maniacale din boala bipolara nu au fost evaluate la pacientii cu varsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Orfiril long se administreaza oral.

Orfiril long 1000 mg, mini-plicuri cu mini-comprimate cu eliberare prelungita se desfac si se scot mini-comprimatele cu eliberare prelungita. Mini-comprimatele cu eliberare prelungita de Orfiril long pot fi astfel inghitite cu putin lichid (de exemplu apa, suc) sau pot fi amestecate cu alimente moi (de exemplu iaurt), care nu se mesteca, sau lichide, de preferinta carbogazoase. Acest mod de administrare este recomandat in special pentru pacientii cu dificultati de deglutitie (de exemplu sugari si copii mici).

In toate aceste situatii medicamentul nu trebuie mestecat, altfel efectul de eliberare prelungita poate fi afectat.

Parti nedigerate ramase din mini-comprimatele cu eliberare prelungita pot aparea in fecale. Aceasta nu influenteaza eficacitatea Orfiril long.

Durata administrarii difera de la un pacient la altul si va fi stabilita de catre medic. In general, tratamentul antiepileptic este de lunga durata.

Contraindicatii
Orfiril long este contraindicat in urmatoarele situatii:

hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1

antecedente personale sau heredocolaterale de boala hepatica, in special de etiologie medicamentoasa

boala hepatica activa si/sau insuficienta pancreatica severa prezenta

un frate sau o sora care a decedat datorita disfunctiei hepatice in cursul tratamentului cu valproat de sodiu

porfirie

tulburari ale ciclului ureei (vezi pct. 4.4)

Tratamentul epilepsiei

in sarcina, doar daca nu exista o alternativa adecvata de tratament (vezi pct. 4.4 si 4.6)

la femeile cu potential fertil, daca nu sunt respectate conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Tratamentul tulburarii bipolare

in sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6)

la femeile cu potential fertil, daca nu sunt respectate conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 si 4.6)

Valproatul este contraindicat la pacientii diagnosticati cu tulburari mitocondriale cauzate de mutatii la nivelul genei nucleare care codifica enzima mitocondriala polimeraza γ (POLG), de exemplu pacienti cu sindrom Alpers-Huttenlocher, precum si la copiii cu varsta sub doi ani suspectati a avea o tulburare asociata POLG (vezi pct. 4.4).

Atentionari
Orfiril long poate fi administrat numai dupa evaluarea stricta a raportului beneficiu/risc, cu masuri de precautie adecvate, la urmatorii pacienti:

sugari si copii la care este necesar tratament asociat cu alte antiepileptice

pacienti cu afectari ale maduvei osoase hematopoietice

copii si adolescenti cu handicapuri multiple si cu forme severe de epilepsie

pacienti cu tulburari de coagulare sau trombocitopenie

pacienti cu insuficiente enzimatice ereditare

pacienti cu insuficienta renala si hipoproteinemie

Desi nu exista date care sa indice existenta unui sindrom de intrerupere, cu recurenta simptomatologiei bolii de baza, intreruperea tratamentului cu valproat trebuie sa se faca numai sub supravegherea unui medic specialist, cu reducerea treptata a dozelor. Intreruperea brusca a tratamentului cu Orfiril long poate implica risc de crestere a frecventei crizelor epileptice sau chiar status epilepticus.

De asemenea nu este recomandata schimbarea mai multor medicamente generice ce contin valproat, datorita posibilelor variatii ale concentratiilor plasmatice de valproat, ce pot avea semnificatie clinica.

Atentionari specifice

Disfunctia hepatica
Rareori s-au observat afectari severe ale ficatului cu evolutie letala. Afectarile hepatice survin in special la sugari si copii mici (sub 3 ani), cu crize convulsive severe, in special in prezenta unei afectari cerebrale, retard mental si/sau boala metabolica ereditara, in general aflati in tratament cu mai multe anticonvulsivante. La pacientii din acest grup, valproatul de sodiu trebuie administrat cu precautie, in monoterapie, numai dupa o atenta evaluare a raportului beneficiu terapeutic/risc potential al afectarii hepatice sau pancreatice.

La copii sub 3 ani se recomanda evitarea tratamentului concomitent cu salicilati, datorita riscului de toxicitate hepatica.

De asemenea salicilatii trebuie evitati la copii sub 16 ani datorita riscului de aparitie al sindromului Reye.

Experienta a aratat ca dupa aceasta varsta (in special la copii peste 10 ani) scade semnificativ frecventa afectarilor hepatice. In majoritatea cazurilor, afectarea hepatica s-a observat in primele 6 luni de la inceperea tratamentului, in special intre saptamanile 2 - 12, cel mai adesea cand valproatul de sodiu este asociat cu alte antiepileptice.

Afectarea severa, potential letala, a ficatului poate fi precedata de simptomatologie nespecifica, de exemplu: cresterea frecventei crizelor de epilepsie, stare generala alterata, epigastralgii, pierderea apetitului alimentar, varsaturi, edeme localizate sau generalizate de diferite tipuri, somnolenta si letargie. De aceea, pacientul trebuie supravegheat atent, aparitia acestor simptome necesitand intreruperea imediata a tratamentului cu valproat. Pacientii sau apartinatorii familiei pacientului vor fi sfatuiti sa consulte imediat medicul la aparitia acestor simptome clinice. Examenele clinice si biologice de investigare a functiei hepatice vor fi efectuate de urgenta.

Tratamentul cu valproat de sodiu trebuie intrerupt imediat in cazul in care se suspecteaza disfunctii hepatice severe sau afectare pancreatica. Triplarea valorilor aspartat-aminotransferazei serice (AST) si a alanin-aminotransferazei (ALT), timpul de protrombina prelungit peste valorile normale, cresterea valorilor fosfatazei alcaline si bilirubinei, precum si modificarea valorilor proteinemiei, toate pot fi considerate criterii pentru intreruperea tratamentului.

La sugari, valproatul de sodiu va fi folosit ca substanta activa de prima linie numai in cazuri exceptionale; el va trebui utilizat numai cu deosebita precautie si in urma evaluarii atente a raportului riscuri/beneficii, si, pe cat posibil, in monoterapie.

Pancreatita
Pancreatita, care poate fi severa, in unele cazuri cu evolutie letala, a fost raportata foarte rar. Pacientii care prezinta greata, varsaturi sau dureri abdominale trebuie sa consulte medicul, in vederea unei evaluari clinice si paraclinice complete, inclusiv determinarea nivelului plasmatic al amilazei. La copiii mici (0-3 ani) exista un risc mai crescut de aparitie a pancreatitei, care scade odata cu varsta.

Pacientii cu crize epileptice severe sau tulburari neurologice, tratati cu mai multe antiepileptice au risc crescut. Experienta arata ca asocierea insuficientei hepatice cu pancreatita creste riscul letal. In cazul aparitiei pancreatitei tratamentul cu Orfiril long trebuie intrerupt.

Pacientii cu dureri abdominale acute trebuie sa fie evaluati cu promptitudine. In caz de pancreatita, tratamentul cu valproat de sodiu trebuie intrerupt.

In cazul copiilor, se aplica urmatoarea schema de examene clinice si de laborator (vezi mai jos): Inainte de instituirea tratamentului, apoi o data pe luna timp de 6 luni, dupa care de doua ori in fiecare interval de 3 luni. In plus, se recomanda ca parintii/insotitorii sa aiba posibilitatea contactarii telefonice a medicului curant in perioadele dintre controalele de laborator, pentru a asigura depistarea precoce a semnelor de toxicitate sau altor simptome clinice.

Teste de laborator care trebuie efectuate inainte de a incepe tratamentul:

Hemoleucograma incluzand numarul de trombocite, coagulograma (timpul de tromboplastina partial activata, timpul de protrombina, fibrinogenul), amilaza serica, AST, ALT, fosfataza alcalina, bilirubina totala, proteinemia, glicemia.

Dintre testele paraclinice care indica sinteza de proteine, rata de sinteza a protrombinei este cea mai relevanta. Confirmarea unui nivel scazut de protrombina, in special asociat cu alte modificari paraclinice (scaderea semnificativa a fibrinogenului si a factorilor de coagulare, cresterea bilirubinei si a transaminazelor) necesita intreruperea tratamentului cu Orfiril long.

Ca o masura de precautie daca se administreaza concomitent si tratament cu salicilati, acesta trebuie intrerupt, deoarece folosesc aceeasi cale de metabolizare.

Ca la majoritatea medicamentelor antiepileptice, cresterea enzimelor hepatice este obisnuita, in special la inceputul tratamentului si este tranzitorie.

Teste de laborator care trebuie efectuate in cursul tratamentului:

In lipsa oricarei anomalii clinice, determinarea hemoleucogramei incluzand numarul de trombocite si a aminotransferazei hepatice este suficienta. Totusi, fiecare al doilea examen trebuie sa includa o testare a parametrilor de coagulare (vezi mai sus).

Dupa 12 luni de tratament fara a fi constatate anomalii, sunt in general suficiente 2 sau 3 examinari pe an (clinice si, respectiv, de laborator).

La adolescenti si adulti, riscul de complicatii severe sau chiar fatale este foarte redus. Prin urmare, odata ce examinarea clinica si testele de laborator corespunzatoare au fost efectuate inainte de instituirea tratamentului (la fel ca in cazul copiilor, vezi mai sus), se recomanda efectuarea hemoleucogramei complete incluzand numarul de trombocite, precum si testarea functiilor hepatica si pancreatica la intervale regulate, in special in cursul primelor sase luni.

Cu toate acestea, medicul curant nu trebuie sa se bizuie in mod exclusiv pe determinarea parametrilor de biochimie sanguina, intrucat acestia nu sunt in mod necesar anormali in toate cazurile. Anamneza si examenul clinic sunt de importanta cruciala pentru evaluare. De asemenea, trebuie avut mereu in vedere faptul ca valorile enzimelor hepatice pot fi crescute in mod tranzitor la unii indivizi, fara a exista aparenta unei disfunctii hepatice, in special la inceputul tratamentului.

Precautii:

Hiperamoniemie: Tratamentul cu valproat de sodiu poate conduce la cresteri ale concentratiilor plasmatice de amoniac (hiperamoniemie). Prin urmare, nivelele plasmatice ale amoniacului si acidului valproic trebuie monitorizate in cazul in care apar apatia, somnolenta, voma, hipotensiunea, precum si o crestere a frecventei atacurilor. Doza de administrare trebuie redusa la nevoie.
In cazul in care se suspecteaza prezenta unei tulburari enzimatice a ciclului ureei, inainte de tratament trebuie efectuate investigatii ale metabolismului, din cauza riscului de hiperamoniemie asociat cu valproatul de sodiu (vezi pct. 4.3 si 4.8).

Agravarea convulsiilor: La fel ca in cazul altor medicamente antiepileptice, unii pacienti pot prezenta agravarea convulsiilor sub tratament cu valproat. Lupus eritematos sistemic: Utilizarea valproatului de sodiu conduce numai in rare cazuri la reactii din partea sistemului imunitar. Cu toate acestea, la pacientii care prezinta semne de lupus eritematos, administrarea trebuie sa se faca numai dupa o evaluare atenta a riscurilor si beneficiilor. Tulburari hematologice: In mod ocazional, in special in cazul dozelor mari, pot aparea prelungirea timpului de sangerare si/sau trombocitopenia. Prin urmare, pacientii care prezinta sangerari neasteptate ale membranelor mucoase sau o tendinta crescuta catre formarea de hematoame trebuie sa fie supusi unor examinari suplimentare.
Un grad special de precautie este necesar in cazul in care timpul de tromboplastina este prelungit in mod semnificativ, cu prezenta altor modificari ai parametrilor de laborator precum o reducere a fibrinogenului si factorilor de coagulare (in principal factorul VIII), sau o crestere a bilirubinei sau enzimelor hepatice. Inainte de interventiile chirurgicale sau stomatologice se recomanda masurarea numarului de trombocite, a timpului de tromboplastina, a timpului de sangerare si a fibrinogenului.

Pacientii cu afectiuni preexistente ale maduvei osoase trebuie monitorizati indeaproape.

Insuficienta renala: La pacientii cu insuficienta renala trebuie luata in considerare cresterea nivelului de acid valproic liber in plasma, iar doza de administrare trebuie redusa in mod corespunzator. Intrucat nu exista o corelatie exacta intre concentratia plasmatica de valproat si efectul terapeutic, ajustarea dozei se va face in functie de monitorizarea clinica. Cresterea in greutate: Orfiril long determina frecvent cresterea in greutate, care poate fi marcata si progresiva. Pacientii trebuie atentionati asupra riscului de crestere in greutate la inceputul tratamentului si trebuie adoptate strategii adecvate pentru minimalizarea acestuia. (vezi pct. 4.8).
Programul de Prevenire a Sarcinii

Medicamentul valproat are un potential teratogen ridicat, iar copiii expusi in utero la valproat au un risc crescut de aparitie a malformatiilor congenitale si a tulburarilor de dezvoltare neurologica (vezi pct. 4.6).

Orfiril long este contraindicat in urmatoarele situatii:

Tratamentul epilepsiei

in sarcina, cu exceptia cazului in care nu exista o alternativa adecvata de tratament (vezi pct. 4.3 si 4.6).

la femeile cu potential fertil, daca nu sunt respectate conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Tratamentul tulburarii bipolare

in sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.6).

la femeile cu potential fertil, daca nu sunt respectate conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.6).

Conditiile programului de prevenire a sarcinii:

Medicul prescriptor trebuie sa se asigure ca

in fiecare caz in parte sunt analizate circumstantele individuale, invitand pacienta sa participe la discutie pentru a-si garanta angajamentul, sunt discutate optiunile de tratament, iar pacienta intelege riscurile si masurile care trebuie luate pentru a reduce la minimum aceste riscuri.

potentialul de aparitie a unei sarcini este evaluat pentru toate pacientele.

pacienta a inteles si a luat la cunostinta riscul de aparitie a malformatiilor congenitale si a tulburarilor de dezvoltare neurologica, inclusiv insemnatatea acestor riscuri pentru copiii expusi la valproat in utero.

pacienta intelege necesitatea de a efectua un test de sarcina inainte de initierea tratamentului, precum si in timpul acestuia, de cate ori este nevoie.

pacienta este sfatuita in ceea ce priveste contraceptia si este capabila sa se conformeze

necesitatii de a utiliza mijloace eficace de contraceptie (pentru mai multe detalii va rugam sa cititi subpct. Contraceptia, al acestui avertisment incadrat in chenar), fara intrerupere pe intreaga durata a tratamentului cu valproat.

pacienta intelege necesitatea reevaluarii periodice a tratamentului (cel putin anual) de catre un medic cu experienta in abordarea terapeutica a epilepsiei sau tulburarii bipolare.

pacienta intelege necesitatea de a se adresa medicului imediat ce intentioneaza sa ramana gravida, pentru a se asigura faptul ca are loc o discutie in timp util si se va schimba tratamentul cu unul alternativ, inainte de conceptie si inainte de a renunta la contraceptie.

pacienta intelege necesitatea de a se adresa imediat medicului sau in caz de sarcina.

pacienta a primit ghidul pentru pacienta.

pacienta a confirmat ca a inteles riscurile si precautiile necesare asociate cu utilizarea valproatului (Formularul anual de luare la cunostinta a riscurilor).

Aceste conditii sunt valabile si in cazul femeilor care nu sunt active din punct de vedere sexual la momentul respectiv, cu exceptia situatiei in care medicul prescriptor considera ca sunt argumente ferme care sa indice ca nu exista un risc de aparitie a sarcinii.

Copii de sex feminin si adolescente

Medicii prescriptori trebuie sa se asigure ca parintii/ tutorii copiilor de sex feminin si adolescentelor inteleg ca trebuie sa se adreseze medicului specialist imediat ce apare menarha la copiii de sex feminin si adolescentele care utilizeaza valproat.

Medicul prescriptor trebuie sa se asigure ca parintilor/tutorilor copiilor de sex feminin si adolescentelor care au avut menarha le sunt furnizate informatii complete despre riscurile de aparitie a malformatiilor congenitale si tulburarilor de dezvoltare neurologica, inclusiv insemnatatea acestor riscuri pentru copiii expusi la valproat in utero.

La pacientele care au avut menarha, medicul prescriptor trebuie sa reevalueze anual necesitatea tratamentului cu valproat si sa ia in considerare optiuni alternative de tratament. Daca tratamentul cu valproat este singurul potrivit, este necesara o discutie despre necesitatea de a utiliza metode eficace de contraceptie si despre toate celelalte conditii ale programului de prevenire a sarcinii. Medicul specialist trebuie sa depuna toate eforturile pentru a gasi o alternativa de tratament pentru copiii de sex feminin si adolescente, pana ca acestea sa ajunga la varsta adulta.

Test de sarcina

Inainte de initierea tratamentului cu valproat trebuie exclusa o sarcina. Tratamentul cu valproat nu trebuie initiat la femeile cu potential fertil care nu au un rezultat negativ la testul de sarcina (testul de sarcina din plasma), confirmat de catre un specialist din domeniul sanatatii, pentru a elimina posibilitatea utilizarii accidentale in sarcina.

Contraceptie

Femeile cu potential fertil carora li se prescrie tratament cu valproat trebuie sa utilizeze metode eficace de contraceptie, fara intrerupere pe intreaga durata a tratamentului cu valproat. Acestor paciente trebuie sa li se furnizeze informatii complete in ceea ce priveste prevenirea sarcinii si trebuie sa fie indrumate catre medicul specialist pentru sfaturi legate de contraceptie, daca nu utilizeaza metode de contraceptie eficace. Trebuie utilizata cel putin o metoda eficace de contraceptie (de preferat o metoda independenta de utilizator, cum este un dispozitiv intrauterin sau un implant) sau doua metode complementare de contraceptie, dintre care o metoda tip bariera. In fiecare caz in parte trebuie analizate circumstantele individuale, atunci cand se alege metoda contraceptiva, invitand pacienta sa participe la discutie, pentru a-si garanta angajamentul si complianta la metoda contraceptiva aleasa. Chiar daca este amenoreica, pacienta trebuie sa respecte toate recomandarile legate de contraceptia eficace.

Medicamente care contin estrogeni

Utilizarea simultanaa medicamentelor care contin estrogeni, inclusiv a contraceptivelor care contin estrogeni, este posibil sa determine scaderea eficacitatii valproatului (vezi pct. 4.5). Medicii prescriptori trebuie sa monitorizeze raspunsul clinic (controlul convulsiilor sau controlul

dispozitiei) atunci cand initiaza sau intrerup tratamentul cu medicamente care contin estrogeni. Pe de alta parte, valproatul nu reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale.

Reevaluarile anuale alte tratamentului realizate de catre medicul specialist

Medicul specialist trebuie sa reevalueze cel putin anual daca tratamentul cu valproat este cel mai potrivit pentru pacienta. Medicul specialist trebuie sa discute despre Formularul anual de luare la cunostinta a riscurilor, atat la initierea tratamentului, cat si cu ocazia fiecarei reevaluari anuale si sa se asigure ca pacienta a inteles continutul sau.

Planificarea sarcinilor

In ceea ce priveste indicatia de tratament pentru epilepsie, daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de catre un medic specialist cu experienta in tratamentul epilepsiei, care sa ia in considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, inainte de conceptie si inainte de intreruperea contraceptiei, sa fie schimbat tratamentul cu o alternativa adecvata (vezi pct. 4.6). Daca nu este posibila schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliata in ceea ce priveste riscurile tratamentului cu valproat pentru fat, pentru a o ajuta sa ia o decizie informata legata de planificarea familiala.

In ceea ce priveste indicatiile de tratament pentru tulburarea bipolara daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida trebuie sa se adreseze unui medic specialist cu experienta in tratamentul tulburarii bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie intrerupt si, daca este necesar, schimbat cu un alt tratament inainte de conceptie si inainte de intreruperea contraceptiei.

In caz de sarcina

Daca o femeie care utilizeaza valproat ramane gravida, trebuie sa se adreseze imediat unui medic specialist pentru reevaluarea tratamentului cu valproat si luarea in considerare a unor alternative de tratament. Pacientele a caror sarcina a fost expusa la valproat si partenerii lor trebuie trimisi la un medic specialist in genetica medicala pentru evaluare si consiliere in ceea ce priveste sarcina expusa (vezi pct. 4.6).

Farmacistul trebuie sa se asigure ca

cardul pentru pacienta este furnizat de fiecare data cand este eliberata reteta de valproat si ca pacientele inteleg continutul acestui card.

pacientele sunt sfatuite sa nu opreasca tratamenul cu valproat si sa se adreseze imediat unui medic specialist in caz de sarcina planificata sau suspectata.

Materiale educationale

Pentru a veni in ajutorul profesionistilor din domeniul sanatatii si pacientelor astfel incat sa fie evitata expunerea la valproat in timpul sarcinii, detinatorul autorizatiei de punere pe piata furnizeaza materiale educationale pentru a accentua avertismentele si pentru a oferi indrumare cu privire la utilizarea tratamentului cu valproat de catre femeile cu potential fertil si detaliile programului de prevenire a sarcinii. Tuturor femeilor cu potential fertil care utilizeaza valproat trebuie sa li se ofere ghidul pentru pacienta si cardul pentru pacienta.

In momentul initierii tratamentului si cu ocazia fiecarei reevaluari anuale a tratamentului cu valproat realizata de catre un medic specialist trebuie utilizat un Formularul anual de luare la cunostinta a riscurilor.

Pacientii cu diabet zaharat: Orfiril long se elimina in principal renal, partial sub forma de cetone, astfel incat pot apare reactii fals pozitive la examenul de urina al pacientilor diabetici.
In cadrul unor studii in vitro, s-a demonstrat ca valproatul de sodiu stimuleaza replicarea virusului imunodeficientei umane. Semnificatia clinica a acestui efect nu a fost stabilita.

Ideatia suicidara si comportamentul suicidar au fost raportate la pacienti tratati cu medicamente
antiepileptice pentru diferite indicatii. O meta-analiza a studiilor randomizate, controlate placebo, efectuate cu medicamente antiepileptice, a aratat, de asemenea, un risc usor crescut de ideatie si comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut si datele disponibile nu exclud posibilitatea existentei unui risc crescut la valproatul de sodiu. Ca urmare, pacientii trebuie monitorizati privind semnele de ideatie suicidara si comportament suicidar si trebuie luat in considerare tratamentul adecvat. Pacientii (si cei care ii ingrijesc) trebuie avertizati sa solicite sfatul medicului, in caz de aparitie a semnelor de ideatie suicidara sau comportament suicidar.

Nu se recomanda utilizarea concomitenta a acidului valproic/valproatului de sodiu cu medicamente carbapenemice (vezi pct. 4.5).

Pacientii suspectati sau diagnosticati cu boala mitocondriala

Valproatul poate declansa sau agrava semnele clinice ale bolilor mitocondriale preexistente cauzate de mutatii la nivelul ADN-ului mitocondrial, cum sunt mutatiile la nivelul genei nucleare care codifica POLG. Au fost raportate, in special, insuficienta hepatica acuta indusa de valproat si decese de cauze hepatice cu o frecventa mai mare la pacientii cu sindroame neurometabolice ereditare cauzate de mutatii ale genei pentru enzima mitocondriala polimeraza γ (POLG), de exemplu pacienti cu sindromul Alpers-Huttenlocher.

Tulburarile asociate POLG trebuie suspectate la pacientii cu antecedente familiale sau cu simptome caracteristice unei tulburari asociate POLG, incluzand, dar fara a se limita la encefalopatie de etiologie necunoscuta, epilepsie refractara la tratament (focala, mioclonica), status epilepticus la prezentare, intarzieri de dezvoltare, regresie psihomotorie, neuropatie senzitivo-motorie axonala, miopatie, ataxie cerebeloasa, oftalmoplegie sau migrena complicata cu aura occipitala. Testarea mutatiei genei POLG trebuie realizata in conformitate cu practica clinica actuala pentru evaluarea din cadrul diagnosticarii unor astfel de tulburari (vezi pct. 4.3).

Pacientii cu deficit preexistent de carnitin-palmitoil-transferaza tip II trebuie atentionati ca prezinta un risc mai mare de rabdomioliza daca sunt tratati cu acid valproic.

Continut de sodiu

Acest medicament contine sodiu 137,9 mg in fiecare mini-plic. Aceasta este echivalenta cu 7% din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Interactiuni
Avand in vedere faptul ca valproatul se metabolizeaza prin oxidare microzomiala folosind izoenzimele citocromului P 450, asocierea Orfiril long cu medicamente inductoare sau inhibitoare a citocromului P 450, modifica concentratia plasmatica a valproatului, fiind necesara ajustarea corespunzatoare a dozei. Spre deosebire de majoritatea anticonvulsivantelor acidul valproic uzual nu are efect inductor enzimatic, avand mai degraba un efect inhibitor asupra metabolizarii anumitor medicamente.

Efectul Orfiril long asupra altor medicamente

Neuroleptice, inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO), antidepresive si benzodiazepine
Orfiril long poate potenta efectul sedativ si hipnotic al unor medicamente psihotrope, cum sunt: neuroleptice, IMAO, antidepresive si benzodiazepine, prin urmare se recomanda monitorizarea clinica a pacientului si ajustarea corespunzatoare a dozelor acestor medicamente atunci cand este necesar.

Rezultatele unui studiu clinic a evidentiat faptul ca asocierea olanzapinei la tratamentul cu valproat sau terapiei cu litiu poate creste semnificativ riscul de aparitie a reactiilor adverse asociate olanzapinei: neutropenie, tremor, xerostomie, cresterea apetitului si a greutatii corporale, tulburari de vorbire si somnolenta.

Fenobarbital: Valproatul de sodiu inhiba metabolizarea fenobarbitalului (care este un metabolit al primidonei), determinand cresterea lenta a concentratiilor plasmatice daca doza nu se reduce. Se manifesta sub forma unei sedari severe, in special la copii, avand o importanta clinica deosebita. Daca acest lucru se intampla, doza de fenobarbital sau de primidona trebuie redusa (primidona este partial metabolizata la fenobarbital).
Din acest motiv, se recomanda monitorizarea clinica a pacientului in primele 15 zile ale tratamentului asociat si determinari repetate ale concentratiei plasmatice a fenobarbitalului.

Primidona: Valproatul de sodiu poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale primidonei, cu exacerbarea efectelor sale adverse, in special sedare; aceste efecte dispar in cazul tratamentului de lunga durata. Se recomanda monitorizarea clinica in special la inceputul tratamentului asociat. Fenitoina: Valproatul de sodiu deplaseaza fenitoina de pe situs-urile de legare de pe albumina plasmatica. Astfel, scade concentratia plasmatica totala a fenitoinei, dar concentratia de fenitoina libera nu se modifica decat daca, in acelasi timp, valproatul de sodiu inhiba metabolizarea fenitoinei. Cand se determina fenitoina, se masoara concentratia plasmatica totala. Prin urmare, aceasta interactiune este importanta atunci cand se determina concentratia plasmatica de fenitoina. Este util accesul la determinarile concentratiei plasmatice de fenitoina libera. In general, nu este necesar ca dozele de fenitoina sa se modifice atunci cand este introdus valproatul de sodiu. Carbamazepina: Atunci cand se intrerupe administrarea carbamazepinei dupa asocierea cu valproatul de sodiu, concentratia plasmatica a valproatului de sodiu poate creste, odata cu intreruperea inducerii metabolizarii sale. Pe de alta parte, acidul valproic inhiba enzima epoxid hidrolaza, care metabolizeaza 10-11 epoxid-carbamazepina, un metabolit activ al carbamazepinei. Aceasta duce la cresterea concentratiilor plasmatice de epoxid carbamazepina, potentand efectele adverse ale carbamazepinei. Lamotrigina: Valproatul de sodiu poate reduce metabolismul lamotriginei, probabil prin inhibarea conjugarii cu acid glucuronic, crescand cu 30% timpul de injumatatire plasmatica al lamotriginei, prin urmare, dozele de lamotrigina trebuie scazute la pacientii tratati cu valproat de sodiu. Asocierea de lamotrigina si Orfiril long poate creste riscul de aparitie al rash-ului.
Zidovudina: Acidul valproic inhiba in vitro glucuronoconjugarea zidovudinei. Intr-un caz, concentratia plasmatica a zidovudinei a crescut de 3 ori dupa introducerea acidului valproic.

Astfel Orfiril long poate creste concentratia plasmatica a zidovudinei, ducand la cresterea toxicitatii sale.

Olanzapina: Acidul valproic poate scadea concentratia plasmatica a olanzapinei. Rufinamida: Acidul valproic poate conduce la o crestere a concentratiei plasmatice a rufinamidei. Aceasta crestere este dependenta de concentratia acidului valproic. De aceea, se recomanda prudenta, in special la copii, deoarece acest efect este mai mare la aceasta grupa de pacienti. Anticoagulante orale: Efectul warfarinei si a altor anticoagulante cumarinice poate fi crescut, datorita deplasarii lor de pe proteinele plasmatice, determinate de acidul valproic. Timpul de protrombina trebuie atent monitorizat. Temozolomid: Co-administrarea Orfiril long cu temozolomid poate determina o usoara scadere a clearence-ului temozolomidului, efect care insa nu este clinic semnificativ. Etosuximida: Valproatul de sodiu creste concentratia plasmatica a etosuximidei, cu cresterea consecutiva a riscului de reactii adverse. In timpul tratamentului asociat se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice de etosuximida cu mentinerea sub control a acestora. Lorazepam: La pacientii tratati cu valproat de sodiu, metabolizarea lorazepamului prin glucuronoconjugare este cu 40% mai mica in comparatie cu grupul martor. La acesti pacienti se justifica doze mai mici de lorazepam. Propofol: Acidul valproic poate conduce la o concentratie crescuta a propofolului in sange. In cazul administrarii concomitente cu valproat, trebuie luata in considerare o scadere a dozei de propofol.
Efectul altor medicamente asupra Orfiril long

Antiepileptice: Daca valproatul de sodiu se asociaza cu alte antiepileptice, trebuie avuta in vedere posibilitatea influentarii reciproce a concentratiilor plasmatice: antiepilepticele inductoare enzimatic cum sunt fenobarbitalul, fenitoina si carbamazepina pot creste excretia acidului valproic, reducandu-i astfel efectul.
Utilizarea concomitenta a medicamentelor inductoare enzimatic poate creste riscul de hepatotoxicitate si de hiperamoniemie.

In cazul tratamentului concomitent cu fenitoina sau fenobarbital, concentratiile plasmatice ale metabolitilor acidului valproic pot creste. De aceea, pacientii tratati cu aceste doua medicamente trebuie monitorizati atent pentru aparitia semnelor si simptomelor de hiperamoniemie.

Cimetidina: Cimetidina creste concentratia plasmatica de valproat de sodiu prin inhibarea metabolizarii acestuia. Aceasta s-a demonstrat pentru doze unice. Asocierea trebuie evitata daca nu poate fi monitorizata concentratia plasmatica a valproatului de sodiu. Eritromicina: Un raport de caz sugereaza ca eritromicina poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice de valproat de sodiu, posibil prin inhibarea metabolizarii acestuia. Fluoxetina: Fluoxetina poate inhiba metabolizarea valproatului de sodiu si poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestuia. Carbapeneme (cum sunt ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): Au fost raportate scaderi ale nivelurilor sanguine ale acidului valproic in cazul administrarii concomitente cu medicamentele carbapenemice, conducand la o scadere de 60-100 % a nivelurilor sanguine ale acidului valproic in aproximativ doua zile. Din cauza instalarii rapide a scaderii si a dimensiunii acesteia, administrarea concomitenta a medicamentelor carbapenemice la pacientii stabilizati cu acid valproic nu este considerata o abordare terapeutica ce poate fi gestionata si, prin urmare, trebuie evitata (vezi pct. 4.4). Rifampicina: Rifampicina poate scadea concentratiile plasmatice ale valproatului, conducand la disparitia efectului terapeutic. Prin urmare, poate fi necesara ajustarea dozei de valproat in cazul administrarii concomitente cu rifampicina. Mefloquina si cloroquina: Mefloquina si cloroquina cresc metabolizarea acidului valproic, pot reduce pragul de aparitie al convulsiilor, avand de asemenea, si potentiale efecte spasmogene. Prin urmare, administrarea concomitenta poate determina crize epileptice si convulsii, fiind necesara ajustarea corespunzatoare a dozei de Orfiril long si o atenta monitorizare clinica a pacientului.
Prin urmare, este posibil sa nu fie adecvata administrarea meflochinei la pacientii cu epilepsie.

Nimodipina: La pacientii tratati cu acid valproic, concentratia plasmatica de acid valproic este cu 50% mai mare comparativ cu grupul martor, netratat simultan cu nimodipina, probabil datorita inhibarii metabolizarii acidului valproic. Felbamat: In cazul tratamentului asociat, concentratia plasmatica a valproatului de sodiu liber creste in mod dependent de doza si linear, cu aproximativ 18%. Acid acetilsalicilic: In 3 cazuri la copii s-a constatat ca acidul acetilsalicilic (12 - 20 mg/kg la fiecare 4 ore) poate creste concentratia de valproat de sodiu liber in plasma, activ farmacologic.
Utilizarea concomitenta a valproatului de sodiu si a acidului acetilsalicilic poate creste tendinta la sangerare. Acidul acetilsalicilic reduce, de asemenea, legarea pe proteine plasmatice a acidului valproic. Prin urmare, se recomanda monitorizarea in mod regulat a parametrilor de coagulare a sangelui. Valproatul de sodiu si acidul acetilsalicilic nu trebuie administrate in mod concomitent in caz de febra si dureri, in special in cazul sugarilor si copiilor mici, datorita riscului de aparitie a sindromului Reye.

Acid pivalic: Trebuie evitat tratamentul concomitent cu medicamente care contin acid pivalic, cum sunt pivampicilina si pivmecilinamul. Litiu: In cazul terapiei combinate cu litiul, concentratiile plasmatice ale ambelor substante active trebuie monitorizate in mod regulat, datorita potentarii efectului neurotoxic al celor doua substante. Inhibitori de proteaza: Inhibitorii de proteaza, cum sunt lopinavir, ritonavir, scad concentratia plasmatica a acidului valproic atunci cand se administreaza concomitent. Colestiramina: Colestiramina poate reduce absorbtia Orfiril long.
Medicamente care contin estrogeni, inclusiv contraceptive hormonale care contin estrogeni Estrogenii sunt inductori ai izoformelor de UDP-glucuronozil transferazei (UGT) implicate in glucuronidarea valproatului si pot creste clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scaderea concentratiei plasmatice de valproat si la posibila scadere a eficacitatii valproatului (vezi pct. 4.4). Trebuie sa fie luata in considerare monitorizarea concentratiei plasmatice a valproatului.

Pe de alta parte, valproatul nu are efect inductor enzimatic; ca urmare, valproatul nu reduce eficacitatea medicamentelor estroprogestative la femeile carora li se administreaza contraceptive hormonale.

Alte interactiuni:

Topiramat si acetazolamida: Administrarea concomitenta de valproat si topiramat sau acetazolamida a fost asociata cu encefalopatia si/sau hiperamoniemia. Pacientii tratati cu aceste doua medicamente trebuie monitorizati atent din punctul de vedere al semnelor si simptomelor de encefalopatie hiperamoniemica. Quetiapina: Administrarea concomitenta de valproat si quetiapina poate creste riscul de neutropenie/leucopenie. Alcool etilic: Orfiril long poate potenta efectul sedativ al alcoolului etilic.
Este posibil ca medicamentele cu potential hepatotoxic, precum si alcoolul etilic, sa creasca hepatotoxicitatea acidului valproic.

Anticonceptionale hormonale orale: La femeile care utilizeaza contraceptive hormonale orale, acidul valproic nu a dovedit tendinta de scadere a concentratiei plasmatice a acestora, deoarece antiepilepticul nu are efect inductor enzimatic.
Deoarece acidul valproic este metabolizat partial in corpi cetonici, la diabeticii cu suspiciune de cetoacidoza trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei de reactii fals pozitive ale testelor de excretie a corpilor cetonici.

Orfiril long se administreaza cu precautie in asociere cu antiepileptice noi a caror farmacodinamie nu este bine stabilita.

Sarcina
Valproatul este contraindicat pentru tratamentul tulburarii bipolare in timpul sarcinii. Valproatul este contraindicat pentru tratamentul epilepsiei in sarcina, cu exceptia situatiei in care nu exista o alternativa potrivita de tratament pentru epilepsie. Utilizarea valproatului este contraindicata la femeile cu potential fertil daca nu sunt indeplinite conditiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Riscul pentru sarcina legat de expunerea la valproat

Administrarea valproatului atat in monoterapie, cat si in politerapie, inclusiv cu alte antiepileptice, este asociata frecvent cu rezultate anormale cu privire la evolutia sarcinii. Datele disponibile sugereaza ca politerapia antiepileptica care include valproat poate fi asociata cu un risc mai mare de malformatii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat.

S-a evidentiat ca valproatul trece bariera placentara atat la speciile de animale, cat si la om (vezi pct. 5.2).

Studii la animale: Au fost demonstrate efecte teratogene la soarece, sobolan si iepure (vezi pct. 5.3).

Malformatii congenitale

Datele obtinute dintr-o meta-analiza (inclusiv din registre si studii de cohorta) au evidentiat faptul ca 10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat in monoterapie in timpul sarcinii, au avut malformatii congenitale (II 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformatii majore mai mare decat cel observat la populatia generala, la care riscul este de aproximativ 2-3%.

Riscul este dependent de doza, dar nu poate fi stabilita o doza prag, sub care nu exista niciun risc.

Datele disponibile arata o incidenta crescuta a malformatiilor minore si majore. Cele mai frecvente tipuri de malformatii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoza, malformatii cardiace, renale si urogenitale, malformatii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterala a radiusului) si multiple anomalii care implica diferite sisteme ale organismului.

Expunerea la valproat in utero poate avea ca rezultat, de asemenea, hipoacuzie sau surditate din cauza malformatiilor la nivelul urechii si/sau nasului (efect secundar) si/sau a toxicitatii directe asupra functiei auditive. Cazurile descriu surditate sau hipoacuzie atat unilaterale, cat si bilaterale. Rezultatele nu au fost raportate pentru toate cazurile. In majoritatea cazurilor cu rezultate raportate, nu a existat remisiune.

Teratogenitate si tulburari de dezvoltare

Datele au aratat ca expunerea in utero la valproat poate avea reactii adverse asupra dezvoltarii mintale si fizice a copiilor expusi. Riscul pare sa fie dependent de doza, dar din datele disponibile nu poate fi stabilita o doza prag, sub care nu exista niciun risc. Perioada gestationala exacta in care exista riscul de aparitie a acestor reactii este incerta si nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe intreaga durata a sarcinii.

Studiile efectuate la copii prescolari care au fost expusi in utero la valproat au aratat ca pana la

30-40% dintre acestia au prezentat intarzieri ale dezvoltarii timpurii, cum sunt intarzieri in vorbire si mers, capacitate intelectuala redusa, abilitati lingvistice deficitare (vorbire si intelegere) si probleme cu memoria.

Coeficientul de inteligenta (IQ) determinat la copiii scolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost in medie cu 7-10 puncte mai mic decat cel al copiilor expusi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate ca rolul factorilor asociati nu poate fi exclus, exista dovezi ca riscul de afectare a capacitatii intelectuale la copiii expusi la valproat poate sa nu fie dependent de IQ- ul matern.

Exista date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung.

Datele disponibile provenite dintr-un studiu populational indica faptul ca la copiii expusi in utero la valproat exista un risc mai mare de dezvoltare a tulburarilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) si a autismului infantil (risc aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populatia din studiu care nu a fost expusa.

Datele disponibile provenite din alt studiu populational indica faptul ca la copiii expusi in utero la valproat exista un risc mai mare de dezvoltare a tulburarii hiperkinetice cu deficit de atentie (THDA) (risc aproximativ de 1,5 ori mai mare), comparativ cu populatia din studiu care nu a fost expusa.

Copii de sex feminin si femei aflate la varsta fertila (vezi mai sus si pct. 4.4) Daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida

In ceea ce priveste indicatia de tratament pentru epilepsie, daca o femeie intentioneaza sa ramana

gravida, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de catre un medic specialist cu experienta in tratamentul epilepsiei, care sa ia in considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, inainte de conceptie si inainte de intreruperea contraceptiei sa fie schimbat

tratamentul cu o alternativa adecvata (vezi pct. 4.4). Daca nu este posibila schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliata in ceea ce priveste riscurile tratamentului cu valproat pentru fat, pentru a o ajuta sa ia o decizie informata legata de planificarea familiala.

In cazul indicatiilor de tratament pentru tulburare bipolara daca o femeie intentioneaza sa ramana gravida, trebuie sa se adreseze unui medic specialist cu experienta in tratamentul tulburarii bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie intrerupt si daca este nevoie schimbat cu un alt tratament inainte de conceptie si inainte de intreruperea contraceptiei.

Femei gravide

Utilizarea valproatului ca tratament pentru tulburarea bipolara este contraindicata in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care nu exista o alternativa adecvata de tratament (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Daca o femeie care utilizeaza valproat ramane gravida, trebuie indrumata imediat catre un medic specialist care sa aiba in vedere optiuni alternative de tratament. In timpul sarcinii, convulsiile tonico- clonice materne si statusul epileptic asociat cu hipoxie pot avea un risc deosebit de deces pentru mama si pentru fat.

Daca, in ciuda riscurilor asociate cu utilizarea valproatului in sarcina si dupa o analiza atenta a variantelor alternative de tratament, in situatii exceptionale, o femeie gravida trebuie sa utilizeze valproat ca tratament pentru epilepsie, se recomanda ca:

- sa se utilizeze doza minima eficace, iar doza zilnica sa fie divizata in cateva prize mai mici, care sa fie administrate pe parcursul zilei. Este de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungita, in detrimentul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor concentratii plasmatice mari (vezi pct. 4.2).

Pacientele a caror sarcina a fost expusa la valproat si partenerii lor trebuie trimisi la un medic specialist in genetica medicala pentru evaluare si consiliere in ceea ce priveste sarcina expusa. Trebuie efectuata monitorizare prenatala specializata pentru detectarea posibilei aparitii a defectelor de tub neural sau a altor malformatii. Administrarea suplimentelor de folat inainte de sarcina poate scadea riscul de aparitie a defectelor de tub neural, care pot aparea in toate sarcinile. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu arata ca folatul previne defectele congenitale sau malformatiile cauzate de expunerea la valproat.

Femei cu potential fertil

Medicamente care contin estrogeni

Medicamentele care contin estrogeni, inclusiv contraceptivele hormonale, pot creste clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scaderea concentratiei plasmatice de valproat si la posibila scadere a eficacitatii valproatului (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Riscul pentru nou-nascut

Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie si/sau cu scadere a valorilor altor factori ai coagularii. De asemenea, a fost raportata afibrinogenemie, care poate fi letala. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferentiat de scaderea factorilor coagularii dependenti de vitamina K, indusa de fenobarbital si inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-nascuti trebuie investigate numarul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma si factorii coagularii.

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul trimestrului al treilea de sarcina.

Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul sarcinii.

Poate aparea sindrom de sevraj (cu manifestari cum sunt, in special, agitatie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburari ale tonusului, tremor, convulsii si tulburari de hranire) la nou-nascutii ale caror mame au utilizat valproat in timpul ultimului trimestru de sarcina.

Alaptarea

La om, valproatul se excreta in lapte, in care atinge o concentratie cuprinsa intre 1% si 10% din concentratia plasmatica materna. Au fost evidentiate tulburari hematologice la nou-nascutii/sugarii alaptati de femei tratate (vezi pct. 4.8).

Trebuie luata decizia fie de a intrerupe alaptarea, fie de a intrerupe temporar/opri tratamentul cu Orfiril long avand in vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

La femeile care utilizeaza valproat s-a raportat aparitia amenoreei, ovarelor polichistice si cresterea concentratiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la barbati (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indica faptul ca afectarea fertilitatii este reversibila dupa intreruperea tratamentului.

Condus auto
La initierea tratamentului cu valproat de sodiu, precum si in cazul dozelor crescute sau al asocierii cu alte medicamente cu actiune centrala, poate apare somnolenta, iar timpul de reactie poate fi prelungit, ceea ce afecteaza capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, independent de afectiunea tratata. Aceste fenomene se produc mai ales in cazul asocierii tratamentului cu consumul de alcool etilic.

De aceea, conducerea de vehicule, folosirea utilajelor sau alte activitati periculoase trebuie evitate pe toata durata sau cel putin in primele cateva zile de tratament. Decizia asupra acestei probleme va fi luata de catre medic si trebuie sa se bazeze pe raspunsul pacientului la tratament si pe doza utilizata.

Reactii adverse
Majoritatea reactiilor adverse au fost raportate din experienta clinica privind administrarea valproatului in tratamentul epilepsiei si nicio alta reactie adversa nu a fost in mod specific asociata cu administrarea valproatului in tratamentul episoadelor maniacale.

La administrarea valproatului in monoterapie riscul aparitiei reactiilor adverse este mai scazut decat la administrarea concomitenta cu alte antiepileptice (terapie combinata).

Majoritatea reactiilor adverse apar in functie de doza, in special la initierea tratamentului si sunt tranzitorii, disparand spontan dupa citeva zile de tratament sau dupa reducerea dozei.

Efectele adverse cel mai adesea raportate in cazul valproatului de sodiu sunt tulburarile gastro- intestinale, aparute la aproximativ 20% dintre pacienti. Au fost observate cazuri de afectare hepatica severa (sau chiar fatala), in special la copii tratati cu doze mari sau in asociere cu alte antiepileptice.

In functie de frecventa de aparitie reactiile adverse au fost clasificate astfel: Foarte frecvente (mai mic sau egla cu 1/10)

Frecvente (mai mic sau egal cu 1/100 si mai mare 1/10)

Mai putin frecvente (mai mic sau egal cu 1/1000 si mai mare de 1/100) Rare (mai mic sau egal cu 1/10000 si mai mare de 1/1000)

Foarte rare (mai mic de 1/10000)

Cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile) Au fost raportate urmatoarele reactii adverse:

Tumori benigne, maligne si nespecificate (incluzand chisturi si polipi) Rare: sindrom mielodisplazic

Tulburari hematologice si limfatice Frecvente: trombocitopenie moderata

Rare: anemie, anemie macrocitara, macrocitoza, leucopenie sau pancitopenie

Foarte rare: trombocitopenie severa, scaderea concentratiilor plasmatice ale fibrinogenului si/sau factorului de coagulare VIII, tulburari ale agregarii plachetare, cresterea reversibila a

Cu frecventa

timpului de sangerare, au fost asociate cu administrarea de doze crescute (valproatul are un efect inhibitor asupra fazei a doua a agregarii plachetare)

echimoze spontane sau hemoragii

Prezenta acestor reactii adverse impune intreruperea imediata a tratamentului, necesitand efectuarea de investigatii suplimentare.

tulburari ale maduvei osoase, neutropenie, aplazie eritrocitara pura

necunoscuta: agranulocitoza

Tulburari ale sistemului imunitar

Rare: reactii alergice de la eruptii cutanate la reactii de hipersensibilitate (urticarie, eczema si angioedem)

lupus eritematos

Cu frecventa

necunoscuta: reactii cutanate la medicament cu eozinofilie si simptome sistemice (sindromul DRESS)

Tulburari endocrine Mai putin

frecvente: hiperandrogenism (hirsutism, virilism, acnee, alopecie de tip masculin si/sau valori crescute ale hormonilor androgeni)

Rare: hipotiroidie Cu frecventa

necunoscuta: sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic (SIADH