Set de atribute:
Medicamente cu reteta
Indicatii
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Olssa este indicat pacientilor a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipina, administrate in monoterapie (vezi pct. 4.2 si 5.1).
Dozaj
Doze
Adulti
Doza recomandata de Olssa este de 1 comprimat pe zi.
Olssa 20 mg/5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata in mod adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipina 5 mg in monoterapie.
Olssa 40 mg/5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Olssa 20 mg/5 mg.
Olssa 40 mg/10 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Olssa 40 mg/5 mg.
Se recomanda o crestere treptata a dozei componentelor individuale, inainte de a trece la combinatia in doza fixa. Atunci cand este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua in considerare schimbarea directa de la monoterapie la combinatia in doza fixa.
Pentru ameliorarea compliantei, pacientii care primesc olmesartan medoxomil si amlodipina in comprimate individuale administrate concomitent pot fi trecuti la comprimate de Olssa in aceleasi doze cu ale componentelor individuale.
Olssa poate fi administrat cu sau fara alimente.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii varstnici, insa cresterea dozelor trebuie efectuata cu atentie (vezi pct. 4.4 si 5.2).
Daca este necesara cresterea dozei pana la doza maxima de olmesartan medoxomil de 40 mg pe zi, tensiunea arteriala trebuie monitorizata cu atentie.
Insuficienta renala
Doza maxima de olmesartan medoxomil pentru pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min) este de 20 mg o data pe zi, pe baza experientei limitate de administrare de doze mari la aceasta grupa de pacienti.
Utilizarea Olssa la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai mic de 20 ml/min) nu este recomandata (vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacientii cu insuficienta renala moderata este recomandata monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului si a creatininei.
Insuficienta hepatica
Olssa trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi pct. 4.4, 5.2).
La pacientii cu insuficienta hepatica moderata se recomanda o doza initiala zilnica de 10 mg olmesartan medoxomil, iar doza maxima nu trebuie sa depaseasca 20 mg o data pe zi.
La pacientii cu insuficienta hepatica care sunt tratati cu diuretice si/sau alte medicamente antihipertensive, se recomanda monitorizarea stricta a tensiunii arteriale si a functiei renale. Nu exista experienta cu privire la utilizarea olmesartanului medoxomil la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Similar tuturor antagonistilor de calciu, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacientii cu insuficienta hepatica si nu pot fi stabilite recomandari privitoare la doza. Prin urmare, Olssa trebuie administrat cu prudenta la acesti pacienti.
Farmacocinetica amlodipinei nu a fost studiata in caz de insuficienta hepatica severa. Tratamentul cu amlodipina trebuie initiat cu doza cea mai mica si doza trebuie crescuta treptat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.
Utilizarea Olssa este contraindicata la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Olssa la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date clinice disponibile.
Mod de administrare
Comprimatul trebuie inghitit cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu, un pahar cu apa). Comprimatul nu trebuie mestecat si se recomanda sa fie administrat la aceeasi ora, in fiecare zi.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active, derivati de dihidropiridina sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6).
Insuficienta hepatica severa si obstructie biliara (vezi pct. 5.2).
Administrarea concomitenta a Olssa cu medicamente care contin aliskiren este contraindicata la pacientii cu diabet zaharat sau insuficienta renala (RFG mai mic de 60 ml/min si 1,73 m2 ) (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Din cauza componentei amlodipina, Olssa este de asemenea contraindicat la pacientii cu:
Hipotensiune arteriala severa.
soc (inclusiv soc cardiogen).
Obstructie a caii de ejectie de la nivelul ventriculului stang (de exemplu stenoza aortica severa).
Insuficienta cardiaca instabila din punct de vedere hemodinamic, dupa infarct miocardic acut.
Atentionari
Pacienti cu hipovolemie si depletie de sodiu
Hipotensiunea arteriala simptomatica poate aparea la pacientii care prezinta depletie volemica si/sau sodica ca urmare a tratamentului diuretic intensiv, regimului alimentar cu restrictie de sare, diareei sau varsaturilor, in special dupa administrarea primei doze. Se recomanda corectarea acestui status inainte de administrarea Olssa sau monitorizare medicala stricta la inceputul tratamentului.
Alte afectiuni care implica stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron
La pacientii al caror tonus vascular si functie renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau boli renale preexistente, incluzand stenoza de artera renala), tratamentul cu alte medicamente care actioneaza asupra acestui sistem, cum sunt antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienta renala acuta.
Hipertensiune renovasculara
Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si de insuficienta renala atunci cand pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic functional sunt tratati cu medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron.
Insuficienta renala si transplant renal
Cand se utilizeaza Olssa la pacientii cu insuficienta renala, se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului si creatininei. Utilizarea Olssa nu este recomandata la pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min) (vezi pct. 4.2, 5.2).
Nu exista experienta legata de administrarea Olssa la pacientii la care s-a efectuat recent un transplant renal sau la pacientii cu insuficienta renala in stadiul terminal (cu clearance al creatininei mai mic de 12 ml/min).
Blocarea dubla a sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
Exista dovezi ca administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creste riscul de aparitie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei si de diminuare a functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta). Prin urmare, nu este recomandata blocarea dubla a SRAA prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Daca terapia de blocare dubla este considerata absolut necesara, aceasta trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic specialist si cu monitorizarea atenta si frecventa a functiei renale, valorilor electrolitilor si tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
Insuficienta hepatica
Nu exista experienta in ceea ce priveste pacientii cu insuficienta hepatica severa, de aceea utilizarea Olssa la acest grup de pacienti nu este recomandata (vezi pct. 4.2).
La pacientii cu insuficienta hepatica, amlodipina trebuie initiata cu o valoare a dozei de la partea inferioara a intervalului de doze recomandate si trebuie luate masuri de precautie, atat la inceputul tratamentului cat si la cresterea dozei. Utilizarea Olssa la pacientii cu insuficienta hepatica severa este contraindicata (vezi pct. 4.3).
Hiperkaliemie
Similar altor antagonisti ai angiotensinei II si inhibitorilor ECA, in timpul tratamentului poate aparea hiperkaliemie, in special in cazul prezentei insuficientei renale si/sau a insuficientei cardiace (vezi pct. 4.5). La pacientii cu risc este recomandata monitorizarea stricta a concentratiilor plasmatice ale potasiului.
Administrarea concomitenta cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inlocuitori de sare care contin potasiu sau alte medicamente care pot creste concentratiile de potasiu (heparina etc.) trebuie efectuata cu prudenta si cu monitorizarea frecventa a potasemiei.
Litiu
Similar altor antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitenta de litiu si olmesartan medoxomil nu este recomandata (vezi pct. 4.5).
Stenoza de valva aortica sau mitrala; cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Din cauza componentei amlodipina din Olssa, similar altor vasodilatatoare, este indicata precautie speciala la pacientii diagnosticati cu stenoza aortica sau mitrala sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.
Hiperaldosteronism primar
in general, pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. Ca urmare, utilizarea Olssa nu este recomandata la acesti pacienti.
Insuficienta cardiaca
Ca urmare a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, pot fi anticipate modificari ale functiei renale la persoanele sensibile. La pacientii cu insuficienta cardiaca severa a caror functie renala poate depinde de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) si antagonisti ai receptorilor de angiotensina, a fost asociat cu oligurie si/sau azotemie progresiva si (rareori ) cu insuficienta renala acuta si/sau deces.
Pacientii cu insuficienta cardiaca trebuie tratati cu precautie. intr-un studiu clinic de lunga durata, controlat cu placebo, cu utilizarea amlodipinei la pacientii cu insuficienta cardiaca severa (clasa NYHA III si IV), incidenta raportata a edemului pulmonar a fost mai mare in grupul tratat cu amlodipina decat in grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1).
Blocantii canalelor de calciu, incluzand amlodipina, trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, deoarece acestia pot creste riscul unor viitoare efecte cardiovasculare si mortalitatea.
Enteropatie asemanatoare celei din boala celiaca (sprue)
in cazuri foarte rare, a fost raportata diaree severa, cronica, cu pierdere substantiala in greutate la pacientii tratati cu olmesartan, dupa mai multe luni sau ani de la initierea medicamentului, probabil determinata de o reactie de hipersensibilitate tardiva locala. Biopsiile intestinale ale pacientilor au demonstrat adeseori atrofia vilozitatilor. Daca un pacient prezinta aceste simptome in timpul tratamentului cu olmesartan, si in absenta altor etiologii aparente, tratamentul cu olmesartan trebuie imediat intrerupt, fara a mai fi reinitiat. Daca diareea nu se amelioreaza in prima saptamana de dupa intreruperea tratamentului, este necesar un consult de specialitate (la gastroenterolog).
Diferente etnice
Similar altor antagonisti ai angiotensinei II, efectul de scadere al tensiunii arteriale al Olssa poate fi mai redus la pacientii apartinand rasei negre, comparativ cu pacientii apartinand altor rase, posibil din cauza unei prevalente mai mari a statusului hiporeninemic in cadrul populatiei hipertensive apartinand rasei negre.
Varstnici
La varstnici se recomanda precautie la cresterea dozei (vezi pct. 5.2).
Sarcina
Tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II nu trebuie initiat in timpul sarcinii. Doar in cazul in care este considerata esentiala continuarea tratamentului cu antagonisti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat o sarcina trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al carui profil de siguranta pentru utilizarea in timpul sarcinii este stabilit. Cand este diagnosticata sarcina, tratamentul cu antagonisti ai angiotensinei II trebuie intrerupt imediat, si, daca este adecvat, trebuie initiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Alte atentionari
Similar oricarui medicament antihipertensiv, la pacientii cu boala cardiaca ischemica sau cu boala ischemica cerebrovasculara, scaderea marcata a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
Olssa contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
Sodiu
Acest medicament contine sodiu sub 1 mmol (23 mg) per comprimat, deci poate fi considerat āfara sodiuā
Interactiuni
Interactiuni potentiale legate de Olssa
De luat in considerare la utilizarea concomitenta
Alte medicamente antihipertensive
Efectul de scadere a tensiunii arteriale al Olssa poate fi crescut prin administrarea concomitenta cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu, alfa-blocante, diuretice).
Interactiuni potentiale legate de componenta olmesartan medoxomil din compozitia Olssa
Utilizare concomitenta nerecomandata
Inhibitori ai ECA, blocanti ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren
Datele provenite din studii clinice au evidentiat faptul ca blocarea dubla a sistemului renina- angiotensina- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitenta a inhibitorilor ECA, blocantilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului, este asociata cu o frecventa mai mare a reactiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arteriala, hiperkaliemia si diminuarea functiei renale (inclusiv insuficienta renala acuta), comparativ cu administrarea unui singur medicament care actioneaza asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.1).
Medicamente care afecteaza potasemia
Administrarea concomitenta cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, inlocuitori de sare care contin potasiu sau alte medicamente care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale potasiului (de exemplu, heparina, inhibitori ECA) poate duce la cresterea concentratiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Daca medicamentele care afecteaza potasemia sunt prescrise in asociere cu Olssa, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice ale potasiului.
Litiu
in cursul administrarii concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si, mai rar, antagonisti de angiotensina II, au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiilor plasmatice ale litiului si ale toxicitatii litiului. Ca urmare, nu este recomandata administrarea concomitenta de Olssa si litiu (vezi pct. 4.4). Daca este necesara administrarea concomitenta Olssa si litiu, se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice ale litiului.
Utilizare concomitenta concomitena ce necesita precautie
Medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori COX-2 si acid acid acetilsalicilic (mai mare de 3 g/zi) si AINS neselectivi
La administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II si AINS poate aparea diminuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, administrarea concomitenta de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II si AINS poate creste riscul de agravare a functiei renale si poate duce la cresterea potasemiei. Prin urmare, trebuie recomandata monitorizarea functiei renale la initierea tratamentului concomitent, precum si hidratarea corespunzatoare a pacientului.
Colesevelam - chelator al acizilor biliari
Administrarea concomitenta de clorhidrat de colesevelam, chelator ai acizilor biliari, reduce expunerea sistemica si concentratia plasmatica maxima de olmesartan si reduce t1/2. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore inainte de clorhidrat de colesevelam reduce efectul interactiunii dintre medicamente. Trebuie luata in considerare administrarea olmesartan medoxomil cu cel putin 4 ore inainte de doza de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 5.2).
Informatii suplimentare
Dupa tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu si magneziu), s-a observat o scadere usoara a
biodisponibilitatii olmesartanului.
Olmesartanul medoxomil nu a prezentat un efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau asupra farmacocineticii digoxinei.
Administrarea concomitenta de clorhidrat de olmesartan medoxomil si pravastatina nu a prezentat un efect semnificativ asupra farmacocineticii nici unuia dintre componente la subiectii sanatosi.
In vitro, olmesartanul nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 si 3A4 si nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activitatii citocromului P450 la sobolan. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni clinic semnificative intre olmesartan si medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450.
Interactiuni potentiale legate de componenta amlodipina din compozitia Olssa
Efectele altor medicamente asupra amlodipinei
Inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitenta a amlodipinei cu inhibitori puternici sau moderati ai enzimei CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice de tip azolic, macrolide, cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale amlodipinei. Semnificatia clinica a acestor modificari farmacocinetice poate fi mai mare la varstnici. Poate aparea un risc crescut de hipotensiune arteriala. Prin urmare, pot fi necesare monitorizare clinica si ajustarea dozelor.
Inductori ai CYP3A4
La utilizarea concomitenta de inductori cunoscuti ai CYP3A4 concentratia plasmatica a amlodipinei se poate modifica. Prin urmare, tensiunea arteriala trebuie monitorizata si trebuie luata in considerarere ajustarea dozei, atat in timpul, cat si dupa medicatia concomitenta, in special cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, sunatoare - Hypericum perforatum).
Administrarea amlodipinei concomitent cu fructul sau sucul de grepfrut nu este recomandata, deoarece la unii pacienti poate creste biodisponibilitatea amlodipinei, ceea ce determina cresterea efectelor hipotensive.
Dantrolen (injectabil)
Dupa administrarea de verapamil si dantrolen intravenos la animale, au fost observate fibrilatie ventriculara letala si colaps cardiovascular, in asociere cu hiperkaliemia. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomanda evitarea administrarii concomitente de blocante de calciu, cum este amlodipina, la pacientii susceptibili pentru hipertermie maligna si in tratamentul hipertermiei maligne.
Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente
Efectele hipotensive ale amlodipinei se adauga efectelor de reducere ale tensiunii arteriale ale altor medicamente cu proprietati antihipertensive.
in studiile clinice de interactiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.
Simvastatina
Administrarea concomitenta a unor doze repetate de amlodipina 10 mg cu simvastatina 80 mg a determinat cresterea cu 77% a expunerii la simvastatina, in comparatie cu simvastatina administrata in monoterapie. La pacientii tratati concomitent cu amlodipina se recomanda limitarea dozei de simvastatina la 20 mg pe zi.
Tacrolimus
Exista un risc de crestere a concentratiilor plasmatice de tacrolimus, atunci cand este administrat concomitent cu amlodipina, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interactiuni nu este pe deplin inteles. Pentru a evita toxicitatea indusa de tacrolimus, administrarea de amlodipina la un pacient tratat cu tacrolimus necesita monitorizarea concentratiilor plasmatice de tacrolimus si ajustarea dozei de tacrolimus, atunci cand este cazul.
Inhibitori mTOR
Inhibitorii mTOR, cum sunt sirolimus, temsirolimus si everolimus sunt substraturi ale enzimei CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La utilizarea concomitenta de inhibitori mTOR, amlodipina poate creste concentratia plasmatica a inhibitorilor mTOR.
Ciclosporina
Nu au fost efectuate studii privind interactiunile medicamentoase la voluntari sanatosi tratati concomitent cu ciclosporina si amlodipina sau la alte grupe de pacienti, cu exceptia pacientilor cu transplant renal, la care au fost observate cresteri variabile ale concentratiilor plasmatice minime (medie 0% 40%) de ciclosporina. Trebuie luata in considerare/trebuie avuta in vedere monitorizarea concentratiilor plasmatice de ciclosporina la pacientii cu transplant renal tratati concomitent cu Olssa.
Sarcina
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu exista date privind utilizarea Olssa la gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra reproducerii la animale cu Olssa.
Olmesartan medoxomil (ingredient activ al Olssa)
Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II nu este recomandata in primul trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagonistilor receptorilor angiotensinei II in al doilea si al treilea trimestru de sarcina este contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.4).
in ciuda faptului ca dovezile epidemiologice privind riscul teratogen aparut in urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) in primul trimestru de sarcina nu au fost concludente, o usoara crestere a riscului nu poate fi exclusa. Cu toate ca nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizarii ARAII, pentru aceasta clasa de medicamente pot exista riscuri asemanatoare. Cu exceptia cazului in care continuarea tratamentului cu ARAII este considerata esentiala, pacientele care planifica o sarcina trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in timpul sarcinii. in momentul diagnosticarii unei sarcini, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat si, daca este cazul, se incepe un tratament alternativ.
Se cunoaste faptul ca tratamentul cu ARAII in trimestrul al doilea si al treilea de sarcina are efecte fetotoxice la om (scadere a functiei renale, oligohidroamnios, intarziere in osificarea craniului) si induce toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune arteriala, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).
Daca expunerea la ARAII a avut loc in al doilea trimestru de sarcina, se recomanda monitorizarea ecografica a functiei renale si a craniului. Nou-nascutii si sugarii ale caror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizati in vederea depistarii hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 si 4.4).
Amlodipina (ingredient activ al Olssa)
Datele privind un numar limitat de sarcini expuse nu indica faptul ca amlodipina sau alti antagonisti ai receptorilor de calciu au un efect daunator asupra sanatatii fatului. Cu toate acestea, poate exista un risc de parturitie prelungita..
Drept consecinta, Olssa nu este recomandat in timpul primului trimestru de sarcina si este contraindicat in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Olmesartanul este excretat in laptele femelelor de sobolan. Cu toate acestea, nu se stie daca olmesartanul este excretat in laptele uman.
Amlodipina se excreta in laptele uman. Proportia dozei materne primite de catre copil a fost estimata cu un interval interquartilat de 3-7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut.
Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea olmesartanului si amlodipinei in timpul alaptarii, nu se recomanda utilizarea Olssa si este de preferat ca in aceasta perioada sa se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranta mai bine stabilite, in special in cazul alaptarii nou-nascutului sau prematurului.
Fertilitatea
La unii pacienti tratati cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificari biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului. Datele clinice sunt insuficiente in ceea ce priveste un potential efect al amlodipinei asupra fertilitatii. intr-un studiu efectuat la sobolani au fost observate efecte adverse asupra fertilitatii masculine (vezi pct. 5.3).
Condus auto
Olssa poate avea o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
La conducerea vehiculelor sau la folosirea utilajelor trebuie luat in considerare faptul ca atunci cand se administreaza terapie antihipertensiva pot aparea uneori ameteli, cefalee, oboseala sau greata, care pot afecta capacitatea de reactie. Se recomanda prudenta, in special la inceputul tratamentului.
Reactii adverse
Reactiile adverse cele mai frecvent raportate in timpul tratamentului cu olmesartan medoxomil/amlodipina sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) si ametelile (4,5%).
Reactiile adverse la olmesartan medoxomil/amlodipina din studiile clinice, studiile de siguranta post- autorizare si raportarile spontane sunt descrise in tabelul urmator, precum si reactiile adverse determinate de componentele individuale, olmesartan medoxomil si amlodipina, pe baza profilului de siguranta cunoscut al acestor substante.
Urmatorii termeni au fost utilizati pentru a clasifica aparitia reactiilor adverse: foarte frecvente (ā„1/10); frecvente (ā„1/100 si mai mic de 1/10); mai putin frecvente (ā„1/1000 si mai mic de 1/100); rare (ā„1/10000 si mai mic de 1/1000); foarte rare (mai mic de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).
| Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme si organe | Reactii adverse | Frecventa | ||
| Combinatie olmesartan/amlodipina | Olmesartan | Amlodipina | ||
| Tulburari hematologice si limfatice | Leucocitopenie | Ā | Ā | Foarte rare |
| Trombocitopenie | Ā | Mai putin frecvente | Foarte rare | |
| Tulburari ale sistemului imunitar | Reactie alergica/hipersensibilitate la medicament | Rare | Ā | Foarte rare |
| Reactie anafilactica | Ā | Mai putin frecvente | Ā | |
| Tulburari metabolice si de | Hiperglicaemie | Ā | Ā | Foarte rare |
| Hiperkalaemie | Mai putin frecvente | Rare | Ā | |
| nutritie | Hipertrigliceridemie | Ā | Frecvente | Ā |
| Hiperuricemie | Ā | Frecvente | Ā | |
| Tulburari psihice | Confuzie | Ā | Ā | Rare |
| Depresie | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Insomnie | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Iritabilitate | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Scaderea libidoului | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Modificari ale dispozitiei (inclusiv anxietate) | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Tulburari ale sistemului nervos | Ameteli | Frecvente | Frecvente | Frecvente |
| Disgeuzie | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Cefalee | Frecvente | Frecvente | Frecvente (in special la inceputul tratamentului) | |
| Hipertonie | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Hipoestezie | Mai putin frecvente | Ā | Mai putin frecvente | |
| Letargie | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Parestezie | Mai putin frecvente | Ā | Mai putin frecvente | |
| Neuropatie periferica | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Ameteli posturale | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Tulburare a somnului | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Somnolenta | Ā | Ā | Frecvente | |
| Sincopa | Rare | Ā | Mai putin frecvente | |
| Tremor | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Tulburari extrapiramidale | Ā | Ā | Not known | |
| Tulburari oculare | Tulburare vizuala (inclusiv diplopie) | Ā | Ā | Frecvente |
| Tulburari acustice si vestibulare | Tinitus | Ā | Ā | Mai putin frecvente |
| Vertij | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Ā | |
| Tulburari cardiace | Angina pectorala | Ā | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente (inclusiv agravarea angineipectorale) |
| Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie | Ā | Ā | Mai putin frecvente |
| Ā | ventriculara si fibrilatie atriala) | Ā | Ā | Ā |
| Infarct miocardic | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Palpitatii | Mai putin frecvente | Ā | Frecvente | |
| Tahicardie | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Tulburari vasculare | Hipotensiune arteriala | Mai putin frecvente | Rare | Mai putin frecvente |
| Hipotensiune arteriala ortostatica | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Eritem facial tranzitoriu | Rare | Ā | Frecvente | |
| Vasculita | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale | Bronsita | Ā | Frecvente | Ā |
| Tuse | Mai putin frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Dispnee | Mai putin frecvente | Ā | Frecvente | |
| Faringita | Ā | Frecvente | Ā | |
| Rinita | Ā | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Tulburari gastrointestinale | Durere abdominala | Ā | Frecvente | Frecvente |
| Modificare a tranzituluiintestinal (inclusiv diaree si constipatie) | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Constipatie | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Diaree | Mai putin frecvente | Frecvente | Ā | |
| Xerostomie | Mai putin frecvente | Ā | Mai putin frecvente | |
| Dispepsie | Mai putin frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Gastrita | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Gastroenterita | Ā | Frecvente | Ā | |
| Hiperplazie gingivala | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Greata | Mai putin frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Pancreatita | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Durere in abdomenul superior | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Varsaturi | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Enteropatie de tip sprue (vezi pct. 4.4) | Ā | Foarte rare | Ā | |
| Tulburari hepato- biliare | Cresterea concentratiilor plasmatice ale enzimelor hepatice | Ā | Frecvente | Foarte rare (cea mai mare parte in concordanta cu colestaza) |
| Hepatita | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Icter | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Afectiuni cutanate si ale tesutului | Alopecie | Ā | Ā | Mai putin frecvente |
| Angioedem | Ā | Rare | Foarte rare |
| subcutanat | Dermatita alergica | Ā | Mai putin frecvente | Ā |
| Eritem polimorf | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Exantem | Ā | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Dermatita exfoliativa | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Hiperhidroza | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Fotosensibilitate | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Prurit | Ā | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Purpura | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Edem Quincke | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Eruptie cutanata tranzitorie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Descolorare cutanata | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Sindrom Stevens- Johnson | Ā | Ā | Foarte rare | |
| Urticarie | Rare | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Necroliza epidermica toxica | Ā | Ā | Cu frecventa necunoscuta | |
| Tulburari musculo- scheletice si ale tesutului conjunctiv | Edem al gleznei | Ā | Ā | Frecvente |
| Artralgie | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Artrita | Ā | Frecvente | Ā | |
| Durere dorsala | Mai putin frecvente | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Spasm muscular | Mai putin frecvente | Rare | Mai putin frecvente | |
| Mialgie | Ā | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Durere a extremitatilor | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Durere scheletica | Ā | Frecvente | Ā | |
| Tulburari renale si ale cailor urinare | Insuficienta renala acuta | Ā | Rare | Ā |
| Hematurie | Ā | Frecvente | Ā | |
| Urinare frecventa | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Tulburari de urinare | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Nicturie | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Polachiurie | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Insuficienta renala | Ā | Rare | Ā | |
| Infectie de tract urinar | Ā | Frecvente | Ā | |
| Tulburari ale | Disfunctie/impotenta | Mai putin frecvente | Ā | Mai putin |
| aparatului genital si sanului | erectila | Ā | Ā | frecvente |
| Ginecomastie | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Tulburari generale si la nivelul locului de administrare | Astenie | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | Frecvente |
| Durere toracica | Ā | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Edem facial | Rare | Mai putin frecvente | Ā | |
| Fatigabilitate | Frecvente | Frecvente | Frecvente | |
| Simptome asemanatoare gripei | Ā | Frecvente | Ā | |
| Letargie | Ā | Rare | Ā | |
| Indispozitie | Ā | Mai putin frecvente | Mai putin frecvente | |
| Edem | Frecvente | Ā | Foarte frecvente | |
| Durere | Ā | Frecvente | Mai putin frecvente | |
| Edem periferic | Frecvente | Frecvente | Ā | |
| Edem cu godeu | Frecvente | Ā | Ā | |
| Investigatii diagnostice | Cresterea creatininemiei | Mai putin frecvente | Rare | Ā |
| Cresterea concentratiilor plasmatice ale CPK | Ā | Frecvente | Ā | |
| Scaderea potasemiei | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Cresterea uremiei | Ā | Frecvente | Ā | |
| Cresterea uricemiei | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Cresterea concentratiilor plasmatice ale GGT | Mai putin frecvente | Ā | Ā | |
| Scaderea greutatii corporale | Ā | Ā | Mai putin frecvente | |
| Cresterea greutatii corporale | Ā | Ā | Mai putin frecvente |
Au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliza, in asociere temporala cu administrarea de blocanti ai receptorilor angiotensinei II. La pacientii tratati cu amlodipina au fost raportate cazuri izolate de sindrom extrapiramidal.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania http://www.anm.ro.
Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1
Bucuresti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
Ā
Supradozaj
Simptome
Nu exista experienta de supradozaj cu olmesartan/amlodipina. Efectele cele mai probabile ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arteriala si tahicardia; bradicardia ar putea fi intalnita in caz de stimulare parasimpatica (vagala).
Supradozajul cu amlodipina poate determina o vasodilatatie excesiva a periferiei cu hipotensiune arteriala marcata si, eventual, tahicardie reflexa. S-a raportat hipotensiune arteriala sistemica marcata si potential prelungita, pana la si inclusiv soc, cu potential letal.
Abordare terapeutica
in cazul administrarii recente, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sanatosi, s-a demonstrat ca utilizarea carbunelui activat in decurs de pana la 2 ore dupa administrarea de amlodipina reduce substantial rata de absorbtie a amlodipinei.
Hipotensiunea arteriala semnificativa clinic aparuta ca urmare a unui supradozaj cu Olmesartan medoxomil / Amlodipina Krka necesita sustinere activa a sistemului cardiovascular, inclusiv monitorizarea atenta a functiei cardiace si pulmonare, pozitionarea pacientului in decubit dorsal, cu picioarele ridicate, si urmarirea cu atentie a volemiei si a debitului urinar.
Administrarea unui vasoconstrictor poate fi de ajutor in refacerea tonusului vascular si a tensiunii arteriale, cu conditia sa nu existe contraindicatii ale utilizarii acestuia. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi benefic in inversarea efectelor blocadei canalelor de calciu.
Deoarece amlodipina se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este probabil ca dializa sa nu aduca beneficii.
Nu este cunoscut clearance-ul prin dializa al olmesartanului.
Proprietati farmacologice
Ā
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente care actioneaza asupra sistemului renina-angiotensina, blocante ale receptorilor angiotensinei II si blocante ale canalelor de calciu; codul ATC: C09DB02.
Mecanism de actiune
Olssa este o combinatie in doza fixa intre un antagonist al receptorilor angiotensinei II, olmesartan medoxomil si un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipina. Combinatia acestor substante active determina un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat oricare dintre componentele individuale.
Olmesartan/Amlodipina in combinatie in doza fixa
intr-un studiu de 8 saptamani, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu design factorial la 1940 pacienti (71% pacienti caucazieni si 29% pacienti non-caucazieni), tratamentul cu fiecare doza a combinatiei in doza fixa de olmesartan / amlodipina a determinat scaderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice si sistolice decat componentele respective in monoterapie . Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependenta de doza: -24/-14 mmHg (combinatie in doza fixa de 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinatie in doza fixa de40 mg / 5 mg) si -30/-19 mmHg (combinatie in doza fixa de 40 mg /10 mg).
Olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg a redus presiunea arteriala sistolica/diastolica in pozitie sezand cu o valoare suplimentara de 2,5 / 1,7 mmHg fata de olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg. in mod similar, olmesartan/amlodipina 40 mg/10 mg a redus presiunea arteriala sistolica/diastolica in pozitie sezand cu o valoare suplimentara de 4,7/3,5 mmHg fata de olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg.
Proportia pacientilor care au atins obiectivul tensiunii arteriale (mai mic de 140/90 mmHg pentru pacientii fara diabet zaharat si mai mic de 130/80 mmHg pentru pacientii cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% si 49,1% pentru olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg si, respectiv, 40 mg/10 mg.
Majoritatea efectului antihipertensiv al olmesartanului / amlodipinei a fost obtinut, in general, in primele 2 saptamani de tratament.
Un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adaugarii de amlodipina la tratamentul pacientilor caucazieni a caror tensiune arteriala a fost controlata inadecvat dupa 8 saptamani de monoterapie cu olmesartan medoxomil 20 mg.
La pacientii care au continuat monoterapia cu olmesartan medoxomil 20 mg, tensiunea arteriala sistolica/diastolica a fost redusa cu -10,6 / -7,8 mmHg dupa inca 8 saptamani. Adaugarea de 5 mg amlodipina timp de 8 saptamani a determinat o scadere a tensiunii arteriale sistolice/diastolice de -16,2
/ -10,6 mmHg (p = 0,0006).
Proportia pacientilor care au atins obiectivul tensiunii arteriale (mai mic de 140/90 mmHg pentru pacientii fara diabet zaharat si mai mic de 130/80 mmHg pentru pacientii cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru combinatia in doza fixa de 20 mg/5 mg, comparativ cu 28,5% pentru olmesartan medoxomil 20 mg in monoterapie.
Un alt studiu a evaluat adaugarea de doze diferite de olmesartan medoxomil la pacientii caucazieni, a caror tensiune arteriala nu a fost controlata in mod adecvat timp de 8 saptamani de monoterapie cu amlodipina 5 mg.
La pacientii care au continuat monoterapia cu amlodipina 5 mg , tensiunea arteriala sistolica / diastolica a fost redusa cu -9,9 / -5,7 mmHg dupa inca 8 saptamani. Adaugarea de olmesartan medoxomil 20 mg a determinat o reducere a tensiunii arteriale sistolice / diastolice de -15,3 / -9,3 mmHg si adaugarea de olmesartan medoxomil 40 mg a determinat o scadere a tensiunii arteriale sistolice / diastolice de -16,7 / -9,5 mmHg ( p mai mic de 0,0001).
Proportia pacientilor care au atins obiectivul tensiunii arteriale (mai mic de 140/90 mmHg pentru pacientii fara diabet zaharat si mai mic de 130/80 mmHg pentru pacientii cu diabet zaharat) a fost de 29,9% pentru grupul care a efectuat monoterapie cu amlodipina 5 mg, 53,5% pentru olmesartan/amlodipina 20 mg/5 mg si 50,5% pentru olmesartan/amlodipina 40 mg / 5 mg.
Datele randomizate in cazul pacientilor hipertensivi necontrolati, care au comparat utilizarea combinatiei in doza fixa de olmesartan/amlodipina, comparativ cu cresterea pana la doza maxima de amlodipinei sau olmesartanului in monoterapie, nu sunt disponibile.
Cele trei studii efectuate au confirmat faptul ca efectul de scadere a tensiunii arteriale determinat de olmesartan/amlodipinei administrat o data pe zi a fost mentinut pe toata durata intervalului de dozare de 24 de ore, cu raporturi de concentratie varf la varf de 71% pana la 82% pentru raspunsul sistolic si diastolic si cu eficacitate de 24 ore confirmata prin monitorizare ambulatorie a tensiunii arteriale.
Efectul antihipertensiv al olmesartan amlodipina a fost similar, indiferent de varsta si sex si a fost similar la pacientii cu si fara diabet zaharat.
in doua studii deschise, non-randomizate, a fost demonstrata eficacitatea olmesartan/amlodipina 40 mg/5 mg timp de un an, pentru 49-67% dintre pacienti.
Olmesartan medoxomil (substanta activa din Olssa)
Olmesartanul medoxomil este un antagonist selectiv al receptorului angiotensinei II de tip 1 (AT1). Olmesartan medoxomil este rapid transformat in metabolitul activ din punct de vedere farmacologic, olmesartan.
Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renina-angiotensina-aldosteronĀ si joacaĀ un rol semnificativĀ In fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstrictia, stimularea sintezeiĀ si eliberarii aldosteronului, stimulare cardiacaĀ si reabsorbtie renalaĀ a sodiului. Olmesartanul blocheazaĀ efectele vasoconstrictoareĀ si de stimulare a secretiei de aldosteron ale angiotensinei II prin blocarea legarii sale la receptorul AT1 dinĀ tesuturi, inclusiv la nivelul muschiului neted vascularĀ si glandei suprarenale. Actiunea olmesartanului este independentaĀ de sursaĀ sau calea de sintezaĀ a angiotensinei II. Antagonismul selectiv la nivelul receptorilor angiotensinei II (AT1) de catre olmesartan determinaĀ cresteri ale concentratiilor plasmatice de reninaĀ si ale concentratiilor de angiotensinaĀ IĀ si IIĀ si o anumitaĀ scadere a concentratiilor plasmatice de aldosteron.
In hipertensiunea arteriala, olmesartanul medoxomil determinaĀ o scadere a tensiunii arteriale de lungaĀ durata, dependentaĀ de doza. Nu existaĀ nicio dovadaĀ de hipotensiune arterialaĀ la administrarea primei doze, de tahifilaxieĀ In timpul tratamentului de lungaĀ durataĀ sau de hipertensiune arterialaĀ de rebound, dupaĀ Intreruperea bruscaĀ a tratamentului.
Administrat o dataĀ pe zi la pacientii cu hipertensiune arteriala, olmesartanul medoxomil determinaĀ o scadere eficaceĀ si constantaĀ a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze.
Administrarea o dataĀ pe zi a determinat scaderi similare ale tensiunii arteriale caĀ si administrarea aceleiasi doze zilnice totale, divizataĀ In douaĀ prize.
In cazul tratamentului continuu, reducerile maxime ale tensiunii arteriale sunt obtinute la 8 saptamani dupaĀ initierea terapiei, cu toate caĀ un procent substantial al efectului hipotensor se observaĀ deja dupaĀ 2 saptamani de tratament.
Efectul olmesartanului asupra mortalitatiiĀ si morbiditatii nu esteĀ IncaĀ cunoscut.
Studiul clinic randomizat cu olmesartan de prevenire a microalbuminuriei din cadrul diabetului zaharat (The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) care a inclus 4447 de pacienti cu diabet zaharat de tip 2, cu albuminurie normalaĀ si cel putin un factor suplimentar de risc cardiovascular, a investigat dacaĀ tratamentul cu olmesartan ar puteaĀ Intarzia debutul microalbuminuriei.Ā In timpul duratei medii de urmarire de 3,2 ani, pacientilor li s-au administrat fie olmesartan, fie placebo,Ā In plus fataĀ de alte medicamente antihipertensive, cu exceptia inhibitorilor ECA sau a blocantilor receptorilor angiotensinei (BRA).
Studiul a demonstrat o reducere semnificativaĀ a riscului,Ā In favoarea olmesartan, privind criteriul principal de evaluare reprezentat de timpul panaĀ la debutul microalbuminuriei. DupaĀ ajustarea diferentelor tensiunii arteriale, aceastaĀ reducere a riscului nu a mai fost semnificativaĀ statistic.
Microalbuminuria a aparut la 8,2% dintre pacientii din grupul de tratament cu olmesartan (178 din 2160 pacienti)Ā si 9,8%Ā In grupul cu administrare de placebo (210 din 2139 pacienti).
Criteriile secundare de evaluare reprezentate de evenimente cardiovasculare au fost prezente la 96 de pacienti (4,3%) din grupul de tratament cu olmesartanĀ si la 94 de pacienti (4,2%) din grupul cu administrare de placebo. Incidenta mortalitatii cardiovasculare a fost mai mareĀ In grupul de tratament cu olmesartan, comparativ cu administrarea de placebo (15 pacienti (0,7%) fataĀ de 3 pacienti (0,1%)),Ā In ciuda unor rate similare pentru accident vascular cerebral non-letal (14 pacienti (0,6%) fataĀ de 8 pacienti (0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienti (0,8%) comparativ cu 26 de pacienti (1,2%))
si mortalitate non-cardiovascularaĀ (11 pacienti (0,5%) fataĀ de 12 pacienti (0,5%)). Mortalitatea generalaĀ In grupul de tratament cu olmesartan a crescut numeric (26 de pacienti (1,2%) fataĀ de 15 pacienti (0,7%))Ā si a fost determinataĀ In principal de un numar mai mare de evenimente cardiovasculare letale.
In studiul clinic ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial /Studiu cu olmesartan cu privire la reducerea incidentei de boalaĀ renalaĀ In stadiul terminalĀ In nefropatia diabetica) s-au investigat efectele olmesartanului asupra rezultatelor renaleĀ si cardiovasculare la 577 pacienti randomizati, japoneziĀ si chinezi, diagnosticati cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cu semnificatie clinica.Ā In timpul duratei medii de urmarire de 3,1 ani, pacientilor li s-au administrat fie olmesartan, fie placebo,Ā In plus fataĀ de alte medicamente
antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.
Criteriul principal de evaluare compus (timpul panaĀ la primul eveniment de dublare a valorii creatininei serice, boalaĀ renalaĀ In stadiu terminal, toate cauzatoare de deces), a fost prezent la 116 de pacienti din grupul de tratament cu olmesartan (41,1%)Ā si la 129 de pacienti din grupul cu administrare de placebo (45,4%) (RR 0,97 (IIĀ 95% 0,75-1,24); p = 0,791). Criteriul secundar cardiovascular compus a fost prezent la 40 de pacienti din grupul de tratament cu olmesartan (14,2%)Ā si la 53 de pacienti carora li s-a administrat placebo (18,7%). Criteriul cardiovascular compus a inclus deces de etiologie cardiovascularaĀ la 10 (3,5%) dintre pacientii tratati cu olmesartan, comparativ cu 3 (1,1%) dintre pacientii la care s-a administrat placebo, mortalitatea generalaĀ la 19 (6,7%) dintre pacientii tratati cu olmesartan, comparativ cu 20 (7,0%) dintre pacientii la care s-a administrat placebo, accident vascular cerebral non-letal la 8 (2,8%) dintre pacientii tratati cu olmesartan, comparativ cu 11 (3,9%) dintre pacientii la care s-a administrat placeboĀ si infarct miocardic non-letal la 3 (1,1%) dintre pacientii tratati cu olmesartan, comparativ cu 7 (2,5%) dintre pacientii la care s-a administrat placebo.
AmlodipinaĀ (substanta activaĀ din Olssa)
Amlodipina este un blocant al canalelor de calciu care inhibaĀ influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele L dependente de potential din inimaĀ si muschiul neted. Datele experimentale indicaĀ faptul caĀ amlodipina se leagaĀ atat la situsurile de legare a dihidropiridinei, catĀ si la cele care nu leagaĀ dihidropiridina. Amlodipina este relativ selectivaĀ la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decat asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei derivaĀ dintr-un efect relaxant direct asupra muschiului neted arterial, ceea ce duce la scaderea rezistentei perifericeĀ si, prin urmare, a tensiunii arteriale.
La pacientii hipertensivi, amlodipina determinaĀ o scadereĀ IndelungataĀ a tensiunii arteriale dependentaĀ de doza. Nu au existat dovezi privind hipotensiunea de primaĀ doza, tahifilaxieĀ In timpul tratamentului de lungaĀ durataĀ sau hipertensiune arterialaĀ dupaĀ Incetarea bruscaĀ a tratamentului.
DupaĀ administrarea dozelor terapeutice la pacientii cu hipertensiune arteriala, amlodipina produce o reducere eficientaĀ a tensiunii arterialeĀ In pozitiile culcat,Ā sezandĀ siĀ In picioare. UtilizareaĀ IndelungataĀ a amlodipinei nu este asociataĀ cu modificari semnificative ale ritmului cardiac sau ale concentratiilor plasmatice de catecolamina. La pacientii hipertensivi cu functie renalaĀ normala, dozele terapeutice de amlodipinaĀ scad rezistenta vascularaĀ renalaĀ si cresc rata de filtrare glomerularaĀ si fluxul efectiv plasmatic renal, faraĀ a modifica fractia de filtrare sau proteinuria.
In studiile hemodinamice la pacientii cu insuficientaĀ cardiacaĀ siĀ In studiile clinice pe baza testelor de efort la pacientii cu insuficientaĀ cardiacaĀ de clasaĀ II-IV NYHA, s-a constatat caĀ amlodipina nu determinaĀ nicio deteriorare la nivel clinic (masurataĀ prin toleranta la exercitii fizice), al fractiei de ejectie ventricularaĀ stangaĀ si la nivelul semnelorĀ si simptomelor clinice .
Un studiu clinic placebo controlat (PRAISE) de evaluare a pacientilor cu insuficientaĀ cardiacaĀ de clasaĀ NYHA III-IV care au facut tratament cu digoxina, diureticeĀ si inhibitori ECA, a aratat caĀ amlodipina nu a dus la cresterea riscului de mortalitate sau riscului asociat de mortalitateĀ si morbiditate la pacientii cu insuficientaĀ cardiaca.
Intr-un studiu tip follow-up, pe o perioadaĀ Indelungata, placebo controlat (PRAISE 2) de utilizare a amlodipinei la pacientii cu insuficientaĀ cardiacaĀ de clasaĀ NYHA IIIĀ si IV faraĀ simptome clinice sau semne sugestive de boalaĀ ischemicaĀ concomitenta,Ā In tratament deĀ Intretinere cu inhibitori ECA, digitalaĀ si diuretice, amlodipina nu a prezentat vreun efect asupra mortalitatii totale sau celei cardiovasculare.Ā In cadrul aceleiasi grupe de pacienti, amlodipina a fost asociataĀ cu cresterea numarului rapoartelor de edem pulmonar,Ā In pofida unei diferente nesemnificativeĀ In incidenta agravarii insuficientei cardiace, comparativ cu placebo.
Studiul ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatament to Prevent Heart Attack Trial): A fostĀ Intreprins un studiu randomizat, dublu-orb, numit the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) pentru compararea efectului unor tratamente cu medicamnte noi: amlodipinaĀ 2,5-10 mg/d (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/d
(inhibitor ECA) ca medicamente de primaĀ linie, comparativ cu un diuretic tiazidic, clortalidonaĀ 12,5- 25 mg/dĀ In hipertensiunea usoaraĀ spre moderata.
Un total de 33357 pacienti hipertensivi cu varsta de 55 de aniĀ si peste, a fost randomizatĀ si a urmat un tratament cu o durataĀ medie de 4,9 ani. Pacientii au avut cel putin unul din factorii aditionali de risc coronarian,Ā si anume: infarct miocardic sau accident vascular cerebralĀ In antecedente (> 6 luniĀ InainteaĀ Inrolarii) sau o altaĀ boalaĀ cardiovascularaĀ provocataĀ de aterosclerozaĀ (In total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), HDL-colesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventricularaĀ stangaĀ diagnosticataĀ prin electrocardiografie sau ecocardiografie (20,9%), statutul de fumatorĀ In momentulĀ Inrolarii (21,9%)..
Criteriul de evaluare finalaĀ primar a fost compus din boala coronarianaĀ sau infarctul miocardic non- letal. 11,3% din pacientii tratati cu amlodipinaĀ au atins criteriul de evaluare primar, comparativ cu 11,5% din cei tratati cu clortalidonaĀ (RR 0,98 IIĀ 95% [0,90-1,07] p=0,65).
Dintre criteriile de evaluare secundare, incidenta insuficientei cardiace (component al unui criteriu de evaluare finalaĀ cardiovascular compus) a fost semnificativ mai mareĀ In grupul cu amlodipinaĀ fataĀ de grupul cu clortalidonaĀ (10,2% comparativ cu 7,7%), RR 1,38, IIĀ 95% [1,25-1,52] p<0,001). Cu toate acestea, nu a existat o diferentaĀ semnificativaĀ In rata mortalitatii globale a fost de 17,3%Ā In grupul cu clortalidonaĀ si de 16,8%Ā In grupul cu amlodipinaĀ (RR al amlodipinei comparativ cu clortalidonaĀ 0,96, IIĀ 95% [0,89-1,02] p=0,20).
Alte informatii:
DouaĀ studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administratĀ In monoterapie sauĀ In asociere cu ramipril)Ā si VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuataĀ de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentaĀ a unui inhibitor al ECAĀ si a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.
ONTARGET este un studiu efectuat la pacientii cu antecedente de afectiune cardiovascularaĀ sau cerebrovascularaĀ sau cu diabet zaharat de tip 2,Ā Insotite de dovezi ale afectarii de organ.
VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacientii cu diabet zaharat de tip 2Ā si nefropatie diabetica. Aceste studii nu au evidentiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renaleĀ si/sau cardiovasculare sau asupra mortalitatii,Ā In timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renalaĀ acutaĀ si/sau hipotensiune arteriala, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietatile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alti inhibitori ai ECAĀ si blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECAĀ si blocantii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administrati concomitent la pacientii cu nefropatie diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienti cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluareĀ In boala cardiovascularaĀ sau renala) este un studiu conceput saĀ testeze beneficiul adaugarii aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensinaĀ II la pacientii cu diabet zaharat de tip 2Ā si afectiune renalaĀ cronica, afectiune cardiovascularaĀ sau ambele. Studiul a fostĀ Incheiat prematur din cauza unui risc crescut de aparitie a evenimentelor adverse. DecesulĀ si accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numericĀ In cadrul grupuluiĀ In care s-a administrat aliskiren, decatĀ In cadrul grupuluiĀ In care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverseĀ si evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterialaĀ si afectarea functiei renale) au fost raportate mai frecventĀ In cadrul grupuluiĀ In care s-a administrat aliskiren decatĀ In cadrul grupuluiĀ In care s-a administrat placebo.
Ā
Proprietati farmacocinetice
Ā
Olmesartan / amlodipinaĀ combinatieĀ In dozaĀ fixa
DupaĀ administrarea pe cale oralaĀ a combinatieiĀ In dozaĀ fixaĀ olmesartan/amlodipina, concentratiile plasmatice maxime ale olmesartanuluiĀ si amlodipinei sunt atinse la 1,5 - 2 oreĀ si, respectiv, 6 - 8 ore. RataĀ si gradul de absorbtie ale celor douaĀ substante active din combinatiaĀ In dozaĀ fixaĀ de olmesartan / amlodipinaĀ sunt echivalente cu rataĀ si gradul de absorbtie dupaĀ administrarea celor douaĀ componente activeĀ In monoterapie. Alimentele nu afecteazaĀ biodisponibilitatea olmesartanuluiĀ si amlodipinei din olmesartan/amlodipina.
Olmesartan medoxomil (substanta activaĀ din Olssa)
AbsorbtieĀ si distributie
Olmesartanul medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinaleĀ si din sangele portal,Ā In timpul absorbtiei din tractul gastro-intestinal.
Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau lantĀ lateral de medoxomilĀ In plasmaĀ sauĀ In excretii. Biodisponibilitatea absolutaĀ medie a olmesartanului, administrat sub forma farmaceuticaĀ de comprimat, a fost de 25,6%.
Media concentratiei plasmatice maxime (Cmax) a olmesartanului este atinsaĀ In aproximativ 2 ore dupaĀ administrarea pe cale oralaĀ de olmesartan medoxomil, iar concentratiile plasmatice ale olmesartanului cresc aproximativ liniar cu cresterea dozelor unice panaĀ la aproximativ 80 mg, administrate oral.
Alimentele au avut un efect minim asupra biodisponibilitatii olmesartanuluiĀ si, ca urmare, olmesartanul medoxomil poate fi administrat cu sau faraĀ alimente.
Nu au fost observate diferente clinic semnificativeĀ In ceea ce priveste farmacocinetica olmesartanului legate de sex.
Olmesartanul se leagaĀ In proportie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potentialul de interactiune clinic semnificativa, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice,Ā Intre olmesartanĀ si alte substante active care se leagaĀ In proportie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenta unei interactiuni semnificative clinicĀ Intre olmesartan medoxomilĀ si warfarina). Legarea olmesartanului de celulele sanguine este neglijabila. Volumul mediu de distributie, dupaĀ administrarea intravenoasa, este mic (16 ā 29 l).
MetabolizareĀ si eliminare
Clearance-ul plasmatic total al olmesartanului a fost cel obisnuit de 1,3 l/oraĀ (CV 19%)Ā si a fost relativ mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/ora). DupaĀ administrarea oralaĀ a unei doze unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcataĀ radioactiv a fost excretataĀ pe cale renalaĀ (cea mai mare parteĀ In primele 24 de ore dupaĀ administrarea dozei), iar restul radioactivitatii recuperate a fost excretat prin materii fecale. Pe baza biodisponibilitatii sistemice de 25,6%, se poate calcula caĀ olmesartanul absorbit este eliminat atat prin excretie renalaĀ (aproximativ 40%) catĀ si prin excretie hepatobiliaraĀ (aproximativ 60%). ToataĀ radioactivitatea recuperataĀ a fost identificataĀ ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea enterohepaticaĀ a olmesartanului este minima. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretaĀ pe cale biliara, utilizarea la pacientii cu obstructie biliaraĀ este contraindicataĀ (vezi pct. 4.3).
Timpul deĀ Injumatatire plasmaticaĀ prin eliminare al olmesartanului este cuprinsĀ Intre 10Ā si 15 ore, dupaĀ administrarea oralaĀ de doze repetate. Starea de echilibru s-a atins dupaĀ administrarea primelor cateva dozeĀ si nu s-a observat acumulare suplimentaraĀ dupaĀ 14 zile de administrare repetata.
Clearance-ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oraĀ si nu este dependent de doza.
Interactiuni medicamentoase
Colesevelam - chelator al acizilor biliari:
Administrarea concomitentaĀ de 40 mg olmesartan medoxomilĀ si 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la subiecti sanatosi a dus la reducerea cu 28% a CmaxĀ si reducerea cu 39% a ASC de olmesartan. Efecte mai mici, reducerea cu 4% a CmaxĀ si reducerea cu 15% a ASC, s-au observat cand olmesartanul medoxomil a fost administrat cu 4 oreĀ Inainte de clorhidratul de colesevelam. Timpul deĀ Injumatatire
plasmaticaĀ prin eliminare pentru olmesartan fost redus cu 50-52%, indiferent dacaĀ a fost administrat concomitent sau cu 4 oreĀ Inainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5).
AmlodipinaĀ (substanta activaĀ din Olssa)
AbsorbtieĀ si distributie
DupaĀ administrarea oralaĀ a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbita, concentratiile plasmatice maxime fiind obtinuteĀ In decurs de 6-12 ore dupaĀ administrarea dozei.
Biodisponibilitatea absolutaĀ a fost estimataĀ Intre 64Ā si 80%. Volumul de distributie este de aproximativ 21 l/kg.
Studiile in vitro au indicat caĀ aproximativ 97,5% din amlodipina circulantaĀ este legataĀ de proteinele plasmatice.
Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influentataĀ de alimente.
Metabolizare/eliminare
Timpul deĀ Injumatatire plasmaticaĀ prin eliminare este de aproximativ 35-50 de oreĀ si corespunde administrarii unei doze unice, zilnic. Amlodipina este metabolizataĀ extensiv de catre ficatĀ In metaboliti inactivi. Aproximativ 60% din doza administrataĀ este excretataĀ In urinaĀ si 10% ca amlodipinaĀ nemodificata.
Olmesartan / amlodipinaĀ combinatieĀ In dozaĀ fixa
Grupe speciale de pacienti
CopiiĀ si adolescenti (varstaĀ sub 18 ani)
Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copiiĀ si adolescenti.
Persoane varstnice (cu varsta de 65 aniĀ si peste)
La pacientii cu hipertensiune arteriala, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, creste cu aproximativ 35% la persoanele varstnice (cu varsta cuprinsaĀ Intre 65Ā si 75 ani)Ā si cu aproximativ 44% la persoanele foarte varstnice (cu varsta ā„75 ani), comparativ cu grupa de varstaĀ mai tanaraĀ (vezi pct. 4.2). Aceasta crestere a ASC poate avea o legaturaĀ partialaĀ cu reducerea medie a functiei renale la aceastaĀ grupaĀ de pacienti. Cu toate acestea, doza recomandataĀ pentru persoanele varstnice este aceeasi, cu toate caĀ la cresterea dozei este necesaraĀ prudenta.
Timpul panaĀ la atingerea concentratiilor plasmatice maxime de amlodipinaĀ este similar la varstniciĀ si la tineri. Clearance-ul de amlodipinaĀ tinde saĀ fie scazut, avand ca rezultat cresteri ale ASCĀ si ale timpului deĀ Injumatatire plasmaticaĀ prin eliminare la pacientii varstnici. Cresterile ASCĀ si ale timpului deĀ Injumatatire plasmaticaĀ prin eliminare la pacientii cu insuficientaĀ cardiacaĀ congestivaĀ s-au situat la valori asteptate la grupul de varstaĀ studiat. (vezi pct. 4.4).
InsuficientaĀ renala
La pacientii cu insuficientaĀ renala, ASC a olmesartanului, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82%Ā si cu 179% la pacientii cu insuficientaĀ renalaĀ usoara, moderataĀ si, respectiv severa, comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control (vezi pct. 4.2, 4.4).
Amlodipina este metabolizataĀ pe scaraĀ largaĀ In metaboliti inactivi. Zece procente din substantaĀ se excretaĀ neschimbataĀ In urina. Modificarile concentratiei plasmatice a amlodipinei nu sunt corelate cu gradul de insuficientaĀ renala. La acesti pacienti, amlodipina poate fi administrataĀ In dozaĀ normala.
Amlodipina nu este dializabila.
InsuficientaĀ hepatica
DupaĀ administrarea oralaĀ a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartanului au fost cu 6%Ā si 65% mai mari la pacientii cu insuficientaĀ hepaticaĀ usoaraĀ si moderata, comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control, cu aceleasi caracteristici. DupaĀ 2 ore de la administrarea dozei, fractiunea nelegataĀ de olmesartan la voluntarii sanatosi, la pacientii cu insuficientaĀ hepaticaĀ usoaraĀ si la pacientii cu insuficientaĀ hepaticaĀ moderata, a fost de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. DupaĀ administrarea de doze
repetate, la pacientii cu insuficientaĀ hepaticaĀ moderata, ASC medie a olmesartanului a fost, din nou, cu aproximativ 65% mai mare, comparativ cu voluntarii sanatosi din grupul de control, cu aceleasi caracteristici. Valorile medii ale Cmax a olmesartanului au fost similare la pacientii cu insuficientaĀ hepaticaĀ si la voluntarii sanatosi. Olmesartanul medoxomil nu a fost evaluat la pacientii cu insuficientaĀ hepaticaĀ severaĀ (vezi pct. 4.2, 4.4).
Sunt disponibile date clinice foarte limitate privind administrarea de amlodipinaĀ la pacientii cu insuficientaĀ hepatica. Pacientii cu insuficientaĀ hepaticaĀ prezintaĀ scadere a clearance-ului amlodipinei, rezultand un timp deĀ Injumatatire plasmaticaĀ prin eliminare mai lungĀ si o crestere a ASC de aproximativ 40-60% (vezi pct. 4.2Ā si 4.4).
Date preclinice de siguranta
Pe baza profilului non-clinic de toxicitate a fiecarei substante, nu se asteaptaĀ nicio exacerbare a toxicitatii pentru combinatiaĀ In dozaĀ fixa, deoarece fiecare substantaĀ areĀ tinte diferite, de exemplu, rinichii pentru olmesartan medoxomilĀ si cordul pentru amlodipina.
Intr-un studiu de 3 luni cu toxicitate la doze multiple pentru combinatiaĀ In dozaĀ fixaĀ de olmesartan medoxomil/amlodipinaĀ administrataĀ pe cale oralaĀ laĀ sobolani s-au observat urmatoarele modificari: scaderea numarului de eritrociteĀ si modificari renale, care ar fi putut fi induse de catre componenta olmesartan medoxomil; modificari intestinale (dilatare luminalaĀ siĀ Ingrosare difuzaĀ a mucoasei ileonuluiĀ si colonului), modificari la nivelul glandelor suprarenale (hipertrofia celulelor glomerulare corticaleĀ si vacuolizarea celulelor fasciculare corticale),Ā si hipertrofia ductelor din glandele mamare, care pot fi induse de componenta amlodipina. Aceste modificari nu au completat niciuna dintre toxicitatile raportate panaĀ In prezent pentru substantele individuale, nici nu au adus date noi de toxicitate,Ā si nu s-au observat efecte toxicologice sinergice.
Olmesartan medoxomil (substanta activaĀ din Olssa)
LaĀ sobolaniĀ si caini,Ā In studiile de toxicitate cronica, olmesartanul medoxomil a demonstrat efecte similare altor antagonisti ai receptorului de AT1Ā si ale altor inhibitori ai ECA: cresterea uremiei (CPU)Ā si creatininemiei (prin modificari functionale la nivelul rinichilor determinate de blocarea receptorilor AT1); reducerea greutatii inimii; scaderea parametrilor hematologici eritrocitari (numar de eritrocite, hemoglobina, hematocrit); dovezi histologice de leziune renalaĀ (leziuni degenerative ale epiteliului renal, subtierea membranei bazale, dilatatie tubulara). Aceste reactii adverse provocate de actiunea farmacologicaĀ a olmesartanului medoxomil s-auĀ Inregistrat, de asemenea,Ā In studiile preclinice cu alti antagonisti ai receptorului AT1Ā si cu alti inhibitori ai ECAĀ si pot fi reduse prin administrarea oralaĀ simultanaĀ de cloruraĀ de sodiu.
La ambele specii, a fost observataĀ cresterea activitatii reninei plasmaticeĀ si hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificari, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECAĀ si al altor antagonisti ai receptorului AT1, par saĀ nu aibaĀ nicio semnificatie clinica.
In vitro, similar altor antagonisti ai receptorului AT1, s-a demonstrat faptul caĀ olmesartanul medoxomil creste incidenta ruperii cromozomilor din culturile celulare.Ā In cateva studii in vivo cu olmesartan medoxomil administratĀ In doze orale foarte mari, de panaĀ la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte relevante. Totalitatea datelor unui program amplu de testare a genotoxicitatii sugereazaĀ faptul caĀ olmesartanul medoxomil este foarte putin probabil saĀ exercite efecte genotoxice,Ā In conditiile utilizarii clinice.
Intr-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat laĀ sobolani precumĀ siĀ Intr-un studiu de carcinogenitate efectuat laĀ soareci transgenici,Ā In 2 etape a cate 6 luni, nu s-a dovedit potentialul carcinogen al olmesartanului medoxomil.
In studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate laĀ sobolani, olmesartanul medoxomil nu a afectat fertilitateaĀ si nu existaĀ nicio dovadaĀ de efect teratogen. CaĀ siĀ In cazul altor antagonisti ai angiotensinei II, supravietuirea puilor a fost redusaĀ dupaĀ expunerea la olmesartan medoxomilĀ si s-a observat dilatatia bazinetului renal, dupaĀ expunerea femelelorĀ In ultima parte a
gestatieiĀ siĀ In timpul perioadei de alaptare. CaĀ siĀ In cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul caĀ olmesartanul medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decat la femelele gestante deĀ sobolan, dar, cu toate acestea, nu existaĀ niciun indiciu de fetotoxicitate.
AmlodipinaĀ (substanta activaĀ din Olssa) Toxicitate asupra functiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra functiei de reproducere efectuate laĀ sobolaniĀ siĀ soareci au aratat
Intarzierea parturitiei, prelungirea travaliuluiĀ si scaderea ratei de supravietuire a puilor, la doze mari, de aproximativ 50 ori mai mari decat doza maximaĀ recomandataĀ la om, raportataĀ la mg/kg greutate corporala.
Afectarea fertilitatii
Nu a fost evidentiat niciun efect asupra fertilitatii laĀ sobolanii tratati cu amlodipinaĀ (masculii tratati timp de 64 de zileĀ si femelele, timp de 14 zileĀ Inainte deĀ Imperechere), la doze de panaĀ la 10 mg pe kg greutate corporalaĀ pe zi (de 8 ori* doza maximaĀ recomandataĀ la om, de 10 mg, raportataĀ la mg pe m2 suprafataĀ corporala).
Intr-un alt studiu laĀ sobolani,Ā In care masculii au fost tratati cu besilat de amlodipinaĀ timp de 30 de zile la o dozaĀ comparabilaĀ cu doza umanaĀ raportataĀ la mg/kg greutate corporala, s-a observat scaderea hormonului stimulator folicularĀ si a testosteronului la nivel plasmatic, precumĀ si scaderea densitatii lichidului spermaticĀ si a numarul de spermatide matureĀ si de celule Sertoli.
Carcinogeneza, mutageneza
sobolaniiĀ siĀ soarecii la care s-a adaugat amlodipinaĀ In alimentatie timp de doi ani,Ā In concentratii calculate pentru a furniza doze zilnice de 0,5, 1,25Ā si 2,5 mg/kg greutate corporalaĀ si zi, nu au prezentat carcinogenitate. Doza cea mai mare (similaraĀ pentruĀ soareci, iar pentruĀ sobolani de douaĀ ori* mai mare decat doza maximaĀ recomandataĀ la om de 10 mg, raportataĀ la mg pe m2 suprafataĀ corporala) a fost aproape de doza maximaĀ tolerataĀ deĀ soareci, dar nuĀ si deĀ sobolani.
Studiile privind mutagenitatea nu au evidentiat efecte legate de medicament la nivelul genelor sau al cromozomilor.
* Pe baza greutatii unui pacient de 50 kg
- SKU
- 7525809
Ne asiguram in permanenta de acuratetea informatiilor prezentate. In situatia actualizarii fara instiintarea noastra in prealabil, acestea pot sa difere. Va recomandam sa consultati ambalajul produsului inainte de utilizare.