Indicatii
Ocrevus este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu forme recurente de scleroza multipla (SMR), cu boala activa definita prin caracteristici clinice sau imagistice (vezi pct. 5.1).
Ocrevus este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu scleroza multipla primar progresiva (SMPP), incipienta in ceea ce priveste durata bolii si nivelul de dizabilitate si cu caracteristici imagistice ale activitatii inflamatorii (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Tratamentul trebuie initiat si supravegheat de catre un medic specialist cu experienta in diagnosticarea si tratamentul afectiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutica a reactiilor adverse severe, cum sunt reactiile asociate perfuziei grave (RAP).
Premedicatia pentru reactiile asociate perfuziei
Urmatoarele doua medicamente trebuie administrate inaintea fiecarei perfuzii cu ocrelizumab, pentru a reduce frecventa si severitatea RAP (vezi pct. 4.4 pentru masuri suplimentare de reducere a RAP):
- metilprednisolon (sau un echivalent) in doza de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute inaintea fiecarei perfuzii;
- antihistaminic, cu aproximativ 30-60 minute inaintea fiecarei perfuzii;
In plus, poate fi luata in considerare administrarea ca premedicatie si a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu aproximativ 30-60 minute inaintea fiecarei perfuzii.
Doze
Doza initiala
Doza initiala de 600 mg se administreaza sub forma a doua perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmata dupa 2 saptamani de a doua perfuzie cu doza de 300 mg (vezi Tabelul 1).
Dozele ulterioare
Ulterior, dozele urmatoare de ocrelizumab se administreaza sub forma unei singure perfuzii intravenoase, cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni (vezi Tabelul 1). Prima doza ulterioara de 600 mg trebuie administrata la sase luni dupa prima perfuzie cu doza initiala.
Trebuie mentinut un interval de minim 5 luni intre administrarea dozelor de ocrelizumab.
Modificari privind administrarea perfuziei in cazul RAP
RAP care pun viata in pericol
Perfuzia trebuie oprita imediat si pacientului trebuie sa i se administreze tratamentul adecvat in cazul in care apar semne ale unei RAP care pune viata in pericol sau care provoaca dizabilitate, cum sunt hipersensibilitate acuta sau sindromul de detresa respiratorie acuta. Perfuzia trebuie oprita permanent la acesti pacienti (vezi pct. 4.3).
RAP severe
Daca un pacient prezinta o RAP severa (cum ar fi dispneea) sau un complex de simptome constand in eritem facial, febra si durere faringiana, perfuzia trebuie intrerupta imediat si pacientului trebuie sa i se administreze tratament simptomatic. Perfuzia trebuie reluata numai dupa remiterea tuturor simptomelor. La momentul reluarii, viteza initiala de perfuzare trebuie sa fie redusa la jumatate din viteza de perfuzare de la momentul debutului reactiei. Nu este necesara nicio modificare a modului de administrare a perfuziei pentru perfuziile ulterioare, cu exceptia cazului in care pacientul prezinta o RAP.
RAP usoare pana la moderate
In cazul in care pacientul prezinta o RAP usoara pana la moderata (de exemplu, cefalee), viteza de perfuzare trebuie scazuta la jumatate din viteza de la debutul evenimentului. Aceasta viteza de perfuzare trebuie mentinuta timp de cel putin 30 minute. Daca este tolerata, viteza de perfuzare poate fi apoi crescuta ulterior, conform vitezei initiale de perfuzare. Nu este necesara nicio modificare a modului de administrare a perfuziei pentru perfuziile ulterioare, cu exceptia cazului in care pacientul prezinta o RAP.
Modificari ale dozei in timpul tratamentului
Incetinirea vitezei de perfuzare si intreruperea administrarii dozei, exemplificate mai sus (in cazurile de RAP usoare/moderate si severe) vor avea ca rezultat modificarea vitezei de perfuzare si cresterea duratei totale a perfuzarii, dar nu si doza totala administrata. Nu se recomanda scaderi ale dozei.
Administrarea cu intarziere sau omiterea dozelor
In cazul in care se omite o perfuzie, aceasta trebuie administrata cat mai curand posibil; nu se asteapta pana la urmatoarea doza planificata. Pentru tratament trebuie mentinut un interval de 6 luni (limita minima este de 5 luni) intre administrarea dozelor (vezi Tabelul 1).
Grupe speciale de pacienti
Adulti cu varsta peste 55 de ani si pacienti varstnici
Pe baza datelor limitate disponibile (vezi pct. 5.1 si pct. 5.2) nu este necesara ajustarea dozelor la pacienti cu varsta peste 55 de ani. Pacientii inrolati in studiile clinice aflate in desfasurare vor fi tratati in continuare cu ocrelizumab in doza de 600 mg, la interval de sase luni, dupa ce depasesc varsta de 55 de ani.
Insuficienta renala
Siguranta si eficacitatea ocrelizumab la pacientii cu insuficienta renala nu au fost studiate oficial. Au fost inclusi in studii clinice pacienti cu insuficienta renala usoara. Nu exista experienta la pacienti cu insuficienta renala moderata si severa. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal care se elimina prin catabolism (de exemplu, prin descompunere in peptide si aminoacizi), asadar nu este asteptat ca la pacientii cu insuficienta renala sa fie necesara o ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficienta hepatica
Siguranta si eficacitatea ocrelizumab la pacientii cu insuficienta hepatica nu au fost studiate oficial. Au fost inclusi in studii clinice pacienti cu insuficienta hepatica usoara. Nu exista experienta la pacienti cu insuficienta hepatica moderata si severa. Ocrelizumab este un anticorp monoclonal care se elimina prin catabolism (si nu prin excretie hepatica), asadar nu este de asteptat ca la pacientii cu insuficienta hepatica sa fie necesara ajustare a dozei (vezi pct. 5.2).
Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea ocrelizumab la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 18 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Dupa diluare, tratamentul se administreaza sub forma de perfuzie intravenoasa, folosind o linie de perfuzie destinata doar acestui medicament. Perfuzia nu trebuie administrata intravenos rapid sau in bolus.
Daca pacientii nu au avut o reactie asociata perfuziei grava (RAP) in cursul niciunei perfuzii cu ocrelizumab utilizate anterior, dozele ulterioare pot fi administrate sub forma unei perfuzii cu durata mai redusa (2 ore) (Tabelul 1, Optiunea 2).
Tabelul 1: Doze si planificarea administrarii
| Cantitatea de Ocrevus de administrat | Instructiuni privind administrarea perfuziei | ||
| Doza initiala (600 mg) divizata in 2 perfuzii | Perfuzia 1 | 300 mg in 250 ml |
|
| Perfuzia 2 (2 saptamani mai tarziu) | 300 mg in 250 ml | ||
| Dozele ulterioare (600 mg) o singura perfuzie o data la 6 luni | Optiunea 1 Perfuzie cu o durata de aproximativ 3,5 ore | 600 mg in 500 ml |
|
| SAU | |||
| Optiunea 2 Perfuzie cu o durata de aproximativ 2 ore | 600 mg in 500 ml |
| |
Solutiile pentru perfuzie intravenoasa sunt preparate prin diluarea concentratului intr-o punga de perfuzie continand solutie injectabila de clorura de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pana la concentratia finala de ocrelizumab de aproximativ 1,2 mg/ml.
Pentru instructiuni privind diluarea medicamentului inainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Pacientii trebuie supravegheati pe durata administrarii perfuziei si timp de cel putin o ora dupa terminarea perfuziei (vezi pct. 4.4).
Contraindicatii
- Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
- Infectie activa curenta (vezi pct. 4.4).
- Pacienti cu status imunocompromis severa (vezi pct. 4.4).
- Malignitati active cunoscute (vezi pct. 4.4).
Atentionari
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele si numarul lotului medicamentului administrat trebuie inregistrate cu atentie.
Reactii asociate perfuziei (RAP)
Administrarea Ocrelizumab este asociata cu RAP, care pot fi corelate cu eliberarea de citokine si/sau alti mediatori chimici.
Simptomele RAP pot aparea pe durata administrarii oricareia dintre perfuzii cu ocrelizumab, dar au fost mai frecvent raportate pe durata primei perfuzii. RAP pot sa apara in primele 24 ore de la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8). Aceste reactii se pot prezenta sub forma de prurit, eruptii cutanate, urticarie, eritem, iritatie faringiana, durere orofaringiana, dispnee, edem faringian sau laringian, eritem facial, hipotensiune arteriala, febra, fatigabilitate, cefalee, ameteli, greata, tahicardie si anafilaxie.
Inainte de administrarea perfuziei:
Abordarea terapeutica a reactiilor adverse
Trebuie sa fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutica a reactiilor severe cum sunt RAP grave, reactii de hipersensibilitate si/sau reactii anafilactice.
Hipotensiunea arteriala
Ca simptom al RAP, hipotensiunea arteriala poate aparea pe durata administrarii perfuziei. Prin urmare, intreruperea temporara a tratamentului antihipertensiv trebuie luata in considerare cu 12 ore inainte si pe durata administrarii fiecarei perfuzii. Nu au fost inclusi in studii pacienti cu antecedente de insuficienta cardiaca congestiva (clasele III si IV New York Heart Association).
Premedicatie
Pacientilor trebuie sa li se administreze premedicatie pentru a reduce frecventa si severitatea RAP (vezi pct. 4.2).
Pe durata administrarii perfuziei
La pacientii care prezinta simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronsic, trebuie luate urmatoarele masuri:
- intreruperea imediata si permanenta a perfuziei
- administrarea de tratament simptomatic
- monitorizarea pacientului pana la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea initiala a simptomelor poate fi urmata de deteriorare.
Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferentiat de o RAP in ceea ce priveste simptomele. Daca se suspecteaza o reactie de hipersensibilitate pe durata administrarii perfuziei, perfuzia trebuie oprita imediat si permanent (vezi mai jos Reactii de hipersensibilitate).
Dupa administrarea perfuziei:
- Pacientii trebuie supravegheati pentru orice simptom de RAP timp de cel putin o ora dupa terminarea perfuziei.
- Medicii trebuie sa avertizeze pacientii cu privire la faptul ca o RAP poate aparea in interval de 24 ore de la perfuzie.
- Pentru recomandari privind ajustarea perfuziei la pacientii care prezinta simptome de RAP, vezi pct. 4.2.
Reactii de hipersensibilitate
De asemenea, poate aparea o reactie de hipersensibilitate (reactie alergica acuta la medicament). Simptomele RAP pot fi imposibil de diferentiat din punct de vedere clinic de reactiile acute de hipersensibilitate de tip I (mediate de IgE).
O reactie de hipersensibilitate poate sa apara pe durata administrarii oricareia dintre perfuzii, cu toate ca, de obicei, nu apare in timpul primei perfuzii. La perfuziile ulterioare, aparitia unor simptome mai severe decat cele prezentate anterior sau aparitia unor simptome severe noi, trebuie sa ridice imediat suspiciunea unei posibile reactii de hipersensibilitate. Pacientii cu hipersensibilitate mediata de IgE cunoscuta la ocrelizumab, nu trebuie tratati cu acest medicament (vezi pct. 4.3).
Infectii
Administrarea de ocrelizumab trebuie amanata la pacientii cu infectie activa, pana la rezolvarea infectiei.
Inainte de administrare se recomanda verificarea statusului imunitar al pacientului, deoarece pacientii cu sistem imun sever compromis (de exemplu, cu limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie) nu trebuie tratati (vezi pct. 4.3 si 4.8)
Proportia totala a pacientilor care au prezentat infectii severe a fost similara cu cea inregistrata in cazul medicamentelor comparatoare (vezi pct.4.8). Frecventa infectiilor de grad 4 (care pun in pericol viata) si de grad 5 (letale) a fost scazuta in toate grupurile de tratament, insa la pacientii cu SMPP a fost mai mare in cazul administrarii ocrelizumabs, comparativ cu administrarea de placebo, pentru infectiile care pun in pericol viata (1,6%, comparativ cu 0,4%) si pentru infectiile letale (0,6%, comparativ cu 0%). Toate infectiile care pun in pericol viata au fost rezolvate, fara ca tratamentul cu ocrelizumab sa fie intrerupt.
Pacientii cu SMPP care prezinta dificultati de deglutitie au un risc crescut de pneumonie de aspiratie. Tratamentul cu ocrelizumab poate amplifica si mai mult riscul de pneumonie severa la aceasta categorie de pacienti. Medicii trebuie sa ia masuri terapeutice imediate in cazul pacientilor diagnosticati cu pneumonie.
Leucoencefalopatie multifocala progresiva (LMP)
La pacientii tratati cu alti anticorpi anti-CD20, inclusiv ocrelizumab, a fost observata foarte rar infectia cu virusul John Cunningham (JCV), care declanseaza LMP si, de cele mai multe ori fiind asociata cu factori de risc (de exemplu populatia de pacienti cu limfopenie, varsta inaintata, politerapie cu imunosupresoare).
Medicii trebuie sa fie atenti la semnele si simptomele incipiente de LMP, care pot include orice noua manifestare de debut sau agravare a semnelor sau simptomelor neurologice, deoarece acestea pot fi asemanatoare cu cele de SM.
Daca se suspecteaza LMP, tratamentul cu ocrelizumab trebuie intrerupt temporar. Trebuie luata in considerare evaluarea, incluzand investigatia imagistica prin rezonanta magnetica nucleara (RMN) preferabil cu substanta de contrast (si folosind ca referinta investigatia RMN anterioara tratamentului), teste de confirmare pentru acidul dezoxiribonucleic (ADN) al JCV in lichidul cefalorahidian (LCR) si evaluari neurologice repetate. Daca se confirma LMP, tratamentul trebuie oprit definitiv.
Reactivare a hepatitei B
Reactivarea virusului hepatitic B (VHB), ducand in unele cazuri la hepatita fulminanta, insuficienta hepatica si deces, a fost raportata la pacienti tratati cu anticorpi anti-CD20.
Testarea VHB trebuie efectuata la toti pacientii, conform ghidurilor locale, inainte de initierea tratamentului. Pacientii cu infectie activa cu VHB (de exemplu o infectie activa, confirmata prin rezultate pozitive ale AgHBs si anticorpilor anti-HB) nu trebuie tratati cu ocrelizumab (vezi pct. 4.3). Pacientii cu serologie pozitiva (de exemplu negativi pentru AgHBs si pozitivi pentru anticorpul central HB (anticorp anti HBcAb+), purtatorii de VHB (pozitivi pentru antigenul de suprafata, Ag HBs+) trebuie sa fie consultati de specialisti hepatologi, inainte de inceperea tratamentului si trebuie monitorizati, iar conduita terapeutica trebuie sa fie in conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivarii hepatitei B.
Neutropenie tardiva
Au fost raportate cazuri de neutropenie tardiva la cel putin 4 saptamani dupa cea mai recenta perfuzie cu ocrelizumab (vezi pct. 4.8). Desi unele cazuri au fost de gradul 3 sau 4, majoritatea cazurilor au fost de gradul 1 sau 2. La pacientii cu semne si simptome de infectie, se recomanda evaluarea neutrofilelor din sange.
Afectiuni maligne
In studiile clinice, s-a inregistrat un numar mai mare de cazuri de afectiuni maligne (inclusiv neoplasm mamar) la pacientii tratati cu ocrelizumab, comparativ cu grupurile de control. Incidenta a fost in concordanta cu rata generala preconizata pentru o populatie cu SM. Pacientii cu afectiuni maligne cunoscute nu trebuie tratati cu ocrelizumab (vezi pct. 4.3). La pacientii cu factori de risc cunoscuti pentru afectiuni maligne si la pacientii care sunt monitorizati in mod activ pentru recurenta unei afectiuni maligne trebuie evaluat in mod individual raportul risc-beneficiu. Pacientii trebuie sa efectueze testele standard pentru depistarea neoplasmului mamar, conform ghidurilor locale.
In perioada controlata a studiilor clinice, incidenta cazurilor de neoplasm cutanat, de alt tip decat melanomul, a fost scazuta si nu au existat diferente intre grupurile de tratament. Intre anii 3 si 4 de tratament a fost observata o crestere a incidentei cazurilor de carcinom bazocelular, care nu a mai fost inregistrata in anii urmatori. Incidenta a fost in limitele ratei generale preconizate pentru o populatie cu SM.
Tratamentul pacientilor cu sistem imun sever compromis
Pacientii cu sistem imun sever compromis trebuie tratati numai dupa remedierea imunodepresiei (vezi pct. 4.3).
In alte boli autoimune, utilizarea ocrelizumab concomitent cu imunosupresoare (de exemplu, administrare cronica de corticosteroizi, medicamente antireumatice biologice si medicamente non- biologice modificatoare ale bolii [DMARDS], micofenolat de mofetil, ciclofosfamida, azatioprina) au dus la o incidenta crescuta a infectiilor grave, incluzand infectii cu germeni oportunisti. Infectiile au inclus, fara a se limita la: pneumonie atipica, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie cu virusul varicelo-zosterian, tuberculoza, histoplasmoza. In cazuri rare, unele dintre aceste infectii au fost letale. O analiza exploratorie a identificat urmatorii factori asociati cu riscul pentru infectii grave: doze de ocrelizumab mai mari decat cele recomandate in SM, alte comorbiditati si utilizarea cronica de medicamente imunosupresoare/corticosteroizi.
Nu se recomanda utilizarea altor medicamente imunosupresoare concomitent cu tratamentul cu ocrelizumab, cu exceptia corticosteroizilor administrati pentru tratamentul simptomatic al recaderilor. Datele din practica clinica cu privire la o posibila corelatie intre utilizarea concomitenta a corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recaderilor si riscul crescut de infectii sunt limitate. In studiile pivot cu ocrelizumab in indicatia SM, administrarea de corticosteroizi pentru tratamentul recaderilor nu s-a asociat cu un risc crescut de infectii grave.
Trebuie luata in considerare posibilitatea suprapunerii efectelor farmacodinamice atunci cand se initiaza tratamentul cu ocrelizumab dupa o terapie imunosupresoare sau atunci cand se initiaza o terapie imunosupresoare dupa tratamentul cu ocrelizumab (vezi pct. 5.1). Se recomanda prudenta in prescrierea ocrelizumab, luand in considerare efectele farmacodinamice ale altor terapii modificatoare ale bolii pentru SM.
Vaccinari
Nu a fost studiata siguranta imunizarii cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate dupa tratament si nu se recomanda administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate in timpul tratamentului si pana la repletia limfocitelor B. In studiile clinice, timpul median pana la repletia limfocitelor B a fost de 72 saptamani (vezi pct. 5.1).
In cadrul unui studiu randomizat deschis, pacientii cu SMR au putut dezvolta raspunsuri imune mediate umoral, desi reduse, la anatoxina tetanica, vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent cu sau fara vaccin de rapel, neoantigenul Keyhole Limpet Hemocyanin si vaccinurile impotriva gripei sezoniere (vezi pct. 4.5 si 5.1).
Se recomanda ca pacientii tratati cu ocrelizumab sa fie vaccinati cu vaccinuri impotriva gripei sezoniere care contin virusuri inactivate.
Medicii trebuie sa evalueze statusul imunitar al pacientilor, in cazul carora se ia in considerare tratamentul cu ocrelizumab. Pacientii care necesita vaccinare trebuie sa finalizeze imunizarea cu cel putin 6 saptamani inainte de initierea tratamentului.
Expunerea in utero la ocrelizumab si imunizarea nou-nascutilor si sugarilor cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate
Din cauza posibilei depletii a limfocitelor B la sugarii ale caror mame au fost expuse la ocrelizumab in timpul sarcinii, se recomanda ca imunizarea cu vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate sa fie amanata, pana cand nivelurile limfocitelor-B revin la normal; din acest motiv, se recomanda masurarea nivelurilor limfocitelor B CD19-pozitive, la nou-nascuti si sugari, inainte de vaccinare.
Este recomandat ca toate celelalte imunizari, in afara celor cu vaccinuri cu virus viu sau viu atenuat, sa respecte schema de imunizare de pe plan local si sa se aiba in vedere masurarea titrurilor de anticorpi induse de vaccin pentru a verifica daca a aparut raspunsul imun protector, deoarece este posibil ca eficacitatea vaccinului sa fie diminuata.
Siguranta si momentul oportun pentru vaccinare trebuie discutate cu medicul pediatru al sugarului (vezi pct. 4.6)
Continutul de sodiu
Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.
Interactiuni
Nu s-au efectuat studii privind interactiunile, deoarece nu se preconizeaza interactiuni pe calea enzimelor citocromului P450, altor enzime implicate in metabolism sau transportorilor.
Vaccinari
Nu a fost studiata siguranta imunizarii cu vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate dupa tratamentul cu ocrelizumab.
Exista date disponibile cu privire la efectele imunizarii cu anatoxina tetanica, cu vaccinul pneumococic polizaharidic 23-valent, neoantigenul Keyhole Limpet Hemocyanin si vaccinurile impotriva gripei sezoniere la pacientii tratati cu ocrelizumab (vezi pct. 4.4 si 5.1).
Dupa o perioada de tratament mai mare de 2 ani, proportia pacientilor cu titruri pozitive de anticorpi impotriva S. Pneumoniae, oreionului, rubeolei si varicelei a fost, in general, similara cu proportia dinainte de inceperea tratamentului.
Imunosupresoare
Nu se recomanda utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ocrelizumab, cu exceptia corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recaderilor (vezi pct. 4.4).
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila
Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive in timpul tratamentului cu ocrelizumab si inca 12 luni dupa administrarea ultimei perfuzii de ocrelizumab. Sarcina
Exista date limitate privind utilizarea ocrelizumab la femeile gravide. Ocrelizumab este o imunoglobulina G (IgG). Se cunoaste faptul ca IgG traverseaza bariera placentara. Trebuie luata in considere amanarea vaccinarii cu vaccinuri cu virusuri vii sau vii atenuate la nou-nascutii si sugarii expusi in utero, ale caror mame au fost tratate cu ocrelizumab. Nu au fost colectate date referitoare la numarul limfocitelor B la nou-nascutii si sugarii expusi la ocrelizumab si nu se cunoaste durata posibila a depletiei limfocitelor B la nou-nascutii si sugari (vezi pct. 4.4).
Scaderea tranzitorie a limfocitelor B periferice si limfocitopenia au fost raportate la nou-nascutii ale caror mame au fost expuse la alti anticorpi anti-CD20 in timpul sarcinii.
Studiile la animale (toxicitate embrio-fetala) nu evidentiaza efecte teratogene. Cu toate acestea, a fost detectata depletia limfocitelor B in utero. Efectele toxice asupra functiei de reproducere au fost observate in studii de dezvoltare pre- si post-natala (vezi pct. 5.3).
Tratamentul cu ocrelizumab trebuie evitat pe durata sarcinii, cu exceptia cazului in care potentialul beneficiu pentru mama depaseste riscul potential la fat.
Alaptarea
Nu se cunoaste daca ocrelizumab/metabolitii acestuia se excreta in laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice au evidentiat excretia ocrelizumab in lapte (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-nascuti si sugari. Femeile trebuie sfatuite sa intrerupa alaptarea pe durata tratamentului .
Fertilitatea
Pe baza studiilor de fertilitate efectuate la maimute cynomolgus masculi si femele, datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om.
Condus auto
Ocrevus are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta
Cele mai importante si frecvente reactii adverse raportate au fost RAP (34,3% in SMR si, respectiv 40,1% in SMPP) si infectiile (58,5% in SMR si, respectiv 72,2% in SMPP) (vezi pct. 4.4).
Lista sub forma de tabel a reactiilor adverse
Reactiile adverse raportate in studiile clinice si derivate din raportarile spontane sunt listate mai jos in Tabelul 2. Reactiile adverse sunt listate conform clasificarii MedDRA pe aparate, sisteme si organe si in functie de categoria de frecventa. Frecventele sunt definite ca foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente ( 1/1000 si mai putin de 1/100), rare ( 1/10000 si mai putin de 1/1000), foarte rare (mai putin de 1/10000) si cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei clase de aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a frecventei.
Tabelul 2 Reactii adverse
| Clasificarea MedDRA Aparate, sisteme si organe (ASO) | Foarte frecvente | Frecvente | Cu frecventa necunoscuta |
| Infectii si infestari | Infectii ale tractului respirator superior, rinofaringita, gripa | Sinuzita, bronsita, herpes bucal, gastroenterita, infectii ale tractului respirator, infectii virale, herpes zoster, conjunctivita,celulita | |
| Tulburari hematologice silimfatice | Neutropenie | Neutropenie cu debut tardiv2 | |
| Tulburari respiratorii, toracice simediastinale | Tuse, coriza | ||
| Investigatiidiagnostice | Titru scazut de imunoglobulina M in sange | Titru scazut de imunoglobulina G in sange | |
| Leziuni, intoxicatii si complicatii legatede procedurile utilizate | Reactii asociate perfuziei1 |
1 Vezi descrierea reactiilor adverse selectate.
2 Observate in perioada dupa punerea pe piata - frecventa nu poate fi estimata din datele disponibile. Descrierea reactiilor adverse selectate
Reactii asociate perfuziei
In studiile clinice pentru SMR si SMPP, simptomele asociate cu RAP au inclus, dar nu au fost limitate la: prurit, eruptii cutanate, urticarie, eritem, eritem facial, hipotensiune arteriala, febra, fatigabilitate, cefalee, ameteli, iritatie faringiana, durere orofaringiana, dispnee, edem faringian sau laringian, greata, tahicardie. Nu au existat cazuri de RAP letale in studiile clinice controlate. In plus, simptome ale RAP, in perioada dupa punerea pe piata, au inclus anafilaxie.
In studiile clinice controlate activ (SMR), RAP a fost cea mai frecventa reactie adversa la pacientii tratati in grupul de tratament cu ocrelizumab, cu o incidenta generala de 34,3%, comparativ cu o incidenta de 9,9% in grupul de tratament cu interferon beta-1a (perfuzie placebo). Incidenta RAP a atins cele mai mari valori pe parcursul administrarii Dozei 1, perfuziei 1 (27,5%) si a scazut in timp la mai mic de 10% in cazul administrarii Dozei 4. Majoritatea RAP, in ambele grupuri de tratament, a fost de intensitate usoara pana la moderata. In total, dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, 21,7% au prezentat RAP usoare, 10,1% au prezentat RAP moderate, 2,4% au prezentat RAP severe si 0,1% au prezentat RAP care au pus viata in pericol.
In studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), RAP a fost cea mai frecventa reactie adversa la pacientii tratati in grupul de tratament cu ocrelizumab, cu o incidenta generala de 40,1%, comparativ cu o incidenta de 25,5% in grupul in care s-a administrat placebo. Incidenta RAP a atins cele mai mari valori pe parcursul administrarii Dozei 1, perfuziei 1 (27,4%) si a scazut la administrarea dozelor ulterioare pana la valori mai mici de 10% in cazul administrarii Dozei 4. O proportie mai mare de pacienti din fiecare grup a prezentat RAP la prima perfuzie a fiecarei doze, comparativ cu a doua perfuzie a acelei doze. Majoritatea RAP a fost de intensitate usoara pana la moderata. In total, dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, 26,7% au prezentat RAP usoare, 11,9% au prezentat RAP moderate, iar 1,4% au prezentat RAP severe. Nu au existat RAP care sa puna viata in pericol. Vezi pct. 4.4.
Perfuzie alternativa cu durata mai scurta pentru doze ulterioare
In cadrul unui studiu (Substudiu MA30143 privind Perfuzia cu Durata mai Scurta) menit sa caracterizeze profilul de siguranta al perfuziilor cu ocrelizumab cu durata mai scurta (2 ore) la pacientii cu Scleroza Multipla Recurent-Remisiva, incidenta, intensitatea si tipurile de simptome ale RAP au fost compatibile cu cele ale perfuziilor administrate pe parcursul a 3,5 ore (vezi pct. 5.1).
Numarul total de interventii necesare a fost scazut in ambele grupuri de perfuzie, cu toate acestea, au fost necesare mai multe interventii (incetinirea sau intreruperile temporare) pentru a gestiona RAP in grupul cu administrare mai scurta a perfuziei (2 ore), comparativ cu grupul cu administrare a perfuzie de 3,5 ore (respectiv 8,7% comparativ cu 4,8%).
Infectii
In studiile clinice controlate activ in SMR, infectiile au survenit la 58,5% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, comparativ cu 52,5% dintre pacientii la care s-a administrat interferon beta-1a. Infectiile grave au survenit la 1,3% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, comparativ cu 2,9% dintre pacientii tratati cu interferon beta-1a. In studiul controlat cu placebo in SMPP, infectiile au survenit la 72,2% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, comparativ cu 69,9% dintre pacientii la care s-a administrat placebo. Infectiile grave au survenit la 6,2% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, comparativ cu 6,7% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo. In ambele studii pentru indicatiile SMR si SMPP, toti pacientii au trecut la administrarea de ocrelizumab pe perioada fazei deschise. S-a observat o crestere a incidentei infectiilor severe in SMR intre anii 2 si 3 de tratament, insa nu si in anii ulteriori. In SMPP nu a fost observata nicio crestere.
Infectiile tractului respirator
Incidenta infectiilor tractului respirator a fost mai mare la pacientii tratati cu ocrelizumab, comparativ cu pacientii la care s-au administrat interferon beta-1a si placebo.
In studiile clinice in SMR, 39,9% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab si 33,2% dintre pacientii tratati cu interferon beta-1a au prezentat o infectie a tractului respirator superior, iar 7,5% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab si 5,2% dintre pacientii tratati cu interferon beta-1a au prezentat o infectie a tractului respirator inferior.
In studiul clinic in SMPP, 48,8% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab si 42,7% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au avut o infectie a tractului respirator superior, iar 9,9% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab si 9,2% dintre pacientii carora li s-a administrat placebo au avut o infectie a tractului respirator inferior.
Infectiile tractului respirator raportate la pacientii tratati cu ocrelizumab au fost predominant de
intensitate usoara pana la moderata (80-90%).
Herpes
In studiile clinice controlate activ (SMR), infectiile herpetice au fost raportate mai frecvent la pacientii tratati cu ocrelizumab, decat la pacientii tratati cu interferon beta-1a, acestea incluzand herpes zoster (2,1%, versus 1,0%), herpes simplex (0,7%, versus 0,1%), herpes bucal (3,0%, versus 2,2%), herpes genital (0,1%, versus 0%) si infectie cu virus herpetic (0,1%, versus 0%). Toate infectiile au fost de intensitate moderata pana la severa, cu exceptia unui eveniment de grad 3, iar pacientii s-au recuperat cu tratament standard.
In studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), s-a observat o proportie mai mare de pacienti cu herpes bucal (2,7%, versus 0,8%) in bratul de tratament cu ocrelizumab.
Valori anormale ale testelor de laborator Imunoglobuline
Tratamentul cu ocrelizumab a determinat o reducere a titrului imunoglobulinelor totale pe parcursul perioadelor controlate ale studiilor, in special prin reducerea titrului IgM. Datele din studiile clinice au aratat ca exista o corelatie intre reducerea titrurilor IgG (si mai putin pentru IgM sau IgA) si infectiile grave.
Limfocite
In SMR a fost observata o scadere a numarului de limfocite mai mici de LIVN la 20,7% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, comparativ cu 32,6% dintre pacientii tratati cu interferon beta-1a. In SMPP s-a observat o scadere a numarului de limfocite mai mic de LIVN la 26,3% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, fata de 11,7% dintre pacientii la care s-a administrat placebo.
Majoritatea acestor scaderi raportate la pacientii tratati cu ocrelizumab au avut severitate de grad 1 (mai mic de LIVN - 800 celule/mm3) si 2 (intre 500 si 800 celule/mm3). Aproximativ 1% dintre pacientii din grupul de tratament cu ocrelizumab a prezentat limfopenie de grad 3 (intre 200 si 500 celule/mm3). Limfopenia de grad 4 (mai mic de 200 celule/mm3) nu a fost raportata la niciunul dintre pacientii.
La pacientii tratati cu ocrelizumab a fost observata o crestere a incidentei de infectii grave pe parcursul episoadelor de scadere confirmata a numarului total de limfocite. Numarul de pacienti cu infectii grave a fost prea redus pentru a permite formularea unor concluzii definitive.
Neutrofile
In perioada de tratament activ controlat (SMR), o scadere a numarului de neutrofile mai mic de LIVN a fost observata la 14,7% dintre pacientii tratati cu ocrelizumab, comparativ cu 40,9% dintre pacientii tratati cu interferon beta-1a. In studiul clinic controlat cu placebo (SMPP), proportia de pacienti tratati cu ocrelizumab care au prezentat o reducere a numarului de neutrofile a fost mai mare (12,9%), decat la pacientii carora li s-a administrat placebo (10,0%); dintre acestia, o proportie mai mare de pacienti (4,3%) din grupul tratat cu ocrelizumab a prezentat neutropenie de grad 2 sau superior ca severitate comparativ cu 1,3% dintre pacientii la care s-a administrat placebo; aproximativ 1% dintre pacientii din grupul de tratament cu ocrelizumab au prezentat neutropenie de grad 4, comparativ cu 0% in grupul la care s-a administrat placebo.
Majoritatea neutropeniilor au fost tranzitorii (observate o singura data, la un anumit pacient tratat cu ocrelizumab) si au fost definite ca avand severitate de grad 1 (intre mai putin de LIVN si 1500 celule/mm3) si 2 (intre 1000 si 1500 celule/mm3). In general, aproximativ 1% dintre pacientii din grupul tratat cu ocrelizumab au avut neutropenie de grad 3 sau 4. Un pacient cu neutropenie de grad 3 (intre 500 si 1000 celule/mm3) si un pacient cu neutropenie de grad 4 (mai putin de 500 celule/mm3) au necesitat tratament specific cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare si au continuat tratamentul cu ocrelizumab dupa incheierea episodului. Neutropenia poate aparea la cateva luni de la administrarea ocrelizumab (vezi pct. 4.4).
Alte reactii
Un pacient caruia i s-a administrat o doza de ocrelizumab 2000 mg a decedat prin sindrom de raspuns inflamator sistemic (SIRS) de etiologie necunoscuta, diagnosticat dupa un examen imagistic prin rezonanta magnetica nucleara (RMN) efectuat la 12 saptamani de la ultima perfuzie; este posibil ca la SIRS sa fi contribuit o reactie anafilactoida la gadoliniu, substanta de contrast utilizata pentru RMN.
Raportarea reactiilor adverse suspectate
Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.
Supradozaj
In studiile clinice, experienta cu doze mai mari decat doza aprobata pentru administrare intravenoasa a ocrelizumab este limitata. Cea mai mare doza testata pana in prezent la pacientii cu SM este de 2000 mg, administrata sub forma a doua perfuzii intravenoase a cate 1000 mg, la interval de 2 saptamani (studiul de faza II de stabilire a dozei in SMRR). Reactiile adverse au fost in concordanta cu profilul de siguranta a ocrelizumab din studiile clinice pilot.
In cazul unui supradozaj, nu exista un antidot specific; se intrerupe imediat perfuzia si se monitorizeaza pacientul pentru aparitia RAP (vezi pct. 4.4).
Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA36
Mecanism de actiune
Ocrelizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant care actioneaza selectiv asupra limfocitelor B care exprima CD20.
CD20 este un antigen de suprafata celulara care se gaseste pe limfocitele-B precursoare, limfocitele-B mature si de memorie, dar nu este exprimat de celulele stem limfoide si plasmocite.
Mecanismele exacte prin care ocrelizumab isi exercita efectele terapeutice clinice in SM nu sunt pe deplin elucidate, dar se presupune ca implica imunomodulare prin reducerea numarului si functiei limfocitelor-B care exprima CD20. Dupa legarea la suprafata celulei, ocrelizumab elimina selectiv limfocitele-B care exprima CD20 prin fagocitoza celulara dependenta de anticorpi (ADCP - antibody- dependent cellular phagocytosis), citotoxicitate celulara dependenta de anticorpi (ADCC - antibody- dependent cellular cytotoxicity), citotoxicitate dependenta de complement (CDC) si apoptoza.
Capacitatea de repletie a limfocitelor B si imunitatea umorala pre-existenta se pastreaza. In plus, imunitatea innascuta si numarul total de limfocite T nu sunt afectate.
Efecte farmacodinamice
Tratamentul cu ocrelizumab duce la scaderea rapida a limfocitelor B CD19+ din sange pana la 14 zile dupa tratament (prima evaluare) ca un efect farmacologic asteptat. Acest efect s-a mentinut pe intreaga perioada de tratament. Pentru numaratoarea limfocitelor B se foloseste CD19, deoarece prezenta ocrelizumab interfera cu recunoasterea CD20 de catre test.
In studiile de faza III, in perioada dintre administrarea dozelor de ocrelizumab, pana la 5% dintre pacienti au prezentat, cel putin la un moment dat, scadere a numarului de limfocite B (mai mare de limita inferioara a valorilor normalului (LIVN) sau valoarea initiala). Amploarea si durata depletiei limfocitelor B au fost consecvente in studiile SMPP si SMR.
Cea mai indelungata perioada de urmarire dupa ultima perfuzie cu ocrelizumab (studiul de Faza II WA21493, N=51) indica faptul ca intervalul median de repletie a limfocitelor B (revenirea la valoarea initiala/LIVN, oricare din acestea se inregistreaza prima) a fost de 72 saptamani (interval cuprins intre 27 - 175 saptamani). La 90% din totalul pacientilor s-a inregistrat revenirea numarului de limfocite B la LIVN sau la valorile initiale dupa aproximativ 2 ani jumatate de la ultima perfuzie.
Eficacitate si siguranta clinica
Scleroza multipla forma recurenta (SMR)
Eficacitatea si siguranta ocrelizumab au fost evaluate in doua studii clinice randomizate, dublu-orb, cu mascare a formei farmaceutice, controlate cu comparator activ (WA21092 si WA21093), cu un protocol identic, efectuate la pacienti cu forme recurente de SM (definite in conformitate cu criteriile McDonald 2010) si cu dovezi de boala activa (definita prin caracteristici clinice sau imagistice) in ultimii doi ani. Protocolul studiului si caracteristicile initiale ale populatiei incluse in studiu sunt rezumate in Tabelul 3.
Caracteristicile demografice si cele initiale au fost echilibrate intre cele doua grupuri de tratament. Pacientilor tratati cu ocrelizumab (Grupul A) li s-au administrat doze de 600 mg la interval de 6 luni (doza 1 sub forma a 2 perfuzii intravenoase a cate 300 mg, administrate la interval de 2 saptamani, iar dozele ulterioare au fost administrate ca doza unica de 600 mg in perfuzie intravenoasa). Pacientilor din Grupul B li s-a administrat interferon beta-1a 44 mcg prin injectie subcutanata (s.c.) de 3 ori pe saptamana.
Tabelul 3 Protocolul studiului, caracteristicile demografice si initiale
| Studiul 1 | Studiul 2 | |||
| Denumirea studiului | WA21092 (OPERA I) (n=821) | WA21093 (OPERA II) (n=835) | ||
| Protocolul studiului | ||||
| Populatia inclusa in studiu | Pacienti cu forme recurente de SM | |||
| Istoricul bolii la momentul screening-ului | Cel putin doua recaderi in cei doi ani anteriori sau o recadere in anul anterior; EDSS* intre 0 si 5,5, inclusiv | |||
| Durata studiului | 2 ani | |||
| Grupurile de tratament | Grupul A: Ocrelizumab 600 mg Grupul B: interferon beta-1a 44 mcg s.c. (IFN) | |||
| Caracteristicile initiale | Ocrelizumab 600 mg (n=410) | IFN 44 mcg(n=411) | Ocrelizumab 600 mg (n=417) | IFN 44 mcg(n=418) |
| Varsta medie (ani) | 37,1 | 36,9 | 37,2 | 37,4 |
| Intervalul de varsta (ani) la includerea in studiu | 18 - 56 | 18 – 55 | 18 - 55 | 18 - 55 |
| Distributia pe sexe(% masculin/% feminin) | 34,1/65,9 | 33,8/66,2 | 35,0/65,0 | 33,0/67,0 |
| Durata medie/mediana a boliide la diagnosticare (ani) | 3,82/1,53 | 3,71/1,57 | 4,15/2,10 | 4,13/1,84 |
| Pacienti netratati anterior cu medicamente modificatoare ale bolii (%)** | 73,4 | 71,0 | 72,7 | 74,9 |
| Numarul mediu de recaderi inultimul an | 1,31 | 1,33 | 1,32 | 1,34 |
| Proportia de pacienti cu leziuniT1 captante de Gd | 42,5 | 38,1 | 39,0 | 41,4 |
| Valoarea medie a EDSS* | 2,82 | 2,71 | 2,73 | 2,79 |
* Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale)
** Pacienti care nu au fost tratati cu o terapie modificatoare a evolutiei bolii (DMT) pe durata a 2 ani anteriori randomizarii.
Principalele rezultate cu privire la eficacitate, pe baza tabloului clinic si investigatiilor RMN sunt prezentate in Tabelul 4 si Figura 1.
Rezultatele acestor studii arata ca ocrelizumab reduce semnificativ recaderile, activitatea subclinica a bolii evaluata prin RMN si progresia bolii, comparativ cu administrarea subcutanata de interferon beta-1a in doza de 44 mcg.
Tabelul 4 Criteriile principale de evaluare din punct de vedere al tabloului clinic si investigatiilor RMN din studiile WA21092 si WA21093 (SMR)
| Criterii principale de evaluare | Studiul 1: WA21092 (OPERA I) | Studiul 2: WA21093 (OPERA II) | |||
| Ocrelizumab 600 mg (n=410) | IFN44 mcg(n=411) | Ocrelizumab 600 mg (n=417) | IFN44 mcg(n=418) | ||
| Criterii de evaluare din punct de vedere clinic | |||||
| Rata anuala de recadere (criteriu principal)8 | 0,156 | 0,292 | 0,155 | 0,290 | |
| Reducere relativa | 46% (p mai mic de 0,0001) | 47% (p mai mic de 0,0001) | |||
| Proportia de pacienti cu progresie confirmata a dizabilitatii la saptamana 123 Reducere a riscului (Analiza combinata1) Reducere a riscului (Studii individuale2) | 9,8% Ocrelizumab comparativ cu 15,2% IFN40% (p=0,0006)7 | ||||
| 43% (p=0,0139)7 | 37% (p=0,0169)7 | ||||
| Proportia de pacienti cu progresie confirmata a dizabilitatii (CDP)la saptamana 243Reducere a riscului (Analiza combinata1) Reducere a riscului (Studii individuale 2) | 7,6% Ocrelizumab comparativ cu 12,0% IFN40% (p=0,0025)7 | ||||
| 43% (p=0,0278)7 | 37% (p=0,0370)7 | ||||
| Proportia de pacienti cu cel putin 12 saptamani de ameliorare confirmata a dizabilitatii4 | 20,7% Ocrelizumab comparativ cu 15,6% IFN | ||||
| Crestere relativa (Analiza combinata1) Crestere relativa (Studii individuale 2) | 33% (p=0,0194) | ||||
| 61% (p=0,0106) | 14% (p=0,4019) | ||||
| Proportia de pacienti fara recadere la 96 saptamani2 | 80,4% | 66,7% | 78,9% | 64,3% | |
| (p mai mic de 0,0001) | (p mai mic de 0,0001) | ||||
| Proportia de pacienti fara semne de activitate a bolii (NEDA - No Evidence of Disease Activity)5 | 48% | 29% | 48% | 25% | |
| Crestere relativa 2 | 64% (p mai mic de 0,0001) | 89% (p mai mic de 0,0001) | |||
| Criterii din punct de vedere al investigațiilor RMN | |||||
| Numarul mediu de leziuni T1 captante de Gd per investigatieRMN | 0,016 | 0,286 | 0,021 | 0,416 | |
| Reducere relativa | 94% (p mai mic de 0,0001) | 95% (p mai mic de 0,0001) | |||
| Numarul mediu de leziuni T2 hipercaptante nou aparute si/sau in crestere per investigatie RMN | 0,323 | 1,413 | 0,325 | 1,904 | |
| Reducere relativa | 77% (p mai mic de 0,0001) | 83% (p mai mic de 0,0001) | |||
| Modificarea procentuala a volumului cerebral din saptamana 24 pana in saptamana 96 | -0,572 | -0,741 | -0,638 | -0,750 | |
| Reducere relativa a pierderii de volum cerebral | 22,8% (p=0,0042)6 | 14,9% (p=00900) | |||
1 Date cumulate prospectiv din Studiile 1 si 2
2 Analiza fara putere de confirmare a valorii p; nu este parte a testarii ierarhice pre-specificate
3 CDP definita ca o crestere de ≥ 1,0 punct fata de scorul initial pe Scala statusului extins de dizabilitate (EDSS) pentru pacientii cu scor initial de 5,5 sau mai putin sau ≥ 0,5 atunci cand scorul initial este mai mare de 5,5, estimari Kaplan- Meier la saptamana 96
4 Definita ca o scadere de ≥ 1,0 punct fata de scorul initial pe EDSS pentru pacienti cu scor initial EDSS ≥ 2 si ≤ 5,5, sau ≥ 0,5 atunci cand scorul initial este mai mare de 5,5. Pacientii cu scor initial mai mic de 2 nu au fost inclusi in analiza.
5 NEDA definit ca absenta recaderilor definite in protocol, progresie confirmata a dizabilitatii la saptamana 12 CDP si orice activitate la investigatia RMN (fie leziuni T1 captante de Gd, fie leziuni T2 noi sau in crestere) pe intreaga perioada de tratament de 96 saptamani. Rezultat exploratoriu bazat pe populatia ITT completa.
6 Valoare p fara putere de confirmare; procedura de testare ierarhica incheiata inainte de atingerea criteriului de evaluare.
7 Testul Log-rank
8 Recaderi confirmate (insoțite de modificari relevante clinic in EDSS).
Figura 1: Diagrama Kaplan-Meier* a timpului pana la debutul progresiei confirmate a dizabilitatii sustinuta timp de cel putin 12 saptamani, cu evenimentul initial de agravare neurologica survenind in perioada de tratament dublu orb (populatia ITTcomuna din studiile WA21092 si WA21093)*
*Analiza cumulata pre-specificata a studiilor WA21092 si WA21093.
Rezultatele analizei cumulate pre-specificate a timpului pana la CDP sustinuta timp de cel putin 12 saptamani (reducere a riscului de 40% pentru ocrelizumab, comparativ cu interferon beta-1a (p=0,0006)) au fost pe deplin concordante cu rezultatele sustinute timp de cel putin 24 saptamani (reducere a riscului de 40% pentru ocrelizumab, comparativ cu interferon beta-1a (p=0,0025)).
Studiile au inrolat pacienti cu boala activa. Studiile au inclus atat pacienti netratati anterior, cat si pacienti tratati anterior, cu raspuns inadecvat la tratamentul activ, definit pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. Analiza populatiilor de pacienti cu diferite grade de activitate a bolii la momentul initial, inclusiv boala activa sau foarte activa, a aratat faptul ca eficacitatea ocrelizumab asupra ARR si CDP la saptamana 12 a fost in concordanta cu populatia generala.
Scleroza multipla primar progresiva (SMPP)
Eficacitatea si siguranta ocrelizumab au fost, de asemenea, studiate intr-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienti cu SM primar progresiva (Studiul WA25046) in stadii incipiente de evolutie a bolii, conform criteriilor principale de includere, si anume cu varsta cuprinsa intre 18 si 55 de ani, inclusiv; scor EDSS la screening intre 3,0 si 6,5 puncte; durata a bolii de la debutul simptomelor de SM mai mica de 10 ani la pacienti cu scor EDSS ≤5,0 la screening sau mai mica de 15 ani la pacientii cu scor EDSS mai mare de 5,0 la screening. in ceea ce priveste activitatea bolii, caracteristicile activitatii inflamatorii, chiar si in SM progresiva, au putut fi asociate cu rezultatele imagistice (de exemplu, leziuni T1 captante de Gd si/sau leziuni T2 active [noi sau in crestere]).
Investigatia RMN trebuie utilizata pentru a confirma activitatea inflamatorie la toti pacientii. Pacientii cu varsta peste 55 de ani nu au fost inclusi in studiu. Protocolul studiului si caracteristicile initiale ale populatiei studiate sunt prezentate in Tabelul 5.
Caracteristicile demografice si cele initiale au fost echilibrate intre cele doua grupuri de tratament. Investigatia RMN craniana a aratat caracteristici imagistice ale activitatii inflamatorii fie prin leziuni T1 captante de Gd, fie prin leziuni T2.
Pe durata fazei III a studiului SMPP, pacientilor li s-a administrat ocrelizumab 600 mg la interval de 6 luni, sub forma a doua perfuzii a cate 300 mg, la interval de doua saptamani, pe parcursul perioadei de tratament. Perfuzia cu doza de 600 mg in SMR si cele 2 doze a cate 300 mg administrate sub forma de perfuzii intravenoase in SMPP, au demonstrat profiluri consistente de FC/FD. Profilurile RAP au fost, de asemenea, similare, indiferent daca doza de 600 mg a fost administrata sub forma unei singure perfuzii intravenoase sau sub forma a doua perfuzii a cate 300 mg la interval de doua saptamani (vezi pct. 4.8 si 5.2), dar din cauza numarului total mai mare de perfuzii intravenoase in cadrul schemei de tratament de 2 x 300 mg, numarul total de RAP a fost mai mare. Prin urmare, dupa administrarea Dozei 1, se recomanda ca ocrelizumab sa fie administrat in doza de 600 mg intr-o singura perfuzie intravenoasa (vezi pct. 4.2), pentru a reduce numarul total de perfuzii (cu expunere consecutiva la
administrare profilactica de metilprednisolon si antihistaminic) si incidenta reactiilor asociate perfuziei.
Tabelul 5 Protocolul studiului si caracteristicile demografice si initiale pentru Studiul WA25046
| Denumirea studiului | Studiul WA25046 ORATORIO (n=732) | |
| Protocolul studiului | ||
| Populatia studiata | Pacienti cu forma primar progresiva de SM | |
| Durata studiului | Determinata de eveniment (Minim 120 saptamani si 253 evenimente de progresie confirmata a dizabilitatii)(Timp median de urmarire: Ocrelizumab 3,0 ani, Placebo 2,8 ani | |
| Istoricul bolii la momentul screening-ului | Varsta 18-55 ani, EDSS de 3,0 pana la 6,5 | |
| Grupurile de tratament | Grupul A: Ocrelizumab 600 mg Grupul B: Placebo, randomizare 2:1 | |
| Caracteristicile initiale | Ocrelizumab 600 mg (n=488) | Placebo (n=244) |
| Varsta medie (ani) | 44,7 | 44,4 |
| Intervalul de varsta (ani) laincluderea in studiu | 20 - 56 | 18 - 56 |
| Distributia pe sexe(% masculin/% feminin) | 51,4/48,6 | 49,2/50,8 |
| Durata medie/mediana de ladiagnosticul SMPP (ani) | 2,9/1,6 | 2,8/1,3 |
| Valoarea medie a EDSS | 4,7 | 4,7 |
Principalele rezultatele clinice si RMN privind eficacitatea sunt prezentate in Tabelul 6 si Figura 2. Rezultatele acestui studiu au aratat faptul ca ocrelizumab intarzie semnificativ progresia bolii si reduce
deteriorarea vitezei de mers, comparativ cu placebo.
Tabelul 6 Criteriile principale de evaluare din punct de vedere al tabloului clinic si investigatiilor RMN ale studiului WA25046 (SMPP)
| Studiul 3 | ||
| Criterii | WA25046 (Oratorio) | |
| Ocrelizumab 600 mg(n=488) | Placebo (n=244) | |
| Criterii clinice | ||
| Criteriu principal de evaluare privind eficacitatea | 30,2% | 34,0% |
| Proportia de pacienti cu progresie confirmata a | ||
| dizabilitatii1 timp de 12 saptamani (criteriu principal) | ||
| Reducere a riscului | 24% (p=0,0321) | |
| Proportia de pacienti cu progresie confirmata a dizabilitatii1 timp de 24 saptamani | 28,3% | 32,7% |
| Reducere a riscului | 25% (p=0,0365) | |
| Modificarea procentuala a probei de mers T25FW (Timed 25-Foot Walk) de la momentul initial pana in Saptamana 120 | 38,9 | 55,1 |
| Reducerea relativa a ratei de progresie atimpului de mers | 29,4% (p=0,0404) | |
| Criterii din punct de vedere al investigatiilor RMN | ||
| Modificare procentuala a volumului leziunii T2 hipercaptante, de la momentul initial pana in Saptamana 120 | -3,4 | 7,4 |
| (p mai mic de 0,0001) | ||
| Modificare procentuala a volumului cerebral din Saptamana 24 pana in Saptamana 120 | ||