Norvir 100mg, 30 comprimate filmate, Abbvie

Indicatii

Ritonavir este indicat in asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacientilor infectati cu HIV-1 (adulti si copii cu varsta de 2 ani si peste).

Dozaj

Ritonavir trebuie sa fie administrat de catre un medic cu experienta in tratamentul infectiei cu HIV.

Ritonavir comprimate filmate se administreaza pe cale orala si trebuie administrat impreuna cu alimentele (vezi pct. 5.2).

Comprimatele filmate de Norvir trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate, sparte sau sfaramate. Doze

Ritonavir ca potentator farmacocinetic

Atunci cand ritonavir este utilizat ca potentator farmacocinetic concomitent cu alti inhibitori de proteaza, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de proteaza respectiv.

S-au aprobat urmatorii inhibitori de proteaza HIV-1 pentru a fi utilizati in asociere cu ritonavir ca potentator farmacocinetic in dozele mentionate in continuare.

Adulti

Amprenavir 600 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi. Atazanavir 300 mg o data pe zi cu ritonavir 100 mg o data pe zi.

Fosamprenavir 700 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi.

Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg. Saquinavir 1000 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi la pacientii care au utilizat anterior tratament antiretroviral (TAR). La pacientii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral, tratamentul se incepe cu saquinavir 500 mg de doua ori pe zi, cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi timp de 7 zile, apoi saquinavir 1000 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi.

Tipranavir 500 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 200 mg de doua ori pe zi. Nu se utilizeaza tipranavir cu ritonavir la pacientii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral.

Darunavir 600 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi la pacientii tratati anterior cu TAR. La unii pacienti care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir 800 mg o data pe zi cu ritonavir 100 mg o data pe zi.

Pentru informatii suplimentare privind doza administrata o data pe zi la pacientii care au utilizat anterior TAR, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului al darunavir.

Darunavir 800 mg o data pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o data pe zi la pacientii netratati anterior cu antiretrovirale.

Copii si adolescenti

Ritonavir se recomanda copiilor cu varsta de 2 ani si peste. Pentru informatii suplimentare privind doza, cititi informatiile despre Inhibitorii de proteaza aprobati pentru a fi administrati concomitent cu ritonavir.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Deoarece ritonavir este metabolizat in principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi adecvat pentru utilizarea cu prudenta ca potentator farmacocinetic la pacientii cu insuficienta renala in functie de inhibitorul de proteaza cu care se administreaza concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se asteapta scaderea clearance-ului total la pacientii cu insuficienta renala. Cititi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de proteaza pe care-l administrati concomitent pentru a afla informatii specifice privind doza la pacientii cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica

Ritonavir nu se administreaza ca potentator farmacocinetic la pacientii cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.3). In absenta studiilor de farmacocinetica la pacientii cu insuficienta hepatica severa stabila (Clasa C Child-Pugh) fara decompensare, se impune prudenta atunci cand ritonavir este utilizat ca potentator farmacocinetic, putand avea loc cresteri ale concentratiilor plasmatice ale inhibitorului de proteaza administrat concomitent. La pacientii cu insuficienta hepatica, recomandarile specifice pentru utilizarea ritonavir ca potentator farmacocinetic depind de inhibitorul de proteaza administrat concomitent. Pentru informatii specifice privind doza la acest grup populational, trebuie sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de proteaza administrat concomitent.

Ritonavir ca medicament antiretroviral Adulti

Doza recomandata de Norvir comprimate filmate este de 600 mg (6 comprimate) de doua ori pe zi (doza totala de 1200 mg pe zi) pe cale orala.

Cresterea treptata a dozei de ritonavir la initierea tratamentului poate imbunatatii toleranta. Tratamentul trebuie initiat cu 300 mg (3 comprimate) de doua ori pe zi pentru o perioada de trei zile si crescut cu 100 mg (1 comprimat) de doua ori pe zi, crestere pana la 600 mg de doua ori pe zi intr-o perioada de timp nu mai lunga de 14 zile. Doza de 300 mg doua ori pe zi nu trebuie sa se administreze pacientilor mai mult de 3 zile.

Copii si adolescenti (cu varsta de 2 ani si peste)

Doza de Norvir recomandata la copii este de 350 mg/m2 pe cale orala, de doua ori pe zi si nu trebuie sa depaseasca 600 mg de doua ori pe zi. Tratamentul cu Norvir trebuie initiat cu 250 mg/m2 si apoi crescut cu cate 50 mg/m2 de doua ori pe zi la intervale de 2-3 zile (va rugam sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Norvir 100 mg pulbere pentru suspensie orala).

Pentru copiii mai mari se poate incerca administrarea comprimatelor ca doza de intretinere, in locul pulberei pentru suspensie orala.

Conversia dozelor de la pulberea pentru suspensie orala la comprimate filmate pentru copii

Deoarece nu sunt date suficiente privind siguranta si eficacitatea, Norvir nu se recomanda la copii cu varsta mai mica de 2 ani.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Datele de farmacocinetica au aratat ca nu este necesara ajustarea dozei pentru pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

In prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienti si de aceea nu pot fi facute recomandari specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, de aceea nu se asteapta o scadere a clearance-ului total la pacientii cu insuficienta renala. Deoarece ritonavir se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil sa se elimine semnificativ prin hemodializa sau prin dializa peritoneala.

Insuficienta hepatica

Ritonavir este metabolizat si eliminat in principal la nivel hepatic. Datele farmacocinetice arata ca nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi

pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacientilor cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).

Copii

Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea utilizarii Norvir la copiii cu varsta mai mica de 2 ani. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct.5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii medicamentului mentionati la pct. 6.1.

Atunci cand ritonavir se administreaza ca potentator farmacocinetic al altor IP, cititi punctul Contraindicatii din Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de proteaza care se administreaza concomitent.

Ritonavir nu trebuie administrat ca potentator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral pacientilor cu insuficienta hepatica decompensata.

Studii in vitro si in vivo au demonstrat ca ritonavir este un inhibitor potent al biotransformarilor mediate pe calea citocromului CYP 3A si a citocromului CYP 2D6. Urmatoarele medicamente sunt contraindicate atunci cand sunt utilizate in asociere cu ritonavir si, in afara de cazul in care este mentionat altfel, contraindicatia are la baza capacitatea ritonavir de a inhiba metabolizarea medicamentului administrat concomitent, rezultand o expunere crescuta la medicamentul administrat concomitent si risc de aparitie a reactiilor adverse semnificative clinic.

Efectul de modulare enzimatica al ritonavir poate fi dependent de doza. Pentru unele medicamente, contraindicatiile pot fi mai importante atunci cand ritonavir se utilizeaza ca antiretroviral decat atunci cand se utilizeaza ca potentator farmacocinetic (de exemplu rifabutina si voriconazol):

Clasa medicamentoasa Medicament din cadrul clasei Rationament Cresterea sau scaderea concentratiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent

Clasa medicamentoasa Medicament din cadrul clasei Rationament Scaderea concentratiilor plasmatice ale ritonavir
Preparate pe baza de plante medicinale

Sunatoare Preparatele pe baza de plante care contin sunatoare (Hypericum perforatum) din cauza riscului scaderii concentratiilor plasmatice si reducerii eficacitatii clinice ale ritonavir (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Ritonavir nu vindeca infectia cu HIV-1 sau SIDA. Pacientii care utilizeaza ritonavir sau oricare alt tratament antiretroviral pot continua sa dezvolte infectii oportuniste sau alte complicatii asociate infectiei cu HIV-1.

Atunci cand ritonavir se utilizeaza ca potentator farmacocinetic in asociere cu alti IP, trebuie luate in considerare detaliile complete privind atentionarile si precautiile importante pentru un anumit IP, prin urmare trebuie sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP specific.

Doza de ritonavir folosita ca antiretroviral sau ca potentator farmacocinetic. Pacienti cu diaree cronica sau cu malabsorbtie

In cazul aparitiei diareei, se recomanda monitorizare suplimentara. Frecventa relativ crescuta a aparitiei diareei in timpul tratamentului cu ritonavir poate compromite absorbtia si eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scaderii compliantei). Varsaturile grave persistente si/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot compromite, de asemenea, functia renala. La pacientii cu insuficienta renala se recomanda sa se monitorizeze functia renala.

Hemofilie

La pacientii cu hemofilie de tip A sau B tratati cu inhibitori de proteaza s-a raportat accentuarea sangerarilor, inclusiv hematoame spontane cutanate si hemartroze. La unii pacienti s-a administrat factor VIII suplimentar. In mai mult de jumatate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de proteaza s-a continuat sau a fost reintrodus daca a fost intrerupt. S-a evocat o relatie de cauzalitate desi mecanismul prin care actioneaza nu a fost elucidat.

De aceea, pacientii cu hemofilie trebuie atentionati privind posibilitatea accentuarii sangerarilor.

Greutatea si parametrii metabolici

In timpul tratamentului antiretroviral poate sa apara o crestere a greutatii si a valorilor lipidelor sanguine si ale glicemiei. Intr-o anumita masura, astfel de modificari pot fi in legatura cu controlul bolii si cu stilul de viata. In unele cazuri, pentru cresterea lipidelor exista dovezi ca aceasta este un efect al tratamentului, in timp ce pentru cresterea in greutate nu exista dovezi foarte clare ca fiind in legatura cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine si a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburarile metabolismului lipidic trebuie tratate prin masuri clinice adecvate.

Pancreatita

Daca simptomele clinice (greata, varsaturi, durere abdominala) sau modificari ale valorilor parametrilor de laborator (cum este cresterea valorilor lipazei si amilazei plasmatice) sugereaza aparitia pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat in considerare. Pacientii care prezinta aceste semne sau simptome trebuie evaluati, iar daca se confirma diagnosticul de pancreatita, trebuie intrerupt tratamentul cu Norvir (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstructie imuna

La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imuna severa in momentul initierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate sa apara o reactie inflamatorie fata de germenii patogeni oportunisti asimptomatici sau reziduali si aceasta poate determina modificari grave ale starii clinice sau agravarea simptomatologiei. In mod specific, aceste reactii s-au observat in primele saptamani sau

luni de la initierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infectii generalizate sau localizate cu micobacterii si pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat si trebuie instituit tratament atunci cand este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) care apar in cadrul reconstructiei imune; cu toate acestea, timpul de aparitie raportat este variabil si boala poate sa apara la mai multe luni dupa initierea tratamentului.

Boli hepatice

Ritonavir nu trebuie administrat pacientilor cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.2). Pacientii cu hepatita cronica B sau C carora li se administreaza un tratament concomitent antiretroviral prezinta un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse hepatice severe si potential amenintatoare de viata. In cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau C, va rugam sa cititi informatiile relevante privind aceste medicamente.

La pacientii cu disfunctii hepatice pre-existente, inclusiv hepatita cronica activa, disfunctiile hepatice sunt mai frecvente in timpul tratamentului antiretroviral combinat, acestia necesitand monitorizare in conformitate cu standardele clinice. La acesti pacienti trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului in momentul in care este evidenta agravarea bolii hepatice.

Boli renale

Deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se asteapta o scadere a clearance-ului total la pacientii cu insuficienta renala (vezi si pct. 4.2).

In practica clinica, s-au raportat insuficienta renala, alterare a functiei renale, crestere a creatininei, hipofosfatemie si tubulopatie proximala (inclusiv sindrom Fanconi) in cazul utilizarii fumaratului de tenofovir disoproxil (FD) (vezi pct. 4.8).

Osteonecroza

Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV in stadiu avansat si/sau expunere indelungata la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecti sanatosi, s-a pus in evidenta ca ritonavir poate determina prelungirea redusa, asimptomatica, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3 la pacientii care au primit ritonavir si aveau boli cardiace structurale si tulburari de conducere pre- existente sau la pacientii care utilizau medicamente care determina prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La acesti pacienti, Norvir trebuie utilizat cu precautie (vezi pct. 5.1).

Interactiuni cu alte medicamente

Ritonavir ca medicament antiretroviral

Urmatoarele atentionari si precautii trebuie luate in considerare atunci cand ritonavir se utilizeaza ca antiretroviral. Nu se poate considera ca urmatoarele precautii si atentionari sunt valabile atunci cand ritonavir este utilizat ca potentator farmacocinetic in doze de 100 mg si 200 mg. Atunci cand ritonavir este utilizat ca potentator farmacocinetic, trebuie luate in considerare detaliile complete privind precautiile si atentionarile importante pentru un anume IP, de aceea trebuie sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili daca informatiile de mai jos sunt aplicabile.

Inhibitori ai PDE5

La pacientii la care se administreaza ritonavir trebuie facuta cu deosebita prudenta prescrierea de sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul tulburarilor de erectie. Se asteapta ca administrarea

concomitenta a ritonavir cu aceste medicamente sa conduca la cresterea substantiala a concentratiilor lor plasmatice si la aparitia reactiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arteriala si erectie prelungita (vezi pct. 4.5). Este contraindicata utilizarea concomitenta de avanafil sau vardenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicata utilizarea concomitenta de sildenafil cu ritonavir la pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatina si lovastatina, sunt dependenti in mare masura de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomanda utilizarea ritonavir concomitent cu simvastatina sau lovastatina din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliza. Sunt necesare precautii si trebuie luata in considerare reducerea dozei, atunci cand ritonavir se utilizeaza concomitent cu atorvastatina care este metabolizata intr-o mai mica masura de CYP3A4. Desi eliminarea rosuvastatinei nu este influentata de CYP3A, a fost raportata cresterea expunerii la rosuvastatina in cazul administrarii concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interactiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibarii transportorului. Atunci cand se utilizeaza impreuna cu doza de ritonavir ca potentator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze de atorvastatina sau rosuvastatina. Metabolizarea pravastatinei si fluvastatinei nu este dependenta de CYP3A si nu se asteapta interactiuni atunci cand se utilizeaza impreuna cu ritonavir. Daca este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomanda pravastatina sau fluvastatina (vezi pct. 4.5).

Colchicina

La pacientii tratati cu colchicina si inhibitori puternici ai CYP3A, cum este ritonavir, au fost raportate interactiuni medicamentoase care au pus viata in pericol si au avut efect letal (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Digoxina

Sunt necesare precautii speciale atunci cand se prescrie ritonavir la pacientii care utilizeaza digoxina deoarece se asteapta ca administrarea concomitenta a ritonavir cu digoxina sa creasca concentratiile plasmatice ale digoxinei. Concentratiile crescute ale digoxinei pot descreste in timp (vezi pct. 4.5).

In cazul in care se initiaza tratament cu ritonavir pacientilor care sunt in tratament cu digoxina, doza de digoxina trebuie injumatatita fata de doza recomandata, iar pacientii trebuie urmariti mai atent decat in mod obisnuit, timp de cateva saptamani dupa instituirea administrarii concomitente a ritonavir cu digoxina.

In cazul pacientilor care utilizau ritonavir in momentul initierii tratamentului cu digoxina, digoxina trebuie introdusa treptat. Concentratiile plasmatice de digoxina trebuie monitorizate mai atent in acest timp, cu ajustarea dozei atat cat este necesar luandu-se in considerare datele clinice, electrocardiografice si concentratiile plasmatice ale digoxinei.

Etinilestradiol

Se recomanda utilizarea metodelor contraceptive de bariera sau a altor metode contraceptive nehormonale atunci cand se utilizeaza ritonavir in doze terapeutice sau mai mici, deoarece ritonavir reduce probabil efectul acestor medicamente si schimba profilul sangerarilor uterine in cazul in care se administreaza concomitent cu estradiol prezent in medicamentele contraceptive.

Glucocorticoizi

Administrarea concomitenta a ritonavir cu fluticazona sau cu alti glucocorticoizi care sunt metabolizati de catre CYP3A4 nu este recomandata decat daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing si supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5).

Trazodona

Atunci cand se prescrie ritonavir la pacientii care utilizeaza trazodona, se recomanda prudenta deosebita. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 si se asteapta ca administrarea concomitenta cu ritonavir sa determine cresterea concentratiilor plasmatice de trazodona. Intr-un studiu clinic privind

interactiunea medicamentoasa la voluntari sanatosi in care s-a folosit o doza unica, s-au observat reactii adverse precum greata, ameteli, hipotensiune arteriala si sincopa (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban

Din cauza riscului crescut de sangerare, nu se recomanda utilizarea ritonavirului la pacientii care primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Riociguat

Din cauza riscului potential de crestere a expunerii la riociguat nu se recomanda utilizarea concomitenta cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Vorapaxar

Din cauza riscului potential de crestere a expunerii la vorapaxar nu se recomanda utilizarea concomitenta cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Bedaquilina

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, asa cum sunt inhibitorii de proteaza, pot sa creasca expunerea la bedaquilina ceea ce ar putea sa creasca riscul reactiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitata utilizarea concomitenta a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, daca beneficiul tratamentului depaseste riscul, administrarea concomitenta de bedaquilina cu lopinavir/ritonavir trebuie sa se faca cu precautie. Se recomanda monitorizarea mai frecventa a electrocardiogramei si monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 si consultati Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Delamanid

Administrarea concomitenta a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (ritonavir) poate sa creasca usor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, in cazul in care se considera necesara administrarea concomitenta a delamanid cu ritonavir, se recomanda monitorizarea frecventa a ECG pe tot parcursul intregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 si consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

Ritonavir ca potentator farmacocinetic

Profilurile de interactiune ale inhibitorilor de proteaza HIV administrati concomitent cu ritonavir in doze mici sunt dependente de inhibitorul de proteaza respectiv.

Pentru descrierea mecanismelor si a mecanismelor potentiale care contribuie la profilurile de interactiune ale inhibitorilor de proteaza, vezi pct. 4.5. Va rugam sa cititi si Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de proteaza potentat respectiv.

Saquinavir

Nu trebuie utilizat ritonavir in doze mai mari de 100 mg de doua ori pe zi. S-a pus in evidenta ca utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu cresterea incidentei reactiilor adverse.

Administrarea concomitenta a saquinavirului cu ritonavir a condus la reactii adverse severe, in principal cetoacidoza diabetica si disfunctii hepatice, in special la pacientii cu afectiuni hepatice pre-existente.

Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza riscului aparitiei hepatotoxicitatii severe (manifestata prin cresterea nivelurilor serice ale transaminazelor hepatice) in cazul in care aceste trei medicamente se administreaza concomitent (vezi pct. 4.5).

Tipranavir

Administrarea concomitenta a tipranavir cu ritonavir in doza de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor cazuri de hepatita si de decompensare hepatica inclusiv unele cu evolutie letala. La pacientii cu hepatita cronica B sau cu hepatita C este necesara atentie suplimentara deoarece acesti pacienti au un risc crescut de aparitie a hepatotoxicitatii.

Nu trebuie utilizat ritonavir in doza mai mica de 200 mg de doua ori pe zi deoarece poate modifica eficacitatea tratamentului concomitent.

Fosamprenavir

Administrarea concomitenta de fosamprenavir cu ritonavir in doze mai mari de 100 mg de doua ori pe zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomanda utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranta al tratamentului concomitent.

Atazanavir

Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitenta de atazanavir cu ritonavir in doze mai mari de 100 mg o data pe zi. Nu se recomanda utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica profilul de siguranta al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luata in considerare cresterea dozei de ritonavir la 200 mg o data pe zi numai atunci cand atazanavir si

ritonavir se administreaza concomitent cu efavirenz. In acest caz, este obligatorie monitorizarea clinica atenta. Pentru informatii suplimentare, consultati rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Ritonavir ca potentator farmacocinetic sau ca antiretroviral

Ritonavir are o afinitate mare pentru cateva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) si poate inhiba oxidarea in urmatorul grad de marime: CYP3A4 mai mare de CYP2D6. Administrarea concomitenta de ritinavir si medicamente metabolizate in principal de catre CYP3A, poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinand cresterea sau prelungirea efectelor terapeutice si a frecventei reactiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot sa scada in timp. Ritonavir are si o afinitate crescuta pentru glicoproteina P si poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir (cu sau fara alti inhibitori de proteaza) asupra activitatii gp-P poate sa scada in timp (de exemplu digoxina si fexofenadina–vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor

non-antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea si oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 si prin CYP2C19 si astfel creste biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste cai si poate sa scada expunerea sistemica la aceste medicamente al caror efect terapeutic poate sa scada sau poate sa dureze un timp mai scurt.

Informatii importante privind interactiunile medicamentoase atunci cand ritonavir se administreaza ca potentator farmacocinetic se gasesc si in Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de proteaza administrat concomitent.

Medicamente care influenteaza concentratiile plasmatice ale ritonavir

Utilizarea concomitenta de ritonavir cu preparate pe baza de plante medicinale care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate sa scada concentratiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se intampla din cauza inductiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de catre sunatoare. Preparate pe baza de plante medicinale care contin sunatoare nu trebuie administrate in asociere cu ritonavir. Daca un pacient utilizeaza deja preparate care contin sunatoare, trebuie sa opreasca administrarea acestora si se verifica pe cat este posibil, incarcatura virala. Concentratiile plasmatice ale ritonavir pot creste dupa oprirea administrarii preparatelor care contin sunatoare. Poate fi necesara ajustarea dozei de ritonavir. Efectul indus poate persista timp de cel putin 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu sunatoare (vezi pct. 4.3).

Concentratiile plasmatice ale ritonavir pot fi influentate de anumite medicamente administrate concomitent (de exemplu delavirdina, efavirenz, fenitoina si rifampicina). Aceste interactiuni sunt mentionate in tabelul privind interactiunile medicamentoase de mai jos.

Medicamente ale caror concentratii plasmatice sunt influentate de utilizarea ritonavir

Interactiunile dintre ritonavir si inhibitorii de proteaza, medicamente antiretrovirale altele decat inhibitorii de proteaza si medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate in tabelul de mai jos. Nu se asteapta ca datele din tabel sa fie complete sau cuprinzatoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Interactiuni medicamentoase–Ritonavir in asociere cu inhibitori de proteaza

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranta si eficacitatea amprenavir in doza de 600 mg de doua ori pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi.

Pentru informatii suplimentare, medicul trebuie sa citeasca Rezumatul caracteristicilor produsului pentru amprenavir.

Atazanavir 300 la interval de 24 ore

100 la interval de 24 ore

Atazanavir ↑ 86% ↑ 11 ori

Atazanavir2 ↑ 2 ori ↑ 3-7 ori

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranta si eficacitatea atazanavir in doza de 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi la pacientii tratati anterior. Pentru informatii suplimentare, medicul trebuie sa citeasca Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir.

Darunavir 600 in doza unica

100 la interval

de 12 ore

Darunavir ↑ 14 ori

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibarii CYP3A. Darunavir trebuie administrat concomitent cu ritonavir pentru a i se asigura efectul terapeutic. Nu s-a studiat administrarea de doua ori pe zi a unei doze mai mari de 100 mg de ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informatii suplimentare, trebuie sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir.

Fosamprenavir 700 la interval

de 12 ore

100 la interval de 12 ore

Amprenavir ↑ 2,4 ori ↑ 11 ori

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranta si eficacitatea fosamprenavirului in doza de 700 mg de doua ori pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir in doze mai mari de 100 mg de doua ori pe zi in asociere cu fosamprenavir. Pentru informatii suplimentare, medicul trebuie sa consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fosamprenavir.

Indinavir 800 la interval de 12 ore

400 la interval

de 12 ore

100 la interval

de 12 ore

400 la interval

de 12 ore

Indinavir3 ↑ 178% ND

Ritonavir ↑ 72% ND

Indinavir3 ↔ ↑ 4 ori

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvata pentru aceasta asociere, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potentator farmacocinetic este atins la o doza mai mare de 100 mg de doua ori pe zi. In cazul administrarii concomitente a ritonavir (100 mg de doua ori pe zi) cu indinavir (800 mg de doua ori pe zi) se recomanda prudenta deosebita din cauza cresterii riscului de nefrolitiaza.

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvata pentru aceasta asociere, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potentator farmacocinetic este atins la o doza mai mare de 100 mg de doua ori pe zi.

Saquinavir 1000 la interval de 12 ore

400 la interval

de 12 ore

100 la interval de 12 ore

400 la interval de 12 ore

Saquinavir4 ↑ 15 ori ↑ 5 ori

Ritonavir ↔ ↔ Saquinavir4 ↑ 17 ori ND

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale saquinavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Saquinavir nu trebuie administrat in asociere cu ritonavir. Ritonavir 100 mg de doua ori pe zi in asociere cu saquinavir 1000 mg de doua ori pe zi determina expunere sistemica la saquinavir peste 24 ore, similara sau mai mare decat aceea atinsa de saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fara ritonavir.

Intr-un studiu clinic la voluntari sanatosi in care s-a investigat interactiunea intre rifampicina 600 mg o data pe zi si saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, s-a evidentiat toxicitate severa a celulelor hepatice cu cresterea nivelurilor serice ale transaminazelor pana la mai mult de 20 ori fata de limita superioara a valorii normale, dupa 1 pana la 5 zile dupa administrarea concomitenta.

Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza aparitiei riscului hepatotoxicitatii severe.

Pentru informatii suplimentare, medicul trebuie sa consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru saquinavir.

Tipranavir 500 la interval de 12 ore

200 la interval de 12 ore

Tipranavir ↑ 11 ori ↑ 29 ori

Ritonavir ↓ 40% ND

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale tipranavir ca rezultat al inhibarii CYP3A.Tipranavir trebuie administrat cu doze mici de ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Ritonavir in doze mai mici de 200 mg de doua ori pe zi nu trebuie utilizat in asociere cu tipranavir deoarece poate schimba eficacitatea tratamentului combinat. Pentru informatii suplimentare, medicul trebuie sa consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tipranavir.

ND: Nedeterminat.

Bazat pe studiu incrucisat comparativ cu amprenavir 1200 mg de doua ori pe zi in monoterapie .

Bazat pe studiu incrucisat comparativ cu atazanavir 400 mg o data pe zi in monoterapie.

Bazat pe studiu incrucisat comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi in monoterapie.

Bazat pe studiu incrucisat comparativ cu saquinavir 600 mg de trei ori pe zi in monoterapie.

Interactiuni medicamentoase – Ritonavir in asociere cu antiretrovirale, altele decat inhibitorii de proteaza

Deoarece ritonavir se recomanda sa se administreze in asociere cu alimente si didanozina trebuie administrata a jeun, dozele trebuie administrate la interval de 2,5 ore una de cealalta. Nu este necesara modificarea dozelor.

Delavirdina 400 la interval de 8 ore

600 la interval de 12 ore

Delavirdina1 ↔ ↔

Ritonavir ↑ 50% ↑ 75%

Pe baza compararii datelor din trecut, farmacocinetica delavirdinei nu pare sa fie afectata de ritonavir. Cand ritonavir se utilizeaza in asociere cu delavirdina, se poate lua in considerare reducerea dozelor de ritonavir.

Efavirenz 600 la interval de 24 ore

500 la interval de 12 ore

Efavirenz ↑ 21%

Ritonavir ↑ 17%

S-a observat o frecventa mai mare a reactiilor adverse (de exemplu vertij, greata, parestezii) si a testelor de laborator modificate (cresterea enzimelor hepatice) atunci cand efavirenz s-a administrat concomitent cu ritonavir in doza ca medicament antiretroviral.

Maraviroc 100 la interval de 12 ore

100 la interval

de 12 ore

Maraviroc ↑ 161% ↑ 28%

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale maraviroc ca rezultat al inhibarii CYP3A. Maraviroc poate fi utilizat impreuna cu ritonavir pentru a creste expunerea la maraviroc. Pentru informatii suplimentare, trebuie sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru maraviroc.

Nevirapina 200 la interval de 12ore

600 la interval de 12ore

Nevirapina ↔ ↔

Ritonavir ↔ ↔

Administrarea concomitenta a ritonavir in asociere cu nevirapina nu duce la modificari importante clinic ale farmacocineticii atat a nevirapinei cat si a ritonavir.

Raltegravir 400 doza unica 100 la interval

de 12 ore

Raltegravir ↓ 16% ↓ 1%

Administrarea concomitenta de ritonavir si raltegravir are ca rezultat o scadere minora a concentratiei de raltegravir.

Zidovudina 200 la interval de 8

ore

300 la interval de 6ore

Zidovudina ↓ 25% ND

Ritonavir poate induce glucuronidarea zidovudinei, rezultand scaderea usoara a concentratiilor plasmatice ale zidovudinei. Nu este necesara modificarea dozei. ND: Nedeterminat

1. Bazat pe comparatia a doua grupuri paralele.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent Medicament administrat concomitent Doza medicamentului administrat concomitent (mg) Doza de NORVIR (mg) Efect asupra ASC a medicamentulu i administrat concomitent
Efect asupra Cmax a medicamen

tului administrat concomitent
Antagonisti ai receptorilor alfa1 adrenergici

Alfuzosin Administrarea concomitenta cu ritonavir probabil creste concentratiile plasmatice ale alfuzosin si de aceea este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Derivati de amfetamina
Amfetamina Doza de ritonavir ca antiretroviral probabil inhiba CYP2D6 si ca efect se asteapta sa determine cresterea concentratiilor plasmatice de amfetamina si a derivatilor sai. Se recomanda monitorizarea atenta a efectelor terapeutice si a reactiilor adverse atunci cand medicamentele se administreaza concomitent cu ritonavir in doze antiretrovirale (vezi pct. 4.4).

Analgezice
Buprenorfina

Norbuprenorfina

Metaboliti glucuronoconjugati

16 la interval de 24 ore

100 la interval de 12 ore ↑ 57% ↑ 77%

↑ 33% ↑ 108%

↔ ↔

Cresterea concentratiilor plasmatice ale buprenorfinei si ale metabolitului activ nu determina modificari farmacodinamice semnificative clinic la populatia de pacienti cu toleranta la opioizi. De aceea, atunci cand se administreaza concomitent, nu este necesara ajustarea dozei de buprenorfina sau de ritonavir. Atunci cand ritonavir se administreaza concomitent cu un alt inhibitor de proteaza si cu buprenorfina, trebuie sa cititi RCP-ul inhibitorului de proteaza administrat concomitent pentru informatii privind dozajul specific al medicamentului.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent Medicament administrat concomitent Doza medicamentului administrat concomitent (mg) Doza de NORVIR (mg) Efect asupra ASC a medicamentulu i administrat concomitent
Efect asupra Cmax a medicamen

tului administrat concomitent
Petidina, piroxicam, propoxifena

Fentanil

Administrarea concomitenta cu ritonavir probabil creste concentratiile plasmatice ale norpetidinei, piroxicamului si propoxifenei si, de aceea, este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Doza de ritonavir ca potentator farmacocinetic sau ca antiretroviral scade CYP3A4 si ca rezultat se asteapta sa determine cresterea concentratiilor plasmatice de fentanil. Se recomanda monitorizarea atenta a efectelor terapeutice si a reactiilor adverse (inclusiv deprimare respiratorie) atunci cand fentanil se administreaza concomitent cu ritonavir.

Metadona1 5, doza unica 500 la interval de 12 ore

↓ 36% ↓ 38%

Cresterea dozei de metadona poate fi necesara atunci cand se administreaza concomitent cu ritonavir in doza ca antiretroviral sau ca potentator farmacocinetic din cauza inductiei glucuronidarii. Trebuie avute in vedere ajustari ale dozelor bazata pe raspunsul clinic al pacientilor la tratamentul cu metadona.

Morfina Concentratiile plasmatice ale morfinei pot sa scada din cauza inductiei glucuronidarii de catre ritonavir administrat concomitent in doza ca antiretroviral sau ca potentator farmacocinetic.

Antianginos
Ranolazina Ca urmare a inhibarii CYP3A de catre ritonavir, se asteapta sa creasca concentratiile ranolazinei. Este contraindicata administrarea concomitenta cu ranolazina (vezi pct. 4.3).

Antiaritmice
Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, chinidina

Administrarea concomitenta cu ritonavir probabil creste concentratiile plasmatice ale amiodaronei, bepridilului, dronedaronei, encainidei, flecainidei, propafenonei si chinidinei si de aceea este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Digoxina 0,5 doza unica i.v.

0,4 doza unica orala

300 la interval de 12ore, 3 zile

200 la interval de 12ore, 13 zile

↑ 86% ND

↑ 22% ↔

Aceasta interactiune poate avea loc din cauza modificarii efluxului de digoxina mediat de glicoproteina P de catre ritonavir in doza ca antriretroviral sau ca potentator farmacocinetic. Cresterea concentratiilor plasmatice de digoxina observate la pacientii care utilizeaza ritonavir poate sa scada in timp prin cresterea inductiei (vezi pct. 4.4).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent Medicament administrat concomitent Antiastmatice Doza medicamentului administrat concomitent (mg) Doza de NORVIR (mg) Efect asupra ASC a medicamentulu i administrat concomitent
Efect asupra Cmax a medicamen

tului administrat concomitent
Teofillina1 3 mg/kg la interval de 8 ore

500 la interval de 12ore ↓ 43% ↓ 32%

Poate fi necesara cresterea dozei de teofilina atunci cand se administreaza concomitent cu ritonavir din cauza inductiei CYP1A2.

Medicamente antineoplazice si inhibitori ai kinazei
Afatinib 20 mg, doza unica

40 mg, doza unica

40 mg, doza unica

200 la interval de 12 ore/1 ora inainte

200 la interval de 12 ore/ administrat concomitent

200 la interval de 12 ore/6 ore dupa

↑ 48%

↑ 19%

↑ 11%

↑ 39%

↑ 4%

↑ 5%

Concentratiile serice pot sa creasca din cauza Proteinelor Rezistente la Cancerul de San (PRCS) si a inhibarii puternice a P-gp de catre ritonavir. Amploarea cresterii a ASC si Cmax depinde de momentul administrarii ritonavirului. Este necesara prudenta atunci cand se administreaza concomitent afatinib si Norvir (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru afatinib). Monitorizati reactiile adverse in legatura cu afatinib.

Abemaciclib Concentratiile plasmatice pot sa creasca ca urmare a inhibarii CYP3A de catre ritonavir.

Trebuie evitata administrarea concomitenta de abemaciclib si Norvir. Daca aceasta administrare concomitenta este considerata inevitabila, cititi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandari privind ajustarea dozei.

Monitorizati reactiile adverse care sunt in legatura cu abemaciclib.

Apalutamida Apalutamida este un inductor moderat pana la puternic al

CYP3A4 si acest lucru poate determina scaderea expunerii pentru ritonavir si pierderea potentiala a raspunsului virologic. In plus, pot sa creasca concentratiile serice atunci cand se administreaza concomitent cu ritonavir, avand ca rezultat posibile evenimente adverse grave, inclusiv convulsii.

Nu se recomanda utilizarea concomitenta de ritonavir cu apalutamida.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent Medicament administrat concomitent Doza medicamentului administrat concomitent (mg) Doza de NORVIR (mg) Efect asupra ASC a medicamentulu i administrat concomitent
Efect asupra Cmax a medicamen

tului administrat concomitent
Ceritinib Concentratiile serice pot sa creasca din cauza inhibarii CYP3A si a P-gp de catre ritonavir. Este necesara precautie atunci cand se administreaza concomitent ceritinib si Norvir. Consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandari privind doza. Monitorizati reactiile adverse in legatura cu ceritinib.

Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina

Encorafenib

Fostamatinib

Ibrutinib

Neratinib

Venetoclax

Atunci cand sunt administrate concomitent cu ritonavir concentratiile plasmatice ale acestora pot creste, avand ca efect o posibila crestere a

reactiilor adverse.

Concentratiile serice pot sa creasca atunci cand se administreaza concomitent cu ritonavir, ceea ce poate creste riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimente adverse grave, cum este prelungirea intevalului QT. Trebuie evitata administrarea concomitenta de encorafenib si ritonavir. Daca se considera ca beneficiul depaseste riscul si ritonavir trebuie utilizat, pacientii trebuie atent monitorizati din punct de vedere al sigurantei.

Administrarea concomitenta de fostamatinib si ritonavir poate creste expunerea la metabolitul R406 al fostamatinibului, ceea ce poate duce la evenimente adverse asociate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arteriala sau diaree. Consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandari privind reducerea dozei in cazul in care apar astfel de evenimente.

Concentratiile serice de ibrutinib pot sa creasca din cauza inhibarii CYP3A de catre ritonavir, avand ca rezultat cresterea riscului de toxicitate inclusiv riscul aparitiei sindromului de liza tumorala. Trebuie evitata administrarea concomitenta de ibrutinib si ritonavir. In cazul in care se considera ca beneficiul depaseste riscul si trebuie sa se utilizeze ritonavir, se scade doza de ibrutinib la 140 mg si se monitorizeaza atent pacientul pentru toxicitate.

Concentratiile plasmatice pot sa creasca ca urmare a inhibarii CYP3A de catre rito

Este contraindicata utilizarea concomitenta de neratinib si Norvir din cauza posibilitatii aparitiei reactiilor adverse grave si/sau care pot pune viata in pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Pot sa creasca concentratiile serice din cauza inhibarii CYP3A de catre ritonavir, avand ca rezultat cresterea riscului de aparitie a sindromului de liza tumorala la initierea dozei si in timpul perioadei de crestere a dozei (vezi pct. 4.3 si consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

Pentru pacientii care au terminat perioada de crestere a dozei si se afla in perioada in care iau o doza stabila de venetoclax, atunci cand se utilizeaza un inhibitor puternic al CYP3A se scade doza de venetoclax cu cel putin 75 % (pentru instructiuni privind doza, consultati rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Rivaroxaban 10, doza unica 600 la interval ↑ 153% ↑ 55%

de 12 ore

Inhibarea CYP3A si gp-P duce la cresterea concentratiilor plasmatice si a efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban, care pot determina cresterea riscului de sangerare. Prin urmare, utilizarea de ritonavir nu este recomandata la pacientii tratati cu rivaroxaban.

Vorapaxar Concentratiile serice pot sa creasca din cauza inhibarii CYP3A de catre ritonavir. Nu este recomandata administrarea concomitenta de vorapaxar si

Norvir (consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru vorapaxar).

Warfarina Warfarina S Warfarina R

5, doza unica 400 la interval de 12ore ↑ 9%

↓ 33%

↓ 9%

↔

Inductia CYP1A2 si CYP2C9 duce la scaderea concentratiilor plasmatice ale warfarinei R in timp ce se mentioneaza un efect farmacocinetic redus pentru warfarina S atunci cand se administreaza concomitent cu ritonavir. Scaderea concentratiilor plasmatice de warfarina R poate conduce la scaderea efectului anticoagulant, de aceea se recomanda sa se monitorizeze parametrii coagularii atunci cand warfarina se administreaza concomitent cu ritonavir in doza ca antiretroviral sau ca potentator farmacocinetic.

Anticonvulsivante
Carbamazepina Ritonav