Nemdatine 10mg, 28 comprimate filmate, Actavis

Indicatii
Tratamentul pacientilor adulti cu boala Alzheimer moderata pana la severa.

Dozaj
Tratamentul trebuie inceput si supravegheat de catre un medic cu experienta in diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer.

Doze

Terapia trebuie inceputa doar daca este disponibila o persoana care ingrijeste pacientul si care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de catre pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practica medicala. Toleranta si doza de memantina trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat in primele trei luni de la inceperea tratamentului. Beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantina si toleranta pacientului la tratament trebuie apoi evaluate la intervale regulate de timp, in conformitate cu ghidurile clinice in vigoare. Tratamentul de intretinere poate fi mentinut atat timp cat exista un beneficiu terapeutic iar pacientul tolereaza tratamentul cu memantina. Intreruperea tratamentului trebuie luata in considerare atunci cand nu mai exista efect terapeutic sau daca pacientul nu tolereaza tratamentul.

Adulti Ajustarea dozei

Doza initiala recomandata este de 5 mg pe zi, care va fi crescuta progresiv pe parcursul primelor 4 saptamani de tratament pana la atingerea dozei recomandate, dupa cum urmeaza:

• Saptamana 1 (zilele 1-7): Pacientului trebuie sa i se administreze un comprimat filmat de 5 mg (alb, de forma ovala) pe zi timp de 7 zile.
• Saptamana 2 (zilele 8-14): Pacientului trebuie sa i se administreze un un comprimat filmat de 10 mg (alb, sub forma de capsula) pe zi timp de 7 zile.
• Saptamana 3 (zilele 15-21): Pacientului trebuie sa i se administreze un un comprimat filmat de 15 mg (portocaliu, de forma ovala) pe zi timp de 7 zile.
• Saptamana 4 (zilele 22-28): Pacientului trebuie sa i se administreze un comprimat filmat de 20 mg (roz inchis, de forma ovala) pe zi timp de 7 zile.

Doza zilnica maxima este de 20 mg pe zi.

Doza de intretinere

Doza de intretinere recomandata este de 20 mg pe zi.

Varstnici

Pe baza studiilor clinice, doza recomandata pentru pacientii cu varsta peste 65 ani este de 20 mg pe zi, conform descrierii de mai sus.

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala usoara (clearance al creatininei 50-80 ml/min) nu este necesara ajustarea dozei. La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei intre 30- 49 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie 10 mg. Daca in cursul a cel putin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute pana la 20 mg/zi in concordanta cu schema de ajustare standard. La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnica trebuie sa fie 10 mg.

Insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara sau moderata (Child-Pugh A si Child-Pugh B), nu este necesara ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacientii cu insuficienta hepatica severa. Administrarea Nemdatine nu este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Copii si adolescenti

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Nemdatine trebuie administrat oral o data pe zi, la aceeasi ora in fiecare zi.

Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atentionari
Se recomanda administrarea cu precautie la pacientii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacientii cu factori predispozanti pentru epilepsie.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta de antagonisti ai N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum sunt amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Acesti compusi actioneaza la nivelul aceluiasi sistem receptor ca memantina si, de aceea, reactiile adverse (mai ales cele privind sistemul nervos central (SNC)) pot fi mai frecvente sau mai pronuntate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creste pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot impune monitorizarea atenta a pacientului. Acesti factori includ modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la o dieta vegetariana sau ingestia masiva de antiacide care alcalinizeaza continutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorita acidozei tubulare renale (ATR) sau infectiilor severe cu bacterii din genul Proteus ale tractului urinar.

Din majoritatea studiilor clinice au fost exclusi pacientii cu infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva decompensata (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arteriala necontrolata. Prin urmare, sunt disponibile putine date, iar pacientii cu aceste afectiuni trebuie monitorizati cu atentie.

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficienta de lactaza Lapp sau malabsorbtie de glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Datorita efectelor farmacologice si mecanismului de actiune al memantinei, pot sa apara urmatoarele interactiuni:

Modul de actiune sugereaza ca efectele L-dopa, agonistilor dopaminergici si anticolinergicelor pot fi potentate de catre tratamentul concomitent cu antagonisti ai NMDA, cum este memantina.

Efectele barbituricelor si neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitenta a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora si poate fi necesara o ajustare a dozelor.

Trebuie evitata utilizarea concomitenta a memantinei si amantadinei, datorita riscului de psihoza farmacotoxica. Ambii compusi sunt antagonisti ai NMDA inruditi chimic. Aceeasi afirmatie poate fi valabila si pentru ketamina si dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Exista un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei si fenitoinei.

Alte substante active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina si nicotina, care utilizeaza acelasi sistem de transport cationic renal ca amantadina, pot de asemenea interactiona cu memantina, determinand un risc potential de crestere a concentratiilor plasmatice.

Exista posibilitatea reducerii concentratiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) atunci cand memantina este administrata concomitent cu HCT sau in orice asociere cu HCT.

In perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de crestere a valorilor testelor pentru timpul de protrombina raportat la timpul de protrombina de control (INR) la pacientii tratati concomitent cu warfarina. Desi nu s-a stabilit relatia cauzala, se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina sau a INR la pacientii tratati concomitent cu anticoagulante orale.

In studii de farmacocinetica (PK) cu doza unica administrata la voluntari tineri sanatosi, nu au fost

remarcate interactiuni relevante intre substantele active memantina si gliburida/metformina sau donezepil.

Intr-un studiu clinic efectuat la subiecti sanatosi tineri, nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhiba CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic,

epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

Sarcina
Sarcina

Datele provenite din utilizarea memantinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea memantinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat un potential de reducere a cresterii intrauterine in cazul unei expuneri identice sau usor mai mari decat la om (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizata in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca memantina este excretata in laptele uman, insa acest lucru este probabil avand in vedere liposolubilitatea sa. Femeile care utilizeaza memantina nu trebuie sa alapteze.

Fertilitatea

Nu s-au observat reactii adverse ale memantinei in studiile non-clinice asupra fertilitatii la masculi si femele.

Condus auto
De obicei, boala Alzheimer moderata pana la severa determina afectarea capacitatii de a conduce vehicule si compromite capacitatea de a folosi utilaje. In plus, Nemdatine are o influenta minora sau moderata asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, prin urmare pacientii din ambulator trebuie avertizati sa fie deosebit de atenti.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In studiile clinice privind dementa usoara pana la severa, care au inclus 1784 pacienti carora li s-a administrat memantina si 1595 pacienti carora li s-a administrat placebo, incidenta generala a reactiilor adverse asociate memantinei nu a fost diferita fata de aceea observata la administrarea de placebo; reactiile adverse au fost, de obicei, de severitate usoara pana la moderata. Reactiile adverse care au aparut cel mai frecvent, cu o incidenta mai mare in grupul tratat cu memantina decat in grupul caruia i s-a administrat placebo, au fost ameteli (6,3% fata de 5,6%), cefalee (5,2% fata de 3,9%), constipatie (4,6% fata de 2,6%), somnolenta (3,4% fata de 2,2%) si hipertensiune arteriala (4,1% fata de 2,8%). Lista sub forma de tabel a rectiilor adverse

Urmatoarele reactii adverse mentionate in tabelul de mai jos au fost centralizate in cadrul studiilor clinice efectuate cu memantina si dupa punerea acesteia pe piata

Reactiile adverse sunt grupate conform clasificarii MeDRA pe aparate, sisteme si organe, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai mic de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai mic de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai mic de 1/1000), foarte rare (mai mic de 1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile). In cadrul fiecarei grupe de frecventa reactiile sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

¹Halucinatiile au fost observate in principal la pacientii cu boala Alzheimer severa.

² Cazuri izolate raportate in perioada care a urmat punerii pe piata a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociata cu depresie, ideatie suicidara si suicid. In cadrul experientei de dupa punerea pe piata a medicamenului, aceste reactii au fost raportate la pacientii tratati cu memantina.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediului sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
Sunt disponibile date limitate cu privire la supradozaj, provenind din studii clinice si din experienta de dupa punerea pe piata a medicamentului.

Simptome

Doze relativ mari (200 mg si respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseala, stare de slabiciune si/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. In cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacientii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenta, vertij, stare de agitatie, agresivitate, halucinatii, si tulburari de mers) si/sau simptome gastro-intestinale (varsaturi si diaree).

In cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravietuit unei doze orale totale de 2000 mg memantina prezentand efecte asupra sistemului nervos central (coma timp de 10 zile, si mai tarziu diplopie si agitatie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic si plasmafereza. Pacientul s-a recuperat fara sechele permanente.

Intr-un alt caz de supradozaj sever, pacientul a supravietuit si s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantina pe cale orala. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de neliniste, psihoza, halucinatii vizuale, tendinta la convulsii, somnolenta, stupoare si pierderea constientei.

Abordare terapeutica

In caz de supradozaj tratamentul trebuie sa fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicatie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de indepartare a substantei active trebuie utilizate dupa caz, de exemplu lavaj gastric, carbunele medicinal (intreruperea posibilitatii recircularii entero- hepatice), acidifierea urinii, diureza fortata.

In cazul semnelor si simptomelor de hiperstimulare generala a sistemului nervos central (SNC), trebuie

luat in considerare tratament clinic simptomatic.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: Psihoanaleptice, alte medicamente pentru tratamentul dementei, cod ATC: N06DX01.

Mecanism de actiune

Exista un numar tot mai mare de dovezi conform carora tulburarile neurotransmisiei glutamatergice, in special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atat la expresia simptomelor cat si la evolutia bolii in cazul dementei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, dependent de voltaj si cu afinitate moderata. Acesta moduleaza efectele concentratiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfunctii neuronale.

Eficacitate clinica si siguranta

Intr-un studiu pivot cu monoterapie la un grup de pacienti care sufereau de boala Alzheimer moderata pana la severa (valori initiale ale scorurilor totale la mini testul pentru examinarea starii mentale (MMSE) de 3-14) au fost inclusi 252 pacienti din ambulatoriu. Studiul a aratat efectele benefice ale tratamentului cu memantina comparativ cu placebo la 6 luni ((analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificarilor (CIBIC-plus): p = 0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activitati zilnice (ADCS-ADLsev): p = 0,003; baterie de teste pentru afectare severa (SIB): p = 0,002).

Intr-un studiu pivot cu monoterapie, privind utilizarea memantinei in tratamentul bolii Alzheimer usoare pana la moderate (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost inclusi 403 pacienti.

Pacientii tratati cu memantina au obtinut rezultate semnificative statistic mai bune decat cei tratati cu placebo in ceea ce priveste criteriile de evaluare principale finale: scala de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) si CIBIC-plus (p = 0,004) in saptamana 24, la extrapolarea in sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF). Intr-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizati un numar total de 470 pacienti cu boala Alzheimer usoara pana la moderata (valori initiale ale scorurilor totale MMSE de 11- 23). Intr-o analiza primara definita prospectiva, nu a fost atinsa semnificatia statistica a criteriului final principal de eficacitate in saptamana 24.

O metaanaliza a pacientilor cu boala Alzheimer moderata pana la severa (scoruri totale MMSE mai mic de 20) din sase studii de faza III, controlate cu placebo, cu durata de 6 luni (incluzand studii cu pacienti carora li se administreaza monoterapie si studii cu pacienti aflati in tratament cu o doza stabila de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidentiat ca a existat un efect semnificativ statistic in favoarea tratamentului cu memantina in domeniul cognitiv, global si functional. La identificarea unor pacienti care prezentau agravari concomitente in toate cele trei domenii, rezultatele au aratat un efect statistic semnificativ al memantinei in ceea ce priveste prevenirea agravarii bolii, pacientii carora li s-a administrat placebo si care au prezentat agravare in toate cele 3 domenii fiind de doua ori mai multi decat cei carora li s-a administrat memantina (21% fata de 11%, p mai mic de 0,0001).

Proprietati farmacocinetice
Absorbtie

Memantina are o biodisponibilitate absoluta de aproximativ 100%. Tmax, este cuprins intre 3 si 8 ore. Nu exista nicio dovada conform careia alimentele influenteaza absorbtia memantinei.

Distributie

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentratii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori intre 70 si 150 ng/ml (0,5-1 μmol), cu variatii interindividuale mari. In cazul administrarii unor doze de 5 pana la 30 mg pe zi, s-a obtinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasma de 0,52. Volumul aparent de distributie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantina se leaga la proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, aproximativ 80% din memantina circulanta se gaseste sub forma nemodificata. La om, metabolitii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- si 6-hidroxi memantina si 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre acesti metaboliti nu prezinta activitate antagonista asupra NMDA. In vitro nu a fost identificat niciun metabolit rezultat din metabolizarea prin intermediul citocromului P450.

Intr-un studiu in care s-a utilizat 14C-memantina administrata oral, in decurs de 20 zile a fost recuperata o valoare medie de 84% din doza administrata, din care peste 99% a fost excretata pe cale renala.

Eliminare

Memantina este eliminata in maniera monoexponentiala, cu un t1/2 terminal cuprins intre 60 si 100 ore. La voluntarii cu functie renala normala, clearance-ul total (Cltot) este de 170 ml/min/1,73 m2, o parte din clearance-ul renal total fiind realizat prin secretie tubulara.

Calea renala implica de asemenea reabsorbtia tubulara, mediata probabil de proteinele de transport ale cationilor. In cazul alcalinizarii urinii, viteza de eliminare renala a memantinei poate fi redusa cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor modificari radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dieta pe baza de carne la cea vegetariana, sau a ingestiei masive de antiacide care alcalinizeaza continutul gastric.

Linearitate

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetica lineara pentru doze cuprinse intre 10 si 40 mg.

Relatia farmacocinetica/farmacodinamica

La o doza de memantina de 20 mg pe zi, concentratiile in LCR corespund valorii ki (constanta de inhibitie) a memantinei, care in cortexul frontal uman este de 0,5 μmol.

Date preclinice de siguranta
In studiile de scurta durata la sobolan, memantina, similar altor antagonisti ai NMDA, a indus vacuolizare neuronala si necroza (leziuni Olney) doar dupa administrarea unor doze care au determinat valori foarte mari ale concentratiilor plasmatice maxime. Ataxia si alte semne preclinice au precedat vacuolizarea si necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici in studiile de lunga durata efectuate la rozatoare si nici in cele efectuate la nerozatoare, relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

In cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate, au fost observate inconstant modificari oculare la rozatoare si la caine, dar nu si la maimuta. Examinarile oftalmoscopice specifice efectuate in studiile clinice cu memantina nu au evidentiat nicio modificare oculara.

La rozatoare s-a observat fosfolipidoza in macrofagele pulmonare, datorita acumularii de memantina in lizozomi. Acest efect este cunoscut in cazul altor substante active cu proprietati cationice amfifile. Este posibila o corelatie intre aceasta acumulare si vacuolizarea observata la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozatoare numai in cazul utilizarii unor doze mari. Relevanta clinica a acestor observatii nu este cunoscuta.

Nu s-au observat efecte genotoxice in urma efectuarii testelor standard cu memantina. Nu exista dovezi ale unor efecte carcinogene in studiile efectuate pe toata durata vietii la soarece si sobolan. Memantina nu a fost teratogena la sobolan si iepure, chiar in doze maternotoxice, si nu s-au observat reactii adverse ale memantinei asupra fertilitatii. La sobolan, s-a evidentiat reducerea cresterii fatului la o expunere identica sau putin mai mare decat expunerea la om.