Nebivolol 5mg, 30 comprimate, Teva

Indicatii

• Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale;
• Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile usoare si moderate in asociere cu tratamentul standard la pacientii cu varsta peste 70 ani.

Dozaj

Hipertensiunea arteriala esentiala

Adulti

Doza recomandata este de 5 mg nebivolol (un comprimat Nebivolol Teva 5 mg) pe zi, administrata de preferinta, in acelasi moment al zilei. Comprimatele pot fi administrate concomitent cu ingestia de alimente.

Efectul de scadere a tensiunii arteriale se instaleaza dupa 1-2 saptamani de tratament. In unele cazuri, efectul optim se obtine numai dupa 4 saptamani.

Tratamentul asociat cu alte antihipertensive

Beta-blocantele pot fi utilizate in monoterapie sau in asociere cu alte antihipertensive. Pana in prezent, un efect antihipertensiv suplimentar s-a observat doar in cazurile in care nebivololul in doza de 5 mg a fost utilizat concomitent cu hidroclorotiazida in doze de 12,5 - 25 mg.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala, doza initiala recomandata este de 2,5 mg nebivolol pe zi. Daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta la 5 mg nebivolol.

Utilizarea la pacientii cu insuficienta hepatica

Datele cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu disfunctie hepatica sunt limitate. De aceea, utilizarea Nebivolol Teva 5 mg la acesti pacienti este contraindicata.

Varstnici

La pacientii cu varsta peste 65 ani, doza initiala recomandata este de 2,5 mg nebivolol pe zi. Daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta la 5 mg nebivolol. Cu toate acestea, avand in vedere experienta limitata la pacientii peste 75 ani, este necesara prudenta, iar acesti pacienti trebuie monitorizati cu atentie.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti, nu s-au efectuat studii. De aceea, utilizarea la copii si adolescenti nu este recomandata.

Insuficienta cardiaca cronica stabila

Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile va fi initiat cu doze mici si apoi se va creste gradat doza, pana la atingerea dozei de intretinere individuale optime.

Pacientii trebuie sa fie diagnosticati cu insuficienta cardiaca cronica stabila, fara episoade de acutizare in timpul ultimelor sase saptamani. Este recomandat ca medicul curant sa aiba experienta in abordarea terapeutica a insuficientei cardiace cronice.

La pacientii tratati cu medicamente pentru alte afectiuni cardiovasculare, incluzand diuretice si/sau digoxina si/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei si/sau antagonisti ai angiotensinei II, doza acestor medicamente trebuie stabilita in timpul ultimelor doua saptamani inainte de initierea tratamentului cu nebivolol.

Cresterea treptata initiala a dozei trebuie realizata conform etapelor urmatoare, la intervale de 1-2 saptamani, in functie de tolerabilitatea pacientului: 1,25 mg nebivolol, doza ce va fi crescuta la 2,5 mg nebivolol o data pe zi, apoi la 5 mg o data pe zi si ulterior la 10 mg o data pe zi.

Doza maxima recomandata este de 10 mg nebivolol o data pe zi.

Initierea terapiei si fiecare crestere a dozei trebuie efectuate sub supravegherea unui medic cu experienta, pe o perioada de cel putin 2 ore, pentru a se asigura ca statusul clinic al pacientului se mentine stabil (in special tensiunea arteriala, frecventa cardiaca, tulburarile de conducere, semnele ce denota agravarea insuficientei cardiace).

Aparitia reactiilor adverse poate impiedica atingerea dozei maxime recomandate la unii pacienti. Daca este necesar o doza odata atinsa poate fi scazuta pas cu pas si apoi reintrodusa daca starea clinica o permite.

In timpul perioadei de stabilire a dozei, in caz de agravare a insuficientei cardiace sau de intoleranta, este recomandata intr-o prima etapa reducerea dozei de nebivolol sau oprirea tratamentului imediat daca este necesar (in caz de hipotensiune arteriala severa, agravarea insuficientei cardiace cu edem pulmonar acut, soc cardiogen, bradicardie simptomatica sau bloc AV).

Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile cu nebivolol este in general pe termen lung.

Tratamentul cu nebivolol nu trebuie intrerupt brusc deoarece poate sa conduca la o agravare temporara a insuficientei cardiace. Daca tratamentul trebuie intrerupt, doza trebuie scazuta la jumatate saptamanal.

Comprimatele pot fi administrate in timpul meselor.

Pacientii cu insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata deoarece cresterea dozelor pana la doza maxima tolerata se face gradat. Nu exista experienta la pacientii cuinsuficienta renala severa (creatinina serica mai mare sau egala fata de 250µmol/l). De aceea, utilizarea nebivolului la acesti pacienti nu este recomandata.

Pacientii cu insuficienta hepatica

Datele cu privire la pacientii cu insuficienta hepatica sau cu disfunctie hepatica sunt limitate. De aceea, utilizarea nebivololului la acesti pacienti este contraindicata.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor deoarece cresterea dozelor pana la doza maxima tolerata se face gradat si individualizat.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti, nu s-au efectuat studii. De aceea, utilizarea la copii si adolescenti nu este recomandata.

Contraindicatii

• Hipersensibilitate la nebivolol sau la oricare dintre excipientii medicamentului enumerati la pct. 6.1.
• Insuficienta hepatica sau disfunctie hepatica.
• Insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen, sau episoade de decompensare ale insuficientei cardiace ce necesita tratament inotrop pozitiv i.v.
• Sarcina si alaptare.
• Sindrom de nod sinusal bolnav, inclusiv bloc sino-atrial.
• Bloc atrioventricular de gradul II sau III (fara pacemaker).
• Bronhospasm si astm bronsic in antecedente.
• Feocromocitom netratat.
• Acidoza metabolica.
• Bradicardie (frecventa cardiaca mai mica de 60 batai pe minut.
• Hipotensiune arteriala (tensiunea arteriala sistolica mai mica de 90 mm Hg).
• Tulburari circulatorii periferice severe.

Atentionari

Urmatoarele atentionari si precautii se refera la blocantele beta-adrenergice in general.

Anestezia

Continuarea activitatii de blocare a receptorilor beta adrenergici scade riscul aritmiilor in timpul inductiei anestezice si a intubatiei. Daca tratamentul cu beta-blocante trebuie intrerupt pre-operator, aceasta se face cu cel putin 24 ore inainte.

In cazul administrarii anumitor anestezice care determina deprimare miocardica, cum sunt ciclopropan, eter sau tricloretilena, este necesara prudenta. Pacientul poate fi protejat impotriva reactiilor vagale prin administrare intravenoasa de atropina.

Aparat cardiovascular

In general, blocantele beta-adrenergice nu trebuie utilizate la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva necontrolata terapeutic, cu exceptia cazului in care starea acestora a fost stabilizata.

La pacientii cu boala cardiaca ischemica, tratamentul cu blocante beta-adrenergice trebuie intrerupt gradat, de exemplu intr-un interval de 1-2 saptamani. Daca este necesar, trebuie inceput concomitent un tratament de inlocuire, pentru a preveni agravarea anginei pectorale.

Blocantele beta-adrenergice pot determina bradicardie: daca alura ventriculara scade sub 50-55 batai/min in repaus si/sau pacientul prezinta simptome sugestive de bradicardie, doza trebuie scazuta.

Blocantele beta-adrenergice trebuie administrate cu prudenta:

• la pacientii cu tulburari circulatorii periferice (boala sau sindrom Raynaud, claudicatie intermitenta) deoarece pot determina agravarea acestor afectiuni;
• la pacientii cu bloc atrioventricular de gradul I, datorita efectului dromotrop negativ al beta- blocantelor;
• la pacientii cu angina Prinzmetal datorita vasoconstrictiei coronariene mediata de receptorii alfa, neblocati: blocantele beta-adrenergice pot creste frecventa si durata crizelor anginoase.

In general, nu este recomandata asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului si diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I si cu medicamente antihipertensive care actioneaza la nivel central. Pentru detalii, vezi pct. 4.5.

Metabolism/Sistem endocrin

La pacientii diabetici, Nebivolol Teva 5 mg nu influenteaza valoarea glicemiei. Cu toate acestea, este necesara prudenta la acesti pacienti, deoarece nebivololul poate masca manifestarile clinice ale hipoglicemiei (tahicardie, palpitatii).

Blocantele beta-adrenergice pot masca tahicardia din hipertiroidism. Intreruperea brusca a tratamentului poate agrava manifestarile clinice.

Aparat respirator

La pacientii cu bronhopneumopatie cronica obstructiva, blocantele beta-adrenergice trebuie administrate cu prudenta, deoarece pot agrava bronhospasmul.

Altele

La pacientii cu psoriazis in antecedente, blocantele beta-adrenergice trebuie administrate numai dupa o evaluare atenta.

Blocantele beta-adrenergice pot creste hipersensibilitatea la alergeni si pot agrava reactiile anafilactice. Initierea tratamentului insuficientei cardiace cronice cu nebivolol necesita o monitorizare regulata. Pentru doze si mod de administrare, vezi pct. 4.2. Intreruperea tratamentului nu trebuie sa se faca brusc, cu exceptia cazului in care acest lucru este absolut necesar. Pentru informatii suplimentare, vezi pct. 4.2.

Excipienti

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni

Interactiuni farmacodinamice

Urmatoarele interactiuni se refera la blocantele beta-adrenergice, in general:

• Asocieri nerecomandate

Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidina, hidrochinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaina, mexiletina, propafenona): pot potenta efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculara si pot creste efectul inotrop negativ (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenteaza in mod negativ contractilitatea si conducerea atrio-ventriculara. Administrarea intravenoasa a verapamilului la pacientii tratati cu beta-blocante poate determina hipotensiune arteriala marcata si bloc atrio- ventricular (vezi pct. 4.4).

Antihipertensive care actioneaza la nivel central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): administrarea concomitenta a medicamentelor antihipertensive care actioneaza la nivel central poate agrava insuficienta cardiaca prin reducerea tonusului simpatic central (reducerea frecventei cardiace si a debitului cardiac, vasodilatatie) (vezi pct. 4.4). Intreruperea brusca, in special in cazul intreruperii anterioare a tratamentului cu beta-blocante, poate determina cresterea riscului de hipertensiune arteriala de rebound.

• Asocieri care trebuie utilizate cu precautie

Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodarona): pot potenta efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculara.

Anestezice volatile halogenate: administrarea concomitenta a antagonistilor beta-adrenergici si a anestezicelor poate atenua tahicardia reflexa si creste riscul de hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4). Ca regula generala, trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist trebuie informat, in cazul in care pacientul este tratat cu nebivolol comprimate.

Insulina si medicamente antidiabetice orale: desi nebivololul nu influenteaza glicemia, utilizarea concomitenta poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitatii, tahicardie).

Baclofen (antispastic), amifostina (adjuvant antineoplazic): administrarea concomitenta cu antihipertensive poate contribui si mai mult la efectul de scadere a tensiunii arteriale. Prin urmare, doza medicamentului antihipertensiv trebuie ajustata in mod corespunzator.

• Asocieri ce trebuie luate in considerare

Glicozide digitalice: administrarea concomitenta poate prelungi timpul de conducere atrio- ventriculara. Studiile clinice cu nebivolol nu au demonstrat nicio interactiune cu semnificatie clinica. Nebivolol nu influenteaza cinetica digoxinei.

Blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridina (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): utilizarea concomitenta poate duce la cresterea riscului de hipotensiune arteriala si nu se poate exclude o crestere a riscului de deteriorare ulterioara a functiei pompei ventriculare la pacientii cu insuficienta cardiaca.

Antipsihotice, antidepresive (de exemplu fenotiazine, triciclice si barbiturice): utilizarea concomitenta poate creste efectul hipotensiv al beta-blocantelor (efect aditiv)

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): nu influenteaza efectul de reducere a tensiunii arteriale indus de nebivolol.

Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitenta poate contribui la contracararea efectului antagonistilor beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina o actiune alfa- adrenergica necontracarata a medicamentelor simpatomimetice, atat cu efecte atat alfa-adrenergice, cat si beta-adrenergice (risc de hipertensiune arteriala, bradicardie severa si bloc atrio-ventricular).

Interactiuni farmacocinetice

Deoarece metabolizarea nebivololului implica izoenzima CYP2D6, administrarea concomitenta de inhibitori ai recaptarii serotoninei, dextrometorfan sau alte substante care sunt metabolizate in principal pe aceasta cale se poate asocia cu cresterea concentratiilor plasmatice de nebivolol cu cresterea riscului de bradicardie si reactii adverse.

Administrarea concomitenta de cimetidina creste concentratia plasmatica a nebivololului, fara a influenta efectul clinic al acestuia. Administrarea concomitenta de ranitidina nu afecteaza farmacocinetica nebivololului. Daca Nebivolol Teva 5 mg se administreaza concomitent cu ingestia de alimente si daca se administreaza antiacide intre mese, cele doua tratamente pot fi administrate concomitent.

Administrarea nebivololului in asociere cu nicardipina creste usor concentratiile plasmatice ale celor doua substante, fara a le influenta efectul clinic. Administrarea concomitenta de alcool etilic, furosemid sau hidroclorotiazida nu a afectat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu a afectat farmacocinetica si farmacodinamia warfarinei.

Sarcina

Sarcina

Nebivolol are efecte farmacologice care pot determina efecte nocive asupra sarcinii si/sau fatului/nou- nascutului. In general, blocantele receptorilor beta-adrenergici reduc circulatia sanguina la nivel placentar, care a fost asociata cu intarziere a cresterii, moarte intrauterina, avort sau travaliu prematur. La fat si nou-nascut pot sa apara reactii adverse (de exemplu hipoglicemie si bradicardie). Daca tratamentul cu blocante ale receptorilor beta-adrenergici este necesar, este de preferat administrarea blocantelor beta-adrenergice beta1-selective.

Nebivolol nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, decat daca este absolut necesar. Daca tratamentul cu nebivolol este considerat necesar, fluxul sanguin utero-placentar si dezvoltarea fetala trebuie monitorizate. In cazul in care apar efecte nocive asupra sarcinii sau fatului, trebuie luat in considerare tratamentul alternativ. Nou-nascutul trebuie monitorizat atent. Simptomele hipoglicemiei si bradicardiei sunt de asteptat, in general, in decursul primelor 3 zile de viata.

Alaptarea

Studiile efectuate la animale au aratat ca nebivololul este excretat in laptele matern. Nu se stie daca acest medicament este excretat in laptele uman. Majoritatea beta-blocantelor, in special substantele lipofile cu structura chimica asemanatoare nebivololului si metabolitilor sai activi, se excreta in laptele matern, in cantitati variabile. De aceea, in timpul administrarii de nebivolol, alaptarea nu este recomandata.

Condus auto

Nu exista studii privind influenta Nebivolol Teva 5 mg asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Studiile de farmacodinamie au aratat ca Nebivolol Teva 5 mg nu afecteaza functia psihomotorie. Pacientii la care se administreaza Nebivolol Teva 5 mg trebuie atentionati cu privire la posibilitatea aparitiei ocazionale de ameteli sau fatigabilitate.

Reactii adverse

Reactiile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arteriala si ICC, din cauza diferentelor dintre afectiunile de fond.

Hipertensiune arteriala

Reactiile adverse raportate, care in cele mai multe din cazuri, sunt de intensitate usoara moderata, sunt prezentate in tabelul de mai jos, clasificate pe aparate, sisteme si organe, si ordonate in functie de frecventa:

In timpul tratamentului cu alte medicamente beta-blocante au mai fost raportate urmatoarele reactii adverse: halucinatii, psihoze, stare de confuzie, extremitati reci, cianotice, fenomen Raynaud, ochi uscati si toxicitate oculo-muco-cutanata de tip practolol.

Insuficienta cardiaca cronica

Datele despre reactiile adverse la pacientii cu ICC sunt disponibile dintr-un studiu clinic placebo- controlat, in care au fost inclusi 1067 pacienti carora li s-a administrat nebivolol si 1061 pacienti carora li s-a administrat placebo. In acest studiu, 449 de pacienti tratati cu nebivol (42.1%) au raportat reactii adverse, cu relatie de cauzalitate cel putin posibila, comparativ cu 334 de pacienti la care s-a administrat placebo (31,5%). Reactiile adverse raportate cel mai frecvent la pacientii tratati cu nebivolol au fost bradicardie si ameteala, ambele aparand la aproximativ 11% dintre pacienti. Frecventele corespunzatoare la pacientii carora li s-a administrat placebo a fost de aproximativ 2%, respectiv 7%.

S-au raportat urmatoarele valori privind incidenta reactiilor adverse (cel putin posibil legate de administrarea medicamentului), considerate relevante in mod specific in tratamentul insuficientei cardiace cronice:

• Agravarea insuficientei cardiace s-a produs la 5,8 % din pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 5,2% din pacientii la care s-a administrat placebo.
• S-a raportat hipotensiune arteriala posturala la 2,1% din pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 1,0% din pacientii la care s-a administrat placebo.
• S-a raportat intoleranta la medicament la 1,6% din pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 0,8% din pacientii la care s-a administrat placebo.
• A aparut bloc atrio-ventricular de gradul intai la 1,4% din pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 0,9% din pacientii la care s-a administrat placebo.
• S-au raportat edeme ale membrelor inferioare la 1,0% din pacientii tratati cu nebivolol, comparativ cu 0,2% din pacientii la care s-a administrat placebo.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la

Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania Str. Aviator Sanatescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradozaj

Nu exista date disponibile cu privire la supradozajul cu nebivolol.

Simptome

Simptomele supradozajului blocantelor beta-adrenergice sunt: bradicardie, hipotensiune arteriala, bronhospasm si insuficienta cardiaca acuta.

Tratament

In caz de supradozaj sau de hipersensibilitate, pacientul trebuie monitorizat atent si tratat intr-o unitate de terapie intensiva. Trebuie masurata glicemia. Absorbtia oricarui rest de medicament ramas in tractul gastro-intestinal poate fi prevenita prin lavaj gastric si administrare de carbune activat si de laxative. Poate fi necesara ventilatie mecanica. Bradicardia sau reactiile vagale excesive trebuie tratate prin administrarea de atropina sau metilatropina. Hipotensiunea arteriala si socul trebuie tratate prin administrarea de plasma/substituienti de plasma iar daca este necesar, catecolamine.

Efectul beta-blocant poate fi contracarat prin administrarea intravenoasa lenta de clorhidrat de izoprenalina, incepand cu o doza de aproximativ 5 µg/minut sau dobutamina, incepand cu 2,5

µg/minut, pana cand se obtine efectul necesar. In cazurile care nu raspund la tratament, isoprenalina poate fi administrata in asociere cu dopamina. Daca nici in acest fel nu se obtine un raspuns, trebuie luata in considerare administrarea intravenoasa de 50-100 µg glucagon/kg. Daca este necesar, administrarea trebuie repetata in interval de o ora cu 70 µg glucagon/kg. In cazuri extreme de bradicardie rezistenta la tratament, se poate monta un pacemaker.

Proprietati farmacologice

Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: blocante beta-adrenergice selective, codul ATC: C07AB12

Nebivololul este un amestec racemic de doi enantiomeri, SRRR-nebivolol (D-nebivolol) si RSSS- nebivolol (L-nebivolol). El combina doua activitati farmacologice:

• este un antagonist competitiv si selectiv al beta-receptorilor: acest efect este atribuit enantiomerului SRRR (D-nebivolol).
• are proprietati vasodilatatoare usoare, datorate probabil interactiunii cu calea L-arginina/oxid nitric. Administrarea de doze unice sau multiple de nebivolol scade alura ventriculara si tensiunea arteriala in repaus si in timpul efortului fizic atat la pacientii normotensivi, cat si la cei hipertensivi. Efectul antihipertensiv se mentine in timpul tratamentului cronic.

La doze terapeutice, nebivololul nu antagonizeaza efectul alfa-adrenergic.

La pacientii hipertensivi, in timpul tratamentului pe termen scurt sau cronic cu nebivolol, rezistenta vasculara sistemica scade. Desi alura ventriculara scade, scaderea debitului cardiac in repaus sau la efort poate fi limitata datorita cresterii volumului-bataie. Relevanta clinica a acestor diferente hemodinamice comparativ cu alte blocante β1-adrenergice nu a fost stabilita.

La pacientii hipertensivi, nebivololul creste raspunsul vascular la acetilcolina (Ach) NO-mediat, care este scazut la pacientii cu disfunctie endoteliala.

In cadrul unui studiu clinic placebo-controlat cu privire la mortalitatemorbiditate, efectuat la 2128 pacienti cu varsta mai mare sau egala fata de 70 ani (varsta medie 75,2 ani), cu insuficienta cardiaca cronica stabila, cu sau fara modificari ale fractiei de ejectie a ventriculului sting (FEVS medie: 36 ± 12,3%, cu urmatoarea distributie- FEVS mai putin de 35% la 56% din pacienti, FEVS intre 35% si 45% la 25% din pacienti si FEVS mai mare de 45% la 19% din pacienti), urmariti o perioada medie de 20 de luni, au aratat ca nebivololul administrat ca medicament principal al terapiei standard, prelungeste semnificativ timpul pana la deces sau sau pana la necesitatea de spitalizare din motive cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare a eficacitatii) cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absoluta: 4,2%). Aceasta reducere a riscului a aparut dupa 6 luni de tratament si s-a mentinut pe toata durata tratamentului (mediana duratei: 18 luni). La populatia participanta la studiu, efectul nebivololului a fost acelasi indiferent de varsta, sex sau fractie de ejectie a ventriculului. Beneficiul in ceea ce priveste mortalitatea indiferent de cauza nu a atins semnificatia statistica, comparativ cu placebo (reducere absoluta: 2,3%).

O reducere a numarului de decese subite a fost observata la pacientii tratati cu nebivolol (4,1 % comparativ cu 6,6%, reducere relativa de 38%).

Experimentele in vivo si in vitro efectuate la animale au aratat ca nebivololul nu are activitate intrinseca simpatomimetica.

Experimentele in vivo si in vitro efectuate la animale au aratat ca, la doze terapeutice, nebivololul nu are activitate stabilizatoare de membrana.

La voluntarii sanatosi, nebivolol nu are un efect semnificativ asupra rezistentei sau capacitatii maxime de efort.

Proprietati farmacocinetice

Dupa administrarea orala, ambii enantiomeri de nebivolol sunt rapid absorbiti. Absorbtia nebivololului nu este afectata de alimente; nebivololul poate fi administrat concomitent sau nu cu ingestia de alimente.

Nebivololul se metabolizeaza extensiv, partial la hidroxi-metaboliti activi. Nebivololul este metabolizat prin hidroxilare aliciclica si aromatica, N-dealchilare si glucuronoconjugare. In plus, se formeaza si glucuronoconjugati ai hidroxi-metabolitilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatica se supune polimorfismului genetic oxidativ, dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orala a nebivololului are o valoare medie de 12% la acetilatorii rapizi si este practic completa, la cei lenti. La starea de echilibru si la aceeasi doza, concentratia plasmatica maxima a nebivololului nemetabolizat este de aproape 23 ori mai mare la acetilatorii lenti fata de cei rapizi. In cazul in care se iau in considerare substanta nemetabolizata si metabolitul activ, diferenta de concentratie plasmatica maxima este de 1,3 - 1,4 ori. Din cauza variatiilor ratei de metabolizare, doza de nebivolol trebuie ajustata intotdeauna nevoilor individulale ale pacientului: astfel, la acetilatorii lenti, poate fi necesara scaderea dozelor. La acetilatorii rapizi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al enantiomerilor nebivololului este, in medie, de 10 ore. La acetilatorii lenti, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al nebivololului este de 3-5 ori mai mare. La acetilatorii rapizi, concentratia plasmatica a enantiomerului RSSS este putin mai mare decat cea a enantiomerului SRRR. La acetilatorii lenti, aceasta diferenta este mai mare. La acetilatorii rapizi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al hidroxi-metabolitilor celor doi enantiomeri este, in medie, de 24 ore, si este de aproape doua ori mai mare la acetilatorii lenti.

La majoritatea acetilatorilor rapizi, concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in 24 ore pentru nebivolol si in cateva zile pentru hidroxi-metaboliti.

Concentratiile plasmatice sunt proportionale cu dozele, intre 1 si 30 mg nebivolol. Farmacocinetica nebivololului nu este influentata de varsta.

In plasma, ambii enantiomeri ai nebivololului se leaga predominant de albumina. Legarea de proteinele plasmatice este in proportie de de 98,1% pentru enantiomerul SRRR si de 97,9% pentru enantiomerul RSSS.

La o saptamana dupa administrare, 38% din doza se excreta in urina si 48% in materiile fecale. Excretia urinara de nebivolol nemetabolizat este mai mica de 0,5% din doza.

Date preclinice de siguranta

Datele non-clinice nu au evidentiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind potentialul genotoxic si carcinogen.